STERILITA’
• Si definisce sterilità l’assenza di concepimento dopo
un anno di rapporti non protetti
• La mancata insorgenza di gravidanze viene
sistematicamente suddivisa in:
- sterilità primaria: si è mai verificato un concepimento;
- sterilità secondaria: incapacità di procreare dopo uno
o più concepimenti.
• Per infertilità e/o ipofertilità si definisce la riduzione
della capacità fecondante dell’individuo.
Il fenomeno, secondo l'Organizzazione Mondiale della
Sanità (OMS), colpisce, nei paesi industrializzati come
l’Italia, il 20-25% delle coppie.
• Nell’ambito della coppia: fertile, la probabilità
di gravidanza è del 20-25% per ogni ciclo; la
percentuale aumenta fino al 40% al secondo
mese, per raggiungere l’80% entro un anno
di rapporti regolari, continui, non protetti.
Solo il 20% delle coppie fertili concepisce
entro il secondo anno.
CAUSE DI STERILITA’
1. Agenti chimici
2. Inquinamento ambientale
3. Fumo
4. Abitudini alimentari
5. Abitudini sessuali, con il loro potenziale di trasmissione di malattie infettive
6. Fattori psico-emozionali
7. Condizionamenti sociali, legati alla nuova posizione della figura femminile
nel contesto della vita lavorativa, economica, culturale e di costume, con un
generale orientamento di programmazioni riproduttive in epoca più tardiva
rispetto alle passate generazioni.
Fattore di incidenza di sterilità
Fattore maschile
Fattore femminile
Fattore maschile/femminile
CAUSE FEMMINILI
1. Fattore cervicale
2. Fattore utero- tubarico
3. Fattore ormonale
4. Fattore immunologico
5. Sterilità idiopatica
6. Cause genetiche
7. Eta materna
CAUSE GENETICHE FEMMINILI
10% DONNE INFERTILI
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE
ALTERAZIONI GENICHE
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE
NUMERICHE LEGATE AI CROMOSOMI SESSUALI:
(Sindrome di Turner e disgenesie gonadiche con bassa statura)
45,X;
FEMMINE 46,XY
MOSAICISMI 45X/46,XX ; 45X/47,XXXX,46,XX
STRUTTURALI LEGATE AI CROMOSOMI SESSUALI
ISOCROMOSOMI Xq
DELEZIONI Xq e Xp
RING della X
TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE E RECIPROCHE
INVERSIONI
ALTERAZIONI GENICHE
LEGATE AL CROMOSOMA X:
SINDROME DELL’X FRAGILE (FRAXA)
SINDROME DI KALLMAN
SINDROME DA COMPLETA INSENSIBILITA’ AGLI ANDROGENI
AUTOSOMICHE
SINDROMI
IN CUI L’INFERTILITA’ E’ UNA MANIFESTAZIONE MINORE(ES. GALATTOSEMIA)
SINDROMI GENETICHE COMPLESSE IN CUI L’INFERTILITÀ È
UNA MANIFESTAZIONE MAGGIORE
(ES. mutazione di geni per le sub-unità β dell’FSH e geni per i recettori LH e FSH e
GnRT
Le cause più comuni di sterilità
maschile sono attribuibili a:
1. ALTERAZIONI DEL SEME
2. ALTERAZIONI DELLE VIE ESCRETRICI
3. CAUSE IMMUNOLOGICHE
4. CAUSE GENETICHE
ALTERAZIONE DEL SEME
1. Alterazioni della forma degli
spermatozoi
2. Alterazioni del plasma seminale
3. Diminuzione della motilità degli
spermatozoi
4. Diminuzione del numero degli
spermatozoi ( <20 milioni per ml di
eiaculato) o loro completa assenza
ALTERAZIONE DELLE VIE
ESCRETRICI
Occlusione delle vie di deflusso del seme
causato da:
a. Anomalie congenite
b. Flogosi
b. Pregressi interventi chirurgici
(varicocele, ernia inguinale)
CAUSE IMMUNOLOGICHE
Autoanticorpi anti-spermatozoi
a)Immobilizzazione
b) Agglutinazione
CAUSE GENETICHE MASCHILI
NEL15% UOMINI INFERTILI
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE
ALTERAZIONI GENICHE
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE
NUMERICHE LEGATE AI CROMOSOMI SESSUALI:
47,XXY(Sindrome di Klinefelter)
47,XYY
MASCHIO 46,XX E 45,X
MOSAICISMI 46XY/47,XXY ; 45X/46,XY
STRUTTURALI DEL CROMOSOMA Y
DELEZIONI
ISOCROMOSOMI
INVERSIONI
ANELLI
STRUTTURALI DEGLI AUTOSOMI
TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE
TRASLOCAZIONI RECIPROCHE
INVERSONI
ALTERAZIONI GENICHE
LEGATE AL CROMOSOMA Y: (MICRODELEZIONI DELL’Yq11)
LEGATE AL CROMOSOMA’X ( SINDROME DI KALLMANN, SINDROME DI
INSENSIBILITÀ AGLI ANDROGENI)
AUTOSOMICHE
SINDROMI GENETICHE COMPLESSE IN CUI L’INFERTILITÀ È:
MANIFESTAZIONE MINORE (ES. DISTROFIA MIOTONICA)
MANIFESTAZIONE MAGGIORE: (ES. CFTR FIBROSI CISTICA, MUTAZIONE DI GENI
PER
PER LE SUB-UNITÀ  DI LH E FSH E
RISPETTIVI RECETTORI.)
MUTAZIONI GENICHE CONFINATE ALLA LINEA NEMASPERMICA
TESTICOLOPATIE PRIMITIVE SEVERE
TESTICOLOPATIE SECONDARIE A RADIO-CHEMIOTERAPIA
ANOMALIE CROMOSOMICHE DEGLI SPERMATOZOI
•
I MASCHI NORMALI PRODUCONO UNA PERCENTUALE VARIABILE DI
SPERMATOZOI CON ANOMALIE CROMOSOMICHE STIMATA INTORNO AL
10% ( MARTIN et al. 1987)
•
NEI SOGGETTI INFERTILI CON GRAVE TESTICOLOPATIA LE ANOMALIE
CROMOSOMICHE SONO SPESSO AUMENTATE CONE CONSEGUENZA DI
ALTERAZIONI MITOTICHE E MEIOTICHE (Bernardini et. al.2000;Calogero et al
2003)
•
IN NUMEROSI STUDI MEDIANTE FISH SU SPERMATOZOI DI SOGGETTI CON
PARAMETRI DEL SEME FORTEMENTE ALTERATI SI E’ RISCONTRATO UN
CONSIDEREVOLE AUMENTO DI ANEUPLOIDIE RISPETTO A PAZIENTI
NORMOSPERMICI (Martin el al 2003.; Bonduelle el al. 2002)
•
TUTTI I CROMOSOMI SONO SOGGETTI AD ANEUPLOIDIE CON DIFFERENTI
PERCENTUALI ANCHE SE SI E’ RISCONTRATO UN AUMENTO MOLTO
SIGNIFICATIVO DELLE DISOMIE DEI CROMOSOMI SESSUALI(YY,XY) (Egozcue
et al 2000.)
IN UN LAVORO CONDOTTO DA SZCZYGIEL 2003 MEDIANTE
MICROINIEZIONE DI SPERMATOZOI DI 6 PAZIENTI CON GRAVE
TERATOSPERMIA IN OVOCITI DI TOPO A CUI SONO STATI
ANALIZZATI DIRETTAMENTE I CROMOSOMI DI SPERMATOZOI HA
PRODOTTO I SEGENTI RISULTATI :
anomalie cariotipo spermatozoi in relazione alla motilità (Szczygiel MA.et al 2003 )
Motilità
Forma
Percentuale aneuploidie oss.
Normalmente mobili
Amorfi
9%
Normalmente formati
7.7%
Immobili
Amorfi
93%
DA QUESTI RISULTATI SI NOTA CHIARAMENTE IL FORTE AUMENTO DI
ANOMALIE CROMOSOMICHE IN SPERMATOZOI CON MOTILITA’
COMPROMESSA DOVE LA PERCENTUALE SALE FINO AL 93%
LE ANOMALIE CROMOSOMICHE NEGLI SPERMI SEMBRANO
AVERE UN IMPATTO NEGATIVO SULLE TECNICHE DI
FECONDAZIONE ASSISTITA , SEBBENE CIO’ NON HA GRANDE
EFFETTO SULLA PERCENTUALE DI FERTILIZZAZIONE , PUO’
AVERE UNA CONSEGUENZA SULLA PERCENTUALE DI
GRAVIDANZE FALLITE. CIONONOSTANTE ALCUNI PAZIENTI
CON UN ELEVATA % DI ANEUPLOIDIE NEGLI SPERMATOZOI
POSSONO TRANQUILLAMENTE PORTARE A TERMINE UNA
GRAVIDANZA MA “POTREBBE” ESSERCI UN INCREMENTO DEL
RISCHIO DI GENERARE FETI ANEUPLOIDI.
L’ATTENZIONE SI E’ QUINDI CONCENTRATA IN QUESTI ULTIMI
ANNI SULLE GRAVIDANZE OTTENUTE MEDIANTE ICSI
ANDANDO AD RILEVARE SIA L’INCIDENZA SULLA % DI ABORTO
E SIA INCIDENZA SULLA % DI MALFORMAZIONI CONGENITE
INCIDENZA SULLA % DI ABORTO
• NEL 2000 SART
•
•
8975 GRAVIDANZE FIVET
6072 GRAVIDANZE ICSI
•
•
•
% DI ABORTO FIVET/ICSI NON SEMBRA ESSERE AUMENTATA
18,1% FIVET
18,5% ICSI
INCIDENZA SULLA % DI MALFORMAZIONI CONGENITE
•
WILIKENS,ET AL 1995
877 BAMBINI NATI DOPO ICSI 2,6%
INCIDENZA CON % SIMILE A GRAVIDANZE OTTENUTE MEDIANTE
FIVET
•
VAN OPSTEL ET AL 1997
ANOMALIE CROMOSOMICHE OSSERVATI IN GRAVIDANZE OTTENUTE
CON ICSI LA MAGGIOR PARTE SONO DI ORIGINE PATERNA
66% PATERNA
22% MATERNA
•
RIMINI: NON SI SONO RISCONTRATE SIGNIFICATIVE DIFFERENZE SULLA % DI
MALFORMAZIONI DI CONCEPIMENTI OTTENUTI DA ICSI E FIVET
•
BONDUELLE ET AL 1998
1082 CASI OSSERVATI IN DIAGNOSI PRENATALE RELATIVE A
CONCEPIMENTI DOPO ICSI
% DI ANOMALIE CROMOSOMICHE DE NOVO OSSERVATE A CARICO
DEI CROMOSOMI SESSUALI AUMENTATA 0,83% RISPETTO ALLA
POPOLAZIONE GENERALE 0.19%-0.23% (JACOBS ET AL 1992)
QUESTO AUMENTATO RISCHIO POTREBBE ESSERE LEGATO ALLE
CARATTERISTICHE DEL LIQUIDO SEMINALE UTILIZZATO.
AL NOSTRO CENTRO DI FISIOPATOLOGIA DI RIMINI
SI RIVOLGONO OGNI ANNO CIRCA 600 COPPIE CON
PROBLEMI DI FERTILITA’ A CUI SI CHIEDE DI
EFFETTUARE UNA SERIE DI ESAMI SIA STRUMENTALI
CHE DI LABORATORIO PER EFFETTUARE UNA
DIAGNOSI E PER POI INDIRIZZARLI VERSO IL
TRATTAMENTO DI FECONDAZIONE ASSISTITA PIU’
ADEGUATO.
ESAMI DI LABORATORIO E
STRUMENTALI
1. Esame del liquido seminale
2. Dosaggi ormonali (FSH, LH, testosterone, prolattina)
3. Test di penetrazione spermatica (post coital test, test in vitro),
4. Test immunologici (test di immobilizzazione e test di agglutinazione
spermatica, test dell'immuno fluorescenza, dosaggio RIA delle antiglobuline, MAR test, immunobeads binding test)
5. Cariotipo
6. Fibrosi Cistica
7. Biopsia del testicolo
• LE ANOMALIE GENETICHE CORRELATE ALL’INFERTILITA
DEVONO ESSERE CONSIDERATE SOTTO DUE ASPETTI, CIOE’
COME FATTORI EZIOLOGICI POTENZIALI DELLA STESSA
INFERTILITA’ E COME PATOLOGIE POTENZIALMENTE
TRASMISSIBILI ALLA PROLE. LO STUDIO GENETICO SI DEVE
QUINDI PROPORRE DI FORMULARE UNA DIAGNOSI,
STABILIRE UNA POSSIBILE EZIOLOGIA GENETICA E
INFORMARE LA COPPIA SULL’EREDITARIETA’.
• TRA LE CAUSE GENETICHE LE ANOMALIE DEL CARIOTIPO
HANNO UNA GROSSA RILEVANZA PER CUI ABBIAMO VOLUTO
ANALIZZARE E CONFRONTARE CON LA LETTERATURA I
NOSTRI DATI
•
•
JOHNSON ET AL 1998 HANNO ANALIZZATO GLI 11 PRINCIPALI STUDI
SULL’ARGOMENTO RELATIVI A 9766 PAZIENTI MASCHI INFERTILI:
RIMINI: ABBIAMO PRESO IN CONSIDERAZIONE 1010 CASI DI PAZIENTI MASCHI
CON INFERTILITA’ DI COPPIA
CROMOSOMI
SESSUALI
AUTOSOMI
TOTALE
4,3%
1,5%
5,8%
RIMINI
0.5%
3.2%
3.7%
POPOLAZIONE
GENERALE
0,15%
0,52%
0,67%
JOHNSON 1996
NEL NOSTRO CENTRO ABBIAMO RISCONTRATO UNA %
ELEVATA NELLE ANOMALIE A CARICO DEGLI AUTOSOMI
E DI QUESTE LA MAGGIOR PARTE SONO
TRASLOCAZIONI
• NEI PAZIENTI OLIGOSPERMICI I VALORI DELLA CONTA
SPERMATICA SEMBRANO ESSERE CORRELATI CON LA
PERCENTUALE DI ANOMALIE CROMOSOMICHE
• IN NUMEROSI STUDI SI RILEVA CHE NEI SOGGETTI
AZOOSPERMICI PREVALGONO LE ANOMLIE DEI CROMOSOMI
SESSUALI MENTRE NEGLI OLIGOSPERMICI LE ANOMALIE
AUTOSOMICHE SONO LE PIU’ FREQUENTI.
• I PIU’ FREQUENTI RIARRANGIAMENTI STRUTTURALI, CHE
CONTRIBUISCONO A RIDURRE LA FERTILITA’ DI UNA COPPIA,
SONO LE TRASLOCAZIONI.
• IN UNO STUDIO DI JACOBS NEL 1992 HA RILEVATO UN
INCIDENZA DI ANOMALIE STRUTTURALI NEI MASCHI QUASI
DOPPIA RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE DA 0,84%
AL 1,46%
• TRA LE TRASLOCAZIONI ABBIAMO LE RECIPROCHE E LE
ROBERTSONIANE
• LA COPPIA CON UNO DEI DUE PORTATORE DI UNA
TRASLOCAZIONE RECIPROCA HANNO UN POTENZAIALE
RIPRODUTTIVO RIDOTTO PER UNA PRODUZIONE DI GAMETI
ANOMALI E QUINDI PROGENIE SBILANCIATA. I MASCHI
INOLTRE PRESENTANTO ANOMALIE NELLA
SPERMATOGENESI
• LE TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE SONO SETTE VOLTE
PIU’ FREQUENTI NEI MASCHI INFERTILI RISPETTO ALLA
POPOLAZIONE GENERALE (ROUSSEAUX ET AL 1998) LA 13;14
RISULTA LA PiU’ FREQUENTE
POICHE’ E’ NOTO CHE (MARTIN et al.2003) LA
PREVALENZA DI ANOMALIE CROMOSOMICHE E’
MAGGIORE NEI MASCHI INFERTILI E LA
PERCENTUALE E’ INVERSAMENTE
PROPORZIONALE ALLA CONTA SPERMATICA,
I CARIOTIPI “PATOLOGICI”, DEI PAZIENTI MASCHI
SONO STATI CORRELATI CON I DATI SEMINALI.
48 PAZIENTI CON CARIOTIPO “PATOLOGICO” DI CUI:
MASCHI NORMOSPERMICI
33%
MASCHI OLIGOASTENOSPERMICI 63%
MASCHI AZOOSPERMICI
4%
LA MOTILITA’ è SICURAMENTE UN PARAMETRO CHE è
STRETTAMENTE INFLUENZATO DALLA PRESENZA DI
ANOMALIE CROMOSOMICHE IN QUESTI PAZIENTI.
•
ANOMALIE CROMOSOMICHE NELLE FEMMINE
LA FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE
NELL’INFERTILITA’ FEMMINILE E’ VARIABILE NEI DIVERSI STUDI MA
SI PUO’ STIMARE INTORNO AL 5%.
LA SINDROME DI TURNER E’ LA PIU’ COMUNE ALTERAZIONE
CROMOSOMICA NELLE DONNE INFERTILI , MA SI POSSONO
RISCONTRARE CON UNA CERTA FREQUENZA ANCHE DIVERSE
ABERRAZIONI STRUTTURALI DEL CROMOSOMA X
.
IN QUESTE DONNE SI EVIDENZIA UNA ALTERAZIONE OVARICA
PRIMARIA O UNA AMENORREA PRIMARIA E SECONDARIA
INOLTRE LE ABERRAZIONI STRUTTURALI AUTOSOMICHE
POSSONO CAUSARE POLIABORTIVITA’
• ARS(ABORTO SPONTANEO RICORRENTE)
EZIOLOGIA DELL’ABORTO RICORRENTE
ANOMALIE CROMOSOMICHE DEI GENITORI
MALFORMAZIONI DELLA CAVITA’ UTERINA
PATOLOGIE ENDOCRINE
FATTORI IMMUNOLOGICI
FATTORI MICROBIOLOGICI
PATOLOGIE CRONICHE MATERNE
ALTRI FATTORI
Fig. 1
Incidenza dei fattori responsabili dell’aborto spontaneo ricorrente
LA PRESENZA DI UN ANOMALIA CROMOSOMICA INTERESSA CIRCA IL 36% DELLE COPPIE CON ASR IN CONFRONTO AL 1,2% DELLA
POPOLAZIONE GENERALE. L’ANOMALIA PIU’ COMUNE SONO LE
TRASLOCAZIONI BILANCIATE CON COMSEGUENTE SBILANCIAMENTO
NEL FETO.
NEL CENTRO DI RIMINI ABBIAMO RISCONTRATO IN 140 COPPIE CON
POLIABORTIVITA’ UNA % DI ANOMALIE CROMOSOMICHE DELL’8% DI
CUI:
•
•
•
TRA LE ANOMALIE RISCONTRATE RITROVIAMO
50 % TRASLOCAZIONI RECIPROCHE
35% RASLOCAZIONI ROBERTSONIANE
15% INVERSIONI
La possibilità di procreare, inoltre,
si riduce progressivamente con
l’avanzare dell’età
MATERNA
L’aumentare dell’età della donna provoca non solo la diminuzione del
tasso di gravidanza , ma anche la scarsa risposta alla terapia
stimolatoria ovarica, e l’incremento degli eventi d’interruzione
spontanea della gravidanza stessa per la presenza di anomalie
ovocitarie, e dell’endometrio.
Età della donna e FIVET
<30 anni 30-35 anni
% cicli
21.9
45.9
36-39 anni
24.5
>39 anni
7.7
% gravidanze
% Impianti
% aborti
17.1
9
22.4
12.8
7.4
33.2
29.4
18.9
14.9
19.8
14.3
16.5
Uno dei fattori che aumentano il rischio cromosomico per
il feto vi è sicuramente l’età materna dovuta alla scelta,
sempre di più, di diventare genitori in età matura e dal
fatto che intercorre un certo lasso di tempo tra questa
scelta e la consapevolezza della problematica di
infertilità.
anomalie cariotipo fetale in relazione all’età materna
FIBROSI CISTICA
NEL 2004 SONO STATI RICHIESTI CIRCA 600 SCREENING DI I
LIVELLO PER FIBROSI CISTICA DI COPPIE CHE ACCEDONO AD
UN PROTOCOLLO DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE
ASSISTITA.
SONO STATI RISCONTRATI:
21 ESAMI POSITIVI DOPO UNO SCREENING DI I LIVELLO
2 ESAMI POSITIVI DOPO RICERCA DI MUTAZIONI CON DGGE
1 DIAGNOSI PRENATALE CON FETO ETEROZIGOTE