Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008
Pagg. 389-394
Nefropatia da proteinuria di Bence-Jones
Elena Strada1, Luisita Battistelli2, Giorgio Savazzi1
Riassunto. La proteinuria di Bence-Jones consiste nella presenza di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali nelle urine. Le catene leggere normalmente vengono eliminate a livello renale ma, quando vengono prodotte in quantità eccessiva, determinano
lesioni istologiche e funzionali a livello di tubuli, glomeruli e vasi sia per azione diretta,
sia per rilascio di enzimi lisosomiali intracellulari, sia determinando l’ostruzione dei tubuli renali. Trattiamo di questi danni renali in chiave morfologica e funzionale. La proteinuria di Bence-Jones può essere evidenziata attraverso elettroforesi, immunoelettroforesi, immunofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodiododecil-solfato, elettroforesi bidimensionale ed elettroforesi capillare.
Parole chiave. Catene leggere, lesioni istologiche renali, proteinuria di Bence-Jones,
tecniche elettroforetiche.
Summary. Bence-Jones proteinuria and kidney’s damages.
Bence-Jones proteinuria consists in monoclonal light chains into the urine. Normally
kidney eliminates light chains but, when light chains are in excess, they make histological and functional lesion to tubules, glomerulus and vessels both by direct action, or lysosomal enzyme releasing or making tubular obstruction. We analyse these kidney’s damages from the morphological and functional point of view. Bence-Jones proteinuria can
be detected by urinary protein electrophoresis, immunoelectrophoresis, immunofixation
electrophoresis, sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, two-dimensional electrophoresis and capillary electrophoresis.
Key words. Bence-Jones proteinuria, electrophoretic technique, kidney’s histological lesions, light chains.
Struttura delle immunoglobuline
nella normalità e nella patologia
Le immunoglobuline sono anticorpi prodotti dalle cellule B del sistema immunitario che servono all’organismo per difendersi da agenti estranei. In generale, ogni immunoglobulina è costituita da due catene pesanti (identiche, dello stesso tipo) e da due
catene leggere (identiche, dello stesso tipo). Le immunoglobuline sieriche vengono suddivise in 5 classi differenti (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) caratterizzate
ognuna da un tipo particolare di catena pesante (γ, α,
µ, δ, ε); le catene leggere possono essere κ o λ. Ogni
catena leggera ed ogni catena pesante presentano
una regione costante (Fc) ed una regione variabile
(Fab); quest’ultima è quella deputata al riconoscimento di antigeni estranei. In condizioni fisiologiche
le immunoglobuline sono quindi policlonali perché
presentano ciascuna una particolare regione variabile specifica per un determinato antigene.
La sintesi di catene pesanti e leggere avviene in
modo ordinato e nelle quantità opportune.
La cellula, infatti, assembla catene pesanti e
leggere a formare l’intera molecola immunoglobulinica senza lasciare residui apprezzabili. In realtà, nel siero sono normalmente presenti piccole
quantità di catene leggere libere, indicando che la
produzione di catene leggere è in lieve eccesso rispetto a quella delle catene pesanti. La concentrazione plasmatica di catene leggere nel soggetto normale comunque è molto bassa; esse infatti, grazie al
loro basso peso molecolare, passano rapidamente
nel filtrato glomerulare renale, vengono riassorbite a livello tubulare e qui vengono catabolizzate. In
condizioni fisiologiche, quindi, la concentrazione
anche urinaria di catene leggere libere è molto bassa e le catene leggere presenti nelle urine sono di tipo policlonale.
In alcune patologie possono essere presenti nel
siero immunoglobuline monoclonali, ossia immunoglobuline strutturalmente identiche sia come catena pesante che come catena leggera, oppure si
può avere uno sbilanciamento nella sintesi di catene leggere o pesanti.
1
Dipartimento di Clinica Medica e Nefrologia, Università, Parma; 2U.O. Diagnostica Emato-Chimica, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma.
Pervenuto il 9 maggio 2008.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008
In alcune situazioni si
Queste catene leggere
verifica una produzione
immunoglobuliniche moPer proteinuria di Bence-Jones si intende la
eccessiva di catene leggere
noclonali sono presenti
presenza nelle urine di catene leggere imcon conseguente accumulo
nel siero (e successivamunoglobuliniche monoclonali, ossia prodelle stesse nel plasma.
mente nelle urine) dei
dotte da un singolo clone di cellula B. Le caPoiché, come già detto, le
pazienti affetti da disortene leggere monoclonali sono proteine cacatene leggere sono moledini proliferativi B-celluratterizzate da una propria peculiare struttucole piccole, esse passano
lari2, caratterizzati dalra della regione variabile della molecola1.
l’iperproduzione di cateil filtro renale e, se vengone leggere. Le patologie
no prodotte in una quantipiù frequentemente astà tale da superare la casociate a proteinuria di Bence-Jones sono: miepacità di riassorbimento tubulare o se il rene preloma multiplo, macroglobulinemia di Waldensenta una insufficienza tubulare tale da ridurre la
ström, linfomi maligni, leucemia linfatica cronicapacità di riassorbimento, possono essere eliminaca, M-GUS, amiloidosi3; in alcuni casi, la proteite con le urine.
nuria di Bence-Jones può essere idiopatica4 (taLe catene leggere urinarie possono quindi essere policlonali o monoclonali: in questo ultimo caso
bella 1).
costituiscono la proteinuria di Bence-Jones.
Tabella 1.
Patologie associate ad iperproduzione di immunoglobuline monoclonali
Mieloma multiplo
Macroglobulinemia di Waldenström
Linfomi e altre neoplasie linfoproliferative
Leucemia linfatica cronica
M-GUS
Amiloidosi
Malattia delle catene pesanti
Malattia da deposito delle catene leggere
Sindrome POEMS
Crioglobulinemia di tipo I e II
Malattia cronica da crioagglutinine
Malattia di Castleman
Infezioni (osteomieliti, pielonefriti)
Neoplasie epiteliali
Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere monoclonali
Mieloma multiplo (15-20% mieloma micromolecolare)
Macroglobulinemia di Waldenström
Leucemia linfatica cronica
M-GUS
Amiloidosi
Malattia delle catene pesanti
Malattia da deposito delle catene leggere
Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere policlonali
Sarcoidosi
Tubercolosi polmonare
Lupus eritematoso sistemico
Artrite reumatoide
Crioglobulinemie miste
La proteinuria
di Bence-Jones
ed i danni renali
La proteinuria di BenceJones è associata a lesioni a
livello renale. Il 25% dei pazienti affetti da mieloma
multiplo sviluppa insufficienza renale, ma alterazioni renali sono presenti in più del 50% dei pazienti5.
Nonostante siano molti i
fattori che contribuiscono
alla disfunzione renale nei
pazienti mielomatosi, il
principale è la filtrazione di
grandi quantità di catene
leggere a livello glomerulare, che determina un enorme carico di catene che vanno incontro al riassorbimento tubulare. Disfunzioni tubulari si osservano in più
del 98% dei pazienti che
presentano proteinuria di
Bence-Jones maggiore di 1
g/24 ore, ma va considerato
che lesioni a livello tubulare associate all’escrezione di
catene leggere sono, praticamente, sempre presenti5.
A causa del loro basso
peso molecolare, le catene
leggere vengono filtrate a livello glomerulare, riassorbite e catabolizzate a livello
tubulare. Quando il carico
filtrato è eccessivo, la capacità di riassorbimento tubulare viene superata e le catene leggere compaiono nelle urine5.
E. Strada, L. Battistelli, G. Savazzi: Nefropatia da proteinuria di Bence-Jones
Aggiungasi che se la quantità di catene leggere
riassorbite dalla cellula tubulare supera la capacità catabolica della cellula stessa, le catene leggere
si accumulano nella cellula con conseguente sofferenza cellulare, sia per effetto tossico diretto delle
catene leggere sia per il rilascio di enzimi lisosomiali intracellulari6. In sintesi, l’eccessiva produzione di catene leggere in circolo procura
un sovraccarico tubulare con conseguente
proteinuria e danno tubulare.
Non c’è differenza tra la nefrotossicità determinata dalle catene leggere di tipo kappa o lambda12,
anche se non tutte le catene leggere danneggiano i
nefroni allo stesso modo13. Ci sono infatti pazienti
con proteinuria di Bence-Jones minima che sviluppano una rapida e irreversibile compromissione
renale, mentre altri pazienti con proteinuria di
Bence-Jones importante non presentano, per anni,
danni renali. Allo stato attuale delle conoscenze, si
ritiene che a modificare l’affinità delle proteine per
il rene siano la differente glicosilazione13 ed il diverso grado di aggregazione14 delle proteine di
Bence-Jones.
Le lesioni istologiche e le anomalie funzionali
della proteinuria di Bence-Jones
La proteinuria di Bence Jones può determinare
la comparsa di diversi tipi di lesioni a livello renale essendo le catene leggere in grado di danneggiare glomeruli, tubuli e vasi renali.
Nella maggior parte dei casi, il coinvolgimento
glomerulare si manifesta con un quadro di glomerulosclerosi nodulare, il danno tubulare determina la comparsa di sindrome di Fanconi o di tubulopatia ostruttiva, mentre il danno vasale è tipicamente di tipo amiloidosico.
La diagnosi di malattia da deposito di catene
leggere viene posta con la dimostrazione all’immunoflurescenza di depositi di catene κ o λ monoclonali, in assenza di altre immunoglobuline o componenti del complemento7 a livello delle succitate
strutture.
Ma le lesioni renali più frequenti riguardano i
tubuli, soprattutto quelli distali e l’ansa di Henle,
dove – a livello del versante interstiziale delle
membrane basali tubulari – si osservano depositi
nastriformi di materiale refrattile, eosinofilo, PAS
positivo, non congofilo8. L’epitelio tubulare appare
appiattito ed atrofico e le cellule epiteliali tubulari contengono gocciole di sostanza ialina6. Negli
stadi più avanzati compare marcata fibrosi interstiziale con depositi refrattili e lesioni tubulari severe. A livello intratubulare sono presenti cilindri
ialini costituiti dalla proteina di Bence-Jones8;
queste lesioni precedono anche di anni la comparsa di lesioni glomerulari e la ridotta filtrazione glomerulare8.
La tubulotossicità delle catene leggere parzialmente metabolizzate dall’epitelio tubulare è re-
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sponsabile delle disfunzioni renali presenti nei pazienti con proteinuria di Bence-Jones ed istologicamente appare quindi con atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e reazione macrofagica che circonda
i tubuli contenenti i cristalli9. Il quadro clinico,
raro ma caratteristico, della tubulopatia da
paraproteine è rappresentato dalla sindrome
di Fanconi: acidosi tubulare, glicosuria, amminoaciduria, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipouricemia, proteinuria; è comune un difetto nell’acidificazione renale6.
La proteinuria di Bence-Jones, sebbene più raramente, può determinare alterazioni morfologiche anche a livello glomerulare. In circa il 60% dei
casi è presente un quadro di glomerulosclerosi
nodulare6. I glomeruli appaiono ingranditi con
espansione della matrice mangiale diffusa e nodulare, spesso accompagnata da ipercellularità
mesangiale. Tipicamente, la membrana basale
glomerulare appare normale o lievemente ispessita10. Negli altri casi i glomeruli possono mantenersi intatti o presentare espansione dell’asse mesangiale con ipercellularità intercapillare ed
aspetti di tipo membrano-proliferativo con o senza noduli centrolobulari. La proliferazione e la
sclerosi possono talvolta assumere aspetti di tipo
globulare6. Può essere presente proliferazione extracapillare8.
All’immunofluorescenza si rilevano depositi di
catene leggere nel contesto del mesangio e nelle
pareti capillari, in assenza di componenti del complemento6; la tecnica permette di distinguere i vari tipi di catene che vanno a comporre i depositi. In
circa l’80% dei casi si tratta di catene leggere monoclonali di tipo κ10. Queste catene si trovano principalmente a livello delle membrane basali tubulari e dei capillari che circondano le lesioni nodulari, più che nei noduli stessi8.
Quando le lesioni glomerulari sono minime, si
può utilizzare la microscopia elettronica per evidenziare depositi lineari elettrodensi sul versante
sottoendoteliale delle membrane basali e del mesangio. Depositi si possono ritrovare anche a livello di arterie, arteriole e capillari peritubulari.8
Le catene leggere monoclonali possono depositarsi a livello dei vasi renali determinando la comparsa di un quadro di amiloidosi caratterizzata da
deposizione perivascolare di proteine fibrillari patologiche. Tale materiale deriva dalla deposizione e
metabolismo locale da parte di monocito-macrofagi
di frammenti di gammaglobuline, complessate ad
altre componenti proteiche. A livello renale si può
osservare deposizione mesangiale e, nelle anse capillari, deposizione di materiale amorfo, ialino, positivo alla colorazione con rosso Congo. Il coinvolgimento è principalmente a livello delle piccole arterie, arteriole e delle membrane basali tubulari6 .
L’immunofluorescenza permette di identificare la presenza di catene leggere monoclonali tipo κ o λ, che, generalmente, appaiono mutate nella composizione amminoacidica e nella struttura
terziaria e quaternaria6. Sembra che un’anomala
glicosilazione delle catene leggere possa facilitare
la deposizione di tali catene nei tessuti8.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 7-8, 2008
In pratica, quindi, la biopsia renale mostra
ispessimento della membrana basale e cristalli
elettrodensi nelle cellule epiteliali dei tubuli prossimali renali; l’immunofluorescenza rivela deposizione di catene leggere nelle cellule epiteliali dei
tubuli prossimali renali22.
Alla microscopia immunoelettronica è presente
un significativo accumulo intracellulare di proteine
di Bence-Jones neutre, deficit di acidificazione dei
pre-lisosomi/lisosomi e ritenzione del recettore mannoso-6-fosfato catione-indipendente23. Alcune catene leggere determinano inizialmente la perdita dei
microvilli a livello delle cellule dei tubuli prossimali
renali e, successivamente, l’esfoliazione e la frammentazione cellulare16. Si può osservare, inoltre,
espansione nodulare del mesangio con deposizione
delle catene leggere (kappa o lambda) nello spazio
mesangiale19. Le catene leggere si depositano a formare strutture fibrillari di materiale amorfo PAS positivo a livello delle pareti vasali, nei glomeruli e nel
mesangio e possono essere evidenziate con il rosso
Congo20. E’ presente notevole fibrosi interstiziale21.
Ma quali sono i meccanismi patogenetici
che portano a questi tipi di lesioni istologiche?
Innanzitutto alcune catene leggere tendono ad
aggregarsi tra loro diventando incapaci di passare
la membrana glomerulare e di conseguenza tendono a precipitare nel mesangio11.
Inoltre, come già accennato, le catene leggere che
raggiungono i tubuli renali si legano ad una proteina
di trasporto, la cubilina (una grossa glicoproteina anatomicamente e funzionalmente associata alla megalina), che ne permette l’endocitosi nelle cellule tubulari. Le catene leggere penetrate all’interno delle cellule tubulari vengono quindi catabolizzate da enzimi
idrolitici intra-lisosomiali. In presenza di gammapatie monoclonali questo sistema di endocitosi-catabolismo viene saturato, con conseguente accumulo di catene leggere intratubulari e congestione dei processi
catabolici lisosomiali dei tubuli prossimali11.
Le catene leggere determinano danno alle
cellule tubulari sia attraverso un’azione diretta tossica sia indirettamente tramite il rilascio degli enzimi lisosomiali intracellulari5.
Per quanto riguarda l’azione tossica diretta,
si è visto che le catene leggere di tipo lambda riducono notevolmente l’attività della pompa Na-KATPasi, di GADPH, di beta-actina, di S 28 RNA e
l’incorporazione di timidina nelle cellule dei tubuli
renali prossimali con modalità dose-dipendente15.
Alcune catene leggere danneggiano le cellule tubulari renali andando ad alterare il trasporto intracellulare di amminoacidi, glucosio ed elettroliti16.
Alcune proteine di Bence-Jones, inoltre, penetrano all’interno dei nuclei delle cellule dei tubuli
prossimali renali e determinano frammentazione
del DNA con morte cellulare17. Le proteine di Bence-Jones con attività amidasica relativamente elevata sono citotossiche, alcune delle proteine di
Bence-Jones con attività DNasica hanno effetto citocida, le proteine di Bence-Jones con attività
DNasica relativamente elevata ma con attività
amidasica molto bassa non penetrano invece nelle
cellule e non hanno effetto citotossico17.
La tossicità cellulare indiretta delle proteine di Bence-Jones si concreta col riassorbimento
delle catene leggere, che va ad attivare i lisosomi
intracellulari con conseguente aumento degli enzimi citotossici a livello cellulare18. Gli enzimi lisosomiali vengono rilasciati all’interno del citosol
delle cellule tubulari determinandone vacuolizzazione, frammentazione e desquamazione11.
A causa della saturazione del meccanismo di
endocitosi, alcune catene leggere raggiungono i tubuli distali dove vanno a formare cilindri11. La presenza di catene leggere nei tubuli renali determina
un aumento della pressione intratubulare e l’ostruzione dei tubuli distali16. Cilindri tubulari si formano per l’aggregazione delle catene leggere con
la proteina di Tamm-Horsfall che viene sintetizzata dalle cellule dell’ansa di Henle16. Le catene leggere, inoltre, riducono il riassorbimento di cloro
nell’ansa di Henle, aumentandone la concentrazione a livello dei tubuli distali, fatto che facilita
ulteriormente la formazione di cilindri16.
L’ostruzione tubulare causata dai cilindri determina una spiccata risposta infiammatoria16,
amplificata dal fatto che le proteine riassorbite dalle cellule tubulari vengono in parte metabolizzate
determinando un aumento dell’ammonio, il quale
attiva il complemento18.
Modalità di rilevamento
della proteinuria di Bence-Jones
Considerata l’entità delle lesioni renali
provocate dalla proteinuria di Bence-Jones, è importante evidenziare la presenza di catene leggere nelle urine.
La proteinuria viene generalmente valutata attraverso elettroforesi, immunoelettroforesi, immunofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel di
poliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, elettroforesi bidimensionale o elettroforesi capillare24.
I metodi elettroforetici vengono utilizzati routinariamente per l’analisi delle proteine urinarie sulla base della carica e della dimensione cellulare25.
Questi metodi richiedono, innanzitutto, che le urine
vengano concentrate, generalmente attraverso l’ultrafiltrazione25; tuttavia le procedure per concentrare le urine determinano problemi come perdita,
aggregazione e degradazione delle proteine3. In alcuni casi, inoltre, i risultati sono di particolare difficoltà interpretativa poiché le proteine di BenceJones possono comigrare insieme ad immunoglobuline intatte ed a proteine di altro genere quali, ad
esempio, la transferrina25. L’elettroforesi, infatti, separa le proteine in base al loro punto isoelettrico,
ma non fornisce indicazioni sicure e dirette sulle
proteine che compongono la banda elettroforetica.
E. Strada, L. Battistelli, G. Savazzi: Nefropatia da proteinuria di Bence-Jones
La tecnica elettroforetica più frequentemente
utilizzata per la quantificazione della proteinuria di Bence-Jones è l’elettroforesi su gel di agarosio di urine concentrate, seguita da densitometria; la concentrazione della proteinuria di
Bence-Jones viene calcolata moltiplicando la frazione delle proteine urinarie totali nella banda di
Bence-Jones per la concentrazione totale delle
proteine urinarie27. Questo metodo presenta però
due inconvenienti: il primo, come già spiegato, è
che alcune proteine possono essere perse durante le procedure di concentrazione, ed il secondo è
che non tutti i laboratori utilizzano gli stessi metodi per quantificare la concentrazione totale delle proteine urinarie27. Per eliminare questi inconvenienti, si è visto che l’elettroforesi su gel di
agarosio di urine non concentrate, insieme a serie di calibratori di albumina, seguita da colorazione con acido violetto e densitometria, è abbastanza sensibile per quantificare la proteinuria
di Bence-Jones27; tuttavia questa tecnica non viene utilizzata di routine. Un’altra tecnica che può
essere adottata per evidenziare le catene leggere
(mono- o policlonali) è l’elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, che separa le proteine in base alla loro dimensione; differenzia inoltre la proteinuria di origine glomerulare da quella tubulare o mista25. Anche questa tecnica, tuttavia, non viene comunemente
adoperata.
Le tecniche elettroforetiche routinariamente
impiegate sono di scarsa utilità nell’individuazione di proteinuria di Bence-Jones in quanto
non permettono di individuare con certezza né la
monoclonalità del picco né l’entità della proteinuria.
Il metodo più sensibile per evidenziare proteinuria di Bence-Jones è l’immunofissazione elettroforetica di urine concentrate che si realizza combinando una tecnica separativa (l’elettroforesi) con
una tecnica immunologica (l’immunoprecipitazione). Le tecniche immunoelettroforetiche (immunofissazione) permettono di evidenziare le due caratteristiche patognomoniche delle catene leggere: la
monoclonalità e l’assenza di catene pesanti26. Tuttavia questo esame permette solo una valutazione
qualitativa27 della proteinuria.
I metodi immunochimici, come la nefelometria e
la turbidimetria che sono tecniche di immunoprecipitazione in fase liquida, permettono una valutazione quantitativa della proteinuria di Bence-Jones
non sufficientemente accurata, a causa delle diverse forme molecolari (frammenti e polimeri) con cui
si possono presentare le catene leggere nelle urine26. Le tecniche di immunoprecipitazione in fase
liquida possono essere indirette, con antisieri anti
catene leggere totali; oppure dirette, con antisieri
anti catene leggere libere.
Nel primo caso si determinano alcune proteine con l’immunoprecipitazione che permettono di
calcolare la presenza di catene leggere libere, ma i
risultati così ottenuti sono imprecisi sia qualitativamente sia quantitativamente.
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Nel secondo caso si possono utilizzare campioni non concentrati che vengono fatti reagire con
antisieri specifici anti catene leggere, ottenendo risultati buoni qualitativamente, ma quantitativamente non accurati, per la presenza di diverse forme di aggregazione delle proteine di Bence-Jones e
per la mancanza di parallelismo tra calibratore e
campione28.
Conclusioni: i punti chiave
1. Il miglior metodo per evidenziare proteinuria di Bence-Jones risulta essere la combinazione di immunofissazione, elettroforesi ed
immunoprecipitazione in gel29.
2. Nella maggior parte dei casi, la determinazione quantitativa delle catene leggere nelle
urine si effettua con la nefelometria e la monoclonalità della proteinuria di Bence-Jones
viene confermata con l’immunofissazione su
gel di agarosio30.
3. Si pone – tuttavia – la questione di quanto
effettivamente gli studi immunoforetici possano evidenziare la reale monoclonalità delle catene leggere e quantificarla. Infatti, l’immunoreattività antigenica delle catene leggere deve essere identica all’immunoreattività antigenica del calibratore ed inoltre le
catene leggere possono presentarsi come monomeri, dimeri o in frammenti, rendendo difficile il dosaggio quantitativo1.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Giorgio Savazzi
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Dipartimento di Clinica Medica e Nefrologia
Via Gramsci, 14
43100 Parma
E-mail: [email protected]
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