Epidemiologia e strategie di
prevenzione della varicella
Prevalenza degli anticorpi anti-VZV
in diverse classi di età della popolazione italiana
Gabutti G et al, Epidemiol Infect 2001, 126:433-40
100
90
80
70
60
%
50
40
30
20
10
0
61,7
17,1
1-6 m 7-11 m
82,1
82,7
10-14
15-19
91,8
98,7
61,8
26
10,9
1 aa
2-4
5-9
Classi di età
20-39
>40
Sieroprevalenza per VZV in Italia
Gabutti, Epidemiol. Infect, 2001
100
80
60
40
20
0
1-6
7-11
mesi
1-2
2-4
5-9 10-14 15-19 20-39 >40
anni
età
Casi di varicella per età. Media, anni 1994-2003
ISTAT, Ministero della salute,
40000
35000
30000
25000
20000
n. casi
15000
10000
5000
0
0-4
anni
5-9
anni
10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-40 41-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69
anni
> 70
Ospedalizzazioni da varicella
in Italia 1999-2003 (6/12)
In 5 anni si sono registrate ben 7.733 ospedalizzazioni con
diagnosi principale “Varicella”
1.690
1.700
1.650
1.628
1.600
1.538
1.550
1.500
1.450
1.445
1.432
1.400
1.350
1.300
1999
2000
2001
2002
2003
n. casi
Incidenza delle ospedalizzazioni per varicella
per età - 2002 (MINSAL)
Incidenza delle ospedalizzazioni da varicella (per 100.000 soggetti)
Incidenza ( 100.000)
50,00
40,00
39,27
30,00
20,32
20,00
7,85
10,00
2,68
1,80
0,50
0,37
0,17
15-24 anni
25-44 anni
45-64 anni
65-74 anni
> 75 anni
< 1 anno
1-4 anni
5-14 anni
Età
Nel 2003 il 65% delle ospedalizzazioni sono avvenute nella fascia
di età da 0 a 5 anni.
Cerebellite ed encefalite post-varicella per età.
158 casi, 2002 - Ministero della salute,
80
70
60
50
40
N. casi
30
20
10
4a
nn
i
514
an
ni
15
-2
4a
nn
i
25
.44
an
ni
45
-6
4a
nn
i
65
-7
4a
nn
i
>
75
an
ni
1-
0a
nn
i
0
Letalità varicella*, per età. Italia, Ministero
della Salute, 1964-1999
18000
16000
14000
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
età
0
*/100000
1-4
5-9 10-14 15-19 20-24 25-49 50-59 60-69 > 69
anni anni anni
Giugno 2009
Varicella
Parotite
Pertosse
Rosolia
Morbillo
N. casi
Incidenza
8312
4626,0
72
42,7
113
67
20
11,8
13
7,7
N. casi
Incidenza
Centro N. casi
Incidenza
4145
5971,2
1413
5125,6
25
36,0
9
32,6
69
99,4
14
50,8
4
5,8
2
7,3
0
0,0
4
14,5
Sud
2754
3838,2
38
53,0
30
41,8
14
19,5
9
12,5
Italia
Nord
N. casi
Incidenza
Numero di casi ed incidenza annuale (per 100.000) per
alcune malattie infettive in Italia e nelle diverse aree
geografiche (fonte: SPES, anno 2007)
Figura 1. Incidenza per mese delle malattie in sorveglianza. SPES, anni 2000 – 2007
Stimati circa 550000 casi di varicella per anno in età 0-14aa
Caratteristiche di Priorix Tetra


Basato sull’esperienza acquisita da GSK
Biologicals con Priorix™ e Varilrix™
Varicell
Immunizzazione
attiva
contro
4
malattie:
Morbillo
Parotite
Rosolia
a
Measles strain
Schwarz
Mumps strain
IT4385
Rubella strain
RA 27/3
Knuf et al. 2006
Priorix®
Varicella strain
OKA
Varilrix®™
MPRV
Knuf et al. 2006
profilo registrativo



Priorix Tetra è stato registrato in Germania nel 2006
Nel 2007 autorizzato in 24 Paesi EU tramite procedura di
Mutuo riconoscimento
Registrato anche in Australia e Canada
immunogenicità - sc



sieroconversione dopo 2 dosi circa 100%
per tutte le 4 componenti sia come MMRV
che MMR+V
sieroconversione per M,M,R equivalente
tra MMRV e MMR+V;
aumento della percentuale di sc per V in
MMRV 2° dose rispetto a MMR
Studio H – immunogenicità 2a dose
età media alla 2a dose: 47 mesi
Anti-varicella GMTs
Sieroconversione/sieropositività
90
3500
80
3000
70
2500
60
GMTs
Seropositivity/seroconversion rates (%)
100
50
40
2000
1500
30
1000
20
500
10
0
0
PRE
PRE
POST
PRE
POST
PRE
POST
PRE
POST
PRE
MMRV
Measles
Mumps
Rubella
POST
POST
MMR+V
Varicella
Varicella
MMRV
MMR+V
Halperin et al Vaccine 2009
21
immunogenicità - GMT



incremento di 26 volte delle GMT di V
dopo la 2° dose (97.5 ->2587.8)
nessun incremento nel controllo
GMT del morbillo maggiori nel gruppo
MMRV di 1.7 (1° dose) e 1.8 (2° dose)
volte
Reattogenicità e sicurezza




nessuna differenza dopo la 1° dose tra MMRV
e MMR+V per dolore, rossore (più frequente,
27%)e gonfiore
maggiore frequenza in MMRV dopo la 2°
dose per dolore, rossore e gonfiore rispetto a
MMR (no V)
reazioni di grado 3 sono state riscontrate
raramente in entrambi i gruppi
i rash si sono verificati con maggiore
frequenza dopo la 2° dose in entrambi i
gruppi
Priorix-Tetra™: Local
Reactogenicity
Incidence of any and Grade 3 solicited local symptoms Day 0-Day 3 post vaccination
(Pooled Studies 007, 013, 018, 022, 038, 044 – Total Vaccinated Cohort)
Dose 1
MMRV (N=4290)
Priorix+Varilrix (N=1607)
95% CI
95% CI
n
%
n
%
LL
UL
LL
UL
Pain
Grade 3
Redness
>20mm
Swelling
>20mm
422
4
910
10
314
8
9.8
0.1
21.2
0.2
7.3
0.2
9.0
0.0
20.0
0.1
6.6
0.1
10.8
0.2
22.5
0.4
8.1
0.4
Dose 2
132
1
262
2
87
2
MMRV (N=2437)
Pain
Grade 3
Redness
>20mm
Swelling
>20mm
%
LL
251
1
736
79
301
25
10.3
0.04
30.2
3.2
12.4
1.0
9.1
0.0
28.4
2.6
11.1
0.7
9.7
0.4
18.2
0.5
6.6
0.5
95% CI
UL
n
%
LL
UL
11.6
0.2
32.1
4.0
13.7
1.5
26
0
111
1
36
0
4.6
0
19.7
0.2
6.4
0
3.0
0
16.5
0.0
4.5
0
6.7
0.7
23.2
1.0
8.7
0.7
*
incidences shown irrespective of injection site, i.e. subjects presenting symptoms at least at one of the 2 injection sites
**
only Priorix was given for Dose 2 (except in Study 018)
Grade 3 pain = Cries when limb is moved/spontaneously painful
6.9
0.0
14.5
0.0
4.4
0.0
Priorix** (N=565)
95% CI
n
8.2
0.1
16.3
0.1
5.4
0.1
data on file Gsk - confidential
febbre


la febbre si è manifestata con maggiore
frequenza nelle 2 settimane dopo la
somministrazione
grado 3 sovrapponibile nei due gruppi di
trattamento
Profilo Febbre Studio A
Knuf M et al Pediatr Infect Dis J
2006
Incidenza di febbre studio C
Incidenza di Febbre
Priorix-Tetra™
Priorix™ + Varilrix™
(N = 732)
(N = 238)
Post-dose 1
%
%
febbre (> 39.0C rettale)
15.8%
15.1%
Priorix-Tetra™
(p=0,838)
Priorix™ + Varilrix™
Post-dose 2
%
%
febbre (> 39.0C rettale)
9.7%
9.3%
(p=0,999)
Schuster V et al. . Int J Infect Dis
Priorix-Tetra™: General
Reactogenicity
Incidence of fever Day 0-Day 14 post vaccination
Fever
(Pooled studies 007, 013, 018, 022, 038, 043, 044 – Total Vaccinated Cohort)
Dose 1
MMRV (N=4290)
Any fever
>38.5°C
>39.5°C
n
%
2550
1617
456
59.4
37.7
10.6
95% CI
LL
58.0
36.2
9.7
UL
60.9
39.2
11.6
n
651
349
98
Priorix+Varilrix (N=1607)
95% CI
%
LL
UL
40.5
38.1
43.0
21.7
19.7
23.8
6.1
5.0
7.4
Dose 2
MMRV (N=2437)
Any fever
>38.5°C
>39.5°C
n
%
716
290
74
29.4
11.9
3.0
Priorix* (N=565)
95% CI
LL
27.6
10.6
2.4
UL
31.2
13.3
3.8
n
%
179
60
21
31.7
10.6
3.7
95% CI
LL
27.9
8.2
2.3
UL
35.7
13.5
5.6
* only Priorix was given for Dose 2
All temperatures shown as rectal equivalent
data on file Gsk - confidential
eventi avversi gravi (SAE)

solo 4 eventi avversi gravi correlabili a
vaccino nei 3 studi, tutti nel gruppo MMRV
(1° dose 2206 soggetti , 2° dose 2173
soggetti):




1) convulsioni febbrili 8 gg dopo la 2° dose
(A)
2)reazione allergica (orticaria) (B)
3) febbre prolungata (B)
4) tonsillite con convulsione febbrile 9 gg
dopo 1° dose (C)
Priorix-Tetra™: Safety
Serious Adverse Events
SAEs
SAEs considered related
by the investigator
•
•
•
•
MMRV (N=4811)*
Comparator (N=2706)*
58
1.16%
32
1.18%
4
Acute tonsillitis + febrile convulsion
Febrile convulsion
Pyrexia
Hypersensitivity reaction
1
• Fever & convulsions associated with
pharyngitis
* Full database, incl. Study 006
data on file GSK - confidential
Persistenza dell'immunità - studi di follow up
1 anno
2 anni
3 anni
MMRV
morbillo
parotite
rosolia
varicella
296
100
90
100
99
273
100
95
100
97
225
99
97
100
99
MMR+V
morbillo
parotite
rosolia
varicella
105
100
96
100
100
101
100
92
100
91
79
100
94
100
97
Priorix Tetra come 2° dose







3 studi disponibili
2 studi parte dell’analisi di Czajka (condotti anche
in Italia)
2° dose a 6-8 settimane (2 studi) o a 4-5 anni (1
studio) di distanza
range di età dei soggetti: 15 mesi – 6 anni
prima dose : MMR o MMR+V o MMRV
sieropositività (MMR) e sieroconversione (V)
confermate in tutti gli studi
profilo di sicurezza e tollerabilità sovrapponibile ai
controlli (febbre uguale nei due gruppi di
trattamento)
Esperienza con Varilrix™ in Uruguay
con UMV dal 1999


Confronto tra 1999-2005 e 1997-1999 sulla popolazione
(<15aa) di Montevideo
Riduzione incidenza del 87%
1Quian
et al Archives of Disease in Childhood. May 2008
Esperienza in Uruguay con UMV dal
1999


Riduzione incidenza delle visite per Varicella del 87%
Riduzione del 81% delle ospedalizzazioni
**
*
**
**
1Quian
et al Archives of Disease in Childhood. May 2008
**
** P< 0.001 * P< 0.05
tasso di breakthrough di varicella a 2 anni
dalla somministrazione di 2 dosi di MMRV vs 1
dose di MMR+V
35%
30%
25%
20%
MMRV
MMR+V
15%
10%
5%
0%
Contatto con
Varicella
Contatto con
Zoster
Zepp et al. 2007 , Gabutti 2008
Contatto con
Varicella o Zoster
Breakthrough
Tabella modificata rispetto all’originale – sono stati selezionati i dati di Priorix Tetra
CDC post-licensure
observational study
Increased risk of febrile
seizure
7-10 days after
vaccination
– ProQuad
– 9 per 10,000
vaccinations
– MMR + V vaccines
– 4 per 10,000
Piano 2008-2010 Draft
Decadimento dell’immunità




Studio per valutare la gravità e
il
tasso
di
varicella
breakthrough nel tempo dopo la
70
vaccinazione
60
Ha analizzato i dati sentinella
50
raccolti negli anni 1995–2004
40
negli Stati Uniti
30
I bambini vaccinati da ≥5 anni
20
hanno dimostrato una maggiore
10
probabilità di sviluppare una
0
1
5
9
malattia di grado da moderato a
Tempo dalla vaccinazione (anni)
grave negli ultimi 5 anni
Il tasso annuale di varicella
breakthrough è aumentato nel
tempo
1,6
per 1000 anni persona
(IC al 95%;
ad 1 anno dalla
La casi
protezione
conferita
da 1,2–2,0)
1
vaccinazione
dose di vaccino può svanire col
9,0 casi per 1000 anni persona (IC al 95%; 6,9–11,7) a 5 anni dalla
trascorrere del tempo
vaccinazione
Tasso annuale di varicella breakthrough (per
1000 anni-persona)

58,2 casi per 1000 anni persona (IC al 95%; 36,0–94,0) a 9 anni dalla
Chaves NEJM 2007; 356: 1121-9.
vaccinazione
conclusioni





Il profilo immunologico, di sicurezza e tollerabilità
di Priorix tetra è sovrapponibile a quello di Priorix
e Varilrix co-somministrati
L’insorgenza di febbre risulta essere più frequente
per la 1 dose di MPRV rispetto a MPR + V
L’efficacia clinica del vaccino MPRV è documentata
e sovrapponibile al vaccino V singolo
Le società scientifiche italiane raccomandano la
vaccinazione anti-varicella con il vaccino MPRV
Alcune Regioni italiane hanno già inserito il
vaccino MPRV nel loro calendario