ricerca clinica Programmazione di impianti nella zona estetica utilizzando un nuovo sistema di navigazione 3D Roberto Rossi, DDS, MScD Università di Roma Regina Santos Morales, DMD Libero professionista, Makati City, Philippines Massimo Frascaria, DDS, PhD Università di L’Aquila Riccardo Benzi, MD, DDS Libero professionista, Vigevano, Milano Nino Squadrito, CDT Lab. Golden Smile, Genova Correspondence to: Roberto Rossi Torre San Vincenzo 2, 16121 Genova; Tel: +390105958853; Fax: +390103460429; E-mail: [email protected] 172 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. Abstract L’implantologia guidata si sta affermando rurgo e protesista gli strumenti necessa- come uno strumento clinico importante ri a pianificare i casi e consentono loro di in terapia impiantare. Recentemente è completare una riabilitazione fissa nella stata fondata un Accademia di Implan- stessa giornata in cui viene eseguita la tologia Guidata (CAI Academy) a con- chirurgia, in maniera minimamente in- ferma dell’importanza di questa nuova vasiva e in maniera prevedibile. Questo disciplina. Il mercato oggi offre numero- articolo valuta l’utilizzo di questo tipo di si e diversi sistemi per la pianificazione pianificazione in zona estetica, dove la chirurgica e protesica di casi implantari. perfezione è necessaria. Questi sistemi forniscono al team di chi- (Eur J Esthet Dent 2010;5:172–188) 173 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME VOLUME 055 •• NUMBER NUMBER 02 2 • Summer SUMMER 2010 ricerca clinica Introduction bassi quando paragonati a tomogra- La terapia implanto protesica si è evolu- ha comparato i livelli di assorbimento di ta nel tempo da una pratica per trattare radiazioni di Tac tradizionali e tomografi pazienti completamente edentuli a una volumetrici concludendo che un esame terapia molto più complessa e sofistica- volumetrico esponeva il paziente a una ta che consente la sostituzione estetica dose di raggi 2/3 inferiori a quella di un dei denti mancanti. La pianificazione di CT scan spirale.6 Inoltre, il dosaggio di casi implantari coinvolge l’interazione raggi assorbito con la DVT ammonta a del chirurgo, del protesista e del tec- 56,5 microSv. Questo è da due a quat- nico di laboratorio. Fino a poco tempo tro volte superiore al dosaggio ricevuto fa, il paziente veniva visitato, venivano durante un esame Ortopantografico. Per rilevati i modelli di studio sui quali veni- questa ragione, oggi, la tecnologia tridi- vano fatti dei set-up e delle cerature dia- mensionale rappresenta lo stato dell’arte gnostiche che poi venivano testate in in chirurgia implantare guidata anche a bocca al paziente, per valutare l’impatto causa del basso dosaggio di irradiazio- estetico e funzionale del progetto prote- ne del paziente che richiede7. L’evoluzio- sico. Il paziente veniva poi sottoposto a ne delle tecnologie digitali ci ha portato a esame tomografico con una dima radio- nuovi aspetti strategici nella pianificazio- paca per poter validare la fattibilità del ni di terapie implanto-protesiche, con ef- progetto protesico e chirurgico. fetti interessanti sull’implantologia com- fi tradizionali. Schulze e Coll. nel 2004, L’evoluzione delle immagini digitali ha puter assistita. Le recenti evoluzioni delle introdotto valutazioni tridimensionali del tecnologie CAD/CAM e la fabbricazione cranio dei pazienti, e i dati archiviati in di prototipi in tempo rapido, hanno forni- formato DICOM possono essere acquisi- to nuove e diverse soluzioni ai clinici, a ti e studiati con l’aiuto di software dedica- costi elevati o contenuti, consentendo di ti alla pianificazione della fase chirugica trasferire un progetto virtuale nella boc- e del conseguente restauro protesico.1-3 ca dei pazienti. Nel 2000, l’Accademia Europea di Questo articolo presenta una nuova Osteointegrazione, e più tardi, nel 2002, tecnologia ‘ibrida’ per pianificare casi l’Accademia Chirurgia di chirurgia guidata che si propone co- Orale e Maxillo-Faciale raccomandava- me alternativa alle tecniche CAD/CAM no il CT scan come sistema preferen- già presenti sul mercato. Questa tecno- ziale e sicuro in diagnosi implantare.4,5 logia ha costi più contenuti rispetto ad Questo sistema utilizza una diagnostica altri sistemi di navigazione presenti sul tridimensionale, che è la fondamenta mercato e si basa sull’utilizzazione di dell’implantologia guidata. Attualmente una CT scan prechirurgica. Il sistema il mercato ci offre apparecchi tomogra- integrato hardware/software descritto è fici digitali volumetrici (DVT) e tomografi stato sviluppato per offrire un’alternativa a basso dosaggio che consentono l’ar- autonoma al team odontoiatrico. Questo chiviazione dei dati in formato DICOM. sistema consente la creazione di guide Queste apparecchiature espongono il chirurgiche economiche e sicure ove paziente a dosaggi di radiazioni molto trasferire in maniera precisa e fedele il Americana di 174 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. Fig 2 La mascherina diagnostica e il sistema fiduciario. te di trasferire direttamente sui modelli in gesso, tutte le informazioni spaziali relative alla posizione e alla traiettoria di ogni singola fixture implantare pianificata attraverso l’uso del software MIP. Il controllo della posizione avviene all’interno dello spazio definito da un sistema cartesiano a sei assi indipenFig 1 L’apparecchiatura IPS. denti, attraverso tre movimenti lineari di traslazione (x, y, z) e tre movimenti angolari (dx, dy, dz) (Fig. 1); progetto virtuale creato con il software di un marcatore radiografico (fiducial simulazione MIP (Micerium Implant Posi- system) costituito da un cilindro di tioning, Micerium, Avegno, Genova). titanio di forma e dimensione nota, rigidamente inserito e bloccato nella mascherina radiografica. Questo Il progtto IPS permette di stabilire un sistema di ri- Il progetto IPS (Implant Positioning Sy- la struttura anatomica mascellare og- stem) introduce un nuovo sistema ad getto dello studio e l’esame diagno- approccio, ibrido basato sul computer stico 3D effettuato (Fig. 2); ferimento e di coordinate comuni tra e sull’uso del modello in gesso, indi- un metodo computerizzato che rialli- pendente ed economico che consente nea il pacchetto di immagini DICOM di pianificare e inserire impianti dentali. lungo l’asse predefinito dal fiducial Il sistema integrato è formato dalle se- system che consente di ottenere una guenti componenti: corrispondenza geometrica precisa un apparato meccanico di puntamento tra il modello anatomico, quello rico- con sei gradi di libertà dotato di dispo- struito al computer, e i modelli in ges- sitivi di regolazione di alta precisione so del paziente nelle posizione corret- (1/100 mm e 1/6 grado) che consen- ta tridimensionale. 175 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 ricerca clinica Fig 3 Gli impianti del diametro e della lunghezza corretta sono scelti in base all’anatomia di ogni singolo sito. un software di pianificazione tridi- ne trasferita su una mascherina radiogra- mensionale interattivo (MIP, Micerium fica diagnostica che trasferisce il progetto Implant Planning, Micerium, Avegno, protesico sulla CT scan. Il sistema di rife- Genova) (Fig. 3); rimento e di coordinate comuni (fiducial un puntatore laser che consente il system) è rappresentato da una cannula posizionamento rapido e preciso del lunga 10 mm e larga 2 mm, posizionata modello in gesso sulla base IPS per esattamente con lo stesso orientamento il trasferimento della posizione degli (isoparallelismo) degli assi protesici di ri- impianti; ferimento ricavati a livello dei denti radio- un sistema per costruire e riposizionare le dime chirurgiche. pachi. L’asse del sistema fiduciario e la sua marcatura grafica sul modello in gesso assegna il valore zero agli assi cartesiani. Il paziente porta questa mascherina Sistema operativo diagnostica (che viene stabilizzata con Il protesista, l’odontotecnico e il chirurgo scan. Dopo l’esecuzione della CT scan, i preparano il caso, studiando i modelli at- tagli assiali vengono registrati in formato traverso un set-up secondo quella che DICOM e riportati allo studio dentistico. Il dovrebbe essere la posizione ‘ideale’ da team inserisce i dati nel sistema e riallinea un punto di vista protesico degli elementi le immagini utilizzando la funzione dedica- dentali. Questo set-up fornirà un punto di ta nel software. Questa manovra prepara riferimento sulla cresta ossea per ogni sin- il sistema in modo che le immagini assiali golo impianto. Questa pianificazione vie- siano esattamente perpendicolari all’asse 176 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 un indice in silicone) durante l’esame CT rossi e coll. Fig 4a Visione preoperatoria dell’incisivo centra- Fig 4b Visione preoperatoria dell’incisivo centra- le, visione vestibolare. le, visione palatale che dimostra il rigonfiamento dei tessuti molli. Fig 4c Radiografia pre- Fig 4d Linea del sorriso della paziente. operatoria. del marker (asse protesico) realizzato per stiche anatomiche che potrebbero inter- fresatura nella dima diagnostica. A questo ferire con la sicurezza della procedura. A punto la pianificazione chirurgica avverrà questo punto il chirurgo effettuerà la chi- in un sistema che è allineato al set di assi rurgia virtuale con l’aiuto del software. che sono in relazione al sistema fiducia- Una volta che la progettazione è com- rio. Una volta che si è completata questa pletata dal chirurgo, dal protesitsa e manovra, l’odontotecnico potrà riprodurre dall’odontotecnico, il programma produ- e trasferire la posizione degli impianti nel ce un rapporto per il laboratorio conte- modello maestro. Attraverso l’uso del sof- nente tutti i dati e le coordinate tridimen- tware MIP il chirurgo valuterà la presenza sionali riguardanti ogni singolo impianto o meno dell’osso alveolare nei siti da lui con tutti i valori in termine di traslazione selezionati, annotando deiescenze, con- lineare (x, y, z) e angolare (dx, dy, dz) cal- cavità, posizione dei seni mascellari, dei colati nel rispetto dei riferimenti previsti nervi alveolari inferiori e tutte le caratteri- dal protocollo MIP-IPS. 177 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 ricerca clinica a b c Fig 5 (a) Estrazione atraumatica dell’incisivo, Fig 6 Protesi parziale rimovibile inserita per sup- (b) dente estratto che mostra una radice molto cor- portare i tessuti molli e per sigillare il sito estrattivo. ta e tessuto di granulazione. (c) Visione occlusale dell’alveolo riempito con il materiale da innesto. Studio del caso l’estetica dentale e dei tessuti parodontali Una paziente donna di 28 anni si pre- di trattamento divenne essenziale in que- sentò con un incisivo centrale superiore sto caso per progettare la sostituzione di destro apparentemente sano nella zona questo dente non recuperabile senza al- vestibolare (Fig. 4a). Nella zona palatale terare l’estetica del sorriso. Il piano di trat- lo stesso dente esibiva infiammazione e tamento venne discusso e accettato dal- fastidio intermittente (Fig. 4b). L’anam- la paziente. Dopo infiltrazione locale con nesi remota riporta su questo dente una lidocaina al 2% il dente venne estratto in terapia endodontica eseguita 10 anni fa, maniera atraumatica, cercando di evitare e due successivi tentativi di apicectomia tensioni sulla corticale ossea vestibolare. evidenziabili nella radiografia periapicale Il dente aveva una radice piuttosto corta (Fig. 4c). La paziente ha un sorriso molto a causa delle precedenti apicectomie, il ampio che mette in mostra tutti i denti e al tessuto di granulazione associato alla ra- tempo espresse il desiderio di mantenere dice vene rimosso accuratamente e l’al- 178 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 il più inalterata possibile (Fig. 4d). Il piano rossi e coll. b a Fig 7 (a,b) Visioni vestibolari e occlusali dimostrano il mantenimento dei tessuti molli e la preservazione delle papille interdentali. (c) la radiografia periapicale dimostra a 6 mesi un ottima integrazione del materiale da innesto. c veolo post estrattivo disinfettato e riempito interdentali. Lo scopo di questa proce- con un innesto di osso cortico-spongioso dura era di conservare i due picchi ossei di origine suina (Biol® Gen-oss, Tecnoss® mesiali e distali al sito dell’estrazione. La Dental, Torino) e sigillato con spugne di fi- Letteratura ha dimostrato che per mante- brina imbevute con sangue della paziente nere la papilla interdentale, è fondamen- (Fig. 5). tale preservare una distanza di 5 mm o Per cercare di supportare i tessuti molli meno tra il picco osseo interdentale e veniva consegnato alla paziente un prov- il punto di contatto dei denti: La guari- visorio rimovibile che aveva la funzione di gione fu molto favorevole per quello che mantenere l’estetica e coprire e proteg- riguardava il tessuto interprossimale, an- gere la zona innestata (Fig. 6). che la prevedibile contrazione in senso Il dente provvisorio aveva lo scopo, bucco linguale era veramente contenu- con un elemento a pontic ovale, di riem- ta, la rigenerazione ossea are apprezza- pire la zona edentula ma anche di sup- bile nella radiografia di controllo a 6 mesi portare il tessuto vestibolare e le papille dall’intervento (Fig. 7). 179 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 ricerca clinica Fig 8a Si evidenzia la rigenerazione ottenuta con Fig 8b Innesto connettivale suturato sulla cresta l’innesto osseo alla re-entry per l’innesto connettivale. edentula. Fig 8c Il lembo risuturato al di sopra dell’innesto Fig 8d La guarigione dimostra la maturazione dei connettivale. tessuti e l’avvenuto aumento di volume. A sei mesi dall’estrazione la paziente Dopo le procedure di ricostruzione dei veniva sottoposta a un nuovo interven- tessuti duri e molli, la paziente era pron- to che prevedeva l’utilizzo di un innesto ta per la pianificazione della chirurgia connettivale, come descritto da Langer e guidata. La paziente effettuò l’esame Ct Cagna,8 per creare un eccesso di tessuto scan con la mascherina di progettazione molle e per correggere il collasso in sen- (Fig. 10) e i file DICOM acquisiti vennero so bucco-linguale conseguente all’estra- elaborati con l’aiuto del MIP (Fig. 9). zione del dente. Il dente originale della La pianificazione con il software MIP paziente era stato conservato e dopo l’in- produsse un report con coordinate x, y, z, nesto di connettivo venne riposizionato in che consentirono al laboratorio di orien- loco splintandolo con del materiale este- tare e riprodurre il sistema e costruire la tico ai denti adiacenti (Fig. 8). dima chirurgica (Fig. 10). In questo caso 180 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. b a c c d Fig 9 (a) la ricostruzione tridimensionale del cranio del paziente. (b-d) il posizionamento virtuale dell’impianto. Il marcatore blu (d) rappresenta l’altezza del tunnel mucoso. a b Fig 10a, b La guida chirurgica si appoggia sui denti adiacenti. 181 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 ricerca clinica Fig 11 L’impianto in sede inserito con tecnica senza lembo. a b Fig 12a, b La corona provvisoria precedentemente preparata in laboratorio inserita dopo l’atto chirurgico. la mascherina chirurgica si stabilizzava rato anche un perno individualizzato e su denti adiacenti al sito edentulo e con- una corona provvisoria adeguati all’uso sentiva di effettuare una chirurgia senza (Figg. 11, 12). lembo, nel massimo rispetto dei tessuti duri e molli ricostruiti. A una settimana dalla procedura chirurgica si poteva già notare una perfetta Dopo l’anestesia locale, la mascherina stabilità dei tessuti periimplantari (Fig. 13a) chirurgica consentiva di preparare il sito questa stabilità si mantenne sino al momen- impiantare con 2 sole frese di diametro to dell’impronta definitiva sei mesi più tardi 2 mm e 2,8 mm e con gli stop della giusta (Figg. 13b, c). Sei mesi dopo la chirurgia, i profondità. Ogni fresa ha una chiave del tessuti periimplantari dimostravano un’otti- diametro adeguato a fungere da guida e ma stabilità, l’impronta finale venne rilevata a garantire la corretta angolazione. con la tecnica del transfer individualizzato. Completata la preparazione del sito In questo modo il tecnico di laboratorio po- l’impianto venne inserito alla profondità té rilevare il corretto profilo emergente del e con l’angolo di inserzione progettato. dente da ricreare, aumentando le probabi- Il tecnico di laboratorio aveva prepa- lità di ottenere un risultato ottimale (Fig. 14). 182 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. a b Fig 13 (a) guarigione a una settimana, (b,c) sei mesi dopo la chirurgia, al momento dell’impronta definitiva, i tessuti molli dimostrano una perfetta stabilità ed una corretta forma anatomica. c a b c d Fig 14a-d Fabbricazione del transfert individualizzato e impronta definitiva. 183 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 ricerca clinica a b Fig 15a, b Il perno individuale in Zirconia e la corona in ceramica integrale su cappetta in zirconia (Procura alumina crown, Nobel Giocare). a b c d Fig 16 Follow-up a un anno visione frontale (a) laterale destra (b) sinistra (c) close-up (d). 184 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. Fig 17 Radiografia a 24 Fig 18 La stabilità del restauro e dei tessuti molli mesi. a 24 mesi. Il caso venne finalizzato con un abut- implantologica, infatti, guarda ben oltre ment individualizzato in Zirconia e una l’ottenimento della mera osteointegra- corona in ceramica integrale (Fig. 15). zione e si focalizza sempre di più sul La corona venne provata nella bocca proporre soluzioni che consentano di della paziente e cementata visto il grade- ottenere in associazione alla funziona- vole risultato ottenuto. Il controllo clinico lità livelli sempre crescenti di natura- a 12 mesi dalla consegna della corona lezza ed estetica. mostra la perfetta stabilità e integrazione trend rivolto inoltre alla semplificazione della ricostruzione pianificata al compu- delle procedure con tecniche minima- ter (Fig. 16). La valutazione della radio- mente invasive.13,14 9,10 Questo segue un grafia di controllo a 12 mesi dimostra il Quando un impianto dentale deve mantenimento dell’osteointegrazione e rimpiazzare un dente mancante, un dei picchi ossei interprossimali (Fig. 17). qualsiasi deficit nei tessuti duri o mol- In aggiunta, a un richiamo dopo 24 mesi li rende il caso delicato e aumenta la si può apprezzare la perfetta stabilità di difficoltà di ottenere un risultato este- questo restauro (Fig. 18). ticamente soddisfacente.15,16 L’inte- resse dei clinici si è rivolto, negli anni più recenti, verso tecniche e protocolli Discussione clinici sempre più sicuri che utilizzino Il comune denominatore in tutte le pro- verifichi la fattibilità di un progetto pro- cedure implantari è rappresentato dal- tesico rivolto a minimizzare il traumati- la progettazione protesica prechirurgi- smo chirurgico e a ottenere un risulta- ca. Oggigiorno, l’attualità della terapia to estetico eccellente. Recentemente, una pianificazione prechirugica che 185 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 CLINICAL RESEARCH la terapia implanto-protesica ha tratto Questo nuovo sistema di pianificazio- vantaggio da nuove tecnologie inno- ne tridimensionale consente il controllo vative, una delle quali è sicuramente completo della fase progettuale diagno- l’implantologia guidata. stica e chirurgica, del posizionamento sofisticate virtuale degli impianti nell’osso residuo tecniche di elaborazione dei dati ac- in funzione dell’anatomia ma anche del- Traendo vantaggio da quisiti da CT scan, i clinici possono la progettazione protesica. Tutto questo pianificare le loro procedure chirurgi- è possibile grazie alle sofisticate funzio- che e protesiche utilizzando delle ma- ni di questo software. 17-19 scherine chirurgiche individualizzate che consentono l’effettuazione della fase chirurgica in maniera precisa e sicura nonché atraumatica. Questo nuo- Conclusioni vo tipo di approccio diventa un arma La chirurgia implantare si sta muoven- importante in tutti quei casi in cui, oltre do verso nuove frontiere grazie all’uso alla funzionalità, entra in gioco l’esteti- dei programmi di navigazione. La pos- ca. Questo migliora la conoscenza del sibilità di pianificare, con sistemi tridi- caso e di conseguenza la maggior pre- mensionali di navigazione, il risultato di vedibilità del risultato finale. procedure implanari è una nouva po- Una volta che i dati DICOM siano stati tente arma per il chirurgo, il protesista importati nel software MIP, il clinico ha la e l’odontotecnico. La pianificazione pre possibilità di accedere all’anatomia del chirugica diventa di importanza fonda- paziente in maniera tridimensionale, in mentale quando si tratta un caso che questa maniera il rispetto delle strutture, interessa la zona estetica. La richiesta ma anche la possibilità di pianificare un dei pazienti è oggi di elementi sostitutivi posizionamento che sembrino il più biomimetici possibi- biomeccanicamente corretto diventano una realtà. li. Quando si ha a che fare con i tessu- In particolare, l’utilizzo tridimensio- ti duri e molli le tecniche minimamente nale del sistema ibrido MIP-IPS sembra invasive divengono molto importanti. essere una valida alternativa terapeu- Il beneficio di un approccio chirurgico tica che soddisfa il principio di ‘prote- ‘senza lembo’ si riflette in meno reces- sicamente guidato’ e di ‘minimamente sione dei tessuti duri e molli. Per questa invasivo’ laddove la progettazione pre ragione la pianificazione di una chirur- chirurgica risulti essere importante per gia senza lembo potrebbe diventare in la funzionalità e l’estetica di una riabili- un futuro prossimo il ‘gold standard’ per tazione. La pianificazione utilizzata nei la preservazione dei tessuti duri e molli. casi presentati ha consentito la prepa- Le procedure descritte in questo razione, sicura e precisa di guide chi- articolo, unite all’utilizzo di un softwa- rurgiche individualizzate senza la ne- re MiP e un sistema di assi cartesiani cessità di usare tecniche CAD/CAM più IPS, dimostrano l’efficacia nel produrre costose, confermando la possibilità di il posizionamento degli impianti e del- gestire il processo tra lo studio ed il la- le strutture protesiche prima ancora di boratorio in una pratica di tutti i giorni. avere effettuato la chiriurgia. Il carico 186 THE EUROPEAN JOURNAL OF ESTHETIC DENTISTRY VOLUME 5 • NUMBER 2 • Summer 2010 rossi e coll. immediato, laddove c’è corrispondenza tra quanto pianificato prima della chirurgia e quella che sarà la reale posizione delle fixtures, consentirà la guarigione guidata dei tessuti molli e favorirà un maggiore comfort per il paziente dalla situazione di edentulia al ripristino della funzione e dell’estetica. Bibliografia 1. Rosenfeld Al, Mandelaris GA, Tarieu PB. Prosthetically directed implant placement using computer software to ensure precise placement and predictable prosthetic outcomes. Part 2: Rapid-prototype medical modeling and stereolithographic drilling guides requiring bone exposure. Int J Periodontics Restorative Dent 2006;26:347-353. 2. Sarment DP, Al-Shammari K, Kazor CE. Stereolithographic surgical templates for placement of dental implants in complex cases. Int J Periodontics Restorative Dent 2003;23:287-295. 3. Van Steenberghe D, Glauser R, Blomback U et al. 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