Osservatorio
Vol. 99, N. 3, Marzo 2008
Pagg. 134-140
Chemioterapia preoperatoria nelle neoplasie del retto
localmente avanzate
Emiliano Tamburini, Davide Tassinari, Maximilian Papi, Stefania Nicoletti,
Manuela Fantini, Alberto Ravaioli
Riassunto. La radioterapia preoperatoria rappresenta il gold standard nel trattamento
delle neoplasie del retto localmente avanzate. Allo stesso modo, numerose evidenze di letteratura sembrerebbero mostrare come l’aggiunta della chemioterapia possa aumentare
il controllo locale della malattia, favorire una riduzione della massa tumorale, e consentire un maggiore numero di interventi conservativi con salvataggio della funzione sfinterica. Scopo del nostro lavoro è stato quello di analizzare in maniera sistematica i dati di
letteratura relativi al significato dell’aggiunta della chemioterapia preoperatoria nel trattamento delle neoplasie del retto localmente avanzate, sottolineando indicazioni e limiti
del trattamento in un’ottica di beneficio sui principali end point di efficacia/tollerabilità
per il paziente (sopravvivenza, intervallo libero da recidiva, numero di interventi conservativi con salvataggio della funzione sfinterica, tossicità a medio e lungo termine).
Parole chiave. Chemioterapia, radioterapia, tumore del retto, terapia neoadiuvante.
Summary. Preoperative chemotherapy in locally advanced rectal cancer: systematic
review of literature.
Nowadays, neoadjuvant radiotherapy represents the gold standard in the treatment
of locally-advanced rectal cancer. Likewise, a lot of evidences seems to suggest that preoperative chemotherapy could improve the local control of the disease, favour the downstaging of the tumor, and make possible an higher number of conservative, sphinctersparing surgical approaches. In our paper we systematically reviewed the evidences of literature to detect both the main benefits and the limits of pre-operative chemotherapy in
the treatment of locally advanced rectal cancer. Moreover, we critically reviewed both the
main outcomes of preoperative chemotherapy (overall survival, disease-free interval,
number of conservative, sphincter-sparing surgical approaches) and its safety (acute and
chronic safety), to give clinicians an evidence-based support for their clinical practice.
Key words. Chemotherapy, rectal neoplasm, neoadjuvant therapy, radiotherapy.
Introduzione
rurgico primario ad un trattamento radioterapico
o chemio-radioterapico preoperatorio (trattamenL’opzione terapeutica primaria nei tumori del
to “neo-adiuvante)”, finalizzato ad un maggiore
retto localmente avanzati è stata per anni la chicontrollo locale della malattia e ad un possibile
rurgia, mediante gli interapproccio conservativo
venti di resezione addomidella radicalizzazione
no-perineale, o di resezione
chirurgica2-5.
Scopo del nostro lavoro è stato quello di vaA questo proposito,
anteriore del retto1. Recenlutare in maniera sistematica i dati di lettetemente, un approccio intenumerosi autori 6,7 ed
ratura relativi al trattamento chemioterapico
grato chemio-radioterapico,
alcune tra le società
pre-operatorio nelle neoplasie del retto loo radioterapico preoperatoscientifiche maggiorcalmente avanzate, sottolineando le pecurio ha, almeno in parte, momente accreditate a liliarità a sostegno di una applicazione nella
dificato l’atteggiamento del
vello internazionale8,9,10
pratica clinica quotidiana.
chirurgo, spostando l’attenconsiderano la radiotezione da un trattamento chirapia preoperatoria il
Divisione di Oncologia, Ospedale Infermi, IRST, Istituto Scientifico dei Tumori della Romagna, Rimini.
Pervenuto il 30 gennaio 2008.
E. Tamburini et al.: Chemioterapia preoperatoria nelle neoplasie del retto localmente avanzate
gold-standard nel trattamento del carcinoma del
retto cT3-T4 o cN+ (secondo la classificazione
TNM), fondando il razionale della raccomandazione
sulla riduzione del numero di recidive locali2-5,11-17 ,
sull’aumento di sopravvivenza globale5,15-17 e sul
maggiore numero di interventi conservativi osservato nei pazienti trattati col trattamento preoperatorio11,12.
Numerose considerazioni di carattere clinico e
biologico rappresentano il presupposto per un
trattamento chemio-radiante preoperatorio (tabella 1):
• Una migliore ossigenazione dei tessuti prima
dell’intervento chirurgico favorirebbe una maggiore sensibilità delle cellule tumorali alla azione delle radiazioni ionizzanti18.
• La sterilizzazione del campo operatorio dalle cellule tumorali prima che possano essere rilasciate nei tessuti peritumorali, nel circolo linfatico
ed ematico al momento dell’exeresi, ridurrebbe il
rischio di recidive locali ed a distanza.
• Un minore volume di irradiazione favorirebbe una minor tossicità acuta e tardiva11.
• Il trattamento preoperatorio favorirebbe una
riduzione del danno da raggi a carico della anastomosi (così come osservato, invece, nel caso dei trattamenti radianti post operatori).
• La potenziale risposta al trattamento preoperatorio fornirebbe al clinico indicazioni prognostiche e predittive di risposta ad eventuali trattamenti post-operatori19.
• Il trattamento preoperatorio consentirebbe
di bonificare eventuali focolai micrometastatici.
• Il trattamento preoperatorio, riducendo la
massa tumorale, favorirebbe un maggiore numero
di interventi conservativi.
135
Pur essendo molto suggestive le premesse di carattere biologico e clinico a sostegno di un trattamento chemio-radiante preoperatorio, ad oggi non
esiste ancora un orientamento univoco, ed i dati di
letteratura appaiono spesso discordanti nel definire il ruolo della chemioterapia preoperatoria nel
contesto dei trattamenti integrati delle neoplasie
del retto localmente avanzate.
Metodi e criteri di ricerca
Una analisi dei dati di letteratura è stata eseguita,
indipendentemente, da due degli autori del presente
articolo (ET e DT), utilizzando come parole chiave: adenocarcinoma/drug therapy [MeSH term], adenocarcinoma/radiotherapy [MeSH term], adenocarcinoma/surgery [MeSH term], antineoplastic combined chemotherapy protocols/therapeutic use [MeSH term], combined
modality therapy [MeSH term], preoperative care [MeSH term], rectal neoplasm/drug therapy [MeSH term],
rectal neoplasm/radiotherapy [MeSH term], rectal neoplasm/surgery [MeSH term], e selezionando tutti gli
studi clinici controllati, tutte le revisioni di letteratura
(sistematiche e non), con o senza meta-analisi, pubblicate nel periodo compreso tra il gennaio 1966 ed il settembre 2007. Di tutti gli articoli selezionati è stata valutata in maniera sistematica la bibliografia riportata
dagli autori, ed a questa è stata aggiunta una analisi
sistematica di tutte le comunicazioni a congresso in
ambito oncologico, radioterapico e chirurgico apparse
nel periodo compreso tra gli anni 2000-2007.
Risultati
CARATTERISTICHE DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
PRESENTI IN LETTERATURA
Undici trial hanno valutato l’impatto della chemioterapia o della chemio-radioterapia preoperatoria nei confronti delle altre strategie terapeutiche (radioterapia preoperatoria, radio-chemioterapia
Tabella 1. Considerazioni in favore e contro un trattamento chemio-radioterapico
post-operatoria, sola chirurgia)
preoperatorio.
nel trattamento delle neoplasie
del retto localmente avanzate.
Tre trial hanno confrontato il
trattamento chemioradioteraUna migliore ossigenazione dei tessuti Sovratrattamento
pico preoperatorio verso la cheprima dell’intervento chirurgico18
mioradioterapia post-operatoRitardo della chirurgia
ria11,12,20, 5 trial il trattamento
La sterilizzazione del campo operatorio
chemioradioterapico
preoperaAumento della morbilità chirurgica
dalle cellule tumorali
torio verso la radioterapia preoperatoria13,14,21-23, 2 trial la cheUna minor tossicità acuta e tardiva per Ansia del paziente
11
mioterapia preoperatoria verso
minor volume di irradiazione
la sola chirurgia24,25, un trial la
Una riduzione del danno da raggi a carichemioradioterapia preoperaco della anastomosi osservata nei trattatoria verso la sola chirurgia26
menti radianti post-operatori
ed un trial la chemioradioterapia preoperatoria verso la raLa possibilità di ricevere indicazioni
dioterapia preoperatoria o la
prognostiche e predittive di risposta ad
sola chirurgia27. In tabella 2 so19.
eventuali trattamenti post-operatori
no illustrate le principali caratteristiche dei singoli trial.
La possibilità di bonificare eventuali foDei 3 trial che hanno concolai micrometastatici.
frontato la chemio-radioterapia
preoperatoria e la chemio-raLa possibilità di aumentare il numero
dioterapia postoperatoria11,12,20,
degli interventi conservativi.
2 trial (quello dell’Intergroup
0147 e quello dell’NSABP R-03)
136
Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, 2008
Tabella 2. Caratteristiche dei trial.
Trial
Numero
dei pazienti
End-point
principale
Braccio
standard
Braccio
sperimentale
Arruolamento
NSABP-03 (1997)12,20
267
DFS e OS
CHRTCT
RTCTCH
1993-1999
Sauer et al (2004)11
799
OS
CHRTCT
RTCTCH
1995-2002
Boluis-Wassif (1984)
247
Ns
RTCH
RTCTCH
1972-1976
Bujko et al (2006)23
312
Preservazione
dello sfintere
RTCH
RTCTCH
1999-2002
EORTC 22921 (2006)14
1011
OS
RTCH±CT
RTCTCH ± CT
1993-2003
FCCD 9203 (2006)13
733
OS
RTCH
RTCTCH
1993-2003
Rouanet et al (2006)21
207
Preservazione
dello sfintere
RTCH
RTCTCH
2001-2005
CCCSGJ24
568
OS
CH
CTCH
1991-1992
Isomoto et al (2003)25
254
OS e DFS
CH
CTCH
1990-1993
Zhuang et al (2003)26
60
Ns
CH
RTCTCH
Ns
157
Ns
RTCH
RTCTCH
1983-2000
22
Li uet al
(2005)27
Legenda: CT=chemioterapia; RT=radioterapia;CH=chirurgia;RTCT=radiochemioterapia;OS=sopravvivenza globale; DFS=sopravvivenza libera da malattia;Ns=non specificato.
non sono stati portati a termine a causa di un lento arruolamento nel corso dello studio. Seppure con questi limiti, sono comunque presenti i dati del trial dell’NSABP
R-03 (seppure parziali rispetto all’arruolamento previsto)
e del CAO/ARO/AIO 9411,12,20, con l’evidenza di un vantaggio in termini di controllo locale della malattia (minor
numero di recidive locali), una significativa riduzione dimensionale delle lesioni che poi andavano al chirurgo (il
cosiddetto downstaging) ed un maggior numero di risposte patologiche complete (assenza di residui di malattia
alla analisi del pezzo operatorio). I risultati sono riassunti in tabella 3.
Cinque trial hanno valutato il significato della chemio-radioterapia preoperatoria rispetto alla sola radioterapia13,14,21-23: di un trial sono disponibili unicamente i dati preliminari a 2 anni21, e di uno quelli a 4
anni23. In questo particolare sottogruppo di trial (chemio-radioterapia vs radioterapia preoperatorie) può
comunque essere sottolineato come la chemioterapia
preoperatoria, quando aggiunta alla radioterapia
preoperatoria, aumenti l’effetto di controllo locale della malattia, riducendo il numero di recidive locali, favorisca il downstaging della malattia ed aumenti il
numero di risposte patologiche complete. Significativo
in questo contesto il dato dell’aumento della tossicità
acuta, così come rilevato in 4 dei 5 studi analizzati. I
risultati di questo sottogruppo di trial sono riassunti
in tabella 4 (a pagina seguente).
Due trial24,25 hanno valutato l’impatto della chemioterapia pre-operatoria rispetto alla sola chirurgia:
significativo a questo proposito il dato del miglioramento dell’intervallo libero da ripresa di malattia nel
gruppo trattato con chemioterapia preoperatoria rispetto alla sola chirurgia, osservato nel trial di Isomoto e collaboratori22. I risultati sono riassunti in tabella 5 (a pagina seguente).
Un unico trial27 ha confrontato il trattamento chemio-radioterapico preoperatorio con la radioterapia
preoperatoria o la sola chirurgia, ed un trial26 la chemio-radioterapia preoperatoria con la sola chirurgia.
Entrambi i trial hanno evidenziato un vantaggio a favore del trattamento preoperatorio concomitante: nel
primo è stato osservato un aumento in termini di sopravvivenza complessiva e sopravvivenza libera da
malattia27, mentre nel secondo un aumento del controllo locale della malattia26. In tabella 6 (a pagina seguente) sono riportati gli esiti così come presentati nei
singoli trial inclusi nell’analisi.
Tabella 3. Risultati dei trial confrontanti un trattamento concomitante pre- o post- operatorio.
Trial
OS
(pre vs post)
DFS
(pre vs post)
DDFS
(pre vs post)
LDFS
(pre vs post)
pCR
(pre vs post)
PS
(pre vs post)
Sauer et al11
76% vs 74%
68% vs 65%
64% vs 62%
94% vs 87%*
8%
69% vs 71%
NSABPR-0312,20
74% vs 66%
64% vs 53%
91% vs 95%
17%
48% vs 39%
Legenda: OS=sopravvivenza globale; DFS=sopravvivenza libera da malattia; DDFS=sopravvivenza libera da recidiva a distanza;
LDFS=sopravvivenza libera da recidiva locale; pCR=remissioni patologiche complete; PS = preservazione dello sfintere. *: p=0.006
137
E. Tamburini et al.: Chemioterapia preoperatoria nelle neoplasie del retto localmente avanzate
Tabella 4. Risultati dei trial confrontanti chemio-radioterapia e sola radioterapia preoperatoria.
Trial
OS
(CHT-RT
vs RT)
DFS
(CHT-RT
vs RT)
DDFS
(CHT-RT
vs RT)
LDFS
(CHT-RT
vs RT)
PS
(CHT-RT
vs RT)
pCR
(CHT-RT
vs RT)
Boulis-Wassif et al22
46% vs 59%
72% vs 66%
92% vs 83%
85% vs 85%
115% vs 5%
5% vs 2%
Bujko et al (§)23
66% vs 67%
56% vs 58%
66% vs 68%
85% vs 89%
48% vs 43%
16% vs 1%
EORTC 2292114
66% vs 65%
56% vs 54%
Non Riportato
92% vs 87%*
53% vs 51%
14% vs 6%**
67% vs 68%
59% vs 55%
72% vs 73%
92% vs 84%***
56% vs 55%
12% vs 4%**
95% vs 93%
76% vs 78%
21% vs 17%
5% vs 6%
86% vs 83%
15% vs 8%
FFCD 9203
13
21
Rouanet et al (#)
Legenda: CHT-RT=chemio-radioterapia preoperatoria; RT=radioterapia preoperatoria; OS=sopravvivenza globale; DFS=sopravvivenza libera da malattia; DDFS=sopravvivenza libera da recidiva a distanza;LDFS=sopravvivenza libera da recidiva locale;
pCR=remissioni patologiche complete; PS=preservazione dello sfintere.
§: follow up mediano di 4 anni; #: follow up mediano a 2 anni. *: p=0,0016; **: p<0,01; ***: p=0,004
Tabella 5. Risultati dei trial confrontanti la chemioterapia preoperatoria e la sola chirurgia.
Trial
OS (CP vs C)
DFS (CP vs C)
DDFS (CP vs C)
LDFS (CP vs C)
Isomoto25
76,5% vs 71,9%
75,5%vs 66,8%*
83,4%vs 76,2%
Non Riportato
CCCSGJ24
67,2% vs 69,2%
60,5% vs 63%
87,2% vs 89%
86,7% vs 85,6%
Legenda: CP=chemioterapia preoperatoria; C=sola chirurgia; OS=sopravvivenza globale; DFS=sopravvivenza libera da malattia;
DDFS=sopravvivenza libera da recidiva a distanza; LDFS=sopravvivenza libera da recidiva locale; pCR=remissioni patologiche
complete; PS=preservazione dello sfintere. *: p<0,05
Tabella 6. Risultati riportati nei singoli trial in rapporto al trattamento.
Trial
OS
DFS
LDFS
DDFS
PS
pCR
AP
-
-
+
-
-
+
NR
-
-
+
-
-
+
NR
Bujko et al
-
-
-
-
-
+
-
Rouanet et al21
-
-
-
-
-
+
-
Boulis-Wassif et al22
-
-
-
-
-
+
NR
Sauer et al11
-
-
+
-
-
+
+
NSABP R-0312,20
-
-
+
NR
-
+
+
Isomoto25
-
+
NR
-
NR
NR
NR
-
-
-
-
NR
NR
NR
+
+
+
+
NR
NR
NR
NR
NR
+
NR
+
NR
NR
EORTC 2292114
FFCD 9203
13
23
24
CCCSGJ
Li uet al
27
Zhuang et al26
Legenda: OS=sopravvivenza; DFS=sopravvivenza libera da malattia; DDFS= sopravvivenza libera da recidive a distanza; LDFS=
sopravvivenza libera da recidive locali; PS=preservazione dello sfintere; pCR=remissioni patologiche complete;AP= resezioni addominoperineali evitate. +: significativo vantaggio a favore della chemioterapia preoperatoria; -: vantaggi non significativo a favore della chemioterapia preoperatoria; NR: non riportato.
LA TOSSICITÀ DEI TRATTAMENTI NEOADIUVANTI
ED IMPATTO SULL’OUTCOME DEL PAZIENTE
Vi è una certa omogeneità nella lettura dei dati di
tossicità negli 11 trial inclusi nell’analisi: il trattamento chemio-radiante combinato preoperatorio risulta essere meno tossico rispetto al trattamento post-operato-
rio (sia per la tossicità acuta sia per gli esiti a medio e
lungo termine), mentre l’aggiunta della chemioterapia
alla radioterapia preoperatoria sembrerebbe tradursi in
una maggior tossicità acuta (pur non evidenziandosi un
aumento significativo di eventi avversi gravi).
In tabella 7 sono riassunti i dati di tossicità acuta così come descritti nei singoli trial.
138
Recenti Progressi in Medicina, 99, 3, 2008
Tabella 7. Tossicità acuta e tardiva.
Trial
Tossicità acuta G3-4
braccio RTCT
preoperatorio
Tossicità acuta G3-4
braccio di confronto
(valore del p)
NSABP R-0312,20
53%
50%
Sauer et al11
27%*
40%*
14%
24%**
18,2%****
3,2%****
7,1%
10,1%
54,3%***
37,7%***
14,9%****
2,9%****
Bujko et al23
14
EORTC 22921
FFCD 9203
13
Tossicità tardiva G3-4 Tossicità tardiva G3-4
braccio RTCT
braccio di confronto
preoperatorio
(valore del p)
Legenda: *: p=0,001; **: p=0,01; ***: p<0,005; ****: p<0,0001.
LE REVISIONI SISTEMATICHE DI LETTERATURA
E LE LINEE GUIDA INTERNAZIONALI
Nella nostra analisi sono state identificate otto revisioni sistematiche di letteratura (con o senza meta-analisi)5,15-17,28-31. Nel complesso, i dati cumulativi delle meta analisi e delle revisioni sistematiche qualitative sembrerebbero sottolineare come un trattamento radiante
preoperatorio possa essere considerato significativamente superiore alla sola chirurgia in termini di controllo locale della malattia, con un modesto vantaggio
(seppure statisticamente significativo) della sopravvivenza globale. In tabella 8 sono riassunti i risultati e le
caratteristiche delle singole revisioni di letteratura.
Discussione
Se, da un lato, le linee guida delle società scientifiche internazionali identificano nella radioterapia preoperatoria il gold standard nei trattamenti
del retto localmente avanzati, dall’altro è sempre
più frequente osservare come trattamenti integrati chemio-radianti preoperatori vengano invece
preferiti alla sola radioterapia nella pratica clinica quotidiana.
Due i presupposti a sostegno di un trattamento
radiante preoperatorio:
• La radioterapia preoperatoria appare superiore alla sola chirurgia in termini di riduzione delle recidive locali e di sopravvivenza globale5,15-17,31.
• Un trattamento preoperatorio sembrerebbe
da preferirsi per un miglior profilo di tossicità rispetto ai trattamenti combinati postoperatori11.
Meno univoche, anche se comunque clinicamente significative, appaiono le evidenze a supporto della chemioterapia nel trattamento preoperatorio del tumore del retto localmente avanzato,
al punto che spesso la scelta della strategia terapeutica è lasciata alla valutazione clinica del singolo paziente piuttosto che ad una valutazione di
efficacia8-10.
A tal proposito meritano di essere fatte alcune considerazioni di carattere metodologico e clinico.
Se da un lato, un unico trial ha evidenziato un
vantaggio statisticamente significativo a favore
della chemioterapia preoperatoria in termini di sopravvivenza globale, dall’altro vanno comunque
sottolineati alcuni limiti nella determinazione del
dato:
■ Gran parte degli studi clinici che prendevano in considerazione l’impatto della chemioterapia preoperatoria sulla sopravvivenza globale
erano sottodimensionati per l’end point che si
proponevano, e la non significatività statistica
potrebbe essere dovuta non tanto all’inefficacia
del trattamento, ma alla ridotta numerosità campionaria.
Tabella 8. Caratteristiche e risultati delle meta analisi.
Autore
OS
DFS
DDFS
LDFS
PS
Camma et al5
+
NR
-
+
NR
CCCG15
+
NR
NR
+
NR
NR
NR
NR
NR
-
+
+
NR
+
-
+
NR
NR
+
NR
Bujko et
al30
Cochrane31
Figueredo et al
16
Legenda: OS=sopravvivenza; DFS=sopravvivenza libera da malattia; DDFS= sopravvivenza libera da recidive a distanza; LDFS=
sopravvivenza libera da recidive locali; PS=preservazione dello sfintere. +: significativo vantaggio a favore della radioterapia preoperatoria; -: vantaggi non significativo a favore della radioterapia preoperatoria; NR: non riportato.
E. Tamburini et al.: Chemioterapia preoperatoria nelle neoplasie del retto localmente avanzate
■ L’impiego dei trattamenti chemioterapici
post-operatori avrebbe potuto determinare un effetto di mascheramento sulla efficacia della chemioterapia preoperatoria, rendendo meno nette
le differenze tra i bracci di trattamento nei singoli
trial.
■ Il follow up mediano di 5 anni potrebbe non
essere sufficiente a far cogliere reali differenze in
termini di sopravvivenza tra i bracci di trattamento.
Riguardo, invece, alla indicazione della chemo-radioterapia preoperatoria con l’obiettivo di
aumentare il numero di interventi chirurgici conservativi e salvataggio della funzione sfinterica,
sia le revisioni di letteratura con o senza meta
analisi5,15-17,28-31, sia i singoli trial non sembrerebbero evidenziare alcun vantaggio statisticamente significativo in favore dei trattamenti
preoperatori.
Anche in questo caso vanno comunque sottolineati alcuni limiti di carattere metodologico e clinico:
■ Non esiste una omogeneità tra i singoli trial
che consenta un confronto tra i risultati;
■ Non esiste in letteratura una standardizzazione chirurgica dell’approccio che consenta un confronto tra le indicazioni riportate nei singoli trial;
■ Nei singoli trial erano stati inclusi pazienti
comunque non candidati ad interventi conservativi per la sede della malattia primitiva;
■ La discrepanza tra il numero di remissioni
patologiche complete ed il numero di interventi
conservativi non appare giustificata da quanto descritto nei singoli lavori, raccomandando comunque prudenza nella interpretazione del dato.
Conclusioni
I dati a nostra disposizione sembrerebbero evidenziare come un trattamento radiante preoperatorio debba, di fatto, sempre essere preso in
considerazione nella pianificazione terapeutica
delle neoplasie del retto localmente avanzate;
allo stesso modo, la chemioterapia preoperatoria, favorendo la riduzione del numero di recidive locali, il downstaging della malattia e l’intervallo libero da recidive locali, andrebbe comunque tenuta in considerazione.
La mancanza di trial adeguatamente disegnati e condotti sugli end point maggiori, le difficoltà nell’arruolamento ed i limiti nella standardizzazione chirurgica rendono le evidenze
di letteratura non univoche nel supporto alla
pratica clinica, e trial clinici adeguatamente
disegnati e condotti sono comunque necessari
per una ottimizzazione della strategia di trattamento integrato in questa particolare tipologia di pazienti.
139
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Dott. Emiliano Tamburini
Via Bianchini Cappelli 6/a
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