Proteus Donna: la Tomosintesi (DBT) per lo screening del
carcinoma mammario.
6 dicembre 2013
Indice
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1 Introduzione
1.1 Epidemiologia e rischio per il cancro della mammella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.2 Lo screening mammografico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1.3 La Tomosintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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2 Razionale
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3 Obiettivi dello studio
3.1 Obiettivo primario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Obiettivi secondari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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4 Criteri di eleggibilità
4.1 Criteri di inclusione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.2 Criteri di esclusione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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5 Disegno dello studio
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6 Protocollo dello studio
6.1 Addestramento dei radiologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2 Interventi per garantire un’uniformità di refertazione . . . . . . .
6.3 Eleggibilità ed arruolamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.3.1 Creazione delle liste delle donne eleggibili e collaborazione
6.3.2 Arruolamento e Randomizzazione . . . . . . . . . . . . . .
6.3.3 Questionario sui fattori di rischio per BC . . . . . . . . .
6.4 Acquisizione degli esami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.4.1 Braccio MX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.4.2 Braccio DBT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.5 Refertazione degli esami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.5.1 Refertazione esame mammografico . . . . . . . . . . . . .
6.5.2 Refertazione dell’esame DBT . . . . . . . . . . . . . . . .
6.6 Gli esiti di primo livello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.7 Ulteriori esami ed azioni di follow up . . . . . . . . . . . . . . . .
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con il medico di famiglia
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7 Analisi statistica e dimensione del campione
7.1 Metodi statistici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2 Dimensione del campione . . . . . . . . . . . . . . . . .
7.2.1 Confronto del tasso di cancri intervallo . . . . . .
7.2.2 Confronto della DR dei test proposti . . . . . . .
7.2.3 Confronto del tasso di richiami dei test proposti
7.3 Analisi ad interim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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8 Recessione dallo studio
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9 Segnalazione di un evento avverso
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10 Studi addizionali
10.1 Utilizzo di un sistema CAD nello screening con DBT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10.1.1 Verifica delle performance “stand-alone” di un sistema CAD per la DBT . . . . .
10.1.2 Verifica dell’impatto del CAD sulla lettura DBT . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
25
25
25
11 Considerazioni etiche
27
2
Capitolo 1
Introduzione
1.1
Epidemiologia e rischio per il cancro della mammella
Il carcinoma della mammella (BC) è, nel mondo, il tumore più frequente nel sesso femminile e nel
77% dei casi colpisce donne con più di 50 anni di età. Nell’area italiana coperta dai registri tumori di
popolazione, sono stati diagnosticati in media 152 casi all’anno di BC ogni 100 mila donne [1]. Inoltre
le stime indicano un totale di oltre 36000 nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese. Per quanto riguarda
la mortalità, nel 2002 sono state 11251 le donne morte a causa di un tumore della mammella. Si stima
che 1 donna su 11 sia destinata ad ammalarsi di BC nel corso della propria vita (fra 0 e 74 anni), mentre
il rischio di morire per BC è di 1 decesso ogni 50 donne.
Come per altri tipi di tumore, il rischio relativo di una donna di contrarre un BC varia in relazione
alla sua età, alla sua storia familiare, personale e riproduttiva/menopausale [2, 3, 4, 5]. Il rischio di
sviluppare un BC aumenta con l’età, raggiungendo il massimo in epoca menopausale per poi continuare
a crescere, anche se più lentamente. In Italia il rischio per una donna di 70 anni è 8 volte maggiore
rispetto a quello di una donna di 40 ed il 60% di questi tumori colpisce donne d’età compresa tra i 50 ed i
75 anni [1]. Una storia familiare è generalmente definita come la diagnosi di BC in uno o più parenti con
esclusione di tumori ereditari. Una donna con una storia familiare ha rischio circa doppio di sviluppare
anch’essa un BC, rispetto ad una sua coetanea senza familiarità [3]. Con il termine di storia personale
ci si riferisce a donne che sono state affette da BC. Circa il 10% delle donne con storia personale di
BC si ammalano di un nuovo tumore nel corso della loro vita. Il rischio di tumore controlaterale è
2-5 volte maggiore di quello del tumore primario. Tale rischio è inoltre inversamente proporzionale
all’età della diagnosi e rimane elevato per almeno 30 anni [6]. Un ulteriore fattore di rischio studiato
in letteratura è la densità fibroghiangolare del seno [7]. Donne con mammelle dense (60-75%) hanno
un rischio 4-6 volte maggiore di sviluppare un BC rispetto alle donne con mammella adiposa. Dati
in letteratura inoltre riportano fattori di rischio più specifici, ma ugualmente interessanti dal punto di
vista epidemiologico, quali il peso corporeo e body mass index, fumo, abuso di alcool, particolari attività
lavorative, sedentarietà [8, 9].
3
1.2
Lo screening mammografico
La mammografia (MX) è considerato l’esame di riferimento in senologia ed ha valore sia di esame per
la diagnosi preventiva in donne asintomatiche, sia di studio in pazienti sintomatiche.
Lo screening mammografico è correntemente raccomandato come la procedura di sanità pubblica e,
in Italia, è in via di implementazione la copertura nazionale della popolazione femminile dai 50 ai 70
anni [10]. L’obiettivo principale di un programma di screening mammografico è diminuire la mortalità
specifica per BC nella popolazione invitata ad eseguire controlli periodici. Studi randomizzati hanno
dimostrato che partecipare allo screening mammografico organizzato su invito riduce del 15-31% la
probabilità di morire per BC [11, 12, 13, 14, 15]. La riduzione di mortalità conseguente non all’invito,
ma all’esecuzione dell’esame, è verosimilmente maggiore, dell’ordine del 44-48% [16].
Lo screening è comunque condizionato dai limiti della mammografia. La sensibilità della mammografia si riduce significativamente con l’aumentare della densità mammaria ed è più elevata nelle donne
più anziane con mammelle adipose [17, 18, 19]. In particolare la presenza di una ghiandola mammaria
di elevata radiopacità rende molto difficoltoso uno studio adeguato e limita il riconoscimento di segni
radiologici di BC. Del resto, il seno denso è abbastanza comune nella popolazione di donne invitate allo
screening: metà delle donne sotto i 50 anni hanno seno denso; circa un terzo delle donne sopra i 50 anni
hanno seno denso [20].
Tecniche di imaging meno influenzate dalla densità fibroghiandolare del seno potrebbero essere più
efficaci nella popolazione di donne ad elevata densità mammaria. Nell’ottica di incrementare la sensibilità dello screening mammografico nelle donne con seno denso è stato proposto di aggiungere l’esame
ecografico (US) allo screening mammografico. Due studi controllati multicentrici, lo studio ACRIN [21]
condotto negli Stati Uniti e lo studio Ribes [22] condotto in Italia hanno recentemente valutato il vantaggio e gli svantaggi di questa pratica. Nello studio ACRIN l’introduzione dell’esame US su donne
ad alto e medio rischio di cancro è associata ad un aumento del 55% nella diagnosi di BC rispetto
alla mammografia da sola. La valutazione combinata ecografia-mammografia ha determinato un incremento di 4.2 tumori per 1000 donne ad alto rischio. Dati preliminari dello studio RIBES sembrano
indicare un minore beneficio in termini di identificazione di BC: è necessario effettuare circa 1300 esami
ecografici per trovare un cancro occulto all’esame mammografico. Uno svantaggio della combinazione
ecografia-mammografia in ambito di screening è il basso valore predittivo positivo (VPP) per le lesioni
sottoposte a biopsia. Nello studio ACRIN il VPP è stato del 22.6% per la mammografia e del 11.6%
per l’esame US associato alla mammografia. Il ridotto VPP dell’ecografia addizionale induce a ritenere
che la pratica di associare l’US allo screening mammografico potrebbe portare ad un elevato numero di
biopsie inutilmente indotte e l’effetto potrebbe risultare amplificato ripetendo tale indagine addizionale
con cadenza biennale. Un altro svantaggio è che l’US è una tecnica time-consuming, che richiede molto
più tempo rispetto alla lettura mammografica. Il tempo medio per ogni esame ecografico registrato nello
studio ACRIN è stato di 19 minuti con un totale di circa 3 screening US per ora contro i 55 all’ora della
lettura mammografica.
Da queste considerazioni, emerge la necessità di studiare soluzioni alternative che consentano di
aumentare il beneficio dello screening mammografico, evitando possibilmente gli effetti negativi (biopsie
ed accertamenti diagnostici non necessari) e mantenendo i costi necessari per l’organizzazione e per il
personale entro livelli ragionevoli. L’imaging 3D della mammella tramite tomosintesi (digital breast
tomosynthesis-DBT) potrebbe rappresentare una valida alternativa ai test descritti in programmi di
screening per il BC.
4
1.3
La Tomosintesi
La tomosintesi digitale mammaria (Digital Breast Tomosynthesis - DBT) è una tecnica di studio della
mammella che prevede l’acquisizione di immagini bidimensionali a bassa dose, ottenute con angolature diverse del tubo radiogeno [23]. Le immagini acquisite sono elaborate mediante software dedicati
che consentono di ricostruire immagini volumetriche della mammella. Il radiologo ha la possibilità di
analizzare il seno strato per strato, riducendo il problema della sovrapposizione dei tessuti, spesso riscontrabile nella mammografia tradizionale. Nella pratica clinica, l’esame di DBT è fatto in aggiunta
alla mammografia e non in sua sostituzione.
Sono stati pubblicati diversi studi in cui è valutata l’accuratezza diagnostica della DBT [24, 25,
26, 27, 28, 29, 30, 31, 32]. Alcuni studi sono stati condotti su casistiche retrospettive arricchite, in
cui il numero di lesioni è artificialmente aumentato, altri su casistiche di screening in cui la prevalenza
di cancro è nettamente inferiore. I risultati di questi studi suggeriscono che la valutazione combinata
mammografia-DBT (MX+DBT) consente una riduzione clinicamente importante del tasso di richiami
in pazienti negative o con riscontri benigni, mantenendo gli stessi valori di sensibilità. La sensibilità
potrebbe aumentare in donne giovani e/o con seno denso [33]. Un recente articolo presenta i risultati
del confronto della valutazione MX+DBT rispetto alla mammografia, in una casistica di 125 esami letti
da 8 radiologi esperti [29]. Complessivamente, nel gruppo di pazienti negative o con riscontri benigni, il
tasso di falsi positivi è stato del 48% per la mammografia e del 28% per la MX+DBT. Altre esperienze
in letteratura indicano che la DBT permette un’analisi più dettagliata della forma e dei contorni di
lesioni sospette in donne a seno denso [34]. Analizzando con MX+DBT una serie di 316 casi estratti
casualmente da una popolazione di screening e letti da 12 radiologi [33], la sensibilità è incrementata dal
65% al 76% mentre la specificità è aumentata dall’84% all’89%. In una casistica di 129 donne sottoposte
ad accertamenti diagnostici per presenza di sintomi per BC o per controllo periodico [35] è stata osservata
una migliore caratterizzazione con DBT di cancri che si manifestano come masse spiculate o distorsioni.
Alcuni ricercatori [36] hanno analizzato l’impatto della DBT in una casistica consecutiva di richiami
nella popolazione di screening di Trento (età 50-69 anni). I risultati di tale studio sono stati molto
favorevoli. Il triage con DBT ha confermato l’utilità di accertamenti in tutti i 21 cancri presenti nella
casistica (nessun falso negativo) e avrebbe risparmiato accertamenti non necessari nel 74% dei richiami
negativi o con riscontri benigni. Ovviamente si è trattato di una forma di simulazione perché il radiologo
era consapevole che l’approfondimento sarebbe stato fatto lo stesso e non sono studiati i richiami che
la DBT stessa avrebbe, da sola, generato. L’effetto, però, è cosı̀ importante che è poco probabile che
questi possibili bias annullino del tutto il beneficio della DBT.
Purtroppo non sono ancora disponibili risultati di studi controllati randomizzati (randomized controlled trial, RCT) in cui la MX+DBT viene studiata indipendentemente dalla sola MX in popolazioni di
screening. Tuttavia, sono stati recentemente pubblicati i risultati di due importanti studi caso-controllo
per dati appaiati in donne che si sono sottoposte alla MX in assenza di sintomi [37, 38]. Lo studio
pubblicato da Skaane e collaboratori è stato condotto in un grande ospedale norvergese ed ha arruolato
12631 donne [37]. Il disegno dello studio prevedeva per tutte le donne arruolate la lettura della sola
mammografia e della DBT in aggiunta alla mammografia da parte di due radiologi. La detection rate
per cancro e la specificità della DBT+MX sono risultate rispettivamente dello 0.8% e dello 99%, valori
superiori a quelli ottenuti con la sola mammografia (0.6% e 94%). Lo studio pubblicato da Ciatto e
collaboratori [38] è stato condotto in un centro italiano ed ha confrontato le performance diagnostiche
della MX+DBT rispetto la sola MX in 7292 donne partecipanti al programma di screening di Trento
(età 50-69 anni). Il disegno dello studio prevedeva la doppia lettura MX+DBT da parte di due radiologi
per tutte le donne arruolate. Ottimi risultati sono stati ottenuti in termini di sensibilità per cancro:
5
i cancri identificati ogni 1000 donne screenate sono stati 5.3 con la sola mammografia vs. 8.1 con la
MX+DBT. Inoltre l’uso della DBT in ambito di screening ha portato ad una riduzione a richiami di
secondo livello e delle procedure di prelievo cito-istologico.
Vi sono dei limiti che impongono una certa cautela nella sperimentazione della DBT in ambito di
screening. Il livello di esperienza e l’esistenza di una curva di apprendimento rappresentano dei limiti
quando viene valutata una nuova tecnologia. La pratica di acquisire la DBT in combinazione con la
mammografia espone le donne esaminate a una dose di radiazione simile a quella della mammografia
tradizionale ma maggiore (circa di doppio) di quella della mammografia digitale. Ciò solleva considerazioni etiche al suo uso come metodica diagnostica in un programma di screening di massa. Protocolli
di lettura basati solo sui dati acquisiti durante la procedura DBT potrebbero in un futuro riportare
la dose di radiazione entro i livelli stimati per la mammografia digitale. Oggi non esistono in letteratura studi specifici su ampie casistiche sull’utilizzo della DBT stand-alone e tale tecnica di lettura
potrebbe non essere efficace nella rilevazione e caratterizzazione di tumori che si presentano come raggruppamenti di microcalcificazioni [31, 39]. Alcune aziende che producono piattaforme per la DBT
hanno recentemente intrapreso una nuova linea di ricerca orientata allo sviluppo di software dedicati
alla ricostruzione delle immagini 2D a partire dai dati acquisiti durante l’esame di DBT(Synthetically
reconstructed projection images-SR2D) [40]. La combinazione SR2D+DBT potrebbe eliminare la necessità della doppia esposizione e garantire un’analisi più accurata della mammella rispetto alla DBT
stand-alone mammografia [40].
6
Capitolo 2
Razionale
Lo scopo di un programma di screening mammografico è diminuire la mortalità specifica per cancro
della mammella nella popolazione invitata ad effettuare controlli periodici. Studi randomizzati hanno
dimostrato che partecipare allo screening mammografico organizzato su invito riduce del 15-31% la
probabilità di morire per BC [11, 12, 13, 14]. La riduzione di mortalità conseguente non all’invito,
ma all’esecuzione dell’esame, come suggeriscono diversi studi caso controllo, potrebbe essere maggiore,
dell’ordine del 44-48% [41, 42].
Un limite dello screening dei tumori della mammella con mammografia (MX) è la sua non ottimale sensibilità nelle donne più giovani. La sensibilità dell’esame è particolarmente bassa in età
pre-menopausale e la spiegazione più convincente di ciò sta nell’effetto mascherante della densità fibroghiandolare del seno [17]. Per le donne con mammelle radiologicamente dense potrebbe essere utile
integrare la mammografia con tecniche di studio della mammella che siano non invasive, efficaci e facili
da applicare nella pratica clinica.
Due importanti studi multicentrici hanno valutato il potenziale beneficio dell’esame ecografico (US)
associato alla mammografia in popolazioni di donne ad aumentato rischio per BC. Lo studio ACRIN,
condotto negli Stati Uniti [21],ha arruolato 2637 donne ad alto rischio per BC, per lo più su base familiare. Sebbene il tasso diagnostico aggiuntivo della US rispetto alla MX sia stato del 60% (12/20 BC),
il VPP è stato del 22.6% per la mammografia e del 11.2% per l’ecografia associata alla mammografia. Il
ridotto VPP dell’ecografia addizionale induce a ritenere che la pratica di associare l’ecografia alla mammografia nello screening potrebbe portare ad un elevato numero di biopsie inutilmente indotte e l’effetto
potrebbe essere amplificato ripetendo tale indagine addizionale con cadenza biennale. Inoltre l’ingente
impiego di risorse umane con elevata professionalità (medici radiologi senologici) per l’esecuzione degli
esami ecografici mammari è uno dei limiti più importanti nell’implementazione di un programma di
screening con ecografia addizionale alla mammografia. Dati preliminari dello studio italiano RIBES
indicano che i costi per l’esecuzione degli esami ecografici sono notevoli rispetto ai benefici osservati: è
necessario eseguire oltre 1300 ecografie per trovare un cancro mammario occulto alla mammografia. Da
queste considerazioni, emerge la necessità di studiare soluzioni alternative che consentano di aumentare
il beneficio dello screening mammografico, evitando possibilmente gli effetti negativi (biopsie ed accertamenti diagnostici non necessari) e mantenendo i costi necessari per l’organizzazione e per il personale
entro livelli ragionevoli.
Esperienze cliniche identificano la DBT come la tecnica più promettente nel tentativo di superare i
limiti della mammografia [30, 34, 33, 36, 37]. Secondo queste esperienze, la valutazione combinata del7
la mammografia-DBT riduce la percentuale di richiami ad approfondimento diagnostico erroneamente
indotti dalla mammografia [29, 36, 37] e potrebbe aumentare la sensibilità dello screening mammografico [34, 33, 37]. Lo studio tridimensionale può inoltre fornire informazioni radiologiche più precise sulle
reali dimensioni della lesione[24]. Purtroppo, non esistono studi multicentrici controllati randomizzati
(randomized controlled trial, RCT) in cui la DBT viene studiata parallelamente alla mammografia in
popolazioni di screening. Tuttavia, i risultati di due recenti studi in cui MX+DBT viene proposta per
la prevenzione del BC ha evidenziato valori di sensibilità e specificità della metodica superiori a quelli
ottenuti con la sola MX [37, 38].
Con questo progetto si intende valutare il vantaggio e gli inconvenienti (costi e accertamenti diagnostici non necessari) introdotti dall’uso della combinazione MX+DBT nell’ambito di un programma
di screening rivolto a donne di 46-68 anni di età. Per garantire una rigorosa valutazione della DBT
come test di screening, si condurrà uno studio RCT. La procedura di assegnazione casuale al gruppo
di controllo e gruppo sperimentale è infatti l’unica che permette di attribuire le eventuali differenze
riscontrate tra i gruppi dopo l’intervento all’intervento stesso.
La sperimentazione sarà condotto nella Regione Piemonte e a Milano con un comune protocollo
diagnostico in quanto in tali territori sono presenti competenze e strutture in grado di validare la
DBT come modalità di screening. Infatti, vi è la contemporanea presenza: 1) di unità di screening
operative da molti anni e centri di senologia specialistica multidisciplinare; 2) di Istituzioni che possono
assumere tutte le competenze organizzative e metodologiche richieste dallo studio. In particolare, il
Centro di Riferimento per l’Epidemiologia e la Prevenzione Oncologica in Piemonte e il centro di Servizio
di Epidemiologia della ASL di Milano hanno maturato notevole esperienza nel coordinamento dello
screening mammografico.
Esistono alcuni problemi connessi alla sperimentazione della DBT in ambito di screening. La pratica
di acquisire la DBT in combinazione con la mammografia espone le donne esaminate a una dose di
radiazione simile a quella della mammografia tradizionale ma maggiore (circa di doppio) di quella della
mammografia digitale. Ciò solleva considerazioni etiche al suo uso come metodica diagnostica in un
programma di screening di massa. Un approccio di lettura basato sulla combinazione della DBT con
le immagini 2D ricostruite tramite specifici algoritmi elimina la necessità della doppia esposizione. La
comprensione di queste problematiche è parte integrante di questo progetto.
8
Capitolo 3
Obiettivi dello studio
3.1
Obiettivo primario
Obiettivo primario dello studio è confrontare il tasso dei cancri intervallo nei due anni successivi allo
screening nei due bracci di trattamento (DBT+MX vs MX).
3.2
Obiettivi secondari
• confrontare la detection rate di BC della DBT+MX e della sola mammografia;
• confrontare il tasso di approfondimento diagnostico dei test di screening proposti;
• confrontare il valore predittivo positivo (VPP) dei test di screening proposti;
• confrontare il valore predittivo negativo (VPN) dei test proposti mediante l’analisi dei cancri
intervallo e dei cancri identificati allo screening successivo.
• correlare la performance dei due test di screening con le caratteristiche delle partecipanti allo
studio (ad esempio nelle donne con mammelle radiologicamente dense);
• valutare i costi associati all’inserimento della DBT in un programma di screening mammografico
in termini di costi per il personale, per l’organizzazione, tempi di lettura e costi per accertamenti
diagnostici indotti;
• costruire una banca dati contente tutte le informazioni relative all’anagrafica e alle indagini eseguite
nell’ambito del progetto;
• descrivere la distribuzione per stadio dei cancri mammari identificati con le due strategie di
screening;
• descrivere i fattori morfologici (diametro, istotipo, grado istologico, grado nucleare, neoangiogenesi) per la valutazione prognostica dei cancri mammari identificati con le due strategie di
screening.
• monitorare la mortalità dovuta al BC nei due gruppi dello studio.
9
Capitolo 4
Criteri di eleggibilità
4.1
Criteri di inclusione
La popolazione bersaglio dello screening mammografico è costituita dalle donne di età compresa tra i
46 e 68 anni residenti in Piemonte e a Milano.
4.2
Criteri di esclusione
Rappresentano criteri di esclusione dallo studio:
• storia personale positiva per BC
• malata grave (malattie invalidanti, oncologiche, etc)
• incapacità di esprimere consenso informato
Le fonti ammesse per la definizione di non eleggibilità sono i medici di medicina generale (MMG) per
conoscenza diretta dei casi, schede di dimissione ospedaliera e le donne stesse per comunicazione diretta
della loro condizione di non eleggibilità.
10
Capitolo 5
Disegno dello studio
La sperimentazione è uno studio prospettico, randomizzato e multicentrico a due bracci (DBT+MX vs
MX). La Figura 5.1 illustra la flow chart dello studio.
Lo studio prevede la spedizione di una lettera informativa alle donne di età 46-68 anni elegibili a
partecipare al porgramma di screening convenzionale (vedere paragrafo 4) per spiegare gli obiettivi della
ricerca e le procedure (vedere paragrafo 6.3.2). Tale lettera sarà spedita 1 mese prima dell’invito allo
screening convenzionale.
La richiesta di collaborazione allo studio, con firma del consenso informato, avviene al momento
dell’accettazione della donna presso i centri di screening (vedere paragrafo 6.3.2). La donna che aderisce
alla sperimentazione firma il consenso informato e viene randomizzata con rateo 3:1 al braccio MX o
al braccio DBT+MX. Il rateo di randomizzazione potrà essere parametrabile diversamente per centro e
periodo di calendario in funzione delle esigenze organizzative. La donna che rifiuta di partecipare alla
sperimentazione effettua la MX ma non è inserita nel protocollo di ricerca.
Nel braccio MX il test di screening sarà la convenzionale mammografia bilaterale in due proiezioni;
nel braccio DBT+MX il test di screening consiste nell’acquisizione combo delle immagini di DBT e MX
(vedere paragrafo 6.4.2). In entrambi i bracci dello studio, gli esami saranno letti da due radiologi esperti,
come avviene di routine nello screening. Nel braccio sperimentale, gli esami saranno letti utilizzando
la l’analisi combinata DBT e MX. Gli schemi di lettura della DBT in combinazione con la MX sono
descritti dettagliatamente nel paragrafo 6.5.2.
I casi sospetti per presenza di tumore o di lesione di natura dubbia in entrambi i bracci dello studio
saranno invitati ad eseguire gli appropriati accertamenti diagnostici. In caso di esami con problemi tecnici, le donne saranno richiamate ad una sessione del 2◦ livello. Donne negative o con riscontri di natura
benigna in entrambi i bracci dello studio saranno invitate a ripeter il test di screening mammografico
secondo la periodicità prevista per il normale programma di screening convenzionale.
La sperimentazione prevede inoltre un’analisi sistematica anno per anno dei cancri intervallo che
saranno rilevati mediante l’utilizzo di Registri Tumori o delle schede di dimissione ospedaliera e degli
archivi di anatomia patologica. In entrambi i bracci dello studio i cancri intervallo saranno valutati e
classificati sulla base della revisione delle immagini radiologiche (MX e MX+DBT).
La numerosità campionaria del progetto è descritta nella sezione 7.2.
11
Donne 46-68 anni
aderenti al programma di
screening convenzionale
Richiesta di partecipazione
al trial
No
Consenso
trial
Effettuano MX; non
inserite nel trial
Random.
1:3
Si
Acquisizione
MX+DBT
Acquisizione
MX
Doppia lettura DBT
combinata con MX
Doppia lettura
MX
Esito negativo
Screening Mx a
due anni
Invito approfondimento
diagnostico
Esito positivo
Figura 5.1: Flow chart dello studio
12
Capitolo 6
Protocollo dello studio
6.1
Addestramento dei radiologi
I radiologi che leggeranno gli esami nell’ambito della sperimentazione dovranno possedere requisiti di
formazione ed esperienza ritenuti adeguati alla partecipazione al programma di screening mammografico.
In particolare, i radiologi dovranno possedere i seguenti requisiti: 1) elevati volumi di attività di screening
(≥ 3000 mammografie/annuo in media negli ultimi 3 anni di attività); 2) elevati valori di sensibilità e
specificità (detection rate esami successivi, ≥ 0.45% per tre anni consecutivi; recall rate esami successivi,
< 5% in media negli ultimi 3 anni di attività).
Si potrà prendere in considerazione l’impiego di lettori con minori livelli di esperienza, ma in questo
caso si richiederà un percorso formativo specifico per la lettura mammografica di screening presso il CRR
Piemonte. Alla fine del corso, saranno sottoposti a un test di lettura per lo screening mammografico il
cui superamento sarà considerato indispensabile per l’ammissione al progetto di ricerca.
6.2
Interventi per garantire un’uniformità di refertazione
Sono previsti interventi a supporto temporaneo delle strutture che saranno coinvolte nella sperimentazione, con finalità di garantire uniformità nella refertazione DBT. In particolare, per i centri radiologici
sprovvisti di radiologi con requisiti di formazione necessaria per la lettura in DBT (i.e., superamento
del test di ammissione al progetto) gli esami saranno acquisiti localmente ed inviati presso un unico
centro diagnostico dove saranno interpretati da radiologi con comprovata formazione in DBT. Alternativamente, radiologi con formazione certificata in DBT saranno temporaneamente assegnati a quelle
strutture per le quali la mancanza di lettori non adeguatamente addestrati alla lettura DBT potrebbe
mettere a rischio la qualità di refertazione. Questi interventi permetteranno di garantire elevata qualità di refertazione nella lettura DBT a tutte le donne arruolate nei diversi centri che aderiranno alla
sperimentazione.
13
6.3
6.3.1
Eleggibilità ed arruolamento
Creazione delle liste delle donne eleggibili e collaborazione con il medico di famiglia
In Piemonte la creazione delle liste delle donne eleggibili allo screening avviene mediante l’ausilio dei
medici di famiglia (MMG). Al medico di famiglia è richiesto un controllo delle liste delle proprie pazienti
nella fascia di età bersaglio del programma per verificarne l’eleggibilità. Si richiede ai medici di escludere
dalla procedura d’invito donne che presentino una delle condizioni per cui è prevista l’esclusione dal
programma (vedere paragrafo 4). Ad ogni medico viene inoltra richiesta la disponibilità a: 1) firmare le
lettere di invito e di sollecito; 2) sollecitare attivamente i soggetti non aderenti all’invito (sulla base del
listato fornito periodicamente dal centro di coordinamento); 3) effettuare interventi di counselling sugli
assistiti inseriti nel programma.
A Milano la creazione della lista delle donne eleggibili per lo studio è condotta dal Servizio di
Epidemiologia della ASL di Milano utilizzando i dati degli Uffici di Anagrafe dei sette Comuni che ne
fanno parte. Le fonti utilizzate per la definizione di non eleggibilità sono: il Comune attraverso le liste
d’aggiornamento delle risultanze anagrafiche (decessi e trasferimenti); i MMG per conoscenza diretta
(decessi, trasferimenti, tumore oggetto di screening, presenza di patologie invalidanti); l’archivio delle
schede di dimissione ospedaliera (tumore oggetto dello screening); le donne invitate per comunicazione
diretta della loro condizione di non eleggibilità. Ai MMG sarà richiesta disponibilità a firmare le lettere
di invito e di sollecito, fornire informazioni gli assistiti ed effettuare interventi di counselling sugli assistiti
inseriti nel programma.
6.3.2
Arruolamento e Randomizzazione
Informativa sullo studio
Il progetto prevede l’invio di una lettera informativa alle donne identificate come eleggibili tramite
le azioni descritte nel paragrafo precedente. La lettera comunica che parallelamente al programma
di screening convenzionale viene condotto uno studio sperimentale che prevede il confronto di due
diverse strategie: MX e DBT. Nella lettera saranno spiegate le procedure di adesione allo studio, gli
esami proposti, i benefici e rischi che lo studio può comportare. Al fine di rendere disponibili maggiori
informazioni, le donne saranno invitate a: 1) contattare il numero verde indicato nella lettera e/o 2)
consultare il materiale informativo disponibile nel sito web dedicato allo studio.
Un mese dopo la spedizione della lettera, la donna riceverà l’invito al programma di screening
convenzionale. L’invito conterrà una breve nota informativa sul progetto in cui sarà ricordato lo scopo
dell’indagine, indicato il numero verde per maggiori informazioni ed l’indirizzo del sito web per scaricare
l’informativa del progetto.
Richiesta di partecipazione allo studio e consenso informato
Lo studio recluta pazienti tra le donne che aderiscono al programma di screening convenzionale, ossia si
presentano presso i centri di screening per effettuare una mammografia. La richiesta di collaborazione
allo studio con firma di consenso informato avviene al momento dell’accettazione della paziente presso il
centro di screening. A tal fine saranno attivati sportelli informativi nei centri di screening ove personale
addestrato potrà fornire alle donne ulteriori informazioni e/o chiarimenti sull’arruolamento dello studio
14
e le modalità di trattamento. La donna che rifiuta di partecipare alla sperimentazione esegue la mammografia ma non è inserita nel protocollo di ricerca. La donna che aderisce alla sperimentazione firmando
il consenso informato viene randomizzata con ratero 3:1 al braccio MX o al braccio DBT. Il rateo di
randomizzazione potrà essere parametrabile diversamente per centro e periodo di calendario in funzione
delle esigenze organizzative. In entrambi i bracci della sperimentazione sarà richiesto il consenso alla
gestione dei dati personali e alla ricerca di informazioni sullo stato di salute futuro.
6.3.3
Questionario sui fattori di rischio per BC
La rilevazione dei fattori di rischio per BC (età, densità della mammella, familiarità per BC) sarà effettuata mediante un questionario autosomministrato consegnato a tutte le donne aderenti alla sperimentazione. A tal fine sarà utilizzato uno strumento già collaudato in diverse sperimentazioni [43, 44, 45].
La raccolta dei dati e le loro analisi permetterà di identificare donne con profili di rischio diversi e dovrebbe permettere, nell’intezioni degli autori, di studiare l’eventuale correlazione tra profili di rischio e
performance diagnostiche dei test proposti. Il questionario usato è dettagliatamente descritto all’interno
del documento “Questionario per la rilevazione dei fattori di rischio” allegato al protocollo di ricerca.
6.4
6.4.1
Acquisizione degli esami
Braccio MX
La mammografia è eseguita in doppia proiezione (obliqua e assiale), secondo le procedure indicate dalle
Linee Guida Europee, da tecnici sanitari di radiologia medica opportunamente addestrati. La donna
sarà invitata ad appoggiare un seno alla volta su un’apposita piattaforma. Il tecnico effettuerà una
progressiva compressione del seno con una piastra di plexiglas. Saranno poi eseguite due radiografie per
ciascuna mammella.
6.4.2
Braccio DBT
Dopo aver posizionato la mammella sul vassoio, le immagini mammografiche e DBT saranno acquisite in rapida sequenza mediante una sola compressione della mammella per proiezione (acquisizione
combinata-Combo): prima la DBT e poi la mammografia 2D. La dose complessiva erogata attraverso
queste esposizioni multiple per una proiezione DBT è all’incirca equivalente alla dose erogata per una
proiezione mammografica 2D standard. Dalle immagini multiple a bassa dose avverrà la ricostruzione
della mammella per strati paralleli al piano d’appoggio. Al termine dell’acquisizione DBT si procede
all’acquisizione dell’immagine mammografica 2D standard. Prima dell’esposizione sia DBT che mammografica verrà eseguita una pre-esposizione per l’ottimizzazione dei parametri espositivi. Preliminarmente
all’attivazione delle singole unità mammografiche DBT, è prevista una valutazione fisico-dosimetrica che
confermi i parametri di dose sopraindicati.
6.5
Refertazione degli esami
In entrambi i bracci dello studio, gli esami saranno letti da due radiologi esperti, come avviene di routine
nello screening.
15
6.5.1
Refertazione esame mammografico
Due radiologi esperti leggeranno indipendentemente le immagini mammografiche, segnalano eventuali
reperti sospetti. Le caratteristiche morfo-strutturale dei reperti, il grado di sospetto (su una scala a 5
punti) ed il tempo di lettura saranno registrati mediante raccolta computerizzata dei dati in dotazione
al sistema informativo del programma. La densità radiologica delle mammelle sarà valutata dai lettori
o automaticamente tramite specifici software se saranno disponibili. Al termine della lettura saranno
registrate le raccomandazioni cliniche per la paziente. In particolare, il referto è formulato secondo la
seguente classificazione:
• esame tecnicamente inadeguato: richiamo ad una sessione di 2◦ livello.
• esame negativo o assenza di segni di neoplasia): invito a due anni a due anni al programma
regionale di screening già attivo.
• presenza di lesioni dubbie: richiamo ad una sessione di 2◦ livello.
• presenza di lesioni sospette: richiamo ad una sessione di 2◦ livello.
6.5.2
Refertazione dell’esame DBT
Nel braccio sperimentale, ciascun radiologo, caso per caso, sarà assegnato con procedura casuale ad uno
dei tre schemi di lettura descritti dettaglitamente qui di seguito. Tutti gli schemi proposti prevedono la
valutazione DBT combinata con la MX e si distinguono per la visualizzazione sequenziale o simultanea
delle immagini DBT e MX.
Lettura sequenziale additiva DBT→MX
Nella prima fase della refertazione al radiologo sarà richiesto di analizzare le proiezioni DBT-MLO e
DBT-CC, segnalando l’eventuale presenza di reperti secondo lo schema di classificazione già esposto per
la mammografia 2D. Nelle scheda raccolta dati elettroniche saranno registrate le caratteristiche morfostrutturali dei reperti osservati, il grado di sospetto ed il tempo di lettura. Il radiologo esprimerà questi
giudizi senza essere al corrente del gruppo in cui si trova l’assistita (aderente allo studio e randomizzata
a 2D, invitata a partecipare allo studio ma non aderente, non invitata a partecipare allo studio) e
quindi senza sapere se il giudizio formulato avrà un siginificato operativo Successivamente il radiologo
referterà nuovamente il caso utilizzando anche le due proiezioni mammografiche MX-MLO e MX-CC.
In questa fase il radiologo potrà valutare le caratteristiche dei reperti osservati nella prima fase e/o
segnalare reperti addizionali non osservati nella fase precedente. Al termine di questa seconda fase,
nelle schede elettroniche dello studio saranno registrati i tempi di lettura e le caratteristiche delle lesioni
osservate. L’esito della lettura sarà sintetizzata in un giudizio finale seguendo lo schema descritto nel
paragrafo 6.5.1.
Lettura sequenziale additiva MX→DBT
Nella prima fase della refertazione al radiologo sarà richiesto di analizzare le proiezioni MX-MLO e
MX-CC, segnalando l’eventuale presenza di reperti secondo lo schema di classificazione già esposto per
la mammografia 2D. Nelle schede raccolta dati elettroniche saranno registrate le caratteristiche morfostrutturali dei reperti osservati, il grado di sospetto ed il tempo di lettura. Successivamente il radiologo
16
referterà nuovamente il caso utilizzando anche le proiezioni DBT-MLO e DBT-CC. In questa fase i
radiologi potranno valutare le caratteristiche dei reperti osservati nella prima fase e/o segnalare reperti
addizionali non osservati nella fase precedente. Le informazioni sulle caratteristiche morfo-struttuali
delle lesioni osservate, ed i tempi di lettura saranno registrate anche in questo caso elettronicamente.
Al termine della lettura sarà richiesto ai radiologi di formulare un referto conclusivo seguendo lo schema
descritto precedentemente.
Lettura combo MX+DBT
Tale schema di lettura prevede la visualizzazione simultanea delle proiezioni MX e DBT sullo schermo
di refertazione. Al radiologo sarà richiesto di segnalare l’eventuale presenza di reperti secondo lo schema
di classificazione già esposto per la mammografia 2D. Le caratteristiche dei reperti osservati potranno
essere studiate utilizzando le immagini 2D e/o 3D. Le informazioni sulle caratteristiche morfo-struttuali
delle lesioni osservate, ed i tempi di lettura saranno registrate anche in questo caso elettronicamente.
Al termine della lettura sarà richiesto ai radiologi di formulare un referto conclusivo seguendo lo schema
descritto precedentemente per la mammografia.
6.6
Gli esiti di primo livello
In entrambi i bracci dello studio, accederanno alle procedure diagnostiche di 2◦ livello tutti i casi non
negativi per almeno uno dei due radiologi refertatori. Nel caso che almeno uno dei due lettori non
possa escludere la presenza di tumori a causa di inadeguatezza tecnica degli esami, le donne saranno
contattate telefonicamente da personale sanitario qualificato ed invitate a sottoporsi ad un esame di
secondo livello. Le donne risultate negative saranno reinserite nel normale programma di screening già
attivo e saranno invitate a ripetere l’esame mammografico dopo due anni.
6.7
Ulteriori esami ed azioni di follow up
Di norma gli accertamenti di 2◦ livello saranno condotti da uno dei due radiologi che hanno effettuato
la lettura dei test di screening. Le donne richiamate per approfondimenti dovranno poter eseguire in
una stessa seduta i seguenti esami, quando ritenuti necessari dal radiologo: esame clinico, mammografie
integrative, dbt integrative, ecografia. I prelievi con ago sotto guida ecografica (agoaspirato per citologia o agobiopsia con ago tranciante per microistologia) o mammografica stereotassica (agobiopsia con
agotranciante per microistologia, standard o vuoto-assistita) possono essere eseguiti nella stessa seduta
di 2◦ livello o in una seduta differita. Di ogni accertamento effettuato verrà registrato:
• il tipo di esame eseguito: esame clinico, mammografia ed ingrandimenti, ecografia, agoaspirato,
esame microistologico, altri accertamenti o ripetizioni;
• la data dell’esecuzione degli accertamenti;
• gli operatori che hanno effettuato le indagini;
• l’esito delle indagini di imaging;
• l’esito dei prelievi con ago, per la citologia sulla scala C1-C5, per la microistologia sulla scala
B1-B5;
17
• per i prelievi con ago dovrà essere specificata anche la modalità di esecuzione: manuale, sotto
guida ecografica, mammografica stereotassica.
Gli esiti possibili degli accertamenti di 2◦ livello saranno:
• negativo: richiamo al successivo passaggio di screening (2 anni);
• negativo: richiamo precoce a 6-12 mesi per follow-up;
• sospetto/positivo: indicazione al trattamento.
La raccomandazione finale diversa dal rinvio a un successivo passaggio di screening sarà comunicata di
persona alla donna dal medico specialista.
18
Capitolo 7
Analisi statistica e dimensione del
campione
Il programma sarà dotato di un software dedicato per la gestione di tutte le fasi dell’intervento, in particolare per la registrazione dei referti delle letture di screening e degli approfondimenti. Il coordinatore
dello studio dovrà assicurarsi della corretta conduzione dello studio. L’inserimento conforme dei dati
sarà verificato con controlli periodici.
7.1
Metodi statistici
Verranno confrontati i risultati di differenti strategie di screening (doppia lettura mammografica, doppia lettura esame DBT) in termini di tasso diagnostico per BC (proporzione di donne con diagnosi
istopatologica di BC), recall rate, VPP, VPN (mediante analisi dei casi di neoplasia diagnosticati nel
successivo passaggio di screening e dei cancri d’intervallo). Saranno utilizzati modelli di regressione
logistica per studiare la correlazione tra gli outcome di interesse ed i fattori considerati esplicativi (età
della paziente, densità radiologica delle mammelle, modalità di lettura degli esami, recall rate specifica
del centro, etc). I risultati di tale analisi verranno presentati in termini di odds ratio (ORs) ed i relativi
intervalli di confidenza al 95%. Per le grandezze di interesse, tutti i test statistici saranno considerati
statisticamente significativi per p < 0.05.
7.2
Dimensione del campione
Nello studio saranno incluse circa 23000 esami DBT. Sono previsti almeno 6 centri di reclutamento: 5
centri che operano nell’ambito dello screening della Regione Piemonte (complessivamente 20000 esami)
più il centro IRCCS San Donato, Milano. La dimensione campionaria permetterà di rilevare (potenza
dell’80% e significatività del 5%) una riduzione minima del 50% nella tasso di cancri intervallo a due
anni nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo (vedere paragrafo 7.2.1).
19
7.2.1
Confronto del tasso di cancri intervallo
In Piemonte il tasso di cancri intervallo (escludendo i ductal carcinomi in situ) per 10.000 donne sottoposte a screening complessivamente per il primo ed il secondo anno di intervallo è circa 15.2. Una
numerosità di 33526 esiti negativi per braccio consentirebbe di rilevare (potenza dell’80% e significatività
del 5%) una riduzione minima del 50% nella frequenza di CI a due anni nel braccio DBT. Se venisse
utilizzato un rapporto di allocazione 3:1 per la MX sarabbero necessario complessivamente 92000 esiti
negativi: 69000 nel braccio di controllo e 23000 nel braccio DBT. La potenza dello studio scenderebbe al
60% ipotizzando di avere 20000 esiti negativi per braccio di trattamento. Se venisse usato un rapporto
di allocazione 2:1 per la MX sarebbero necessari complessivamente 79000 referti negativi (26500 nel
braccio DBT).
7.2.2
Confronto della DR dei test proposti
Per il confronto della DR per BC, sarà utilizzato un test ad una coda ipotizzando che l’aggiunta della
DBT alla MX abbia almeno lo stesso nell’identificazione di BC. La figura 7.1 mostra la potenza dello
studio in funzione della numerosità del campione per diversi valori della DR della MX (0.5% vs. 0.6%).
Assumendo una DR della MX dello 0.5% nella popolazione di donne 46-68 anni, si ipotizza che il
corrispondente valore per la DBT possa essere del 0.7%. La numerosità del presente campione (circa
23000 esami nel braccio DBT) consentirà di rilevare tale differenza, con una potenza dello studio >80%
e significatività del 5% (test ad una coda). Se la DR della MX fosse dello 0.6% ed ipotizzando che il
corrispondente valore per la DBT sia dello 0.8%, sarebbero necessari 21487 esami in ciascun gruppo
dello studio per dare significatività statistica (potenza 80% e significatività 5%) a tale differenza (test
ad 1 coda).
7.2.3
Confronto del tasso di richiami dei test proposti
In base dai dati in letteratura, il tasso di richiami per approfondimenti diagnostici indotti dal normale
programma di screening della Regione Piemonte è del 6.6% al primo passaggio di screening e del 4% ai
passaggi successivi. Si ipotizza che i corrispondenti valori della DBT possano essere rispettivamente 5%
e 3%. Per identificare tale differenza con un errore di tipo I del 5% (test a due code) e potenza dello
studio del 90%, sarà necessario eseguire 6600 esami in donne esaminate al primo test e 7100 esami in
donne che si sono gi sottoposte allo screening.
7.3
Analisi ad interim
Lo studio non prevede analisi statistiche, distinte da quella finale. Tuttavia, saranno monitorate le
performance diagnostiche dei radiologi dei diversi centri coinvolti nella sperimentazione (i.e., tasso di
richiamo ad approfondimenti diagnostici, numero di falsi positivi, tempi di lettura) al fine di identificare
criticità e mettere in atto azioni risolutive.
20
DBT 0.7% vs. MX 0.5%
DBT 0.8% vs. MX 0.6%
100
Potenza dello studio [%]
90
80
70
60
50
40
30
5000
10000
15000
20000
25000
30000
# di Esami per braccio di trattamento
35000
Figura 7.1: Potenza dello studio per diversa numerosità del campione e per diversa differenza relativa
nella detection rate per BC tra i test proposti. Il livello di significatività è 0.05 (one-sided).
21
Capitolo 8
Recessione dallo studio
La donna si potrà ritirare dalla sperimentazione in qualsiasi momento per sua libera scelta. Sulla scheda
raccolta dati sarà specificata la causa del ritiro dalla sperimentazione.
22
Capitolo 9
Segnalazione di un evento avverso
Gli eventi avversi di tutte le procedure saranno registrate nella scheda raccolta dati propria di ogni
paziente. All’investigatore sarà inoltre richiesto di specificaree se in base alla sua opinione l’evento
è da mettere in relazione con l’esame al quale la paziente è stata sottoposta. Situazioni cliniche preesistenti non dovranno essere registrate come eventi avversi. Infine, è responsabilità dello sperimentatore
segnalare al Comtitato Etico e al Ministro della Salute eventuali eventi avversi severi.
23
Capitolo 10
Studi addizionali
Sulla casistica raccolta (in forma anonimizzata) potranno essere condotti studi retrospettivi che affrontano tematiche di interesse:
• Studio retrospettivo su casistica proveniente da popolazione di screening sulle performance diagnostiche della DBT in combinazione con le proiezioni 2D sintetiche (ie, ricostruite dai dati acquisiti
durante l’esame di tomosintesi mediante software dedicati). Un approccio di lettura basato sulla
combinazione delle DBT con le immagini 2D sintetiche potrebbe in futuro eliminare la necessità
della doppia esposizione. La fattibilità di questo studio è subordinata alla collaborazione con il/i
vendor degli apparecchi mammografici dotati di questa funzionalit, essendo necessario archiviare
i raw data, a cura di im3d, e disporre di almeno un modulo di ricostruzione.
• Studi su casistica retrospettiva sull’applicabilità di un sistema Computer-aided detection (CAD)
per la DBT nello screening di popolazione. Il CAD è una nuova metodica sperimentale che analizza
le immagini DBT ed è in grado di riconoscere la presenza di eventuali lesioni. Questa tecnologia ha
già conosciuto varie applicazioni in altri settori della diagnostica per immagini ed in particolare per
la mammografia. Il sistema per la DBT attualmente non è utilizzato nella pratica clinica ma è in
corso di sviluppo e validazione. È probabile che in futuro l’introduzione di un sistema CAD come
sostegno al radiologo nell’ambito dello screening possa: 1) garantire una maggiore accuratezza,
aiutando il radiologo nel riconoscimento e/o nella caratterizzazione delle lesioni; 2) ridurre i tempi
di lettura, abbassando i costi dello screening con DBT; 3) essere impiegato in alternativa alla
doppia lettura convenzionale nello screening, riducendo gli sforzi economici ed organizzativi dello
screening. La ricerca sul CAD si articolerà in due fasi: durante la prima fase verranno effettuati
studi per la validazione clinica e la selezione dei parametri ottimali del CAD per l’identificazione di
carcinomi. Nella seconda fase verranno condotti studi per ottenere informazioni preliminari sugli
effetti del CAD nella lettura della DBT di screening.
24
10.1
Utilizzo di un sistema CAD nello screening con DBT
10.1.1
Verifica delle performance “stand-alone” di un sistema CAD per la
DBT
Questo studio si propone di verificare le prestazioni stand-alone dell’algoritmo utilizzando i casi DBT
raccolti nella sperimentazione. A tal fine, sarà creata una casistica test, fatta di esami negativi e da
un certo numero di carcinomi (comprovati da biopsia). Ogni caso sarà accompagnato da informazioni
sulla eventuale tipologia della lesione, dimensione, indicativo grado di difficoltà, la posizione. A tale
casistica si applicherà il CAD: le variabili studiate saranno il numero di ROI falsi positivi (non corrispondenti a carcinoma) per immagine e la sensibilità (percentuali di carcinomi identificati dall’algoritmo).
Questi parametri non sono stati ancora studiati in letteratura su casistiche provenienti da popolazioni
di screening. L’attuale sviluppo e validazione dei sistemi CAD è, infatti, fatta su casistiche di cancri
diagnosticati nella pratica clinica che rispetto a quelli diagnosticati allo screening, possono essere più
grandi e quindi più facili da identificare. Lo studio sarà, inoltre, condotto in modo da confrontare la
sensibilità stand-alone del CAD rispetto a quella della lettura singola DBT e valutare le prestazioni del
CAD in funzione della tipologia (masse vs. microcalcificazioni) e caratteristiche (morfologia, dimensioni,
ad esempio) delle lesioni.
10.1.2
Verifica dell’impatto del CAD sulla lettura DBT
Lo studio si propone di confrontare su casistica retrospettiva la sensibilità e la specificità della doppia
lettura DBT+CAD come secondo lettore nella diagnosi di pazienti con carcinoma mammario rispetto
alla doppia lettura DBT senza CAD. Obiettivi secondari dello studio includono: 1) il confronto della sensibilità e specificità della singola lettura DBT con CAD rispetto alla doppia lettura DBT; 2) il confronto
del tempo di lettura della metodica DBT+CAD rispetto a quello della lettura DBT convenzionale; 3)
il confronto della sensibilità dei diversi paradigmi di lettura per il tipo di lesione; 4) il confronto del
grado di accordo tra i lettori (variazione inter-osservatore) nella diagnosi di pazienti con carcinomi con
metodica DBT+CAD vs. DBT.
Allo studio parteciperanno almeno sei radiologi con esperienza adeguata per la lettura della mammografia di screening; la casistica dello studio sarà creata utilizzando i dati prospetticamente raccolti nel
trial randomizzato sullo screening con DBT. I radiologi saranno consapevoli che tutti i casi provengono
da una popolazione di screening ma non conosceranno i risultati della biopsia o di altri studi di imaging.
Ai radiologi sarà richiesto di refertare l’esame utilizzando il seguente schema di lettura sequenziale
additivo: 1) refertazione delle immagini DBT senza l’ausilio del CAD (modalità non assistita); 2) refertazione delle immagini DBT con l’ausilio del CAD (CAD secondo lettore). Nella modalità non assistita,
al radiologo sarà richiesto di rilevare la presenza di lesioni maligne. Le caratteristiche morfo-strutturali
dei reperti osservati, il grado di sospetto per malignità ed il tempo di lettura saranno registrati automaticamente. Successivamente le immagini DBT saranno analizzate dal sistema CAD che identificherà un
data-set di possibili reperti sospetti. Il radiologo valuterà singolarmente ciascun reperto segnalato dal
CAD e di rilevare le caratteristiche dei reperti non identificate nella fase precedente. I tempi di lettura,
il numero di lesioni presentati dal CAD e le caratteristiche delle lesioni segnalate dal CAD e convalidate
dal radiologo saranno registrate automaticamente.
La prima fase dello schema sequenziale DBT+CAD non è del tutto equivalente alla lettura non
assistita a causa di possibili effetti legati all’atteggiamento che il radiologo può assumere nel refertare le
immagini DBT prima di aggiungere il CAD. Per esempio, un radiologo assolutamente convinto dell’utilità
25
del CAD potrebbe essere meno vigilante durante la lettura non assistita. Per minimizzare gli effetti di
questo bias, il test dello studio sarà aumentato con una percentuale di casi che dovranno essere letti
solo nella modalità non assistita. Pertanto, ogni sessione di lettura includerà in ordine casuale letture
che saranno eseguite con l’ausilio delm CAD e letture che saranno eseguite senza il CAD. I radiologi
saranno informati della possibilità di refertare nuovamente il caso utilizzando il sistema CAD solo al
termine della refertazione non assistita.
Per ogni radiologo sarà valutata la frequenza di richiami e di cancri identificati alla lettura DBT
con CAD e alla lettura DBT convenzionale. Per ciascun lettore l’ipotesi di una minore specificità (o
maggiore sensibilità) della lettura DBT con il CAD rispetto alla DBT convenzionale sarà testato con il
test Mc-Nemar per dati appaiati. I valori di sensibilità e specificità dei due paradigmi di lettura DBT
saranno derivati raggruppando i dati dei diversi radiologi dello studio. Per derivare stime affidabili sugli
intervalli di confidenza per la stima della sensibilità e specificità, saranno utilizzati metodi di bootstrap.
26
Capitolo 11
Considerazioni etiche
La stima di rischio di indurre carcinogesi dovuta all’esposizione a radiazioni ionizzanti è ottenuta dall’estrapolazione di informazioni relative a persone esposte a dosi di intensità di diversi ordini di grandezza
maggiori delle energie usate nella diagnostica clinica con raggi X. Il rischio associato all’esposizione
alle alte energie aumenta in maniera lineare, mentre la relazione dose-rischio alle basse energie non è
ancora pienamente accertata. La scarsa evidenza a questo riguardo suggerisce che la relazione sia più
verosimilmente quadratica che semplicemente lineare. In base a queste considerazioni, il calcolo del
rischio dovuto all’esposizione a radiazioni in accertamenti radiologici è al più ipotetico: la sola certezza
è che il rischio non può essere considerato nullo neanche per dosi piccole. Le attuali linee guida e la
regolamentazione legislativa impongono di assicurarsi che il rischio sia minimizzato compatibilmente
con il raggiungimento dell’informazione diagnostica richiesta. Particolare attenzione deve essere posta
nel caso di donne in età fertile e nei bambini come indicato nelle raccomandazioni della Commissione
Internazionale sulla Protezione Radiologica [46].
Riguardo l’utilizzo di procedure che prevedono l’esposizione a radiazioni ionizzanti in programmi di
screening, il rischio di carcinogenesi deve essere considerato con particolare attenzione. Come la mammografia, la tomosintesi è un esame radiologico che comporta un’esposizione a radiazioni ionizzati. La
dose totale per l’acquisizione delle immagini 2D e DBT è maggiore di quella di una singola mammografia
digitale (circa doppia) ma complessivamente al di sotto dei limiti previsti dalla normativa (dose ghiandolare media ≤ 3 mGy per esposizione con uso di griglia; dose di ingresso in aria a 4.5 cm dal piano di
appoggio leq 12mGy). È prevista un’analisi fisico-dosimetrica preliminare all’attivazione delle singole
unità mammografiche DBT che confermi il parametro di dose riportato (vedere paragrafo 6.4.2). In
considerazione dei migliori risultati clinici della DBT+MX rispetto alla sola mammografia, la proposta
di usare tale esame in donne che effettuano l’esame per prevenzione sembra eticamente giustificabile.
Inoltre il protocollo non prevede la ripetizione del test a due anni e la paziente sarà esposta alle radiazioni
derivanti dalla tomosintesi solo una volta.
27
Bibliografia
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[2] McPherson K: Breast Cancer - epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000, 87:1243.
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collaborative reanalysis of individual data from
52 epidemiological studies including 58209 women with breast cancer and
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[4] Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, Mulvihill JJ: Projecting Individualized Probabilities of Developing Breast Cancer for White Females Who Are
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Dott. Alfonso Frigerio
Dipartimento Diagnostica per Immagini e Radioterapia,
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