NEL MONDO
8 milioni
di individui sviluppano
la malattia ogni anno
2 milioni
di morti ogni anno
2 miliardi
di individui infettati
dal M. tuberculosis
NELL’UNIONE EUROPEA
200 milioni
di individui infettati
dal M. tuberculosis
50.000
nuovi casi di malattia
ogni anno
Figure 1 Reported rates of incidence of tuberculosis in the 10 new member states of the
European Union and Germany (2002).
Kaufmann, S H E Ann Rheum Dis 2004;63:ii50-56ii
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.
LA TB PUÒ PRESENTARSI IN DUE FORME:
Forma “attiva”, caratterizzata
dall’osservazione microscopica
di batteri vitali nell’espettorato
Forma “latente”, definita, in
assenza di sintomi clinici, da una
reazione di ipersensibilità di
tipo ritardato quando il paziente
viene stimolato per via s.c. con
derivato proteico purificato PPD
(test della tubercolina o di
Mantoux)
TEST DELLA TUBERCOLINA (o test di Mantoux)
DATI SALIENTI SULLA TB
•
•
Due miliardi di individui portatori dell’infezione
8,4 milioni di nuovi casi/anno
•
•
•
•
Tre milioni di morti/anno
Ogni individuo malato può infettarne fino ad altri 20
La TB si può prevenire e curare
Un trattamento inadeguato favorisce l’insorgenza di
•
resistenza
Lo sviluppo della TB è favorito dall’infezione da virus
HIV e viceversa
FATTORI CHE HANNO FAVORITO LA RIPRESA
DELLA TB NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI
1. Immigrazione da Paesi con elevata prevalenza di TB
2. Diffusione dell’infezione da HIV
3. Emergenza di MDR
4. Problemi sociali
FATTORI CHE PREDISPONGONO ALL’INFEZIONE
DA M.tuberculosis
Stretto contatto con assembramenti di persone (p.e. in
scuole, ospedali, dormitori, carceri etc.)
scarsa alimentazione
uso di farmaci iv
alcoolismo
infezione da HIV (il 10%di tutti gli individui HIV-positivi è
portatore di M.TB, pari a circa 400x l’incidenza nella
popolazione generale)
FATTORI CHE FAVORISCONO LA PROGRESSIONE
DELLA MALATTIA
ceppo di M.TB
precedente esposizione
vaccinazione
dose infettiva
status immunitario dell’ospite
Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis
Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi nella
parete cellulare.
Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis
Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi nella
parete cellulare.
diminuita permeabilità della parete cellulare ai coloranti
resistenza a molti antibiotici
resistenza all’uccisione da parte di composti acidi e alcalini
resistenza alla lisi osmotica mediata da deposizione di
complemento
resistenza a ossidazioni letali
sopravvivenza all’interno dei macrofagi (grazie alla presenza
di lipoarabinomannano)
FARMACI ANTITUBERCOLARI
FARMACI DI I LINEA:
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Isoniazide
Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi
micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi
grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi
batterica.
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Isoniazide
Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi
micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi
grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi
batterica.
Meccanismi di resistenza:
 mutazione del gene che codifica per catalasi-perossidasi
 mutazione di geni implicati nella sintesi di acidi micolici
Effetti collaterali:
 Reazioni di ipersensibilità (orticaria, febbre, epatite)
 Ittero; epatotossicità
 Effetti legati al deficit di vitamina B6
Effetti della isoniazide legati al deficit
di vitamina B6
•
•
Reazioni cutanee
Tossicità neurologica:
•
neurite periferica
convulsioni
anomalie mentali
Tossicità ematologica: anemia
DIFFERENZE
FARMACOGENETICHE
NELL’INATTIVAZIONE
DELL’ISONIAZIDE
FARMACI ANTITUBERCOLARI:
FARMACI DI I LINEA: rifamicine
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Rifamicine
Meccanismo d’azione: inibizione della RNA-polimerasi
DNA dipendente  blocco dell’inizio della sintesi proteica
STRUTTURA DELLA RNA POLIMERASI BATTERICA
DIFFERENZE TRA RNA POLIMERASI BATTERICA
E RNA POLIMERASI DEGLI EUCARIOTI
I batteri esprimono una sola forma di RNA “polivalente”
Gli eucarioti esprimono tre diverse RNA polimerasi
La RNA polimerasi batterica è costituita da 5 subunità
Ognuna delle RNA polimerasi eucariotiche ha una
struttura quaternaria assai più complessa (p.e. la RNA
polimerasi II è costituita da 8-12 subunità)
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Rifamicine
IMPORTANTE: la RIFAMPICINA è in grado di indurre
l’attività degli enzimi microsomiali epatici
E QUINDI ……
… può dare luogo a interazioni con altri farmaci
FARMACI ANTITUBERCOLARI
FARMACI DI I LINEA
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Etambutolo
Meccanismo d’azione: blocco delle arabinosiltransferasi
implicate nella sintesi della parete cellulare
FARMACI ANTITUBERCOLARI
FARMACI DI I LINEA
FARMACI ANTITUBERCOLARI
Pirazinamide
Meccanismo d’azione: blocco della acido grasso sintetasi I
(FAS I), implicata nella sintesi dei precursori degli acidi
micolici; è un profarmaco che viene attivato a pH acido
Effetti collaterali:
 epatotossicità
  escrezione di acido urico
FARMACI ANTITUBERCOLARI
FARMACI DI I LINEA:
Isoniazide
Rifampicina
Etambutolo
Pirazinamide
Streptomicina
FARMACI ANTITUBERCOLARI
DOTS: directly observed treatment, short-course
I FASE: isoniazide/rifampicina/etambutolo/pirazinamide
per 2 mesi
II FASE: isoniazide/rifampicina per 4 mesi
FARMACI ANTITUBERCOLARI
FARMACI DI II LINEA:
fluorochinoloni
etionamide
cicloserina
acido aminosalicilico (PAS)
amikacina, kanamicina (aminoglicosidi)
capreomicina
TERAPIA PROFILATTICA CON AGENTI
ANTITUBERCOLARI
Per chi è indicata?
1. Individui esposti al M. tuberculosis che non presentano
segni di infezione
2. Individui che pur essendo stati infettati non presentano
segni di malattia
3. Individui con una storia di TB, in cui la malattia è in un
dato momento inattiva
4. Individui immunocompromessi