Il virus della rosolia LA ROSOLIA : GENERALITA’ La Rosolia, conosciuta sin dall’antichità, e spesso confusa con altre malattie esantematiche, venne individuata come entità specifica da due medici tedeschi (Bergen, 1772 e Orlow, 1758). Per il grande interesse dei medici tedeschi nel XVIII e XIX secolo, viene anche chiamata “morbillo tedesco”. Il nome ROSOLIA fu attribuito da un medico Scozzese, Veale, nel 1866. LA ROSOLIA : GENERALITA’ Nel 1938 i ricercatori giapponesi Hiro e Tasaka dimostrarono che la rosolia era una malattia ad eziologia virale. Soltanto nel 1962 fu ottenuta la prima riproduzione del virus della rosolia in laboratorio. (Weller, Nova e Parkman). Dal 1967 sono disponibili kit per la diagnostica sierologica della Rosolia. LA ROSOLIA : GENERALITA’ Nel 1941, l’oftalmologo australiano Gregg descrisse difetti congeniti in bambini nati da donne che avevano contratto la la Rosolia nel 1° trimestre di gravidanza. Successivamente, fu definita la sindrome malformativa congenita da Rosolia (cuore, occhio, orecchio). Negli USA l’obbligo di denuncia è stato introdotto a partire dal 1966. Il vaccino per la Rosolia è stato commercializzato dal 1969. Famiglia : TOGAVIRIDAE Genere : 1) ALPHAVIRUS: numerosi e ad ampio spettro d’ospite causa di zoonosi e trasmessi all’uomo da artropodi (varie specie di zanzara) 2) RUBIVIRUS: rappresentato solo dal virus della Rosolia, di cui si conosce un unico sierotipo non è trasmesso da vettori L’uomo è l’unico ospite ! Il virus della Rosolia È grossolanamente sferico Coperto di envelope envelope:: Capside icosaedrico Il virus è rapidamente inattivato dalla maggior parte dei disinfettanti chimici, dal calore, dai raggi UV Il virus della Rosolia L’involucro è composto di lipidi acquisiti dalla membrana cellulare e di 2 glicoproteine virus virus--specifiche (E (E1 1, E2), arrangiate in trimeri trimeri,, che protrudono sulla superficie del virione a formare gli spike spike.. La porzione più distale di E2 presenta epitopi riconosciuti da anticorpi monoclonali:: importante nel processo di ingresso e nella stimolazione monoclonali della risposta immune immune.. Il nucleocapside è formato da copie multiple di una sola proteina (proteina C), la cui porzione aminoterminale aminoterminale,, ricca in arginina arginina,, presenta una carica netta basica e quindi attrae l’RNA acido, con il quale interagisce a livello del sito di incapsidazione presenta nella regione 5’ del genoma Il virus della Rosolia: proprietà chimiche e fisiche Delle due glicoproteine dell’envelope • E1 è la molecola di superficie dominante ed agisce da emoagglutinina ed emolisina. emolisina. L’emoagglutinina L’ emoagglutinina è più attiva nei confronti dei GR umani di gruppo 0 • E2 interagisce con recettori cellulari Il virus della Rosolia: proprietà chimiche e fisiche Ac. nucleico : RNA monocatenario a polarità+ quindi l’RNA è infettante Possiede un cap all’estremità 5’ ed un tratto poliadenilato all’estremità 3’ La proteina nucleocapsidica (C) ricca di arginina è associata all’RNA La moltiplicazione si svolge solo nel citoplasma Genoma del virus della rosolia E’ lungo 9700 basi ed è organizzato in due lunghi frammenti aperti di lettura (ORF) policistronici separati da una regione non tradotta, molto conservata, di circa120 nucleotidi. L’ORF al 5’ codifica per proteine non strutturali richieste per la trascrizione e la replicazione (p150, cistein-proteasi e metiltrasferasi; p90, una RNA polimerasi_RNA dipendente con attività di replicasi e di elicasi. L’ORF al 3’ codifica per le proteine strutturali del capside (C) e dell’involucro (E1 ed E2). Ciclo replicativo Legame di E2 a un recettore di membrana (anticorpi specifici neutralizzano l’infettività virale. Internalizzazione per endocitosi. Rilascio dell’acido nucleico in seguito a fusione delle membrane che è mediata dal pH acido all’interno dell’endosoma e da E1. Scapsidazione. Espressione dei geni Replicazione Assemblaggio Espressione genica L’espressione dei geni del virus della rosolia passa attraverso due fasi (precoce e tardiva). Dapprima L’RNA genomico funziona da stampo per le proteine non strutturali, poi grazie all’accumuno di RNA polimerasi virale e attraverso la formazione di un RNA subgenomico, trascritto dall’RNA complementare, avviene la traduzione delle proteine strutturali. LA ROSOLIA : GENERALITÀ Composizione antigenica Gli antigeni virali specifici possono essere identificati tramite: emoagglutinazione, fissazione del complemento, precipitazione in gel, aggregazione piastrinica immunofluorescenza. LA ROSOLIA : IMMUNITA’ Durante il periodo di incubazione della malattia si sviluppano anticorpi neutralizzanti ed inibenti l’emoagglutinazione, diretti verso le proteine E1 ed E2 che raggiungono il titolo massimo durante il periodo di convalescenza e si mantengono per molti anni se non per tutta la vita con lo stato di immunità LA ROSOLIA : IMMUNITA’ L’infezione conferisce una immunità per tutta la vita. Tuttavia, sono state osservate reinfezioni asintomatiche non considerate a rischio per il feto. Peraltro, sono stati descritti isolati casi di reinfezione di donne gravide che hanno dato alla luce neonati con rosolia congenita. LA ROSOLIA : TRASMISSIONE Avviene per via respiratoria E’ necessario un contatto prolungato. prolungato Green e coll. (1965) hanno dimostrato che dopo un unico breve contatto, solo 1 bambino su 5 acquisiva la malattia. LA ROSOLIA : MODALITA’ DI INFEZIONE Incubazione media : 18 ± 3 gg (Green) Durata contagiosità : da 7 giorni prima fino a 14 gg dopo la comparsa dell’esantema I bambini con rosolia congenita eliminano il virus per oltre un anno! N.B. L’eliminazione avviene principalmente per via faringea ma il virus può essere presente anche nel secreto congiuntivale, nelle urine, nelle feci STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA VIRUS DELLA ROSOLIA La presenza e la diffusione del virus nel e dal faringe precede e segue il rush (l’esantema), il paziente è infettivo dal momento dell’infezione fino a 1-2 settimane dopo la comparsa dell’esantema, che spesso, a parte la febbre, è l’unico sintomo clinico. La linfoadenomegalia (retroauricolare e suboccipitale) è un segno prodromico e coincide con la viremia, precede la febbre e l’esantema. L’esantema può durareda 3 a 10 gg. La presenza nel siero di anticorpi dosabili di classe IgM correla con la comparsa del rush, che probabilmente è causato dalla formazione di immunocomplessi. Gli anticorpi di classe IgG vengono prodotti con un lieve ritardo e permangono determinabili nel siero per tutta la vita, documentando la pregressa infezione da virus della rosolia LA ROSOLIA : INFEZIONE Stagionalità : prev. invernale e primaverile Sesso : non differenze di incidenza Fattori genetici : soggetti con HL-A1 e A8 trasmettono il virus in modo favorevole. L’infezione è lieve come pure la morbidità Solo nello 0,05% dei casi si ha morte LA ROSOLIA: epidemiologia E’ una malattia altamente contagiosa Anche se spesso l’infezione rubeolica è inapparente E’ una malattia endemica Epidemie importanti ricorrono ogni 6-9 anni ed epidemie molto estese ogni 30 anni SEQUENZA CLINICA DELLA ROSOLIA NELLA MALATTIA PRIMARIA SENZA COMPLICANZE ________________________________________________________ GIORNO EVENTO _________________________________________________________________________________ 0 Il virus della rosolia nelle secrezioni respiratorie di una persona contaminata viene a contatto con la superficie epiteliale del rinofaringe di una persona suscettibile; si stabilisce l’infezione localizzata dell’epitelio respiratorio ed il virus diffonde attraverso i vasi linfatici e forse con una viremia transitoria ai linfatici regionali; 1 – 22 Replicazione virale in aree localizzate del rinofaringe e linfonodi regionali; 3–8 Primi segni di eliminazione del virus dal rinofaringe; 6 – 20 Viremia (virus libero nel siero e associato con i leucociti); 8 – 14 Si stabilisce l’infezione alla cute e ad altri siti, incluso tutto il rinofaringe. ESANTEMA 10 – 17 Picco della viremia e viruria; 10 – 24 Picco dell’eliminazione del virus dal rinofaringe; 17 – 19 La viremia diminuisce e scompare. Il contenuto di virus nei siti viremici diminuisce rapidamente. Picco degli anticorpi HAI. ________________________________________________________________________________________________________________________________ LA ROSOLIA : MANIFESTAZIONI CLINICHE Malattia esantematica clinicamente definita •25 25-50% dei casi: infezione asintomatica Definizione clinica di rosolia post-natale* manifestazione acuta di: • esantema generalizzato maculo-papulare e • artralgia/artrite, linfoadenopatia o congiuntivite LA ROSOLIA : CLINICA Periodo prodromico (precede l’esantema di 1 – 5 gg) e si caratterizza per : Lieve corizza, diarrea, dolore oculare, faringodinia, cefalea, linfoadenopatia, febbre, dolori, brividi, inappetenza, nausea + alterazioni dell’es.emocromocitometrico Leucopenia con neutropenia e plasmacellule.. LA ROSOLIA : CLINICA L’esantema inizia al volto ed ha una diffusione centrifuga con interessamento di tutto il corpo in 48 – 72 ore. E’ un esantema eritematoso, maculo – papulare, ben definito, senza desquamazione o depigmentazione. La fase di rash cuteneo coincide con la comparsa degli anticorpi LA ROSOLIA : COMPLICANZE • Artralgie e artrite: bambini donne adulte rara 3333 -50% •Encefalite (1 caso/5-6.000) simile, ma più lieve rispetto a quella del morbillo. Altre complicanze neurologiche (PESS, trombosi a. carotide, mielite, neurite ottica, s. di Guillain-Barrè, neurite periferica); • Ematologiche: trombocitopenia (1:3000) • Miocardite e pericardite; •Orchite. ROSOLIA CONGENITA PATOGENESI DELLA ROSOLIA CONGENITA Infezione fetale trasmessa per via transplacentare durante la viremia materna Il virus può infettare tutti gli organi fetali Il rischio è particolarmente elevato nel primo trimestre di gravidanza Gli organi colpiti dipendono dal periodo della gravidanza in cui avviene l'infezione I diversi ceppi hanno potere teratogeno differente LA ROSOLIA CONGENITA L’infezione materna nel 1° trimestre coinvolge la placenta, a volte anche per il resto della gravidanza; il virus è stato anche trovato nella cervice uterina, così da suggerire anche un meccanismo di infezione “ascendente”. L’infezione fetale si osserva nel 50 % dei casi di infezione della placenta (Alford e coll, 1964). Si conosce poco delle infezioni nel 2° e 3° trimestre di gravidanza. La Reinfezione nella R.C. • E’ una evenienza rara, ma possibile, in persone che hanno già avuto una infezione naturale o sono stati vaccinati • La reinfezione di solito non dà viremia, ed è frequentemente asintomatica • I dati disponibili si basano su descrizioni di casi, di solito in gestanti, e non sono disponibili stime precise di incidenza Rischio di trasmissione maternofetale della rosolia Costituisce un pericolo per il feto se è associata a viremia Il rischio stimato di infezione fetale nelle prime 16 settimane di gestazione è circa del 10% Rischio di embriopatia malformativa in rapporto all’età gestazionale Rosolia materna contratta entro l’età gestazionale : Fino alla 4a settimana 5 - 8 a settimana 9 - 12 a settimana Rischio di embriopatia malformativa 60 – 90 % 30 – 50 % 10 – 15 % VALUTAZIONE DEL RISCHIO ______________________________________________________________________________________________________________ Epoca di gravidanza all’infezione Anomalie congenite Aborto/Morte fetale Parti normali _______________________________________________________________________________________________________________ 1 – 4 settimame 61 % 39 % 5 – 8 settimane 26 % 9 – 12 settimane 8% Dopo 20 settimane 0 36 % Manifestazioni cliniche della R.C. • Dipendono dall’età gestazionale al contagio • Possono interessare qualunque organo o apparato • Vengono tradizionalmente distinte in transitorie, permanenti e tardive Rosolia congenita: manifestazioni permanenti • anomalie dell’organogenesi (retinopatia • pigmentosa, microftalmia, cataratta, difetti cardiaci congeniti) esiti cicatriziali di infiammazione e necrosi tissutale (encefalite, calcificazioni endocraniche, sordità neurosensoriale) Le espressioni cliniche permanenti più frequenti della ROSOLIA CONGENITA consistono in: (sindrome rubeolica) • morte del feto; • ritardo generalizzato dello sviluppo; • sintomi oculari (retinopatia, microftalmia, cataratta, glaucoma); • difetti uditivi (sordità neurosensoriale); • sintomi neurologici (meningoencefalite già alla nascita, ritardo neuro-motorio, microcefalia; • sintomi cardiovascolari (dotto arterioso pervio, stenosi dell’a. polmonare, stenosi valvolare polmonare). Rosolia congenita: manifestazioni tardive Sono causate da: • prolungata replicazione virale negli organi bersaglio; • massivi processi di distruzione e di cicatrizzazione Rosolia congenita: manifestazioni tardive Si distinguono in : •Manifestazioni collegate all’infezione attiva (polmonite interstiziale, epatite, nefrite, radiotrasparenze ossee, miositi, anemia ipoplastica, deficit immunologici, linfoadenopatia generalizzata, miocardite, trombocitopenia, epatosplenomegalia); • Manifestazioni ritardate (endocrinopatie, soprattutto tiroidee e diabete mellito insulino – dipendente, panencefalite, sordità, lesioni oculari, alterazioni dell’immunità). Rosolia congenita: manifestazioni transitorie • Correlate ad una replicazione virale massiva: Expanded rubella syndrome • Autolimitanti – Si risolvono nell’arco di settimane (3-8) ma • Valenza prognostica negativa – Il 35% dei bambini muore nel primo anno di vita – Il 50% presenta ritardo di crescita e esiti Expanded Rubella Syndrome Epato-splenomegalia, ittero, porpora piastrinopenica, opacità corneali epatite, anemia emolitica, encefalite, polmonite, miocardite Alla nascita può essere presente un quadro settico: ittero, porpora trombocitopenica, epatosplenomegalia. Quadro clinico Triade di Gregg: 1) Cardiopatia congenita (pervietà del dotto arterioso di Botallo) 2) Cataratta congenita 3) Sordità congenita Immagini di aspetti della R.C. Blurried vision La cataratta Il glaucoma La retina sale e pepe Le microcalcificazioni a candeliere La cardiopatia Le strie radiolucenti delle ossa lunghe Classificazione delle manifestazioni cliniche della Rosolia Congenita • Gruppo A (persistenti, maggiore specificità) – cataratta/glaucoma congenito, – cardiopatia congenita (pervietà dotto Botallo, stenosi periferica art. polmonare) – deficit uditivo neurosensoriale, – retinopatia pigmentosa • Gruppo B (transitorie, minore specificità) – porpora, epato-splenomegalia, ittero, microcefalia, ritardo di sviluppo, meningoencefalite, radiolucenza ossa lunghe Criteri diagnostici per la definizione di Rosolia Congenita presenza di • due fra le manifestazioni cliniche del gruppo A) oppure, presenza di • una del gruppo A) ed una del gruppo B), e mancata evidenza di altra eziologia. La diagnosi di Rosolia Congenita o di sospetta Rosolia Congenita è certa solo quando i criteri per la diagnosi di Laboratorio sono soddisfatti Diagnosi di laboratorio: ricerca degli anticorpi specifici (Rubeo test): IgM specifiche cercando di valutare l’aumento del titolo. (saggi immunoenzimatici a cattura) Infezione congenita: ricerca di Ig M specifiche nel liquido amniotico, sangue cordonale o preso dai villi coriali RT-PCR (con primers specifici per E1): diagnosi diretta rapida, sensibile e specifica La rosolia congenita non necessariamente è clinicamente evidente alla nascita Necessità di esami strumentali e multidisciplinarietà degli accertamenti clinici, da seguire nel tempo CONCLUSIONI La Rosolia è una malattia importante per le manifestazioni cliniche e le complicanze associate ed il virus è presente ampiamente nel nostro territorio……. Essa diventa pericolosa quando è contratta durante la gravidanza per i gravi e permanenti danni che arreca al feto. Ignorare il problema e non intervenire con la vaccinazione è colpevole ! COMPOSIZIONE VACCINI MPR (vaccinazione trivalente al 15° mese: antimorbillo, rosolia, parotite) ANTIMORBILLO: ceppi virali attenuati ottenuti da ANTIMORBILLO: ceppo EDMOSTON (SCHWARZ, MORATEN, EDMOSTON ZAGREB) ANTIROSOLIA:: ceppo virale attenuato RA 27 ANTIROSOLIA 27/ /3 ANTIPAROTITE: ceppi virali attenuati URABE ANTIPAROTITE: AM/9 AM/ 9 o JERYL LYNN e derivati (RIT 4385 4385)) POSOLOGIA E MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE • Una dose di 0,5 ml di vaccino ricostituito con solvente • Iniezione sottocutanea in regione deltoidea, nella coscia o nel gluteo • Prima dell’iniezione, lasciare asciugare la cute disinfettata:: gli antisettici possono inattivare i disinfettata virus EFFICACIA DEL VACCINO ANTIROSOLIA • L’efficacia di una dose è del 95 95-100 100% % • La seconda dose induce un aumento del titolo anticorpale (richiamo in età prescolare) • La protezione dura presumibilmente per tutta la vita • Il vaccino non è efficace nella profilassi post postesposizione REAZIONI AVVERSE AL VACCINO MPR • Eventi comuni (dopo 77-14 gg gg)) – Febbre – Rash – Tumefazione parotidea 5-15% 5% 1-2% • Eventi rari – Convulsioni febbrili 1/30.000 – Trombocitopenia (entro 2 mesi) 1/30.000 N.B. L’incidenza di encefalite nei vaccinati è sovrapponibile a quella nella popolazione generale ELIMINARE IL MORBILLO E LA ROSOLIA CONGENITA E’ UN GIOCO DI SQUADRA L’infezione può essere eradicata da un’adeguata politica di vaccinazione – Ministero della Salute – Istituto Superiore di Sanità – Regioni e Province autonome – Aziende sanitarie - Servizi di vaccinazione – Pediatri e medici di libera scelta – Altre strutture sanitarie – Università – Società scientifiche ed associazioni professionali – Istituzioni non sanitarie - Scuola – Genitori – Bambini e tutti gli altri soggetti candidati alla vaccinazione