SORRENTO 18 ottobre 2007
Vincenzo Di GARBO
MMG
Spec. in Cardiologia
QUALE PREVENZIONE E’ POSSIBILE OGGI TRA
EVIDENZE, LINEE GUIDA E RESTRIZIONI
PRESCRITTIVE LOCALI?
L’OPINIONE DEL MMG E DELLO SPECIALISTA
LE MIGLIORI CURE AL MINOR COSTO
 IL MEDICO DOVREBBE ESSERE AIUTATO DA NORME
PRESCRITTIVE CHIARIFICATRICI, AGGIORNATE ALLE
MIGLIORI EVIDENZE SCIENTIFICHE (NOTE AIFA, LINEE
GUIDA) A COMPIERE SCELTE ADEGUATE PER GARANTIRE
AL CITTADINO AMMALATO:
LE MIGLIORI CURE ( “EFFICACIA” )
AL MINOR COSTO
(“EFFICIENZA” ).
NUOVA NOTA 13 – AIFA 10.01.2007
Nota 13- Gazzetta Ufficiale del 10.01.2007
Serie Generale N. 7 Pag. 25-29
LA PRESCRIZIONE DEI FARMACI IPOLIPEMIZZANTI A
CARICO DEL SSN E’ LIMITATA AI PAZIENTI AFFETTI DA:
 DISLIPIDEMIE FAMILIARI
 IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA
SOLO DIETA
 SOGGETTI CON PREGRESSO INFARTO DEL
MIOCARDIO
 IPERLIPIDEMIE NON CORRETTE DALLA SOLO
DIETA
Nota 13- Gazzetta Ufficiale del 10.01.2007
Serie Generale N. 7 Pag. 25-29
 DISLIPIDEMIE FAMILIARI
(PER TUTTE LE STATINE, SIMVASTATINA+EZETIMIBE, FIBRATI E OMEGA 3
ETILESTERI)
LE DISLIPIDEMIE FAMILIARI sono MALATTIE SU BASE
GENETICA caratterizzate da Elevati Livelli di alcune
Lipoproteine e Precoce Insorgenza di Malattie
Cardiovascolari.
I CENTRI SPECIALISTICI possono fungere da supporto per
le decisioni diagnostiche piu’ difficili, ma nella maggioranza
dei casi è possibile fare DIAGNOSI seguendo degli
ALGORITMI consolidati a livello internazionale.
Nota 13- Gazzetta Ufficiale del 10.01.2007
Serie Generale N. 7 Pag. 25-29
LA VECCHIA CLASSIFICAZIONE DI FREDERICKSON
(basata sulla individuazione delle frazioni Lipoproteiche
aumentate) DELLE DISLIPIDEMIE FAMILIARI E’ STATA
SUPERATA DALLA UNA CLASSIFICAZIONE GENOTIPICA
(basata su criteri biochimici, clinici e anamnestici)
TRA LE FORME FAMILIARI PIU’ ASSOCIATE A RISCHIO
CARDIOVASCOLARE:
# L’ IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA
# L’IPERLIPIDEMIA COMBINATA FAMILIARE
#
E LA DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE .
L’ IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA
L’ IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE è una malattia
monogenica ad alto rischio cardiovascolare (4-10 volte la
norma), la cui frequenza varia dalla forma OMOZIGOTE
(Prevalenza 1/1.000.000 ) a quella ETEROZIGOTE
(Prevalenza 1/500)
E’ causata da mutazioni (ne sono state identificate più di
800) del gene che codifica il recettore delle LDL a
trasmissione Autosomica Dominante, anche se esiste una
rara forma a trasmissione Autosomica Recessiva AHR,
legata a mutazioni di una proteina necessaria per la
funzione del recettore LDL (LDL-R ADAPTOR PROTEIN).
L’ IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA.
CRITERI DIAGNOSTICI:
 COLESTEROLEMIA LDL superiore a 200 mg/dl
+
 TRASMISSIONE VERTICALE (Documentata dalla presenza
della stessa alterazione nei familiari del probando)
In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il
sospetto deve essere confermato dalla presenza di:
- XANTOMATOSI TENDINEA nel PROBANDO o
- ANAMNESI POSITIVA per CARDIOPATIA ISCHEMICA
PRECOCE (Prima dei 55 anni negli uomini e 60 nelle donne)
nei familiari di I Grado o PRESENZA di
IPERCOLESTEROLEMIA in BAMBINI PREPUBERI.
IPERLIPIDEMIA COMBINATA FAMILIARE
L’IPERLIPIDEMIA COMBINATA FAMILIARE è una
espressione fenotipica collegata a varie mutazioni
genetiche con meccanismi fisiopatologici legati al
metabolismo delle VLDL. E’ molto frequente (prevalenza
1:100), ma l’eziologia non è stata ancora chiarita.
Per la validità della diagnosi è indispensabile escludere le
famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia
o ipertrigliceridemia ed escludere tutte le forme di
iperlipidemie secondarie (da malattie endocrine, epatobiliari, renali, da farmaci)
L’ IPERLIPIDEMIA COMBINATA FAMILIARE
CRITERI DIAGNOSTICI:
 COLESTEROLEMIA LDL superiore a 160 mg/dl e/o
TRIGLICERIDEMIA superiore a 200
+
 DOCUMENTAZIONE NELLA STESSA FAMIGLIA (I GRADO)
DI PIU’ CASI DI IPERCOLESTEROLEMIA e/o
IPERTRIGLICERIDEMIA (Fenotipi multipli)
In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il
sospetto di forma familiare è molto forte se è presente:
- ARTERIOSCLEROSI PRECOCE (in forma ANAMNESTICA O
CLINICA O STRUMENTALE )
LA DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE
LA DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE è una
patologia molto rara (1: 10.000) che si manifesta
nei soggetti portatori dell’isoforma apo E2
in modo omozigote.
L’apo E2 si lega ai recettori apo B100/E con una affinità
molto più bassa della apo E3, che è l’isoforma normale
dal punto di vista funzionale dell’apo E.
LA DISBETALIPOPROTEINEMIA FAMILIARE
CRITERI DIAGNOSTICI:
 VALORI sia di COLESTEROLEMIA che di TRIGLICERIDI
INTORNO AI 400 mg/dl
+
 PRESENZA di LARGA BANDA (BROAD) BETA alla
ELETTROFORESI
La presenza di uno dei seguenti fattori aumenta la validità
della diagnosi:
- XANTOMI TUBEROSI
- XANTOMI STRIATI PALMARI (strie giallastre nelle pieghe
interdigitali o sulla superficie palmare delle mani)
Chiarimenti
Regionali sulla
NOTA 13
LE NOTE AIFA A MAGGIORE IMPATTO E COMPLESSITA’
Regione Siciliana, Assessorato per la Sanità,
Ispettorato Regionale Sanitario (Ottobre 2005):
“ALTRE FORME DI DISLIPIDEMIE FAMILIARI”
IPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA:
Rappresenta una larga parte delle dislipidemie riscontrate
nell’ambito delle cure primarie, ed è l’espressione della
interazione tra predisposizione genetica e componente
ambientale (dieta, attività fisica).
Criterio diagnostico proposto:
CT> 240 mg/dl o LDL-C > 160 mg/dl e presenza di uno o
più familiare di I o II grado con gli stessi valori.
LE NOTE AIFA A MAGGIORE IMPATTO E COMPLESSITA’
Regione Siciliana, Assessorato per la Sanità,
Ispettorato Regionale Sanitario (Ottobre 2005):
“ALTRE FORME DI DISLIPIDEMIE FAMILIARI”
IPERTRIGLICERIDEMIE:
-DEFICIT FAMILIARE di LIPOPROTEIN-LIPASI o
di APO CII : Forme rare (Prevalenza 1-2/1.000.000)
con TG > 750 mg/dl
-IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE: Forma frequente
(Prevalenza 1/1.000) con TG elevati (200-500 mg/dl),
LDL normali e HDL-C basso (< 40 mg/dl nell’uomo e
50
mg/dl nella donna) e riscontro della stessa anomalia in
uno o più familiari di I o II grado.
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IPERCOLESTEROLEMIA NON CORRETTA DALLA SOLO DIETA
(PER TUTTE LE STATINE e SIMVASTATINA+EZETIMIBE )
 IN SOGGETTI A RISCHIO ELEVATO DI UN PRIMO EVENTO
CARDIOVASCOLARE (PREVENZIONE PRIMARIA)
 IN SOGGETTI CON CORONAROPATIA DOCUMENTATA O
PREGRESSO ICTUS O ARTERIOPATIA PERIFERICA O
PREGRESSO INFARTO O DIABETE (PREVENZIONE
SECONDARIA)
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 SOGGETTI A RISCHIO ELEVATO:
VENGONO CONSIDERATI A RISCHIO ELEVATO I SOGGETTI CHE, IN
BASE ALLA COMBINAZIONE DEI 6 PRINCIPALI FR (ETA’, SESSO,
DIABETE, FUMO, PRESSIONE ARTERIOSA E CT) ABBIANO UN RISCHIO
UGUALE O MAGGIORE DEL 20% DI SVILUPPARE UN EVENTO
CARDIOVASCOLARE NEI SUCCESSIVI 10 ANNI.
TALE RISCHIO SI PUO’ CALCOLARE UTILIZZANDO LE CARTE DEL
RISCHIO ELABORATE DALL’ISTITUTO SUPERIORE DI SANITA’ O IN
ALTERNATIVA L’ALGORITMO CUORE.EXE SCARICABILE
GRATUITAMENTE DAL SITO PROGETTO CUORE (www.cuore.it),
CHE CONSIDERA IN AGGIUNTA AI 6 FR DELLA CARTA
L’HDL-C E LA TERAPIA ANTIPERTENSIVA.
donne non diabetiche
rischio cardiovascolare a 10 anni
Come utilizzare la carta
•Posizionarsi nella zona fumatore / non fumatore.
•Identificare il decennio di età.
•Collocarsi sul livello corrispondente a pressione arteriosa sistolica e colesterolemia.
•Identificato il colore, leggere nella legenda a fianco il livello di rischio.
uomini non diabetici
rischio cardiovascolare a 10 anni
Come utilizzare la carta
•Posizionarsi nella zona fumatore / non fumatore.
•Identificare il decennio di età.
•Collocarsi sul livello corrispondente a pressione arteriosa sistolica e colesterolemia.
•Identificato il colore, leggere nella legenda a fianco il livello di rischio.
Nota 13- Gazzetta Ufficiale del 10.01.2007
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Rettificata sulla Gazzetta Ufficiale del 27.3.2007
 SOGGETTI CON PREGRESSO INFARTO DEL MIOCARDIO
(Prevenzione secondaria)
(SOLO PER OMEGA 3 ETILESTERI)
Per errore questo paragrafo era stato inserito in quello
precedente dell’ipercolesterolemia non corretta dalla solo
dieta. Con la rettifica viene confermato che è corretto l’uso
degli omega 3 etilesteri nei soggetti con pregresso infarto
del miocardio (senza tenere conto dei livelli di colesterolo
e/o trigliceridi)
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IPERLIPIDEMIE NON CORRETTE DALLA SOLO DIETA:
(PER TUTTE LE STATINE, SIMVASTATINA+EZETIMIBE,
FIBRATI E OMEGA 3 ETILESTERI).
 INDOTTE DA FARMACI (IMMUNOSOPPRESSORI,
ANTIRETROVIRALI E INIBITORI DELLA AROMATASI)
 IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Nuova NOTA 13
CLASSE A
limitatamente alle seguenti indicazioni:
La prevenzione secondaria si
conferma, ovviamente, nei soggetti con
pregresso infarto o coronaropatia
documentata o pregresso ictus o
arteriopatia periferica o diabete e si
estende: ai soggetti con iperlipidemie
indotte da farmaci (immunosoppressori,
antiretrovirali e inibitori della aromatasi) o
con I.R.C.
•
•Si afferma che l'uso dei farmaci
ipolipemizzanti deve essere continuativo
e non occasionale
•Scompaiono definizioni relative al
livello soglia di colesterolo e necessità
di piani terapeutici
Ipercolesterolemia non
corretta dalla sola dieta
Rimborsate: tutte le statine
Pazienti in
prevenzione
secondaria
LEGGE 2.05.07, N.12 IN GURS N.21 DEL 4.5.07
“MISURE PER IL RISANAMENTO
DEL SISTEMA SANITARIO REGIONALE”.
 AI FINI DELLA RAZIONALIZZAZIONE DELL’ASSISTENZA
FARMACETICA CONVENZIONATA,
TUTTI
I MEDICI PRESCRITTORI DIPENDENTI DAL SSN
O
OPERANTI PER CONTO DELLO STESSO
“DEVONO ATTENERSI ALL’UTILIZZO IN VIA PRIORITARIA
DEI PRINCIPI ATTIVI RELATIVI AI FARMACI
CON BREVETTO SCADUTO”
RIPORTATI NELLE LISTE DI TRASPARENZA DELL’AGENZIA
ITALIANA DEL FARMACO, PER QUELLE SPECIALITA’
MEDICINALI CHE, ALL’INTERNO DELLA STESSA
CATEGORIA TERAPEUTICA, PRESENTINO IL MIGLIORE
RAPPORTO COSTO/BENEFICIO.
LEGGE 2.05.07, N.12 IN GURS N.21 DEL 4.5.07
“MISURE PER IL RISANAMENTO
DEL SISTEMA SANITARIO REGIONALE”.
 3. PER LA PRESCRIZIONE DEI FARMACI COMPRESI NELLA
CATEGORIA ATC4 C10AA – INIBITORI DELLA HMG COA
REDUTTASI – SI OSSERVANO LE MODALITA’ DI SEGUITO
RIPORTATE.
3. PRESCRIZIONE DEI FARMACI
COMPRESI NELLA CATEGORIA ATC4 C10AA
INIBITORI DELLA HMG COA REDUTTASI
 I MEDICI DI CUI AL COMMA 1 ALL’ATTO DELLA
PRESCRIZIONE DI INIBITORI DELLA HMGCOAREDUTTASI
(ATC4 C10AA), SI ATTENGONO ALLE INDICAZIONI
PREVISTE DALLA NOTA AIFA 13.
 I SERVIZI FARMACEUTICI TERRITORIALI ANALIZZANO I
CONSUMI DEGLI INIBITORI DELLA HMG COA REDUTTASI,
COLLABORANDO CON I MEDICI PRESCRITTORI PER LA
VERIFICA DELL’ADERENZA TERAPEUTICA
3. PRESCRIZIONE DEI FARMACI
COMPRESI NELLA CATEGORIA ATC4 C10AA
INIBITORI DELLA HMG COA REDUTTASI
 NELL’AMBITO DI TALE CATEGORIA, I FARMACI
A
BASE DI PRINCIPI ATTIVI NON COPERTI DA BREVETTO
DEVONO RAPPRESENTARE, SU BASE ANNUA,
A LIVELLO DI OGNI SINGOLA AZIENDA U.S.L.,
IN
TERMINI DI CONFEZIONI EROGATE,
ALMENO IL 50% DEL TOTALE
DELLE CONFEZIONI EROGATE DEL GRUPPO C10AA,
PRIVILEGIANDO LA COPERTURA DEGLI ASSISTITI
IN PREVENZIONE SECONDARIA E QUELLI AD ALTO
RISCHIO IN PRIMARIA.
3. PRESCRIZIONE DEI FARMACI
COMPRESI NELLA CATEGORIA ATC4 C10AA
INIBITORI DELLA HMG COA REDUTTASI
 SULLA BASE DELLE ANALISI DEI CONSUMI,
LE AZIENDE UNITA’ SANITARIE LOCALI
CHE REGISTRANO UN CONSUMO
INFERIORE DI OLTRE IL 10% RISPETTO AL LIVELLO
SOPRA INDICATO (cioe’ 50%), IN TERMINI DI
PERCENTUALE DI FARMACI A BREVETTO SCADUTO,
PRESENTANO ALL’ASSESSORATO SANITA’,
UN ARTICOLATO PIANO DI RIENTRO.
3. PRESCRIZIONE DEI FARMACI
COMPRESI NELLA CATEGORIA ATC4 C10AA
INIBITORI DELLA HMG COA REDUTTASI
 E’ FATTO OBBLIGO AI DIRETTORI GENERALI DELLE
AZIENDE UNITA’ SANITARIE LOCALI DI:
- RAFFORZARE IL CONTROLLO DELLE PRESCRIZIONI DI
TALI MEDICINALI SECONDO LE LIMITAZIONI E LE
INDICAZIONI RIPORTATE NELLA NOTA AIFA 13;
- EFFETTUARE, MENSILMENTE, LA VERIFICA DEL RISPETTO
DEI PARAMETRI SOPRA ASSEGNATI;
- TRASMETTERE EVENTUALI SEGNALAZIONI DI
PRESCRIZIONI INAPPROPRIATE ENTRO 30 GIORNI
ALL’OSSERVATORIO REGIONALE PER L’APPROPRIATEZZA
DELLE PRESTAZIONI SANITARIE ISTITUITO CON
DECRETO N. 3625 DEL 11.06.04.
ATEROSCLEROSI,
STATINE ed EVIDENZE
Le statine sono tutte uguali?
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA delle STATINE (I)
IL MIO COMPORTAMENTO DI MMG, CARDIOLOGO E
LIPIDOLOGO:
 RISERVARE IL 50% DELLE PRESCRIZIONI CON
FARMACO A BREVETTO SCADUTO AI PAZIENTI A
RISCHIO MEDIO-ALTO
 NEI PAZIENTI A PIU’ ELEVATO RISCHIO CV
SCEGLIERE LA STATINA PIU’ APPROPRIATA:
CIOE’ La MIGLIORE CURA ( “EFFICACIA” )
AL MINOR COSTO ( “EFFICIENZA” ).
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA delle STATINE (II)
LA STATINA PIU’ APPROPRIATA E’ QUELLA CHE:
 RAGGIUNGE IL GOAL TERAPETICO SULLE LDL-C
 RIDUCE MAGGIORMENTE GLI EVENTI CARDIOVASCOLARI
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA delle STATINE (III)
 LA STADIAZIONE DEL RISCHIO E’ PROPEDEUTICA PER LA
DEFINIZIONE DELL’OBIETTIVO TERAPEUTICO.
NELLO STUDIO WOSCOPS, AD ESEMPIO, L’NNT (number
need to treat *) ERA PARI A 56 TRA I SOGGETTI CON
IPERCOLESTEROLEMIA ISOLATA (cioè 56 soggetti devono
essere trattati per 5 anni per evitare un evento coronarico maggiore),
MA TRA I SOGGETTI CON UN FATTORE DI RISCHIO
CONCOMITANTE (fumo, ipertensione, diabete) SCENDEVA
A VALORI DI CIRCA 20.
(*NNT : il numero di soggetti da trattare per un certo periodo di
tempo per evitare un singolo evento, che si calcola come rapporto tra
100 e la riduzione del rischio assoluto)
Riflessioni conclusive
Benefici assoluti del trattamento con statine
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA delle STATINE (IV)
 LA STADIAZIONE DEL RISCHIO E’ PROPEDEUTICA PER LA
DEFINIZIONE DELL’OBIETTIVO TERAPEUTICO.
E’ QUINDI EVIDENTE CHE “LA SELEZIONE DI SOGGETTI A
RISCHIO CORONARICO O CARDIOVASCOLARE GLOBALE
ELEVATO” RAPPRESENTA LO STRUMENTO ESSENZIALE
PER OTTIMIZZARE IL RITORNO (ANCHE ECONOMICO)
DEGLI INTERVENTI PREVENTIVI EFFETTUATI:
LA STIMA DI QUESTO PARAMETRO E’ QUINDI ENTRATA IN
TUTTE LE PIU’ AUTOREVOLI LINEE GUIDA
INTERNAZIONALI RELATIVE ALLA PREVENZIONE
CARDIOVASCOLARE.
EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE (I)
 GLI EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE HANNO
SUPERATO LO SCETTICISMO INIZIALE E SI PONGONO
COME “EFFETTO AGGIUNTIVO” ALL’AZIONE SUL
COLESTEROLO.
EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE (II)
NEI GRANDI TRIAL DI PREVENZIONE PRIMARIA E
SECONDARIA LE CURVE DI SOPRAVVIVENZA COMINCIANO A
DIVERGERE IN UN PERIODO TROPPO BREVE PER
RAGGIUNGERE UNA SIGNIFICATIVA RIDUZIONE DELLA
PLACCA ATEROMASICA.
PROVE-IT: Outcomes
Related to CRP, LDL-C
Recurrent MI or
Coronary Death Rate
©2005 PPS®
0.10
LDL-C >70 mg/dL,
CRP > 2 mg/L
0.08
LDL-C <70 mg/dL,
CRP > 2 mg/L
0.06
LDL-C > 70 mg/dL,
CRP <2 mg/L
LDL-C <70 mg/dL,
CRP <2 mg/L
0.04
0.02
0.00
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Follow-up (years)
PROVE IT–TIMI 22=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22
Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.
EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE (III)
 UN ALTRO MODELLO CLINICO A FAVORE DELL’EFFICACIA
DEGLI EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE E’
LO
STROKE.
 I GRANDI STUDI EPIDEMIOLOGICI (FRAMINGHAM,
MRFIT) NON HANNO MOSTRATO ALCUNA CORRELAZIONE
SIGNIFICATIVA TRA STROKE E LIVELLI DI COLESTEROLO.
 DUE METANALISI HANNO CHIARAMENTE INDICATO COME
LE STATINE RIDUCANO IL RISCHIO DI ICTUS DEL 30%.
QUESTO RISULTATO NON PUO’ ESSERE SPIEGATO SOLO
CON LA RIDUZIONE DEL COLESTEROLO LDL, MA SEMBRA
ESSERE LEGATO ALL’EFFETTO SULLA FUNZIONE
ENDOTELIALE.
Riduzione rischio relativoper stroke (%)
Statine con statine in Prevenzione Primaria
0
WOSCOPS
–5
–10
–15
(n=6595)
–11*
ALLHAT-LLT
ASCOT-LLA
CARDS
(n=10,355)
–9*
–20
–25
(n=10,305)
–30
–27†
–35
–40
–45
–50
*P=NS (pravastatina vs placebo or usual care).
†P=.024 (atorvastatina vs placebo).
‡P=not reported (atorvastatina vs placebo).
(n=2841)
–48‡
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; ALLHAT-LLT=Antihypertensive and Lipd-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial–Lipid-Lowering Treatment; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–LipidLowering Arm; CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.
Modificato da Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; ALLHAT
Officers. JAMA. 2002;288:2998-3007; Colhoun HM et al. Lancet. 2004; 364:685-696.
From Simple to More Complex
Focus sul Colesterolo
Focus sull’Aterosclerosi
LDL-C
LDL-C
Vi ringrazio per l’attenzione