Insulinoresistenza ed ipertensione
arteriosa nell’iperteso diabetico
Epidemiologia Ipertensione e Diabete in Italia
PREVALENZA IPERTENSIONE
20%
Ipertesi con diabete
8-10%*
PREVALENZA DIABETE
4-5%
Diabetici con ipertensione
>70%
> 1 milione di ipertesi diabetici
* Fino al 20% nei centri specialistici
Schillaci et al. JAC. 2002;39:2005-2011
Haris et al.Diabetes Care. 1998;21:518
ESH-ESC Guidelines. J Hypertens. 2003;21:1011-1053
Data on file. Centro Ipertesnsione dell’anziano. Osp. Careggi. Fiirenze
Un problema in rapido aumento
%
Prevalenza del diabete nella popolazione adulta mondiale
6
5,4
5
4
4,2
4
3
1995
145 milioni
2000
155 milioni
2025
299 milioni
anno
King et al, Diabetes Care, 21(9),1998,1414-1431
Diabete come fattore di moltiplicazione
del rischio CV nell’ipertensione
Tasso di Mortalità 250
cardiovascolare 225
/10.000 pazientianno
200
Non diabetici
Diabetici
175
150
125
100
75
50
25
0
< 120
120–139
140–159
160–179
180–199
³ 200
Pressione arteriosa sistolica (mm Hg)
Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.
Effetto dell’ipertensione sulla
mortalità nei diabetici nefropatici
p <0.001
Diabetici
Normotesi
Diabetici
Ipertesi
(10 morti)
(75 morti)
*Tasso di mortalità corretto in base all’età
Sievers ML, et al. Circulation. 1999;100(1):33-40.
La proteinuria come fattore di rischio
indipendente di mortalità nel Diabete di Tipo 2
(mortalità per tutte le cause)
Sopravvivenza
1.0
Normoalbuminuria
0.9
Microalbuminuria
0.8
0.7
Macroalbuminuria
0.6
0.5
0
1
2
3
4
5
6
Anni
p<0.01 normo vs micro- e macroalbuminuria
p<0.05 micro vs macroalbuminuria
Gall MA et al. Diabetes 1995;44:1303-09
Microalbuminuria
 Escrezione urinaria di albumina 30-300 mg/24 ore
 Marker precoce di danno renale e aumentato rischio cardiovascolare
nel paziente iperteso e nel diabetico
 L’aggiunta ad altri fattori di rischio aumenta esponenzialmente la
possibilità di eventi
 La sua ricerca è raccomandata nell’iperteso e essenziale nel diabetico
(linee guida ESH-ESC 2003)
Valore prognostico della microalbuminuria
Correlazione tra microalbuminuria e IVS nell’iperteso
MA: microalbuminuria
IVS: ipertrofia ventricolare sinistra
Pontremoli et. AJH. 1998;11:430-438
Complicanze dell’iperteso diabetico
Tessuti coinvolti: nervi, cute, retina, vasi, reni, cuore, cervello
Base comune è il danno su base macro e microcircolatoria
Occhio
Retinopatia
Cecità
Nervi
Neuropatia
Amputazioni
Reni
Nefropatia
terminale
Morte
Danno d’organo su base microcircolatoria
Retinopatia
Stadio 1
Stadio 2
Stadio 3
Danno d’organo su base microcircolatoria
Piede diabetico
Ulcera grado 1 di Wagner
Ulcera grado 3 di Wagner
Ulcera grado 2 di Wagner
Artropatia di Charcot
Danno d’organo su base microcircolatoria
Il glomerulo è il fulcro dell’insufficienza renale nell’iperteso diabetico
Microscopio ottico
Microscopio elettronico
Storia naturale della nefropatia nei diabetici
di tipo 2
Variazione della funzionalità renale *
Modifiche strutturali†
Microalbuminuria
Proteinuria
Aumento livelli
creatinina sierica
Insufficienza renale
terminale
Insorgenza
diabete
Morte cardiovascolare
0
2
5
10
20
30 anni
* Alterazione dell’emodinamica renale, iperfiltrazione glomerulare
† ispessimento della membrana basale glomerulare, espansione mesangiale, alterazioni microvascolari
Nefropatia diabetica

Interessa circa il 20-40% dei
pazienti

Tre stadi:

Incipiente (microalbuminuria, 30-299

Manifesta (albuminuria 300 mg/24h)
Terminale (diabete prima causa)


mg/24h)
Prevenzione con buon controllo
glicemico e pressorio
Glomerulosclerosi diabetica monolaterale, di
caratteristico aspetto nodulare (KimmelstielWilson), visibile nel rene sx di un paziente con
stenosi arteria renale dx.
Linee Guida ESH-ESC 2007
Indicazioni per l’iperteso diabetico
• Obiettivo trattamento antiipertensivo: <130/80 mmHg
• Necessità frequente di una terapia di associazione
• Raccomandato l’uso di farmaci ben tollerati, vista la
necessità di associazione e di target pressori bassi
• Importanza di una precoce ed efficace nefroprotezione
ottenibile includendo nella terapia un bloccante del RAS
• La presenza di microalbuminuria rappresenta
un’indicazione al trattamento a prescindere dai valori
pressori
Linee Guida ESH-ESC 2003
Flow-chart del trattamento antipertensivo
Scelta tra
Monoterapia
a dose
minima
Precedente
monoterapia a
dose piena
Se non viene raggiunto
l’obiettivo pressorio
Passare a farmaco
differente a dose
minima
Associazione di due
farmaci
a dosaggio ridotto
Precedente
associazione
a dose piena
Aggiungere un terzo
principio attivo a dose
ridotta
Se non viene raggiunto
l’obiettivo pressorio
Associazione di
2-3 principi attivi
Monoterapia
a dose piena
Associazione di tre
principi attivi a dose piena
ESH-ESC. J Hypertens. 2003;21:1011-1053
Razionale delle associazioni fisse a dosaggio
ridotto
165/105 mmHg
Monoterapia (titolazione della dose,
switches, aggiunta di un secondo
farmaco…)
Associazioni a dosaggio
ridotto
Tratto da B Waeber. Presentazione ESH Milano, 2003
130/80 mmHg
Diabete e Patologie Cardiovascolari
•
•
•
Il Diabete è un fattore di rischio cardiovascolare
La patologia Cardiovascolare è la principale causa di morte nel
diabetico (55%), particolarmente nel diabetico di tipo II.
I pazienti diabetici presentano da 2 a 4 volte più facilmente patologie
cardiovascolari e morte per malattie cardiovascolari rispetto ai soggetti
non diabetici.
L’Insulinoresistenza è correlata alle
patologie Cardiovascolari
Iperglicemia
Iperinsulinemia
Ipertensione
Dislipidemia
Insulino
resistenza
Riduzione dell’attività
fibrinolitica(PAI-1)
Disfunzione endoteliale
Markers infiammatori
di aterosclerosi
Microalbuminuria
Rischio
CV
Patogenesi della patologia
macrovascolare diabetica
Iperglicemia + Dislipidemia + Ipertensione
causa
Disfunzione Endoteliale
produce
Aggregazione di Macrofagi e Piastrine,
Proliferazione di Cellule Muscolari Lisce,
Deposizione di foam cells
risultando in
Aterogenesi Accelerata
Diabete e Ipertensione
•
•
•
L’Ipertensione si presenta due volte più frequentemente nei diabetici
rispetto ai non diabetici.
La coesistenza di Ipertensione e Diabete raddoppia il rischio di ictus e
morte Cardiovascolare
L’Ipertensione accelera la progressione delle complicanze vascolari del
Diabete
Ipertensione nel Diabete
di Tipo 1 e di Tipo 2
DM tipo I
• Associato con:
– Sviluppo di nefropatia
diabetica
DM tipo II
• Associato con :
– Insulino-resistenza
– Intolleranza glucidica
– Dislipidemia
– Obesità
– Accidenti coronarici
(sindrome metabolica)
Diabete e Ipertensione:
Obiettivi Terapeutici
•
Basati sulle Linee Guida: (Joint Task Force: EAS, ESC,ESH (1998);
ADA Clinical Recommendations (1999); WHO/ISH (1999)
– PA Target: <130/<85 mmHg
• Obiettivo meno ambizioso nei soggetti anziani
– Trattamento
• Prima Linea: Scelta Aperta tra ACE inibitori, Beta-Bloccanti,
Ca-antagonisti, bloccanti dei recettori AT1, alfa-bloccanti
• Seconda Linea: Aggiungere un secondo agente
Ipertensione Arteriosa

L'aumento della pressione arteriosa sia sistolica (PAS) che
diastolica (PAD) si correla positivamente con il rischio
cardiovascolare sia nei soggetti con diabete mellito che nei non
diabetici.

Questa relazione è forte, continua, consistente, indipendente,
eziologicamente significativa e ha valore predittivo. I rischi più bassi
si osservano per PAS <120 mmHg e PAD <80 mmHg.
Ipertensione Arteriosa
L'attuale classificazione della pressione arteriosa nei soggetti adulti
prevede le seguenti categorie :

ottimale (PAS <120 mmHg e PAD < 80 mmHg);

normale (PAS <130 mmHg e PAD < 85 mmHg);

ai limiti della norma (PAS 130-139 mmHg o PAD 85-89 mmHg);

ipertensione stadio 1 (PAS 140-159 mmHg o PAD 90-99 mmHg);

ipertensione stadio 2 (PAS 160-179 mmHg o PAD 100-109 mmHg);

ipertensione stadio 3 (PAS ≥180 mmHg o PAD ≥110 mmHg).
Ipertensione Arteriosa
Il soggetto diabetico, considerato l'elevato rischio cardiovascolare,
presenta indicazione al trattamento farmacologico già per valori pressori
che rientrano nella categoria ”ai limiti della norma".
Teoricamente l'obiettivo della terapia anti-ipertensiva nei pazienti
diabetici, non in gravidanza e di età uguale o superiore a 18 anni, è quello
di ridurre e mantenere :

la PAS inferiore a 130 mmHg

la PAD inferiore a 80 mmHg.
Ipertensione Arteriosa
Nel paziente diabetico (studi HOT e UKPDS) sembra più
importante il buon controllo pressorio che non il tipo di farmaco
utilizzato.
Va sottolineato, inoltre, che spesso è necessario ricorrere
all'associazione di più farmaci.
Alcuni farmaci anti-ipertensivi possono migliorare o normalizzare
la disfunzione endoteliale: è probabile che questi farmaci possano
essere particolarmente utili nel paziente diabetico, in cui la
disfunzione dell'endotelio sembra essere costantemente presente
Controllo della pressione arteriosa nel diabete
Obiettivi pressori
Pressione
Accettabile
PAS (mmHg)
<140
PAD (mmHg)
<85
Buona
<130
<85
Strategia terapeutica non farmacologica
•
Normalizzazione del peso corporeo
•
Attività fisica regolare
•
NaCl <6 gr/die
•
Astensione dal fumo
•
Adeguato apporto di K, Ca, Mg
Ottimale
<120
<80
NHANES III 1988-1994 Prevalenza di
Ipertensione Arteriosa* in Adulti Diabetici
NHANES III=Third US National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994)
*130/85 mmHg o impiego attuale di farmaci antipertensivi
Geiss LS, et al. Am J Prev Med. 2002;22:42-48.
Eventi per 1000 pazienti-anno
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) - Tasso di eventi per
Endpoint selezionati tra Rigoroso vs Meno Rigoroso controllo
della PA
P=0.005
Rigoroso(n=758) Media
raggiunta di PA 144/82 mmHg
Meno Rigoroso (n=390) Media
raggiunta di PA 154/87 mmHg
P=0.02
Ogni Endpoint Morte correlata a
Diabete
Diabete-correlato
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.
P=0.01
Ictus
P=0.009
Complicanze
Microvascolari
UKPDS - Riduzione del Rischio Relativo tra Rigoroso*
Vs Meno Rigoroso† controllo della PA
% Riduzione
rischio
relativo
p
Ogni Endpoint diabetecorrelato
Morti Diabete-correlate
24
0.005
32
0.02
Scompenso Cardiaco
Ictus
Infarto Miocardico
56
44
21
0.004
0.01
NS
Complicanze Microvascolari
Progressione Retinopatia
Deterioramento del visus
37
34
47
0.009
0.004
0.004
Endpoint
*n=758 (media raggiunta di PA di 144/82 mmHg)
†n=390 (media raggiunta di PA di 154/87 mmHg)
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713.
UKPDS Kaplan-Meier Plots of Proportion di
Pazienti per ogni Endpoint Diabete-Correlato
Pazienti con eventi (%)
Meno Rigoroso controllo della PA
Captopril
Atenololo
0
N. Di pz a rischio:
Captopril
Atenololo
P=0.43
400
358
1
2
3
4
5
6
7
Anni dalla randomizzazione
327
314
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720.
Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.
257
237
8
9
124
112
UKPDS – Curva di Kaplan-Meier - Pazienti deceduti per
Patologie Diabete-Correlate
Pazienti con eventi (%)
Meno Rigoroso Controllo della PA
Captopril
Atenololo
0
N. Di pz a rischio:
Captopril
Atenololo
P=0.28
400
358
1
2
3
4
5
6
7
8
Anni dalla randomizzazione
383
346
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:713–720.
Reprinted with permission from the BMJ Publishing Group.
328
303
9
172
154
Beneficio dei Beta-Bloccanti nel Diabete:
Importanti risultati di un Trial Clinico Maggiore

UKPDS (1998)
 Captopril e atenololo sono risultati ugualmente efficaci
nel ridurre la PA ad un valore medio di 144/83 mmHg e
143/81 mmHg, rispettivamente, e hanno un effetto analogo
sulle complicanze del diabete.
UKPDS Risultati inerenti il Rigoroso controllo
della PA e della Glicemia

Rigoroso vs Meno Rigoroso controllo della PA riduce il
rischio di
 Ogni Endpoint Diabete-correlato
24%
p=0.005
 Complicanze Microvascolari
37%
p=0.009
 Ictus
44%
p=0.01
Rigoroso Controllo (usando captopril o atenololo) PA media raggiunta di 144/82 mmHg (n=758)
Meno Rigoroso Controllo (evitando ACE-I e ß-bloccanti) PA media raggiunta di 154/87 mmHg (n=390)

Un Controllo Rigoroso della Glicemia rispetto ad un Controllo
Convenzionale riduce il rischio di
 Ogni Endpoint Diabete-correlato
12%
P=0.03
 Complicanze Microvascolari
25%
P<0.01
 Infarto Miocardico
16%
P=0.05
Oltre I 10 anni, HbA1c era 7.0% (6.2-8.2) nei gruppi trattati intensivamente
con sulfaniluree o insulina (n=2,729) rispetto al 7.9% (6.9-8.8)
nel gruppo trattato in modo convenzionale (n=1,138) con modifiche della dieta
UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–712.
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.
Riduzione del Rischio Relativo con
ACE-Inibitori
in ABCD, CAPPP e FACET
IMA
Eventi
Cardiovascolar
i
Mortalità per
tutte le cause
Ictus
NS
P=0.01
P<0.001
P<0.001
Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.
Risultati Studio HOT*
 85
 80
Numero di eventi
 90
Eventi
Infarto
Cardiovascolari Miocardico
Maggiori
Stroke
Mortalità
Mortalità
Cardiovascolare Totale
*Le differenze nei risultati tra I differenti gruppi non erano statisticamente significative
Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.
HOT Sottogruppo Diabetici Riduzione di Eventi Cardiovascolari
P=0.005
PAS
Raggiunta
PAD
Raggiunta
# di pz.
con
Diabete
†
†
(mmHg)
(mmHg)
 90
143.7
85.2
501
 85
141.4
83.2
501
 80
139.7
81.1
499
†media
di tutte le PA per tutti i pazienti dello
studio in follow-up da 6 mesi fino alla fine dello
studio.
*Incluso infarto miocardico, ictus e tutte le altre
morti cardiovascolari
Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.
Numero di eventi*
per 1000 pazienti-anno
PAD Target
(mmHg)
Beneficio dei Calcio-antagonisti nel Diabete:
Importanti Risultati di due Trial Clinici Maggiori


HOT (1998)
 Una riduzione intensiva di PAD (basato sul confronto di PAD di
80 vs 85 vs 90 mmHg) con felodipina ha portato ad un minor
numero di eventi cardiovascolari e ad una minore mortalità
cardiovascolare
Syst-Eur (1997)
 Il trattamento con nitrendipina ha ridotto
significativamente il tasso di complicanze cardiovascolari
nel diabetico
 Nei pazienti diabetici anziani con Ipertensione Sistolica
Isolata il trattamento con diidropiridine (nitrendipina) ha
indotto benefici (1999)
EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI
DIABETICI IPERTESI
Blood pressure (mmHg)
170
Enalapril plus HCTZ
Enalapril plus
lercanidipine
150
130
110
90
70
Week 4
Week 12
Week 24
Agrawal R, 2006
Time
EFFICACIA DI LERCANIDIPINA INPAZIENTI
DIABETICI IPERTESI
Response rate (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Lercanidipine- HCTZ-enalapril
enalapril
<130/85 mmHg <130/85 mmHg
LE
HE
Percentuale di responders nei pazienti diabetici dopo 20 settimane di trattamento
Agrawal R, 2006
Syst-Eur - Endpoint Combinati Fatali e
Non-Fatali
% Riduzione Rischio Relativo
Stroke
Endpoints
Cardiaci *
- 26
P=0.03
- 42
Scompen
so
Cardiaco
Infarto
Miocardico
- 29
- 30
P=0.12
P=0.12
Tutti
gli endpoints
Cardiovascolari
- 31
P<0.001
P=0.003
*Incluso Scompenso cardiaco fatale e non-fatale, Infarto Miocardico fatale e non fatale e
morte improvvisa
Staessen JA, et al. Lancet. 1997;350:757-764.
Syst-Eur - Risultati in Pazienti Diabetici
e Non-Diabetici
% Riduzione Rischio Relativo
Mortalità
Totale
Mortalità per cause
Cardiovascolari
Tutti gli Eventi
Cardiovascolari*
P=0.04
P=0.02
Diabetici (n=492)
Non-diabetici (n=4,203)
*Inclusi eventi fatali e non fatali
Tuomilehto J, et al. N Eng J Med. 1999;340:677-684.
P=0.01
TOLLERABILITA’ DI LERCANIDIPINA
3400
Amiodipine
Leg weight (g)
3380
Lercanidipine
3360
3340
3320
3300
3280
3260
3240
Baseline
After treatment
Amlodipina produce più edema pretibiale di lercanidipine
dopo 2 settimane di trattamento
Borghi C, 2005
Lercanidipina nel trattamento
dell’ipertensione