“MDC RADIOLOGICI E REAZIONI AVVERSE”
Problematiche cliniche nella prevenzione e terapia
“FIBROSI NEFROGENICA SISTEMICA”
Paolo RICCI
Dipartimento di Scienze Radiologiche,
Oncologiche ed Anatomopatologiche
La prima descrizione
Dr. Shawn Cowper,
an assistant professor of dermatology and
pathology at Yale University School of
Medicine in New Haven, CT, was the first
to identify the condition in 2000
“it closely resembles scleromyxoedema,
yet has significant enough clinical and
histopathological differences to warrant its
designation as a new clinicopathological
entity”
“ I think that represents a small fraction of how many cases there
actually are. There are easily hundreds, and possibly over a thousand.
Many aren't even suspected at this point “
La clinica
• E’ una malattia molto rara che è stata riscontrata solo in pazienti con
insufficienza renale grave (GFR <30 mL/min/1.73 m2) e insufficienza
renale acuta
• Colpisce prevalentemente la CUTE con:
– chiazze rosse o brune o papule
– ispessimento della pelle degli arti e del tronco
– difficoltà di movimento, contratture e immobilità
– gonfiore alle mani e piedi; possono comparire lesioni vescicolari
– bruciore, prurito, dolore acuto nelle zone colpite
• Può colpire anche organi non cutanei come POLMONI, FEGATO,
MUSCOLI E CUORE
La clinica
Ispessimento
Iperpigmentazione
Papule
Noduli sottocutanei
Girardi M et al , J Am Acad Dermatol, December 2011
L’ etiologia
• L’etiologia della NSF non è nota con chiarezza, ma sembra essere
MULTIFATTORIALE
• Sono stati considerati elementi scatenanti:
- Chirurgia e/o comparsa di trombosi o di altro danno vascolare
(Cowper 2003);
- Stati infiammatori o pro-infiammatori (Sadowski 2007);
- Somministrazione di elevati dosi di eritropietina (Swaminathan
2006)
– EPO has fibrogenic properties;
– Patients who developed NSF received more than 2x the normal EPO dose;
– EPO use increased after the 1997 Dialysis Outcomes Quality Initiative guidelines;
- Più recentemente l’uso di mdc a base di gadolinio (Grobner
2006), sebbene esistano report che documentano episodi di NSF
senza esposizione preventiva al Gd (Wahba 2007, Collidge 2007,
Todd 2007).
Etiologia: il ruolo del Gadolinio
•
•
•
•
•
9 pz sottoposti ad angio-RM in 2 anni
5/9 sviluppano NFS in 2- 4 settimane
MdC: gadodiamide
5 pazienti presentano bicarbonati < 21 (media 19.7)
Ipotesi: acidosi + GD
Swaminathan, 2008
Patogenesi: il Gd nella cute
All gadolinium particles detected
were most frequently located in areas of fibrosis
Free Gadolinium in Skin
• Gadolinium is released from the chelate
• The higher the amount of free gadolinium released in
the body
– the lower the stability,
– the higher the dose,
– the slower the elimination of the chelate from the body
• The gadolinium released from the chelate may stay in
the skin of patients for as long as 11 months following
the admnistration of a gadolinium chelate
High WA et al. J Am Acad Dermatol. 2007;56:21-26
Patogenesi: transmetallazione
• a likely cause of NSF is transmetallation, which involves
the breaking of the bond between the toxic metal
gadolinium and the ligand (or chelate), the part of the
contrast agent that is supposed to block the escape of
the free gadolinium ion
• the available studies indicate that agents with the cyclic
structure have the strongest bonds between the
gadolinium ion and the ligand molecule. Therefore, the
cyclic agents may be safer than linear agents with
respect to NSF.
E.Kannal, ARRS Society Meeting, Blue Ribbon Panel on MR Safety,2007
Patogenesi: il ruolo dei fibroblasti
Gd libero nei tessuti
Gd circondato da macrofagi tissutali
Citochine (TGF-β)
Attrae fibrociti circolanti
Fibrosi
Haemel AK et al , Int J Dermatol, 2011, 50, 659-666
Epidemiologia
•
•
•
•
Retrospective review from 2 hospitals
31 biopsy confirmed cases of NSF
15 - NSF after GBCA
16 - NSF without MR imaging at either hospital
– 3 high dose GBCA at other institution
– 2 probably received high dose GBCA
– 11 no information of GBCA administration
Epidemiologia
• In pazienti con eGFR < 15 l’emodialisi è associata ad
una significativa riduzione di NSF
• Nessun paziente sottoposto a emodialisi nel medesimo
giorno dell’esposizione al Gd ha sviluppato NSF
• L’incidenza di NSF in pazienti che hanno ricevuto una
dose standard (0.1 mmol/Kg) è 0 su 74,124 pazienti
(86% Gadodiamide)
• L’incidenza è stata inferiore in pazienti trattati con dose
singola ripetuta (0 in 5725) piuttosto che in quelli
sottoposti a singola dose elevata (9 in 5119)
Terapia
• Non esiste una terapia mirata
• Il miglioramento della funzionalità renale
riduce o blocca la progressione di malattia
• L’emodialisi sembra in grado di rimuovere il
Gd
- sino al 98% in tre sessioni
• Trapianto renale
Il problema della dose
Il problema della dose
• In Japan, high-dose (>0.2 mmol/kg weight) administration of GBCAs is
extremely uncommon.
• In addition, contrast-enhanced MR angiography, which usually needs a
relatively large amount of GBCAs, is less commonly performed in
Japan.
• However, underdiagnosis of NSF is unlikely to explain the numerical
discrepancy of NSF incidence.
• The Japanese experience supports the theory that the high-dose
administration of GBCAs may be a risk factor for developing NSF , and
the recommendation of the European Society of Urogenital Radiology is
appropriate:
• "In patients with CKD [chronic kidney disease stage] 4 and 5 (<30
mL/min), always use the smallest possible amount of the contrast agent
to archive an adequate diagnostic examination, and never use more than
0.3 mmol/kg of Gd-CM”
Tsushima Y. Radiology; 247, 2008
Il problema della dose
Radiology; 253, 2009
Il problema della dose
JMRI ; 31,440-446, 2010
Documento SIRM 2007
“NSF: raccomandazioni per l’uso degli agenti di contrasto a base di
gadolinio”
DOSAGGIO CREATININA SIERICA E GFR
- è fortemente suggerito in tutti i pazienti con note anamnestiche sospette per
insufficienza renale
- è assolutamente indispensabile in tutti i pazienti con storia clinica di IR, per
definire il grading della malattia
Il valore della creatininemia non deve essere antecedente ai 30 gg, a meno di
significative modificazioni del quadro clinico
GRUPPO DI LAVORO:
SIRM (Società Italiana di Radiologia Medica)
SIN (Società Italiana di Nefrologia)
AINR (Associazione Italiana di Neuroradiologia)
ACR Guidelines 2008
• Based on current knowledge it is estimated that patients with
severe CKD have a 1% to 7% chance of developing NSF after
exposure to GBCM (gadodiamide) ……….
• There is no proof that any GBCM is completely safe in this patient
group (CKD 4 or 5); however, at the present time, should GBCM
use be required in these patients, some have suggested avoiding
gadodiamide and considering use of macrocyclic agents.
• Currently, there is no evidence that patients in these groups (CKD
1 or 2) are at increased risk of developing NSF. Current consensus
is that all GBCM can be administered safely to these patients.
EMEA & NFS 2009
3 CATEGORIE di MdC a BASE di GADOLINIO
1. ALTO RISCHIO: chelati lineari non ionici (gadoversetamide e gadodiamide) e chelati
lineari ionici (gadopentato)
2. MEDIO RISCHIO:chelati lineari ionici (gadofosveset,acido gadoxetico e gadobenato)
3. BASSO RISCHIO: chelati macrociclici (gadoterato,gadoteridolo e gadobutrolo)
WARNINGS per Gd ad ALTO RISCHIO:
- Non utilizzare nei pazienti con gravi problemi renali e nei neonati di
meno 4 settimane
- Dosaggio limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con
danno renale moderato e nei bambini fino ad 1 anno di età con
intervallo di almeno 7 giorni
- Sospendere l’allattamento per almeno 24 ore dopo il contrasto
- Esami di laboratorio prima del contrasto
20.11.2009
EMEA & NFS 2009
WARNINGS per Gd a BASSO e MEDIO RISCHIO:
- Aggiungere avvertenze alle informazioni sulla prescrizione per l’uso in
pazienti con gravi problemi renali e nei pazienti sottoposti a trapianto
- Dosaggio limitato alla dose minima raccomandata nei pazienti con danno
renale grave, nei pazienti sottoposti od in attesa di trapianto e nei bambini
sino ad 1 anno si età con intervallo di almeno 7 giorni
- Medico e madre devono decidere se continuare o sospendere
l’allattamento per almeno 24 ore dopo l’esame
- Esami di laboratorio prima del contrasto
20.11.2009
ACR Guidelines 2010
Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111
ACR Guidelines 2010
Wang Y et al , Radiology 2011, 260 (1), 105-111
The reduction in risk may be
attained with each of the
following:
1. avoiding high doses of GBCA (>0.1 mmmol/kg)
2. avoiding non ionic linear chelates in pts undergoing dialysis
and in pts with GFR <30 ml/min, especially in the setting of proinflammatory conditions
3. dialyzing quickly after GBCA administration for pts already in
dialysis
4. avoiding GBCA in acute renal failure, especially while serum
creatinine level is rising
In stage 5 CKD pts pre-dialysis we often delay the procedure
until the patient starts dialysis. Both iodinated contrast and GBCA
may be used, but GBCA should be riskless.
Hemodialysis possibly reduces risk in pts who need a GBCA in
spite of the risk of NSF
In anuric dialysis pts iodinated contrast is preferred
Seminars in Dialysis, 2011 24, 5, 480-486
I believe that the risk of NFS is minimal at best by utilizing the
following guidelines:
1. avoid gadodiamide, gadoversetamide and gadopentetate (FDA
2010)
2. do not exceed 0.1 mmol/kg dose
3. hemodyalize the day of and two consecutive days following Gd
exposure
and I believe, “YES”, with reasonable certainty gadolinium can be
given safely to pts on dialysis
Seminars in Dialysis, 2011 24, 5, 487-490
Nei pazienti ad alto rischio (GFR<30 ml/min, dializzati e trapiantati o
in lista per trapianto epatico):
1. giustificare l’adozione della procedura
2. impiegare i mdc a medio e basso rischio (EMEA 2009)
3. dose minima possibile
4. evitare l’utilizzo off label del Gd
5. rispettare un idoneo intervallo temporale fra due somministrazioni
Liver transplant
Retrospective evaluation of 2142 pts
709/2142 (33%) Gd exposure – 14 % in CKD5 (76% requiring dialysis)
NSF: 1/709 (0.1%) CDK5: 1/74 (1.4%)
AJR 2011; 197:658-662
Cosa sappiamo ad oggi
• La NFS è una malattia rara
- 200 milioni di somministrazioni
- 600 casi riportati in letteratura (425 casi ICNFDR)
- quanti casi sub-clinici?
• Si
sviluppa
esclusivamente
in
pazienti
compromissione della funzionalità renale
con
• Esiste una significativa differenza nella prevalenza di
NFS con i diversi MdC
– “Does low risk equal no risk?”
Cosa sappiamo ad oggi
• La dose cumulativa di Gadolinio, sia per quantità
somministrata in singolo esame sia per ripetute dosi in
un tempo relativamente breve, sembra avere un ruolo
cruciale nel determinismo di NSF
– Ma esistono casi associati alla singola esposizione con singola
dose
• Molti pazienti “ad alto rischio” non sviluppano NSF
• Il numero dei nuovi casi è drasticamente ridotto dopo il
2007
- “ an indication that we have now a pretty good idea of how to
prevent it ”
(Weinreb, JMRI, 2009)
“Bad times have a scientific value.
These are occasions a good learner would not miss“
Ralph Waldo Emerson (1803-1882)