XXIII Congresso Nazionale, Abano Terme
Sequele tardive
30 anni di esperienza
Franca Fossati-Bellani
Istituto Nazionale Tumori
Milano
Ottobre 2006
Sequele tardive
30 anni di esperienza
30 anni di progressi in oncologia pediatrica
hanno aperto il capitolo delle
sequele tardive
cosa ci ha insegnato il linfoma di Hodgkin?
Ottobre 2006
HL - Casistica Pediatrica INT Milano
1971-1999  256 pazienti (età mediana 11.6 anni)
Sopravvivenza per Gruppi Terapeutici
96%
100%
91%
90%
95% APVD+IF-RT
80%
86%
ABVD+LF-RT
77%
74%
MOPP/ABVD+RT
70%
EF-RT ± MOPP
60%
FU mediano 18 anni (range 6 - 31)
0
Tempo (anni)
0
5
1971-1979 (I-III)
1979-1989 (I-III)
1989-1999 (I-III)
1971-1999 (IV)
10
15
20
25
EF-RT ± MOPP (35-45 Gy)
ABVD+LF-RT (25-35 Gy)
APVD+IF-RT (25-30 Gy)
MOPP/ABVD+RT (30-45 Gy)
30
35
FU m 25 aa
FU m 22 aa
FU m 13 aa
FU m 15 aa
Ex 14/72
Ex 6/85
Ex 3/51
Ex 11/48
HL – Casistica Pediatrica INT Milano
CAUSE DI MORTALITA'
1971-1999  256 pazienti: 34 eventi
6% (n°2)
29% (n°10)
59%
(n°20)
PROGRESSIONE
6% (n°2)
INFEZIONE
II TUMORE
CARDIOPATIA
HL pediatrico / sequele
in relazione a
• età paziente
• era terapeutica
• programma terapeutico
─
─
─
─
RT
prima del 1980
RT + CT dal 1970-75
CT
dal 1990
terapie di salvataggio
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele
•
•
•
•
•
•
accrescimento
anomalie tiroidee
funzione gonadica e fertilità
funzione respiratoria
sistema cardiovascolare
secondi tumori
Ottobre 2006
HL - Casistica Pediatrica INT Milano
VALUTAZIONE DELLE SEQUELE
Periodo 1971-1999243 lungosopravviventi
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
68
41
83
49
MUS COLO S CHELETRICHE
ES TETICHE
47
41
83
49
TIROIDEE
EF-RT+MOPP (71-79) 68 pz
ABVD+LF-RT (79-89) 83 pz
53
41
83
CARDIACHE
49
58
38
75
POLMONARI
MOPP/ABVD+RT (71-99) 43 pz
APVD+IF-RT (89-99) 49 pz
49
HL pediatrico / sequele somatiche
danni da RT su accrescimento più rilevanti e frequenti
nelle casistiche precedenti gli anni ’80
• discrepanza rapporto tronco/arti
─  se pre-puberi
─  se dose 30 Gy sul rachide
•
•
•
•
•
•
cifo-scoliosi
iposviluppo cingolo scapolare
atrofia, fibrosi muscoli collo
ipoplasia mandibola e carie dentarie
ipoplasia mammaria
necrosi asettica del femore
Probert:
Cancer, 1973; Cancer, 1975
Donaldson: Cancer, 1976
Mauch:
Cancer, 1982
Papadakis: J Pediatr Hematol Oncol, 1996
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele tiroidee
•
•
•
•
Donaldson:
Mauch:
Constine:
noduli
ipotiroidismo
ipertiroidismo
secondo tumore
Cancer, 1976  MOPP + RT (33%)
Cancer, 1983  MOPP + RT (57%)
Cancer, 1984 (17% se  26 Gy; 78% se > 26 Gy;
età, sesso, concomitante CT non significativi)
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele tiroidee
Childhood Cancer Survivor Study
•
•
•
•
No. casi
periodo
età mediana alla diagnosi
età mediana al F.U.
1791 (959 M, 832 F)
1970 – 1986
14 anni (2 – 20)
30 anni (12 – 47)
– RT + CT
– RT dose mediana
– almeno 1 anomalia tiroidea
1414 ( 79%)
35 Gy (0.37 – 55)
44%
Sklar:
J Clin Endocrinol Metab, 2000
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele tiroidee
Childhood Cancer Survivor Study
N° casi
RR
• Anomalie tiroidee
- Ipotiroidismo
- Noduli
456
146
17.1
27.0
• Secondo tumore
20 (F 14)
18.3
- M:F 6/14
- età 26 aa (13-40)
- dose mediana RT 3500 Gy
- istotipo:
ca. papillare 15
ca. follicolare 5
Sklar:
J Clin Endocrinol Metab, 2000
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele cardiache
•
•
•
•
•
pericardite acuta, cronica, versamento pericardico
insufficienza miocardica
malattia coronarica  insufficienza miocardica
patologia valvolare
anomalie conduzione  aritmia
danni subclinici  patologia conclamata
Greenwood:
Green:
Scholtz:
Hancock:
Bowers:
Circulation, 1974
J Clin Oncol, 1987
J Clin Invest, 1993
J Clin Oncol, 1993
J Clin Oncol, 2005
Ottobre 2006
HL - Casistica Pediatrica INT Milano
SEQUELE CARDIOLOGICHE
Periodo 1971-1999 226/243 lungosopravviventi
6%
6%
4
10%
4
6
11%
7 (2)
42
67%
Cardiopatia Ischemia
Versamento pericardico
Cardiomiopatia (2 Ex)
Alteraz. Conduzione
Danni Valvolari
HL - Casistica Pediatria INT
SEQUELE CARDIOLOGICHE
Periodo 1971-1999 226/243 lungosopravviventi
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
34%
53
1971-1979
68 pts
32%
83
1979-1989
83 pts
4%
49
1989-1999
49 pts
44%
41
stadio IV
43 pts
% PAZIENTI CON SEQUELE CARDIOLOGICHE PER GRUPPI TERAPEUTICI
HL pediatrico / sequele cardiache
casistica Stanford
No. pazienti
periodo
età
follow-up medio
anomalie coronariche non fatali
exitus
IMA
patologia valvolare
pericardite/pancardite
635 (352 M, 284 F)
1961-1991
< 21 anni (mediana 15.4)
10.3 anni
106/635 (17%)
12 (range 3-22 anni)
7
3
2
rischio mortalità cardiaca  se RT > 40 Gy
se RT+CT
Hancock, J Clin Oncol 1993
Ottobre 2006
HL pediatrico / “stroke risk”
Childhood Cancer Survivor Study
No.infarti
periodo
casi valutati
casi controllo
incidenza annua
totale casi a rischio
se EF-RT
1970 – 1986
1926 (EF-RT 72%)
3846
24
8
83.6/100.000
109.8/100.000
R. R.
4.32
5.62
Bowers: J Clin Oncol, 2005
Ottobre 2006
HL pediatrico / sequele polmonari
•
•
•
•
fibrosi polmonare
pneumotorace spontaneo
insufficienza respiratoria acuta (alte dosi)
funzionalità respiratoria ridotta alla
spirometria
Donaldson:
Meffered:
Hoodson:
Marina:
Bossi:
Cancer Treat Rep, 1982
Int J Radiat Oncol, 1989
J Clin Oncol, 1993
Cancer, 1995
Ann Clin Onco, 1997
Ottobre 2006
HL pediatrico
funzionalità respiratoria
Marina
Bossi
N° casi
37
27
Terapia
COPP/ABVD
AIEOP 83-89
• anomalie subcliniche della funzionalità respiratoria
nel 55%
• danni polmonari subclinici verosimilmente
permanenti
• non note conseguenze a lungo termine
Ottobre 2006
HL - Casistica Pediatrica INT Milano
FERTILITA’
N° Pz valutati/tot ♂
Sperm count
♀
21
(1 HD)
11/41
5 azoospermia
6 normospermia (RT)
1
(menopausa
precoce)
3
5
12/27
11 azoospermia
1 normospermia
’79-’89
ABVD+LF-RT
83 pz
18
27
(1 trisomia 21)
17/57
4 azoospermia
12 normospermia
’89-’99
APVD+IF-RT
49 pz
1
3
7/28
3 azoospermia
4 normospermia
56
47/153
23 azoospermia
24 normospermia
N° Pz con Figli
N° Figli
’71-’79
RT+MOPP
68 pz
14
’71-’99
MOPP/ABVD
43 pz
‘71-2000
TOTALE
243 pz
♀
29
36
♂
7
1
(rottura utero
post-partum)
2
HL pediatrico /sequele fertilità - M
• testicolo pre-pubere
 più sensibile ai danni da CT (funzione riproduttiva)
 livelli testosterone non alterati da CT (funzione endocrina)
• MOPP, ChlVPP, COPP  azoospermia permanente >90%
• HN2, PCZ, Chl, CTX  gonadotossici
• ABVD  azoospermia transitoria 33%, oligospermia 21%
• regimi ibridi  gonadotossici
• fertilità conservata dopo 3 ibridi MOPP/ABVD
• recupero azoospermia dopo MOPP:  10-15 anni
Viviani: Eur J Cancer, 1985
Bramswig: Cancer, 1990
Ortin: Int J Radiat Oncol, 1990
Heikens: Cancer, 1996
Ottobre 2006
HL pediatrico /sequele fertilità - F
fertilità e funzione ovarica compromesse da RT e CT
RT > 20 Gy  insufficienza ovarica in età pre-pubere
CTRT in età pre-pubere  mestruazioni regolari
CTRT in età pubere  menopausa precoce
alchilanti  più gonadotossici
regimi ibridi  minore danno ovarico
trasposizione ovarica su linea mediana (se RT
sottodiaframmatica)
• gravidanze normali dopo ooforopessi
•
•
•
•
•
•
Papadakis:
Green:
van den Berg:
Med Pediatr Oncol, 1998
Am J Obs Gyn, 2002
Pediatr Blood Cancer, 2004
Ottobre 2006
Matrimoni e Prole
Registro Italiano ROT, 1960-1988*
• sposati/conviventi
259/852 (M 566, F 286)
• età media matrimonio M 29.1, F 26.2
• progenie maschi
87
– età al 1° figlio 31.5
• progenie femmine
94
– età al 1° figlio 27.9
*Pastore G: per cortesia
Ottobre 2006
HL pediatrico / secondi tumori
• soggetti guariti: rischio 3-6 volte superiore
rispetto a soggetti della stessa età
• tipo secondo tumore: in relazione a terapia
(predisposizione genetica, stile di vita)
• studio LESG: R.R. 18.5 a 20 anni
• istotipi: linfomi/leucemie, mammella, tiroide,
polmone, gastroenterico, sarcomi parti molli,
cute
Bathia: N Engl J Med, 1996
Green: J Clin Oncol, 2000
Wolden: J Clin Onco, 1998
Ottobre 2006
HL- Casistica Pediatrica INT Milano
SECONDI TUMORI
38 casi (10 Exitus)
21%
23%
8
9(1)
4 (1)
2(1)
6
(2)
3(2)
4(3)
11%
16%
5%
5%
Ca Mammella
Ca gastroenterico
8%
CaTiroide
NHL/LMA
11%
Sarcomi
Altro*
*Altro: Ca Rene; vescica; Astrocitoma IV; feocromocitoma
Neoplasie polmonari
Ca Basocellulari
HL pediatrico / secondi tumori
Ottobre 2006
Ottobre 2006
HL pediatrico / secondi tumori
• Regimi con alchilanti, VP16, nitrosuree  RT
 rischio di secondo tumore
• ABVD  rischio di leucemia
• Mutazioni TP53, BRCA1, BRCA2, ATM
non correlate al secondo tumore
Metayer:
Van Leuwen:
Bhatia:
Travis:
J Clin Oncol, 2000
J Clin Oncol, 2000
J Clin Oncol, 2003
J Natl Cancer Inst, 2005
Ottobre 2006
Algoritmi per il follow-up
T4, TSH liberi annuali (ipotiridismo)
Mantellina
Rx torace, funz. polmonare ogni 5 anni (fibrosi)
Autopalpazione seno (ca. mammario)
Mammografia ogni 1-2 anni (età > 25, 8 anni dopo RT)
Elettro-ecocardiogramma ogni 2-5 anni - dose Rt e
antracicline (pericardite, valvolite)
Creatinina, azotemia, analisi urine, pressione ogni anno
Radioterapia
Addome
Hemoccult, colonscopia
Pelvi
(CH)
Milza RT>30 Gy
Luteina, FSH, valori ormonali (> 12 anni)
Spermiogramma (insufficienza gonadica)
Pennicillina, Pneumovax/HiB (influenza)
se Splenectomia
Da: Schwartz CL et al., Survivors of Childhood Adolescent Cancer, Springer, 2005
Ottobre 2006
Algoritmi per il follow-up - CT
Ciclofosfamide
Analisi urine ogni anno (ematuria)
Emocromo ogni anno (leucemia, MDS)
Procarbazina
Mustina
LH, FSH, valori ormonali (> 12 aa)
Spermiogramma, insufficienza gonadica
BCNU, CCNU
Rx torace, funz. polmonare ogni 3-5 anni (fibrosi)
Etoposide
Emocromo ogni anno (leucemia, MDS)
Doxorubicina
Elettro-ecocardiogramma ogni 2-5 anni - dose Rt
Bleomicina
Rx torace, funz. polmonare ogni 3-5 anni (fibrosi)
Cisplatino
Carboplastino
Audiogramma ogni 5 anni
Magnesio, azotemia ogni anno
ARA-C
Valutazione educativa ogni 1-2 anni
Dacarbazina, Prednisone
Vincristina, Vinblastina
nessuna indicazione
Da: Schwartz CL et al., Survivors of Childhood Adolescent Cancer, Springer, 2005
Ottobre 2006
30 anni di esperienza
Nel linfoma di Hodgkin, come in altri tumori,
le sequele tardive richiedono:
- un
costante follow-up dei pazienti
- linee guida informative per la valutazione di funzioni d’organo
a rischio di sequele
- suggerimenti sullo stile di vita
per l’identificazione in fase pre-sintomatica
di patologia iatrogenica
Ottobre 2006