LABORATORIO DI ONCOLOGIA SPERIMENTALE CLINICA
IRCCS OSPEDALE ONCOLOGICO
70125 Bari - Via Amendola, 209 tel/fax +39 [email protected]
RELAZIONE ANNUALE 2001
LABORATORIO DI ONCOLOGIA
SPERIMENTALE CLINICA
Responsabile dr. Angelo Paradiso
ISTITUTO ONCOLOGICO
BARI
Via Amendola, 209
70126 Bari
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INDICE
1.
RELAZIONE GENERALE SULLE ATTIVITA' SVOLTE NEL 2001 _________________________ 1
2.
PERSONALE IN ORGANICO AL 31.12.2001 ______________________________________ 6
3.
ATTIVITA' SCIENTIFICHE DEI SINGOLI SETTORI _____________________________________ 8
4.
3.1.
SETTORE BIOLOGIA MOLECOLARE _________________________________________ 9
3.2.
SETTORE BIOMORFOLOGIA _______________________________________________ 15
3.3.
SETTORE COLTURE CELLULARI E FARMACOLOGIA ____________________________ 22
LA PRODUZIONE SCIENTIFICA DELL'ANNO 2001___________________________________ 26
4.1.
PUBBLICAZIONI SU RIVISTE RECENSITE ________________________________________ 26
4.2.
PUBBLICAZIONI SU RIVISTE NON RECENSITE ___________________________________ 27
4.3.
CAPITOLI DI LIBRI __________________________________________________________ 28
4.4.
ARTICOLI DIVULGATIVI _____________________________________________________ 29
4.5.
ARTICOLI SOTTOPOSTI PER PUBBLICAZIONI SU RIVISTE RECENSITE AL 31.01.2001__ 29
4.6.
ORGANIZZAZIONE DI CORSI, CONGRESSI E SEMINARI _________________________ 31
5.
ATTIVITA' FORMATIVA DEL PERSONALE___________________________________________ 32
6.
PROGETTI DI RICERCA ________________________________________________________ 36
7.
6.1.
PROGETTI DI RICERCA CORRENTE ATTIVATI NEL 2001__________________________ 36
6.2.
PROGETTI DI RICERCA FINALIZZATA IN CORSO NEL 2001 ______________________ 37
SITO WEB WWW.CQLABONCOLOGICO.IT _____________________________________ 39
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1.
RELAZIONE GENERALE
SULLE ATTIVITÀ SVOLTE NEL 2001
INTRODUZIONE
Grazie soprattutto all’importante e convinto impegno della Direzione Generale e della
Direzione Scientifica, l’anno 2001 è stato sicuramente, per il Laboratorio di Oncologia
Sperimentale Clinica, un anno caratterizzato da sviluppi decisivi, sia dal punto di vista
scientifico, che organizzativo-gestionale.
In particolare, detti sviluppi hanno interessato:
a) il completamento dell’organico;
b) il definitivo assestamento delle tematiche scientifiche;
c) la realizzazione di investimenti strategici in termini di personale ed
attrezzature.
a) Il completamento dell'organico
Per quanto riguarda il problema “organico”, il recente espletamento del
concorso per laureati biologi, ha permesso di completare l’organico in ruolo del
laboratorio che ora consta complessivamente di:
-
n. 2 dirigenti medici (di cui n.1 Responsabile di Unità Operativa)
-
n. 2 laureati biologi.
Nell’ultimo trimestre infine, è stato anche espletato il concorso per tecnici
che ha comportato l’acquisizione in ruolo di:
-
n. 2 tecnici specializzati in tecniche laboratoristiche sperimentali.
La disponibilità di dette professionalità ha definitivamente permesso l’impostazione
d’importanti attività di ricerca.
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b) Il definitivo assestamento delle tematiche scientifiche
Grazie all’acquisizione del personale di cui sopra, ed alle collaborazioni temporanee di
personale altamente qualificato di valenza internazionale, il Laboratorio ora risulta
definitivamente
organizzato
in
n.3
settori
di
attività
caratterizzati
da
larghe
interconnessioni e soprattutto da una spiccata interazione con le attività cliniche
dell’Istituto tutto.
Il settore di BIOMORFOLOGIA FUNZIONALE si interessa di informazioni biologiche di
immediata applicazione clinica per le patologie tumorali della mammella del colon,
dello stomaco, del cavo orale.
Alcune di queste informazioni vengono direttamente applicate nella pianificazione
terapeutica dei pazienti.
Quest'area di ricerca acquisirà nell’immediato futuro sistemi di analisi di immagine che lo
porranno all’avanguardia nazionale anche dal punto di vista tecnico.
Il settore di FARMACOLOGIA IN VITRO è stato quello che, partendo in pratica da zero,
nel 2001 ha impostato importanti studi sulla identificazione di farmaci e combinazioni di
farmaci applicabili in prospettiva a breve-medio termine nella pratica clinica. Il settore
ha acquisito modelli sperimentali internazionalmente validi supportando gli studi con
analisi di tipo molecolare-biochimico.
La rilevanza clinica e sperimentale di detto settore comporterà sicuramente
nell’immediato futuro l’ampliamento degli spazi e delle attrezzature destinati a colture
cellulari nel laboratorio.
Il settore di CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE DELLE NEOPLASIE ha definitivamente
diretto i suoi interessi verso la realizzazione di screening molecolari per diagnosi precoce
e di analisi di oncogeni responsabili dell’aggressività e della invasività delle neoplasie.
Il settore acquisirà nel prossimo futuro l’organizzazione necessaria per prevedere
l’applicabilità di particolari tecniche su ampie casisitiche e su campioni biologici sempre
più piccoli.
Le attività di detto settore risultano strategicamente molto importanti nell’ottica di
sviluppare programmi regionali di screenings molecolari per le principali neoplasie.
Infine, nel Laboratorio esiste una importante attività nel SETTORE ELABORAZIONE DATI,
DATA-BASE E BANCHE DI TESSUTI. Proprio quest’ultima facility, dovrebbe ulteriormente
svilupparsi nel 2002 con la strutturazione di una banca dati e tessuti a disposizione di tutti
i ricercatori dell’Istituto.
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Cruciale in questa area, la professionalità dei tecnici di ruolo attualmente in forza al
Laboratorio provvisti di lunga esperienza di gestione del Data-base e della Banca Tessuti
del Laboratorio.
c) gli investimenti strategici
Dal punto di vista culturale, il Laboratorio ha vissuto un interessantissimo sviluppo con la
attivazione di collaborazioni con ricercatori dell’Università di Heidelberg e dell’Istituto del
Cancro di Pechino. Questi due innesti hanno permesso di aggregare nuclei operativi
altamente selezionati.
Per quel che concerne gli investimenti tecnologici, la disponibilità di fondi in Conto
Capitale, ha permesso l’acquisizione di attrezzature di alto contenuto tecnologico
come:
-
una Real Time PCR
-
un sistema di Analisi Immagine per Citogenetica.
Ancora più stimolante la possibilità di acquisire con i nuovi Fondi Conto Capitale le
seguenti attrezzature:
-
un microdissettore
-
un sistema per analisi proteomica.
Grazie inoltre a tre Progetti Nazionali Finalizzati e coordinati dal Laboratorio, nel 2001,
sono state poste le basi per la gestione di un Ufficio Nazionale per il Coordinamento
delle attività di Controllo di Qualità per il Laboratorio Oncologico che dovrebbe essere
attivato quanto prima.
I RISULTATI
a) la produttività scientifica
Nonostante si tratti di investimenti in risorse umane e finanziarie di sicuro ritorno nel futuro,
già nell'anno 2001 si sono riscontrati evidenti risultati di questo dinamismo.
Un indice delle attività del Laboratorio è stato l’incremento notevole dei consumi unito
all'utilizzo totale dei fondi di ricerca corrente e finalizzata residuati dagli anni passati.
Per quanto riguarda la produttività scientifica, nell'anno 2001 sono stati
pubblicati n. 16 lavori di cui n. 10 su riviste recensite.
Ancora più importante l’evidenza che a tutt’oggi, già n. 11 pubblicazioni risultano
sottoposte per pubblicazione a riviste scientifiche di ranking internazionale.
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b) l'immagine del laboratorio e il suo ruolo sul territorio
Tra i ritorni più importanti degli investimenti sopra menzionati, anche
l’immagine che il Laboratorio ha acquisito sia a livello di territorio regionale, che
nazionale ed internazionale.
A LIVELLO REGIONALE:
- ha attivato il primo progetto finalizzato dell’Istituto coordinato dall’Assessorato alla
Sanità e finanziato dal Ministero della Salute;
- è capofila di un progetto finalizzato che si propone il compito di stilare linee guida di
utilizzo di marcatori tumorali.
Detta attività ha permesso di: aggregare ufficialmente intorno all’Istituto
UU.OO. dell'Università di Bari, 2 I.R.C.C.S. pugliesi (S Giovanni Rotondo e Castellana),
organismi dei Medici di Famiglia; prevedere la produzione già nel 2002 di statements da
adottare a livello regionale.
A LIVELLO NAZIONALE:
Fra i vari aspetti di interesse nazionale, risulta definita la leadership del
Laboratorio per i processi di Controllo di Qualità del Laboratorio Oncologico ed il suo
ruolo chiave nella definizione di linee guida per l’utilizzo di fattori prognostici nella
pratica clinica.
A LIVELLO INTERNAZIONALE:
Infine, a livello internazionale da registrare l’entrata della mia persona nei
working groups dell’N.C.I. e dell’E.O.R.T.C., gruppi in cui solo 3 italiani sono a tutt’oggi
presenti.
CONCLUSIONI
Per dare un'idea complessiva della situazione del Laboratorio, ritengo che sia necessario
sottolineare alcuni aspetti delicati che ne possono ostacolare pesantemente le
prospettive.
Si tratta di una strutturazione scientifico-gestionale "neoformata", che necessita quindi, di
stabilità per produrre i risultati attesi.
In aggiunta, sono convinto che il numero assoluto di ricercatori laboratoristi del
Laboratorio e dell’Istituto tutto, sia da ritenersi ancora insufficiente nell’ottica di disporre
di una massa critica minima di professionalità che ne permetta di amplificare
naturalmente le attività ed i risultati perseguibili.
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Spero che dalla presente breve relazione emerga chiaramente lo sforzo considerevole
che tutto il Laboratorio ha prodotto nel 2001 per realizzare programmi strategicamente
cruciali per singoli settori clinici e per l’Istituto nel suo insieme.
E’ soprattutto in quest’ottica, che devono infatti essere lette le molte attività di grande
rilevanza, soprattutto clinica, in cui il Laboratorio è impegnato, nei campi degli
screenings molecolari della patologia mammaria (in collaborazione con il Dipartimento
Donna), degli approcci farmacologici innovativi (in collaborazione con le Oncologie
Mediche) e quelle svolte in collaborazione con la Direzione Scientifica, di impatto sul
territorio regionale al fine di rafforzare l'immagine e la comunicazione dell'Istituto.
Bari, lì 10 aprile 2002
Angelo Paradiso
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2.
PERSONALE IN ORGANICO AL 31.12.2001
PERSONALE DI RUOLO
ANGELO PARADISO
DIRIGENTE MEDICO II LIVELLO
Girolamo RANIERI
Dirigente Medico I Livello
DATA DI INIZIO ATTIVITA': 01.02.2000
Annita MANGIA
Dirigente Biologo I Livello
DATA DI INIZIO ATTIVITA': 01.07.2001
Stefania TOMMASI
Dirigente Biologo I Livello
DATA DI INIZIO ATTIVITA': 01.06.2001
Rosanna LACALAMITA
Tecnico di Laboratorio
DATA DI INIZIO ATTIVITA': 01.11.2001
Giuseppe PELAGIO
Tecnico di Laboratorio
DATA DI INIZIO ATTIVITA': 01.11.2001
CONTRATTISTI
Amalia AZZARITI
Dottore in CTF
Marta ABATANGELO
Biologa
Antonia BELLIZZI
Biologa
Anna BAGORDA
Biologa
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Francesco CATALANO
Informatico
Alessandro CICORIA
Medico
Teresa CIPRIANI
Biologa
Maria DEGENNARO
Medico
Gerolmina FLORIO
Tecnico di Laboratorio
Baldassarre STEA
Informatico
Massimo TOMMASINO
Biologo
Tiziana VALENTE
Biologa
Jian-Ming XU
Medico
BORSISTI
Roberto BONADUCE
Programmatore Informatico
Alessandra ITALIA
Biologa
FREQUENTATORI
Annalisa CHIRIATTI
Biologa
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3.
ATTIVITA' SCIENTIFICHE DEI SINGOLI SETTORI
♦ SETTORE BIOLOGIA MOLECOLARE
♦ SETTORE BIOMORFOLOGIA
♦ SETTORE COLTURE CELLULARI E FARMACOLOGIA
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3.1.
SETTORE BIOLOGIA MOLECOLARE
Il personale dedicato al settore è costituito da un dirigente Biologo I Livello di ruolo, un
tecnico di laboratorio e una biologa contrattista.
Le principali attività di ricerca svolte riguardano la caratterizzazione di nuovi target
molecolari di terapia (SCHEDA 1), lo studio dell’espressione della β-tubulina e delle sue
mutazioni in relazione al trattamento con paclitaxel (SCHEDA 2), la verifica di fattibilità di
screening diagnostici per fattori di rischio di tumori ereditari (SCHEDA 3), lo studio del
gene erbB2 e del gene Fhit con metodica FISH su materiale citologico del cavo orale
(SCHEDA 4), l'amplificazione di erbB2 in tessuti di carcinoma mammario incluso in
paraffina (SCHEDA 5), il controllo di Qualità (SCHEDA 6).
SCHEDA 1: "Caratterizzazione di nuovi target molecolari di terapia"
Gli studi sono stati condotti su pannelli di linee cellulari di carcinoma mammario in cui è stato
caratterizzato il recettore di membrana erbB2 e i pathways di trasduzione del segnale che esso
attiva in risposta al paclitaxel, farmaco utilizzato nei protocolli standard per la patologia
mammaria. Tali studi hanno evidenziato una proteolisi di erbB2 che dà origine a peptidi
funzionali contenenti la regione carbossiterminale del recettore. Tale proteolisi corrisponde
comunque alla presenza di un unico trascritto. D’altra parte, sono stati precedentemente
descritti in letteratura splicing alternativi che danno origine a peptidi più
piccoli relativi al
dominio NH2 terminale del recettore. Tali peptidi hanno un’importanza sia nella risposta alla
terapia sia nella proliferazione cellulare tanto che uno di essi è stato descritto come “dominant
negative” dell’erbB2. Dalle nostre analisi si evince che una di queste forme tronche trasduce il
segnale utilizzando shc come fattore intermedio e che i diversi pathway di attivazione sono
associati ad una diversa resistenza al paclitaxel delle 4 linee cellulari. I risultati di tale lavoro sono
in elaborazione per pubblicazione. Il lavoro relativo a tale progetto può essere così quantizzato:
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PARAMETRO
QUANTITA'
Linee cellulari
4
Trattamenti farmacologici per time courses (3 tempi)
80
Estrazioni DNA
16
Valutazione apoptosi tramite DNA laddering
8
Estrazioni proteiche
120
Western blot
55
Immunoprecipitazioni
21
Ibridazioni
110
Anticorpi usati
13
Estrazioni RNA
12
Northern blot
2
Messa a punto RT-PCR
10
Sonde con RT-PCR
4
SCHEDA 2: "Studio dell’espressione della β-tubulina e delle sue mutazioni in relazione al
trattamento con paclitaxel"
Gli studi sono stati condotti su pannelli di linee cellulari di carcinoma mammario in cui è stata
valutata l’espressione di β tubulina e della subfrazione IV della βtubulina che è quella che
maggiormente interagisce con il paclitaxel. La modulazione dell’espressione di tali proteine
dovuta al farmaco è stata messa in relazione con la resistenza allo stesso e con eventuali
mutazioni presenti nella sequenza del gene nelle diverse linee cellulari. Le mutazioni sono state
valutate sia partendo dal gene che dal c-DNA per eliminare i polimorfismi dovuti alla presenza
dei numerosi pseudogeni della β-tubulina. I risultati di tale lavoro sono in elaborazione per
pubblicazione. Il lavoro relativo a tale progetto può essere così quantizzato:
PARAMETRO
QUANTITA’
Linee cellulari
4
Trattamenti farmacologici per time courses (3 tempi)
16
Estrazioni proteiche
24
Western blot
8
10
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Ibridazioni
12
Anticorpi usati
2
Estrazione di DNA
8
Estrazione di RNA
23
PCR
45
RT-PCR
40
Sequenziamento
152
SCHEDA 3: "Verifica di fattibilità di screening diagnostici per fattori di rischio di tumori ereditari"
Lo studio prevede l’analisi dei geni principalmente coinvolti nel carcinoma mammario
eredo/familiare BRCA1 e BRCA2 per l’identificazione di mutazioni nella popolazione pugliese. Il
progetto, iniziato a luglio 2001, prevede un coordinamento a livello regionale a due livelli:
un’analisi conoscitiva sul territorio riguardo l’interesse e la disponibilità della popolazione pugliese
per eventuali programmi di screening molecolare e un’analisi delle mutazioni di BRCA1 Tramite
sequenziamento delle pazienti a più alto rischio di avere mutazione. Il lavoro del 2001 relativo a
tale progetto può essere così quantizzato:
PARAMETRO
QUANTITA’
N° riunioni coordinamento
3
Documenti elaborati
3
Informatizzazione:
data-base
2
sito WEB
1
Eventi
1
11
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SCHEDA 4: "Studio del gene erbB2 e del gene Fhit con metodica FISH su materiale citologico del
cavo orale"
Questo studio ha previsto una fase di messa a punto della metodica FISH su una linea cellulare di
carcinoma del cavo orale (KB) e, successivamente su materiale citologico derivato da brushing
del cavo orale. L’analisi di erbB2 è stata condotta su 21 soggetti di cui 13 pazienti con assenza di
malattia al momento del prelievo e 9 soggetti sani. L’amplificazione di erbB2, valutata rispetto
alla presenza della sonda centromerica CEP17 è stata messa in relazione alle abitudini
voluttuarie (fumo e alcol) dei soggetti. I risultati dello studio sono pubblicati su rivista recensita.
Per quanto riguarda lo studio del gene Fhit, sono stati utilizzate 4 sonde cosmidiche relative alla
regione del gene Fhit che risulta deleta nell’80% dei carcinomi polmonari (NSCLCs). Sono stati
analizzati 30 pazienti affetti da carcinoma del cavo orale. Tale studio ha tuttavia riscontrato un
problema legato all’aspecificità del segnale dei cosmidi nei nuclei in interfase a causa della loro
piccola dimensione. Il lavoro relativo a tale progetto può essere così quantizzato:
PARAMETRO
QUANTITA’
Vetrini per messa a punto su:
linfociti in metafase
4
linea cellulare
8
brushing
10
Campioni:
per erbB2
21
per fhit
30
Determinazioni FISH per i 2 studi
102
Preparazioni cosmidiche
8
Nick translation
56
12
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SCHEDA 5: "Amplificazione di erbB2 in tessuti di carcinoma mammario incluso in paraffina"
Questo studio ha previsto una fase di messa a punto della metodica FISH su inclusi in paraffina.
Sono stati successivamente studiati 20 casi di una serie retrospettiva di carcinoma mammario
incluso in paraffina in collaborazione con il laboratorio di Anatomia Patologica del S. Camillo
Forlanini di Roma. Purtroppo solo il 25% dei casi è risultato valutabile a causa di una nuova
metodica di inclusione attuata di recente. Lo studio è in corso. Il lavoro relativo a tale progetto
può essere così quantizzato:
PARAMETRO
QUANTITA’
Vetrini per messa a punto
Campioni
10
Determinazioni FISH
40
20
SCHEDA 5: "Controllo di Qualità"
Il settore Biologia molecolare partecipa ai seguenti programmi di Controllo di Qualità:
- Controllo di Qualità in Biologia Molecolare (Italiano)
- EQA scheme for the molecular diagnosis of familial breast/ovarian cancer (EMQN Europeo)
- Controllo di Qualità su k-ras (Italiano)
PROSPETTIVE DEL SETTORE BIOLOGIA MOLECOLARE PER IL 2002
Nel corso del 2002 si prevede di continuare il lavoro sui nuovi target terapeutici,
approfondire l’analisi sulle forme tronche di erbB2 in relazione al trattamento
farmacologico, studiare il polimorfismo di erbB2 in relazione alla funzionalità del
recettore, procedere con lo studio della caratterizzazione dei casi di carcinoma
mammario familiare, continuare lo studio sulla caratterizzazione del gene Fhit nel cavo
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orale utilizzando linee cellulari.
•
Caratterizzazione di nuovi target molecolari di terapia
Gli studi saranno condotti su un pannello di linee cellulari di carcinoma mammario
che comprenderà tutte le linee comprese nel pannello del NIH. Sarà studiata
l’azione sui recettori della famiglia erbBB di nuovi farmaci inibitori di TK (Herceptin,
CI1033, ecc.) analizzando, in particolare il ruolo delle forme tronche di EGFR ed
erbB2 in relazione all’attività dei mediatori della trasduzione del segnale.
•
Studio del polimorfismo di erbB2
Letteratura recente ha ipotizzato che il polimorfismo Ile655Val della regione
transmembrana di erbB2 sia indice di rischio di insorgenza di carcinoma mammario.
Per tale motivo sarà analizzata la funzionalità di tale polimorfismo nella traduzione
del segnale. Saranno utilizzate le linee cellulari, nostro modello di studio, che saranno
valutate per mutazione di erbB2. Saranno scelte 2 linee cellulari portanti i 2 diversi
aminoacidi e sarà indotta in ciascuna, per mutagenesi sito-diretta, la mutazione
corrispondente. I pathways di trasduzione del segnale e apoptosi saranno valutati
nelle linee con la mutazione rispetto i relativi controlli.
•
Verifica di fattibilità di screening diagnostici per fattori di rischio di tumori ereditari
Lo studio prevederà l’analisi per sequenziamento diretto di BRCA1 sul sangue
periferico congelato di 10 pazienti che, dall’anamnesi risultano essere ad alto rischio
di mutazione.
I risultati saranno messi in relazione con le caratteristiche clinico-
patologiche delle pazienti. Nello stesso tempo saranno valutati i questionari per
l’analisi sulla conoscenza ed accettabilità da parte della popolazione di tests di
screening molecolari e sarà valutata l’incidenza dei casi di carcinoma mammario a
rischio di mutazione genetica sulla popolazione pugliese.
•
Studio dell’espressione del gene Fhit in linee cellulari di carcinoma del cavo orale
Studio della eventuale perdita del gene Fhit in linee cellulari di carcinoma del cavo
orale con metodica FISH. L’espressione di Fhit sarà studiata sia in termini di proteina
che di messaggero. Le linee cellulari saranno caratterizzate in termini di presenza di
HPV, correlato con la carcinogenesi di tali neoplasie, ed espressione di geni correlati
alla presenza di virus e/o all’assenza di Fhit, in particolare geni che controllano il ciclo
cellulare.
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3.2.
SETTORE BIOMORFOLOGIA
Al settore sono dedicati un dirigente Medico I livello, un dirigente Biologo I livello, un
tecnico di Laboratorio di ruolo, una biologa ed un tecnico di laboratorio borsisti.
Qui di seguito le principali attività di ricerca seguite:
♦
Caratterizzazione biomorfologica dei tumori solidi del ca. mammario (SCHEDA 1), del
colon retto (SCHEDA 7), del cavo orale, analizzando il valore predittivo e prognostico
di alcuni markers proliferativi e apoptotici come il 3H-Tdr Labeling Index e
l’espressione di p53, HER-2/neu ecc. Questi studi sono utilizzati prospetticamente in
trials clinici randomizzati nei quali entrano donne con ca. mammario operabile.
♦
Caratterizzazione di frazioni biologiche tessutali e, più di recente ematiche, di pz
affetti da neoplasie solide con particolare riferimento ai filoni dell’angiogenesi
tumore associata e della cancerogenesi (ca. del cavo orale - SCHEDA 3, colon retto
- SCHEDA 2, mammella- SCHEDA 4). Tali studi si propongono di caratterizzare da un
lato l’insorgenza e l’aggressività biologica delle neoplasie, dall’altro di caratterizzare
marcatori biologici aventi valenza prognostica e predittiva di risposta terapeutica
(SCHEDE 5-6).
TECNICHE UTILIZZATE:
In questo settore sono utilizzate sia tecniche immunoistochimiche, per valutare
l’espressione di diversi biomarcatori su tessuti fissati in formalina ed inclusi in paraffina,
che
di
fluorescenza
in
situ,
per
valutare
alterazioni
molecolari
di
processi
carcinogenetici, sia tecniche immunoenzimatiche per valutare parametri angiogenetici
in frazioni biologiche circolanti.
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SCHEDA 1: " Fattori prognostico predittivi nel carcinoma mammario operabile senza
coinvolgimento dei linfonodi ascellari"
Lo studio è effettuato in collaborazione con lo I.O.R. (Istituto Oncologico RomagnoloForlì). La disponibilità di una casistica di carcinomi mammari nodo-negativi trattati
all’interno di uno studio clinico prospettico randomizzato che prevedeva il trattamento,
o meno, con una chemioterapia adiuvante con antracicline ha permesso di verificare:
a) l’ipotesi di una relazione tra sovraespressione tissutale tumorale di questo oncogene e
resistenza clinica alle antracicline; b) la valenza prognostica e predittiva della
overespressione tissutale tumorale di HER-2/neu in relazione al Turnover cellulare
(Proliferazione e Apoptosi) e loro associazione con la sopravvivenza. La casistica è
composta da 228 ca. mammari nodo-negativi ad elevata attività proliferativa (3HThymidine labeling index, > 2.3%) così suddivisi: 116 pazienti che hanno ricevuto
trattamento adiuvante con polichemioterapia secondo schema FEC; 112 pazienti che
non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica post-trattamento locale e da c) 124 ca.
mammari nodo-negativi a bassa attività proliferativa che non hanno ricevuto alcuna
terapia sistemica post-trattamento locale. L’espressione di HER-2/neu è stata valutata
con tecnica ICA sulle sezioni istologiche dei campioni tumorali fissati in formalina ed
inclusi in paraffina dei preparati autoradiografici.
a) l’Her-2/neu era iperespresso nel 30% dei casi
b) l’Her-2/neu era iperespresso nel 24% dei casi
c) l’Her-2/neu era iperespresso nel 27% dei casi
Sulla casistica dei casi N- non trattati (sia alti che bassi TLI) sono stati valutati anche
alcuni parametri tissutali angiogenetici utilizzando l’anticorpo anti VEGF ed il Fattore VIII
per la conta dei microvasi. I dati sono ancora in fase di elaborazione.
Studio multicentrico intergruppo
Dal 1° Gennaio 2001 al 31 Dicembre 2001, sono state eseguite 310 determinazioni di 3HTdr-LI su tessuto tumorale a fresco di carcinoma mammario operabile di pazienti
sottoposte ad intervento radicale presso il nostro Istituto. Il progetto prevede di
selezionare un gruppo di pazienti affette da carcinoma mammario operabile,con
linfonodi negativi o con un numero limitato di linfonodi positivi (N 1-3); di valutare in
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questo gruppo di pazienti l’efficacia di un diverso approccio terapeutico diversificato a seconda
del grado di aggressività della neoplasia.
Trattamento
Le pazienti con neoplasia a basso grado di aggressività (Studio IBIS 01), dopo intervento chirurgico
radicale sono randomizzate per essere trattate con Tamoxifene (20mg/die ± ablazione gonadica
nelle pazienti in pre-perimenopausa) vs Tamoxifene (± ablazione gonadica nelle pazienti preperimenopausa) + Vinorelbina (30mg/m2 i.v.g. 1-8 q. 21 gg. per 6 cicli). Le pazienti con neoplasia
ad elevato grado di aggressività dopo l’intervento chirurgico,sono randomizzate per essere
trattate con Epirubicina (100 mg/m2 g.1 q.21 x 4) seguita da CMF 1-8 (dose standard q. 28 gg.) vs
CMF 1-8 (dosi standard q. 28 g. x 4) seguito da Epirubicina (100 mg/m2 g. 1 q. 21 x 4) vs CMF 1-8
(dosi standard q. 28 gg. x 6 braccio di controllo).
Risultati
Nello Studio IBIS 01 per i criteri di eleggibilità sono state effettivamente randomizzate (periodo di
reclutamento Gennaio – Dicembre 2001) 40 pazienti.
Nello Studio IBIS 03 per i criteri di eleggibilità sono state effettivamente randomizzate (periodo di
reclutamento Gennaio – Dicembre 2001) 41 pazienti.
SCHEDA 2: "Angiogenesi tumore associata nei ca. gastrici e del colon-retto"
Riguarda la caratterizzazione e la comparazione di alcuni surrogati del processo angiogenetico
quali la densità microvasale intratumorale (DMV), l’espressione del recettore del Vascular
Endothelial Growtha Factor (VEGFr), l’identificazione di cellule stromali quali macrofagi e mastociti
(serbatoi di peptidi angiogenetici), la quantificazione delle concentrazioni di VEGF in differenti
frazioni ematiche in pazienti affetti da carcinomi gastrici e del colon retto in prima diagnosi
osservati presso questo Istituto. Sono stati arruolati circa 80 pazienti e 15 volontari sani le cui frazioni
ematiche costituiscono un gruppo di controllo per i parametri angiogenetici circolanti.
Dosaggi ELISA del VEGF su:
FRAZIONE EMATICA
Determinazioni
siero
95
plasma povero di piastrine in sodio citrato
95
plasma povero di piastrine in CTAD
95
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plasma ricco di piastrine in sodio citrato
95
plasma ricco di piastrine in CTAD
95
sangue intero lisato in sodio citrato
95
sangue intero lisato in CTAD
95
Nel tessuto tumorale degli stessi pazienti sono stati studiati con metodi istochimici ed
immunoistochimici:
DETERMINAZIONI
Totale vetrini testati
Timidina fosforilasi (Anticorpo anti-TP clone P-GF.44C)
90
Infiltrato macrofagico (Anticorpo anti-CD 68)
90
Recettore del VEGF (Anticorpo anti-VEGFr clone C-17)
90
Densità microvasale (Anticorpo anti-CD34 clone Qbend/10)
90
Infiltrato mastocitario (Blu di toulidina)
90
p53 (Anticorpo anti-p53 clone Pab 1801)
90
SCHEDA 3: " Carcinomi del cavo orale"
Sono state studiate, retrospettivamente, due casistiche di pazienti osservati presso codesto Istituto,
la prima costituita da 58 casi di carcinomi del cavo orale e la seconda da 31 casi di leucoplachie
del cavo orale per parametri angiogenetici, proteine codificate dagli oncogeni soppressori p16,
Fhit.
DETERMINAZIONI
N° Vetrini testati
Recettore del VEGF(Anticorpo anti-VEGFr clone C-17)
90
Proteina p16(Anticorpo anti-p16 clone)
90
SCHEDA 4: "Gliomi cerebrali"
E’ stata caratterizzata una casistica di 40 gliomi cerebrali osservati presso l’Ospedale Di Venere di
(Carbonara) Bari. In particolare su i tessuti paraffinati sono stati valutati: grado di malignità dei
gliomi e possibili relazioni prognostiche.
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DETERMINAZIONI
(Anticorpo anti-CD34 clone Qbend/10)
Infiltrato macrofagico (Anticorpo anti-CD68)
N° Vetrini testati
40
40
SCHEDA 5: "Valutazione dell’espressione di alcuni di biomarcatori"
Metodi: Immunoistochimica ed Istochimica su materiale incluso in paraffina di pazienti con
tumore del colon retto avanzato proveniente in parte dal Nostro Istituto ed in parte dal
Gruppo Oncologico Cooperativo Argentina
DETERMINAZIONI
DUTP
Topoisomerase I Ab monoclonale Clone 1D6
T. S.
Thymidine Phosphorylase Ab monoclonale (Clone P-GF.44C)
P53 Ab monoclonale (Clone Pab 1801)
CD 68
CD 34 Ab monoclonale QBEnd/10
VEGF Flt-1 (C-17): sc-316 Ab policlonale
Blu di Toluidina
N° di vetrini testati per messa a punto dei vari Anticorpi
Totale Vetrini testati
180
142
52
82
82
82
82
82
82
100
SCHEDA 6: " Pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con antracicline e taxani"
E’ stata selezionata una casistica di 70 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico.
Dette pazienti sono state sottoposte a chirurgia radicale presso la nostra Istituzione e trattate
con Antracicline e Taxani per la malattia metastatica. Dai 70 blocchetti di tumore primitivo
sono state tagliate sezioni di tessuto paraffinato. Prima di procedere alle determinazioni
sistematiche vi è stata una fase di ottimizzazione delle procedure d’immunocolorazione e per
ciò che consente la titolazione degli anticorpi, i tempi per lo smascheramento degli epitopi
antigenici e le modalità di lettura e d’interpretazione dei risultati. Per ogni campione
patologico sono state eseguite le seguenti determinazioni immunoistochimiche ed ibridazione
in situ cell death detection (TUNEL):
DETERMINAZIONI
Totale Vetrini testati
Anti-β-Tub IV Ab monoclonale Clone ONS.1A6
19
70
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ERB-B2 ERB-B2 Ab monoclonale Clone 42
70
C-neu C-neu (Ab-3) Ab monoclonale
70
VEGF VEGF Flt-1 (C-17): sc-316 Ab policlonale
70
CD 34 Ab monoclonale QBEnd/10
70
In situ cell death detection (TUNEL)
70
N° di vetrini testati per messa a punto dei vari Anticorpi
60
SCHEDA 7: "Pazienti con carcinoma mammario con linfonodi ascellari metastatici"
Metodi: Determinazione in situ dell’Indice Apoptotico (AI) ed Immunoistochimica su inclusi in
paraffina e materiale congelato:
DETERMINAZIONI
“In situ death determination” (TUNEL)
Totale Vetrini testati
20
N° di vetrini testati per messa a punto di “in situ death
determination” (TUNEL)
Anti-β-TUB IV Ab monoclonale Clone ONS.1A6
Erb-b2 Ab monoclonale Clone 42
C-neu (Ab-3) Ab monoclonale
NHE1
VEGFR3 Ab monoclonale produced in mouse hydridoma cells
9D9F9
50
20
20
20
40
40
Il nostro laboratorio partecipa al controllo di qualità promosso dalla SICCAB (Società Italiana di
Cinetica Cellulare Applicata e di Base) per la determinazione su tessuto tumorale fresco della
proliferazione cellulare (3H TdrLI) con metodica autoradiografica.
PROSPETTIVE DEL SETTORE BIOMORFOLOGIA PER IL 2002
Nel corso dell’anno 2002 si provvederà :
1. Al coordinamento delle attività con lo I.O.R.
2. All’aggiornamento del follow-up e alla selezione dei preparati inclusi in paraffina.
20
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3. Alla caratterizzazione dal punto di vista cinetico-proliferativo e recettoriale di una
casistica
consecutiva
di
circa
600
pazienti
affette
da
carcinoma
mammario,sottoposte a chirurgia presso il Nostro Istituto. Nell’ambito di questa
casistica, delle pazienti candidabili per lo studio Multicentrico (Ibis 1/Ibis 3),si
procederà alla determinazione biologica del tumore e all’accurato periodico followup. Le pazienti inserite nello studio riceveranno il trattamento assegnato presso la
nostra Oncologia sotto stretto controllo clinico-ematochimico per le valutazioni degli
effetti tossici.
La presente casistica prospettica sarà confrontata in termini di caratteristiche biologiche
con una precedente casistica clinica raccolta prospetticamente nel periodo
1990–
1994. Rientreranno fra le variabili biologiche: l’indice mitotico, l’indice apoptotico,
marcatori funzionali di apoptosi e marcatori funzionali di ciclo cellulare.
Inoltre il gruppo verificherà:
l’importanza dell’utilizzo di un analizzatore di immagine per il controllo di qualità con
valutazioni a doppio cieco per minimizzare la variabilità inter intra osservatore;
l’applicazione di multifish per più markers e nuovi mono e policlonali in casistiche
cliniche omogeneamente trattate;
la valutazione di alcuni parametri angiogenetici come surrogati del processo di
neovascolarizazzione, e la rilevanza prognostica e predittiva di risposta terapeutica.
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3.3.
SETTORE COLTURE CELLULARI E FARMACOLOGIA
Sono dedicati al settore un dottore in CTF, un medico ed una biologa, tutti contrattisti.
Tra le principali attività di ricerca sono comprese:
♦
la caratterizzazione dell’azione neoplastica di un nuovo farmaco TKI, ZD1839 o Iressa,
in linee cellulari tumorali di colon e mammella (SCHEDA 1)
♦
la caratterizzazione dell’azione neoplastica della somministrazione combinata
dell’iressa con SN-38 e del 5-FU con SN-38 in linee cellulari tumorali di colon (SCHEDA
2)
♦
la caratterizzazione del modello di attivazione del meccanismo apoptotico indotto
dal Paclitaxel in linee cellulari tumorali di mammella (SCHEDA 3)
♦
la correlazione tra alcuni target specifici e la risposta clinica a diversi regimi
terapeutici (SCHEDA 4)
SCHEDA 1: "Caratterizzazione dell’azione neoplastica di un nuovo farmaco TKI, ZD1839 o Iressa,
in linee cellulari tumorali di colon e mammella"
Gli studi sono stati condotti su pannelli di linee cellulari di carcinoma mammario e di colon.
Inizialmente si è effettuata una caratterizzazione molecolare delle varie linee cellulari e
successivamente si è determinato l’IC50 del farmaco di interesse in ogni linea cellulare, a vari
tempi di esposizione e utilizzando varie concentrazioni. Inoltre, è stato studiato l’effetto che
questo principio attivo ha sul suo target, utilizzando la concentrazione corrispondente all’IC50 e
effettuando l’analisi in funzione del tempo di esposizione. Il lavoro relativo a tale progetto può
essere così quantizzato:
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PARAMETRO
Linee cellulari in coltura
Trattamenti farmacologici (utilizzando 8 concentrazioni, 9 tempi di
incubazione, ripetuti 3 volte)
Estrazioni proteiche
Western blot (10 campioni/filtro)
Immunoprecipitazioni
Ibridazioni di filtri
Anticorpi usati
QUANTITA’
7
1512
83
21
42
21
6
SCHEDA 2: "Caratterizzazione dell’azione neoplastica della somministrazione combinata
dell’iressa con SN-38 e del 5-FU con SN-38 in linee cellulari tumorali di colon"
Gli studi sono stati condotti su pannelli di linee cellulari tumorali di colon.
Si è determinato l’effetto in vitro della somministrazione combinata di questo farmaco di nuova
generazione, l’iressa, con l’SN-38, metabolita attivo del CPT-11, farmaco convenzionalmente
utilizzato nel carcinoma del colon, analizzando i risultati con il metodo di Chou e Talalay. Si sono
analizzati gli effetti biologici dell’Iressa sul target di azione dell’SN-38, la topoisomerasi I, e dell’SN38 su EGFR, e si è effettuata l’analisi delle perturbazioni del ciclo cellulare e la determinazione
dell’apoptosi mediante analisi citofluorimetrica. Questi dati hanno portato ad ipotizzare il miglior
schema di somministrazione combinata dei 2 principi attivi in vitro.
I risultati di tale lavoro sono in elaborazione per pubblicazione.
Si è determinato l’effetto in vitro della somministrazione combinata del 5-FU con l’SN-38
analizzando i risultati con il metodo di Chou e Talalay. Si sono analizzati gli effetti biologici del 5Fu sulla topoisomerasi I e dell’SN-38 su TS, inoltre si è effettuata l’analisi delle perturbazioni del
ciclo cellulare. Questi dati hanno portato ad ipotizzare il miglior schema di somministrazione
combinata dei 2 principi attivi in vitro. I risultati di tale lavoro sono oggetto di una pubblicazione.
Il lavoro relativo a tale progetto può essere così quantizzato:
PARAMETRO
Linee cellulari in coltura
Trattamenti farmacologici (utilizzando 8 combinazioni di farmaci, 4
schemi di somministrazione, ripetuti 3 volte)
Estrazioni proteiche
Western blot (10 campioni/filtro)
Immunoprecipitazioni
Ibridazioni di filtri
Anticorpi usati
Citofluorimetria (ciclo cellulare + apoptosi)
23
QUANTITA’
2
384
321
48
42
78
5
35
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SCHEDA 3: "Caratterizzazione del modello di attivazione del meccanismo apoptotico indotto dal
Paclitaxel in linee cellulari tumorali di mammella"
Gli studi sono stati condotti su pannelli di linee di carcinoma di mammella. inizialmente
l’attenzione si è focalizzata sulla caratterizzazione dell’attività antineoplastica (IC50) del
paclitaxel e sulla diversa farmaco sensibilità correlata al differente grado di potenzialità
neoplastica
delle
linee
cellulari
utilizzate
ed
all’espressione
dei
recettori
ormonali.
Successivamente lo studio si è focalizzato sulla linea cellulare allo stadio di potenzialità
neoplastica più avanzato, MDA MB 435; si è così dimostrato come il Paclitaxel ne induce
l’apoptosi attraverso un complesso meccanismo di trasduzione cellulare che coinvolge lo
scambiatore di membrana Na+/H+ (isoforma NHE1) e, inoltre, che la regolazione negativa
esercitata dal Paclitaxel sulla cinetica della proteina NHE1 di membrana avviene mediante
l’attivazione della p38 MAPK e la proteinchinasi c AMP dipendente (PKA). In particolare la PKA è
regolata positivamente dalla p38 nel meccanismo apoptotico paclitaxel dipendente. Il
manoscritto è sottoposto al Cancer Reserch. Il lavoro relativo a tale progetto può essere così
quantizzato:
PARAMETRO
Linee cellulari in coltura
Trattamenti farmacologici (utilizzando 8 concentrazioni, 5 tempi di
incubazione, ripetuti 3 volte)
Estrazioni proteiche
Western blot (10 campioni/filtro)
Ibridazioni di filtri
Anticorpi usati
Immunoenzimatica
4
480
321
15
15
7
6
SCHEDA 4: "Correlazione tra alcuni target specifici e la risposta clinica a diversi regimi
terapeutici"
•
Sono stati stati collezionati vari campioni di sangue da oltre 10 pazienti dopo il primo o
secondo ciclo di chemioterapia, dai quali sono stati separati i linfociti che saranno utilizzati
per l’analisi di specifici target enzimatici;
•
Sono state inoltre raccolte le notizie cliniche dei sopraadetti pazienti.
Il lavoro relativo a tale progetto può essere così quantizzato:
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PARAMETRO
Estrazione di linfociti da sangue intero
QUANTITA’
100
PROSPETTIVE DEL SETTORE COLTURE CELLULARI E FARMACOLOGIA PER IL 2002
1) Incremento del pannello di linee cellulari dall’NCI: a) 6 linee cellulari di tumore al
colon; b) 5 linee cellulari di tumore al mammella
2)
Analisi combinatoriale in vitro di due farmaci (uno convenzionale e l’altro di nuova
concezione): a) Studi in linee cellulari di tumore al colon: farmaci convenzionali (CPT11; 5-FU e oxaliplatin); farmaci di nuova concezione (TKI; New one); b) Studi in linee
cellulari di tumore al mammella: farmaci convenzionali (paclitaxel); farmaci di nuova
concezione (TKI; New one)
3) Nell’ambito dello studio combinatoriale, analisi dell’azione di ciascun farmaco sul suo
target specifico e su quello dell’altro farmaco: a) analisi di citometria a flusso,
western blot, saggi di attività, etc.
ATTREZZATURE DA ACQUISIRE NEL 2002
♦
Incubatore a CO2 - capacità 150lt
♦
App. elettroforesi verticale per minigel
♦
Colonne Frigo (+4°C - -20°C)
♦
Cappa a flusso laminare Bio hazard
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4.
LA PRODUZIONE SCIENTIFICA DELL'ANNO 2001
4.1.
PUBBLICAZIONI SU RIVISTE RECENSITE
N.
AUTORI/TITOLO/RIVISTA
I.F.
1.
Grammatica L, Piepoli S, D’Auria C, Achille G, Marzullo F, Zito F, Labriola A, 0,540
Salvatore C, Paradiso A
PRIMARY TUMOURS NEOANGIOGENESIS
CARCINOMA PATIENTS
AND
P53
EXPRESSION
IN
ORAL
J Exp. Clin. Cancer Res, v. 20 n. 2, 225-230, 2001
2.
Paradiso A, Abatangelo, Piepoli S, Tommasi S, Caponio Ma, Marzullo F, D’Auria C, 1,625
Achille G, Grammatica L
FISH ANALYSIS OF HER-2/NEU IN BRUSHINGS OF NORMAL ORAL MUCOSA
3.
Cancer Genetics and Cytogenetics, (1-4, 2001)
Paradiso A, Chiriatti, A Ranieri G
0,485
FUNCTIONAL MARKERS
Tumori, v. 87, n. 1 suppl. 1, S80, 2001
4.
Paradiso A, Schittulli F, Cellamare G, Mangia A, Marzullo F, Lorusso V, De Lena M
8,773
RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF ADJUVANT FLUOROURACIL, EPIRUBICIN AND
CYCLOPHOSPHAMIDE CHEMOTHERAPY FOR FAST-PROLIFERATING NODE-NEGATIVE
BREAST CANCER PATIENTS
Journal of Clinical Oncology, 19(19): 3929-3937, 2001
5.
Paradiso A, Serio G, Fanelli M, Mangia A, Cellamare G, Schittulli F
PREDICTABILITY OF MONTHLY AND YEARLY RHYTHMS OF BREAST CANCER FEATURES
Breast Cancer Research and Treatment, 67: 41-49, 2001
26
2,720
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6.
Paradiso A, Simone G, De Lena M, Leone B, Vallejo C, Lacava J, Della Pasqua S, 3,489
Daidone MG. Costa A
EXPRESSION OF APOPTOSIS-RELATED MARKERS AND CLINICAL OUTCOME IN
PATIENTS WITH ADVANCED COLORECTAL CANCER
7.
British Journal of Cancer , v. 84 n. 5, 2001: 651-658
Paradiso A, et al.
2,584
MDM2-P53 INTERACTION: LACK OF CORRELATION WITH RESPONSE TO 5FLUOROURACIL IN ADVANCED COLORECTAL CANCER
Oncology; manuscript n. 34250 (in press, 2001)
8.
Tommasi S, Abatangelo M, Lacalamita R, Montemurro S, Marzullo F, Paradiso A
1,625
MUTATIONS SPANNING OVER 5-9 P53 EXONS DETECTED BY NON-ISOTOPIC RNAse
CLEAVAGE ASSAY AND PROTEIN EXPRESSION IN HUMAN COLON CANCER
Cancer Genetics and Cytogenetics, 129 (1): 40-42, 2001
9.
Xu JM, Song ST, Tang ZM, Liu XQ, Zhang J, Liu XW, Paradiso A
0.952
NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN INOPERABLE, LOCALLY ADVANCED AND
INFLAMMATORY BREAST CARCINOMA
American Journal Clinical Oncology, 24(3): 259-63, 2001
4.2.
PUBBLICAZIONI SU RIVISTE NON RECENSITE
N.
AUTORI/TITOLO/RIVISTA
1.
Paradiso A, Ranieri G, Silvestris N, Naccarato G, Bevilacqua G, Mangia A, Leone B,
Vallejo C, Simone G, Schittulli F, De Lena M
FAILURE OF PRIMARY BREAST CANCER NEOANGIOGENESIS TO PREDICT PATTERN OF
DISTANT METASTATIZATION
Clinical Exp Medicine, 1: 127-132 , 2001
2.
Ranieri G, Achille G, Florio G, Labriola A, Marzullo F, Paradiso A, Grammatica L
SIGNIFICATO BIOLOGICO-CLINICO DELL’ANGIOGENESI ED INFILTRATO MASTOCITARIO
NEL CARCINOMA SQUAMOSO DEL CAVO ORALE
Acta Otorhinolaryngologica; Jun 21(3): 171-178, 2001
27
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3.
Ranieri G, Gasparini G
ANGIOGENESIS AND ANGIOGENESIS INHIBITORS: A NEW POTENTIAL ANTICANCER
THERAPEUTIC STRATEGY
Current Drug Targets – Immune, Endocrine & Mtabolic Disorders; 1: 241-253, 2001
4.
Ranieri G, Patruno R, Passantino G, Chiriatti A, Perillo A, Paradiso A, Passantino L
POORLY DIFFERENTIATED MAST CELL TUMOUR AND NEOANGIOGENESIS: LACK OF
CORRELATION BETWEEN MICROVESSEL DENSITY AND MAST CELL DENSITY
J. Biol. Res / S. I. B. S.. (in press, 2001)
4.3.
N.
1.
CAPITOLI DI LIBRI
AUTORI/TITOLO/LIBRO
Comitato Editoriale: Cataliotti L, Ausili Cefalo G, Barellino F, Berrino F, Bianchi S, Decensi
A, Grisotti A, di Maggio C, Luini A, Martino G, Paradiso A, Rosselli Del Turco M
I TUMORI DELLA MAMMELLA (Linee guida sulla diagnosi il trattamento e la riabilitazione)
FONCAM; marzo 2001
2.
3.
Fanelli M, Paradiso A, Serio G
L’ANDAMENTO PERIODICO DELLE CARATTERISTICHE MORFO-BIOLOGICHE DEL TUMORE
DELLA MAMMELLA: APPLICAZIONE DELLE SERIE STORICHE
Sismec ’01 “La salute tra informazioni e prove scientifiche” pp. 126-130
Paradiso A, Chiriatti A, Florio G.
FATTORI PROGNOSTICI-PREDITTIVI NEL CARCINOMA MAMMARIO DELLA MAMMELLA
Caleidoscopio (inpress)
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4.4.
N.
ARTICOLI DIVULGATIVI
AUTORI/TITOLO/RIVISTA
1.
Paradiso A.
DAL LABORATORIO ALLA ROUTINE
Il Sole 24 Ore-Sanità, 6-12 marz0 2001
2.
Paradiso A.
DAL LABORATORIO ALLA CLINICA: E' L'ORA DELLA QUALITA'
Il Sole 24 Ore-Sanità, 2-8 ottobre 2001
4.5.
ARTICOLI SOTTOPOSTI PER PUBBLICAZIONI SU RIVISTE
RECENSITE AL 31.01.2001
N.
AUTORI/TITOLO/RIVISTA
1.
Giannelli G, Fransvea E, Marinosci F, Bergamini C, Daniele A, Colucci S, Paradiso A,
Quaranta M, Antonaci S
GELATINASE LEVELS IN MALE AND FEMALE BREAST CANCER
(submitted, 2001)
2.
Mangia A, Tommasi S, Reshkin SJ, Pezzetta S, Simone G, Stea B, Schittulli B, Paradiso A
GONADOTROPIN RELEASING HORMONE RECEPTOR (GnRH-R) EXPRESSION IN PRIMARY
BREAST CANCER: COMPARISON OF IMMUNO-HISTOCHEMICAL (ICA), RADIOLIGAND AND
WESTERN BLOT (WB) ANALYSES
(submitted, 2002)
3.
Paradiso A, Mangia A, Schittulli F, Roselli F, Ciampolillo A, Triggiani V, Tafaro E,
Guastamacchia E
BREAST CANCER BIOLOGICL CHARACTERISTICS IN POSTMENOPAUSAL TYPE II DIABETIC
PATIENTS
(submitted, 2001)
29
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4.
Ranieri G, Labriola A, Achille G, Florio G, Zito AF, Grammatica L, Paradiso A
MICROVESSEL DENSITY CELL DENSITY AND THYMIDINE PHOSPHORYLASE EXPRESSION IN
ORAL SQUAMOUS CARCINOMA
(submitted, 2001)
5.
Ranieri G, Stea B, Florio G, Zito A, Zehbe I, Grammatica L, Tommasino M, Paradiso A
ALTERED p16 AND FHIT EXPRESSION IN HUMAN ORAL NON-CARCINOMATOUS AND
CARCINOMATOUS EPITHELIA
(submitted, 2001)
6.
Reshkin SJ, Bellizzi A, Cardone RA, Tommasino M, Casavola V, Paradiso A,
PACLITAXEL INDUCES APOPTOSIS VIA PKA- AND p38 MAP- DEPENDENT INHIBITION OF THE
Na+/h+ EXCHANGER NHE1 IN HUMAN BREAST CANCER
(submitted, 2001)
7.
Reshkin S.J., Cardone R.A., Bellizzi A., Tommasino M., Bagorda A., Casavola V., Paradiso
A.
RhoA AND Fac1 HAVE OPPOSING ROLES IN THE TUMOR SPECIFIC UP-REGULATION OF
Na+/H+ EXCHANGE ACTIVITY INVASION AND MOTILITY BY SERUM DEPRIVATION
(submitted, 2001)
8.
Schittulli F, Ventrella V, Mangia A, Stea B, Zito FA, Paradiso A
CHOICE OF SURGICAL THERAPY FOR STAGE I BREAST CANCER: WHICH ROLE FOR
MAMMOGRAPHIC BREAST SIZE?
(submitted, 2001)
9.
Jian-Ming Xu, San-Tai Song, Feng-Yi Feng, Fu-Lin Huang, Yan Yang, Guang-Ru Xie, LiGong Xu, Angelo Paradiso
COMPOUND KELUOQU FOR TREATMENT OF CHRONIC MODERATE TI SEVERE CANCER
PAIN : A MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL
(submitted, 2001)
30
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4.6.
ORGANIZZAZIONE DI CORSI, CONGRESSI E SEMINARI
1 febbraio
Conferenza Stampa "Indagine conoscitiva sull'utilizzo clinico dei marcatori
tumorali: appropriatezza e strategie d'intervento"
19-20 marzo
Corso di Aggiornamento Siti WEB "Messa a punto e valutazione di nuovi
strumenti metodologici quale requisito per l'accreditamento di esami di
laboratorio in oncologia"
4 aprile
Corso
di
Aggiornamento
"Analisi
molecolare
del
gene
BRCA1:
identificazione di nuovi polimorfismi e di mutazioni malattia"
18 luglio
Corso di Aggiornamento "Ruolo dei mitocondri nella morte cellulare"
19 luglio
Corso di Aggiornamento "i sistemi proteolitici nell'apoptosi neuronale"
7 settembre
Convegno Internazionale "Quality control in oncological laboratory:
outline of national and international activities"
19 otttobre
Convegno "Indagine conoscitiva sull'utilizzo clinico dei marcatori tumorali:
appropriatezza e strategie d'intervento"
31
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5.
ATTIVITA' FORMATIVA DEL PERSONALE
PARTECIPAZIONE DEL PERSONALE A CONGRESSI NAZIONALI ED
INTERNAZIONALI ANNO 2001
IN QUALITÀ DI RELATORE:
1
A.Paradiso
4-6 marzo 2001 - Palazzo dei Congressi Bologna - IV Conferenza Nazionale AIOM “Il Cancro
del Colon-Retto”
2
A.Paradiso
13-17 marzo 2001 – Firenze - Congresso ATTUALITA’ IN SENOLOGIA
3
G. Ranieri
23 marzo 2001 – Hotel Palace Bari - VIII Seminario di Patologia Neoplastica Cervico –
Cefalica “La chirurgia oncologica funzionale nel distretto ORL”
4
A.Paradiso
27 marzo 2001 - New Orleans – Louisiana - AACR – 92nd Annual Meeting of the American
Association for Cancer Research
5
G. Ranieri
6-7 aprile 2001 – Ospedale Oncologico Bari - G.O.I.M. Gruppo Oncologico Italia
Meridionale 8° Convegno Multidisciplinare di Oncologia “Il Carcinoma del Pancreas”
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6
A.Paradiso
7 aprile 2001 - Manchester – United Kingdom - EMQN “External Quakity Assessment and
Best Practive – addressing the problems and looking to the future
7
A.Paradiso
8-22 aprile 2001 – Erice – Conference on “Current Perspectives on Biomolecular Indicators
and Clinical Management of Bladder, Breast, Colorectal and Lung Cancer
8
A.Paradiso
22 maggio 2001 – Ospedale Oncologico Bari – II° Corso Teorico Pratico di “SCIENTIFIC
WRITING” Corso Residenziale Bari, Maggio – Settembre 2001 - Ricerca clinica e
laboratoristica: caratteristiche e progettualità
9
A.Paradiso
12-15 giugno 2001 – Hotel Sheraton Bari - 33° Congresso Nazionale SIBioC 2001 “Il
laboratorio e la patologia prostatica”
10
A.Paradiso
28-29 settembre 2001 - Centro Universitario Amburgo - Meeting EORTC
11
A.Paradiso
5 ottobre 2001 – Regina Elena Roma - Riunione Planaria della Forza Operativa Nazionale
dul Carcinoma Mammario (F.O.N.Ca.M.)
12
A.Paradiso
19 ottobre 2001 – Ospedale Oncologico Bari – Incontro-Dibattito “Attività nel settore
marcatori tumorali dei laboratori di patologia clinica della Regione Puglia”
13
A.Paradiso
29 ottobre 2 novembre 2001 - Miami Beach – Florida USA - International Conference
AACR-NCI-EORTC
14
A.Paradiso
21-24 novembre 2001 – Fiera del Levante Bari – “Parte da Bari il futuro della nostra salute” –
Programma Scientifico innomed
33
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15
A.Paradiso
21-23 novembre 2001 – Istituto Regina Elena Napoli – XXVII congresso Nazionale di
Oncologia “Il cammino della ricerca in oncologia” SIT
16
A.Paradiso
18 dicembre 2001 – San Giovanni Rotondo (FG) – Incontro di coordinamento della Ricerca
Finalizzata 2000 “Screening molecolare per carcinoma mammario eredo/familiare”
IN QUALITÀ DI UDITORE:
1
A.Paradiso
24 febbraio 2001 - St. Gallen Switzerland - Conference Committee
2
G. Ranieri
23 marzo 2001 – ospedale Oncologico Bari - Strategie diverse nella terapia del cancro
3
S. Tommasi
23 marzo 2001 – Ospedale Oncologico Bari - Strategie diverse nella terapia del cancro
4
A.Mangia
23 marzo 2001 – Ospedale Oncologico Bari - Strategie diverse nella terapia del cancro
5
A.Mangia
23 marzo 2001 – Hotel Palace Bari - VIII Seminario di Patologia Neoplastica Cervico –
Cefalica “La chirurgia oncologica funzionale nel distretto ORL”
6
S. Tommasi
6-7 aprile 2001 – Ospedale Oncologico Bari - G.O.I.M. Gruppo Oncologico Italia
Meridionale 8° Convegno Multidisciplinare di Oncologia “Il Carcinoma del Pancreas”
7
S. Tommasi
25 aprile 2001 - Ospedale San Giovanni e Paolo Venezia - Workshop of The International
Collaborative Group on Familial Breast Ovarian Cancer
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8
A.Mangia
15-16 magio 2001 – Centro di Formazione DAKO Milano - Corso Teorico Pratico “Ibridazione
in situ”
9
A.Paradiso
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
10
G. Ranieri
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
11
A.Mangia
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
12
S. Tommasi
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
13
A.Bellizzi
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
14
M. Abatangelo
10-13 ottobre 2001 - Complesso Univ. di Monte Sant’Angelo Napoli - XVIII Simposio della
Società Italiana di Cancerologia “Le sfide dell’oncologia molecolare” SIC
15
G. Ranieri
22 novembre 2001 – Università degli Studi di Bari - Convegno “Angiogenesi. Un Nuovo
Bersaglio nella Terapia dei tumori” nell’ambito della manifestazione innomed
16
R. Lacalamita
Genetic Analisys Core Lab della PE Italia di Roma – Corso Teorico – Pratico di Base ABI
PRISM 310 e 377
35
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6.
6.1.
PROGETTI DI RICERCA
PROGETTI DI RICERCA CORRENTE ATTIVATI NEL 2001
LINEA N.1: CANCEROGENESI E DIAGNOSTICA PRECOCE
COORDINATORE DI LINEA: DR. A. PARADISO
1.
SCREENIG BIOLOGICO MOLECOLARE NEI PAZIENTI CON CA. MAMMARIO PARADISO
EREDITARIO/FAMILIARE: VERIFICA DI IPOTESI DI FATTIBILITA' NELLA
REGIONE PUGLIA.
2.
MECCANISMI CELLULARI E SUBCELLULARI DI FARMACOSENSIBILITA' AI PARADISO
FARMACI ANTINEOPLASITICI.
3.
CANCEROGENESI DEL COLON-RETTO: PARAMETRI ANGIOGENETICI NELLE RANIERI
DIVERSE FRAZIONI TISSUTALI ED EMATICHE.
4.
RUOLO FISIOPATOLOGICO DEL GENE
CANCEROGENESI DEL CAVO ORALE.
FHIT
NEL
PROCESSO
DI PARADISO
LINEA N.2: STADIAZIONE BIOLOGICA PRE E POST OPERATORIA
COORDINATORE: DR. G. FANIZZA
5.
FATTORI PROGNOSTICO-PREDITTIVI NEL CARCINOMA MAMMARIO PARADISO
OPERABILE SENZA COINVOLGIMENTO DEI LINFONODI ASCELLARI.
6.
UTILITA’ DIAGNOSTICA E PREDITTIVA DI SENSIBILITA’ AI FARMACI PARADISO
DELL’ATTIVITA’ TELOMERASICA NELLA PATOLOGIA NEOPLASTICA
DELL’UTERO.
LINEA N.5
COORDINATORE: DR. M. DE LENA
7.
MESSA A PUNTO DI UN PROTOCOLLO PER LA CERTIFICAZIONE E/O PARADISO
L'ACCREDITAMENTO DI STRUTTURE LABORATORISTICHE SPERIMENTALI
36
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6.2.
PROGETTI DI RICERCA FINALIZZATA IN CORSO NEL 2001
ENTE
FINANZIATORE
TITOLO
MINISTERO SALUTE
1995
Ruolo delle proteine nel sistema di trasduzione dei
segnali nel determinare sensibilita' e resistenza ai
farmaci antineoplastici
FINANZIAMENTO
L.100.000.000
U.O. COORDINATRICE
MINISTERO SALUTE
Risposta dell'Her-2/neu e dei fattori coinvolti nel ciclo L. 200.000.000
1996
cellulare al trattamento farmacologico di linee cellulari
di diverso potenziale metastatico
U.O. COORDINATRICE
MINISTERO SALUTE
1998
Messa a punto e valutazione di nuovi strumenti
metodologici quale requisito per l'accreditamento di
nuovi esami di laboratorio in oncologia
L. 470.000.000
U.O. COORDINATRICE
MINISTERO SALUTE
1999
Proliferazione cellulare e indicatori biomolecolari
coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare:
predittività della risposta a trattamenti clinici
L. 23.000.000
U.O. COLLABORANTE
MINISTERO SALUTE Studio delle caratteristiche fenotipiche e molecolari del L. 50.000.000
1999
ca della mammella: implicazioni diagnostiche e e
predittività di risposta a terapia
U.O. COLLABORANTE
MINISTERO SALUTE
1999
Indagine conoscitiva territoriale sull'utilizzo clinico dei
marcatori tumorali: appropriatezza di utilizzo clinico e
strategie di intervento
L. 40.000.000
U.O. COORDINATRICE
MINISTERO SALUTE Caratterizzazione molecolare nel processo di invasione L. 10.000.000
1999
e metastasi nel ca mammario: ruolo del complesso
delle metalloproteasi
U.O. COLLABORANTE
MINISTERO SALUTE
2000
Ricerca di biomarcatori molecolari per la diagnosi
precoce di tumori del tratto aerodigestivo
U.O. COLLABORANTE
37
L. 63.000.000
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MINISTERO SALUTE
2000
Protocollo di vaccinazione con cellule dendritiche
autologhe in pz con melanoma metastatico
L. 60.000.000
U.O. COLLABORANTE
MINISTERO SALUTE
2000
Screening molecolare per ca mammario
eredo/familiare: verifica di trasferibilità nella pratica
clinica in Regione Puglia
L. 430.000.000
U.O. COORDINATRICE
CNR
2000
Studio clinico di chemioterapia adiuvante nei pz con L. 54.200.000
tumori operabili nella mammella N- o N+ 1-3 disegnato
su razionale biologico (Ibis-3)
U.O. COLLABORANTE
CNR
2001
MINISTERO SALUTE
2001
Indicatori biologici di risposta ai trattamenti clinici in
oncologia
L. 30.000.000
U.O. COLLABORANTE
Controllo di qualità nel laboratorio oncologico:
concerted action nazionale, definizione interventi
prioritari, metodologie e realizzazione
U.O. COORDINATRICE
38
L. 731.000.000
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7
SITO WEB WWW.CQLABONCOLOGICO.IT
Il sito web www.cqlaboncologico.it è nato nell'ambito del Progetto Finalizzato del
Ministero della Salute 1998 "Messa a punto e valutazione di nuovi strumenti metodologici
quale requisiti per l'accreditamento di esami di laboratorio in oncologia", coordinato dal
dr. A. Paradiso, che coinvolge 10 strutture sanitarie pubbliche italiane, oltre a circa 200
laboratori partecipanti a diversi programmi di Controllo di Qualità.
Il sito presenta dettagliatamente tutti i programmi di CQ svolti, i risultati ottenuti, le
procedure operative utilizzate, i maggiori centri coinvolti, la letteratura più recente
sull'argomento.
Qui di seguito i dati di accesso al sito dell'ultimo trimestre:
A c c e s s i d i p a e s i a l s ito w w w .c q la b o n c o lo g ic o .it (r if. 4 ° tr im e s tr e 2 0 0 1 )
1583
75
60
46
42
42
42
20
10
9
8
6
6
3
3
3
2
2
1
1
1
1
G e rm a n y
A r g e n ti n a
U n ite d K in g d o m
Country
5965
3172
U S c o m m e rc ia l
Ja pa n
T a iw a n
C h in a
S a u d i A ra b ia
S w i tz e r l a n d
R o m a n ia
US A
B ra z il
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
R ic h ie s t e
P a g in e d e l s ito w w w .c q la b o n c o lo g ic o .it p iù v is ita te (r if. 4 ° tr im e s tr e 2 0 0 1 )
S c h e d e + m a r c a to r i
1746
1079
708
L in k s
520
510
M a r c a to r i
502
408
Pagine
N o r m a ti v a
407
356
l a b o n c o i stb a r i
212
206
B i b l i o g r a fi a
205
186
A d e sio n e C Q
179
168
S u rv e y P u g lia
154
149
S c h e d e l a b o r a to r i
0
200
400
600
800
1000
R ic h ie s t e
39
1200
1400
1600
1800
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