3° Congresso Nazionale ASIAM
Riccione 17-19 maggo 2013
Strategie per il controllo dell’Ipertensione:
vantaggi della terapia di combinazione
Simone Mininni
Lo studio SILVIA: Studio Italiano
Longitudinale sulla Valutazione
dell’Ipertensione Arteriosa nel 2000
31%
37%
32%
SBP > 160 o DBP > 95
SBP < 140 e DBP < 90
SBP 140-160 o DBP 90-95
Health Status/QOL
Higher
Lower
Continuum Cardiovascolare:
Dall’Ipertensione all’Insufficineza Cardiaca
Normotensive
Elevated Blood
Pressure
Left Ventricular
Dysfunction
Heart
Failure
Death
Time (years)
Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. (1991)
CHD
45
50
(per 1000)
Biennial
Age-Adjusted Rate
Rischio cardiovascolare in base allo stato
pressorio in persone di età 35-64:
Framingham Heart Study 36-anni di Follow-Up
Stroke
Normal
HTN
40
30
20
10
0
23
HF
21
9.5
Men Women
RR
2*
2*
Excess risk 23
12
14
12.4
6.2 3.5
6.3
3.3 2.4
2
Men Women Men Women
4*
3*
4*
3*
9
4
10
4
*P < .0001 eccesso di rischio = pressione normale
alta/normale
Kannel WB. Eur Heart J. 1992
Trattamento dell’ipertensione ed eventi
cardiovascolari
 38% del rischio di ictus
 16% del rischio di cardiopatia coronarica
 21% di mortalità cardiovascolare
 35% dell’incidenza di ipertrofia ventricolare Sx
 52% dell’incidenza di insufficienza cardiaca congestizia
BHS Guidelines J Human Hypert 2000; 13: 56975 - JACC 1996; 27: 1214-9
EFFETTI ASSOLUTI DELLA RIDUZIONE DELLA
PRESSIONE ARTERIOSA SUL RISCHIO DI MCV
(Ictus e IMA fatali e non fatali)
Tipo di pazienti
Rischio assoluto
(eventi in 10 anni)
Effetto assoluto del trattamento
(eventi prevenuti per 1000 pazienti/anno)
10 S/5 D mmHg 20 S/10 D mmHg
Basso rischio
Medio rischio
Alto rischio
Rischio molto
elevato
< 15%
15-20%
20-30%
> 30%
<5
5-7
7-10
> 10
<9
8-11
11-17
> 17
ISH/OMS 1999 GUIDELINES, J Hypertension 1999; 17: 151
Definizione e classificazione
dei livelli di PA (mmHg)
Categoria
Sistolica
Diastolica
Ottimale
<120
e
<80
Normale
Normale Alta
120-129
130-139
e/o
e/o
80-84
85-89
Ipertensione Grado 1
140-159
e/o
90-99
Ipertensione Grado 2
160-179
e/o
100-109
Ipertensione Grado 3
Ipertensione
Sistolica Isolata
≥180
≥140
e/o
e
≥110
<90
Linee guida 2007 ESH-WHO
RACCOMANDAZIONI SUL FOLLOW-UP BASATE
SULLA MISURAZIONE PRESSORIA INIZIALE
Initial Blood Pressure
SBP
DBP
Follow-up Recommended
< 130
< 85
Recheck in 2 years
130-139
85-89
Recheck in 1 year, give lifestyle advice
140-159
90-99
Confirm within 2 months, give lifestyle
advice
160-179
100-109
 180
 110
Evaluate/refer to care within 1 month
Evaluate/refer to care within 7 days
……..non mi piacciono le
associazioni precostituite, le voglio
personalizzare a mio piacimento!!!
1 + 1 = 2 ??????
Dose giornaliera utilizzata di farmaci
antipertensivi in Italia
The Pandora Study
N° compresse / die
(P Berto et al, 2002)
Persistenza alla terapia antipertensiva con differenti
farmaci
% persistenti
(PR Conlin et al, Clin Ther,2001 )
Rischio di sospensione della terapia antipertensiva a seconda
della classe farmacologica utilizzata:
database Regione Lombardia
Diuretici
1.83 (1.81-1.85)
Betabloccanti
1.64 (1.62-1.67)
Alfabloccanti
1.23 (1.20-1.27)
Calcioantagonisti
1.08 (1.06-1.09)
ACE-inibitori
Sartani
0.92 (0.90-0.94)
0.5
1.0
2.0
Rapporto del rischio
A favore del farmaco
A sfavore del farmaco
Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26: 819-24
Numero di farmaci necessari per ottenere un buon
controllo pressorio in vari studi controllati
IDNT
3,3
RENAAL
3,4
ABCD
2,8
AASK
3,7
MDRD
3,6
3,3
HOT < 80 mmHg
0
1
2
3
Nr. farmaci
4
5
The need for combination therapy
in terms of the severity of hypertension
Hypertension grade
3
HOT
60-75%
2
40%
ALLHAT
1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Percentage of patients requiring therapy
The higher hypertension grade, the greater the need for combination therapy
ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187
The need for combination therapy
in terms of the target DBP group
< 90 mmHg
< 85 mmHg
26.1%
31.7%
37.1%
62.9%
< 80 mmHg
68.3%
73.9%
Combination therapy
Monotherapy
The lower the target DBP, the greater the need for combination therapy
Hannsonn L. et al.: Lancet 1998, 351: 1755-62
Bisogna partire col piede giusto!!
Studio COACH: time-course delle risposte
Sett. 2
Sett. 4
Sett. 6
Sett. 8
Variazione media
PAS da seduto (mmHg)
0
-10
-20
-30
85% dell’effetto
totale
-40
Placebo
Olm 40
Olm 40/Amlo 5
Amlo 5
Amlo 10
Olm 40/Amlo 10
Kreutz R. VHRM 2011; 7: 183-192
MODIFICHE AL TRATTAMENTO DI PAZIENTI NON BEN CONTROLLATI
Aumento Dose
Aggiunta
cambiamento
Invariata
84%
Basato su 7 246 ipertesi la cui PA diastolica non era ottimale
in Francia, Germania, Italia, Spagna e Inghilterra
Incremental SBP reduction ratio
of observed to expected additive effects
Incremento di effetto ipotensivo osservato/atteso
ottenuto aggiungendo un farmaco o raddoppiando
la dose rispetto alla classe terapeutica
1.16
(0.93-1.39)
1.5
1.04
(0.88-1.20)
1.00
(0.76-1.24)
0.89
(0.69-1.09)
1.01
(0.90-1.12)
1.0
0.37
(0.29-0.45)
0.5
0.19
(0.08-0.30)
0.0
Thiazide
0.23
(0.12-0.34)
Betablocker
0.20
(0.14-0.26)
0.22
(0.19-0.25)
Adding a drug from
another class (on
average standard
doses)
Doubling dose of
same drug (from
standard dose to twice
standard)
ACE- Calcium channel
All
inhibitor
blocker
classes
* The expected incremental effect is the incremental blood pressure reduction of the added (or doubled drug),
assuming an additive effect and allowing for the smaller reduction from 1 drug (or dose of 1 drug) given the
lower pretreatment blood pressure because of the other
Wald DS et al., Am J Med 2009; 122: 290
Associazioni fisse vs estemporanee: dati di metanalisi
Rapporto del rischio
(IC 95%)
Studio
Dezii CM et al, 2000
0.74 (0.65, 0.84)
Dezii CM et al, 2000
0.71 (0.62, 0.80)
NDC Dataset, 2003
0.81 (0.77, 0.86)
Taylor AA et al, 2003
0.74 (0.67, 0.81)
Dato globale
0.76 (0.71, 0.81)
0.1
1
10
Rapporto del rischio
A favore delle associazioni fisse
A favore delle associazioni estemporanee
Bangalore S et al. Am J Med 2007; 120: 713-19
Monoterapia vs. terapia di associazione - 1
Qualsiasi sia il farmaco scelto, la monoterapia
permette di ridurre i valori pressori solo in un
numero limitato di soggetti ipertesi.
Nella maggior parte dei pazienti, per raggiungere
l’obiettivo pressorio, é necessario impiegare una
terapia di associazione tra due o più farmaci. Sono
disponibili molte associazioni farmacologiche
efficaci e ben tollerate.
Linee Guida ESH/ESC 2007
Monoterapia vs. terapia di associazione - 2
Il trattamento dovrebbe essere iniziato con un solo farmaco o con una
TP di associazione tra due farmaci a basso dosaggio.
La monoterapia rappresenta la scelta terapeutica iniziale in presenza
di valori pressori moderatamente aumentati con un profilo di rischio
CV basso o moderato. Una terapia di associazione tra due farmaci a
basso dosaggio dovrebbe rappresentare la scelta terapeutica iniziale
in caso di ipertensione di grado 2 o 3 o di rischio CV totale elevato o
molto elevato.
Le associazioni fisse facilitano la TP e aumentano la compliance.
Nei pazienti nei quali non viene raggiunto un buon controllo
pressorio con due farmaci, sarà necessario utilizzare una
combinazione di tre o più farmaci.
Nei pazienti non complicati e negli anziani, il trattamento
farmacologico dovrebbe essere iniziato gradualmente. Nei pazienti a
rischio CV elevato si dovrebbe raggiungere il target pressorio più
Linee Guida ESH/ESC 2007
rapidamente preferendo una TP di associazione.
Scelta dei farmaci antipertensivi – 1
I principali benefici della terapia antipertensiva dipendono
dalla riduzione pressoria “per se”
Diuretici, Ca-antagonisti, ACE inibitori, sartani e -bloccanti sono tutti indicati come scelta terapeutica con cui iniziare e
proseguire il trattamento, sia in monoterapia sia in
associazione.
Poiché nella stragrande maggioranza dei pazienti è necessario
impiegare in associazione due o più farmaci antipertensivi per
raggiungere il goal pressorio, non è utile sul piano pratico
definire quale sia la classe di farmaci di prima scelta.
Si dovrebbero preferire farmaci o formulazioni a lunga durata
d’azione in grado in monosomministrazione di garantire
un’efficacia terapeutica lungo tutto l’arco delle 24 ore.
Linee Guida ESH/ESC 2007
Scelta dei farmaci antipertensivi – 2
La scelta terapeutica, sia di una monoterapia che di una terapia di
associazione, sarà influenzata da numerosi fattori:
L’esperienza precedente con l’impiego di un determinato
farmaco.
Gli effetti del farmaco sui fattori di rischio CV.
La presenza di danno d’organo, di patologie CV, di
insufficienza renale o di diabete.
La presenza di altre patologie concomitanti.
La possibilità di interazione con altri farmaci.
Il costo dei vari farmaci, sia a carico del singolo paziente che
della struttura sanitaria. Considerazioni economiche non
dovrebbero, tuttavia, mai prendere il sopravvento su quelle
relative all’efficacia, tollerabilità e protezione del paziente.
Linee Guida ESH/ESC 2007
Criteri di scelta tra monoterapia e terapia di
associazione
Considerare:
Il livello di pressione arteriosa
Gli altri fattori di rischio
Il danno d’organo
Le comorbidità
La rapidità con cui si vuole arrivare al target
Scegliere tra
- Incremento moderato della PA
- Rischio CV basso o moderato
- Obiettivo PA convenzionale
Monoterapia a basso
dosaggio
- Incremento marcato della PA
- Rischio CV elevato o molto elevato
- Obiettivo PA inferiore al convenzionale
Associazione di 2 farmaci a basso
dosaggio
Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto
Raggiungere
Cambiare farmaco
il dosaggio massimo Iniziando a basso dosaggio
Raggiungere il dosaggio
Aggiungere un terzo
massimo della combinazione
Farmaco a basso
dosaggio
Se l’obiettivo pressorio non è raggiunto
Associare tra loro
2-3 farmaci
Monoterapia
a dosaggio pieno
Associare fra loro tre
farmaci a dosi efficaci
Modificata da Linee Guida ESH/ESC 2007
Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci
antipertensivi - 1
Betabloccanti
Angina
pectoris
Pregresso
infarto del
miocardico
Scompenso
cardiaco
Tachiaritmie
Glaucoma
Gravidanza
Diuretici
tiazidici
Ipertensione
sistolica
isolata
(anziani)
Scompenso
cardiaco
Ipertensione
nella razza
nera
Diuretici
(antialdosteronici)
Scompenso
cardiaco
Esiti di infarto
del
miocardico
Diuretici
dell’ansa
Insufficienza
renale in fase
terminale
Scompenso
cardiaco
Linee Guida ESH/ESC 2007
Condizioni che favoriscono l’impiego di alcuni farmaci
antipertensivi – 2
ACE inibitori
Scompenso
cardiaco
Disfunzione
ventricolare sinistra
Pregresso IMA
Nefropatia diabetica
Nefropatia nondiabetica
IVS
Malattia
aterosclerotica
Proteinuria /
Microalbuminuria
Fibrillazione atriale
Sindrome
metabolica
Bloccanti
recettoriali
dell’angiotensina II
Scompenso
cardiaco
Pregresso IMA
Nefropatia
diabetica
Proteinuria /
Microalbuminur
ia
IVS
Fibrillazione
atriale
Sindrome
metabolica
Tosse da ACE
inibitori
Calcio-antagonisti
(diidropiridinici)
Ipertensione
sistolica isolata
(anziani)
Angina pectoris
IVS
Malattia
aterosclerotica
carotidea e
coronarica
Gravidanza
Ipertensione
nella razza nera
Calcio-antagonisti
(verapamil/diltiazem
)
Angina pectoris
Malattia
aterosclerotica
Tachicardia
sopraventricola
re
Linee Guida ESH/ESC 2007
Controindicazioni assolute e relative dei farmaci antipertensivi
Assolute
Relative
Gotta
Sindrome metabolica
Intolleranza glucidica
Gravidanza
Asma
Blocco A-V (grado 2 o 3)
Vasculopatia periferica
Sindrome metabolica
Intolleranza glucidica
BPCO
Diuretici tiazidici
Beta-bloccanti
Tachiaritmie
Scompenso cardiaco
Calcio-antagonisti
(diidropiridinici)
Calcio-antagonisti
(verapamil,
diltiazem)
ACE
inibitori
Bloccanti recettoriali
dell’angiotensina II
Diuretici (antialdosteronici)
Blocco A-V (grado 2 o 3)
Scompenso cardiaco
Gravidanza
Edema angioneurotico
Iperkaliemia
Stenosi bilaterale a. renali
Gravidanza
Iperkaliemia
Stenosi bilaterale a. renali
Insufficienza renale
Iperkaliemia
Linee Guida ESH/ESC 2007
Possibili combinazioni fra diverse classi di farmaci
antiipertensivi
Diuretici
-bloccanti
Sartan
a-bloccanti
Calcioantagonisti
ACEinibitori
- LE COMBINAZIONI DA PREFERIRE NELLA POPOLAZIONE IPERTESA SONO ESPRESSE CON LINEE VERDI
- I RIQUADRI SI RIFERISCONO ALLE CLASSI DI FARMACI ANTIPERTENSIVI I CUI BENEFICI
SONO STATI DIMOSTRATI DA TRIAL CLINICI DI INTERVENTO
Linee Guida ESH/ESC 2007
Minore incidenza di drop-out con l’impiego della terapia
di associazione senza uso di diuretici
Mono
D
Mono
No D
Combo
Con D
Combo
Senza D
% di sospensione 
0
-20
-40
-60
-49
-62
-80
-73
Corrao G et al. J Hypertens 2008; 26; 819-24
Criteri per l’associazione di
farmaci antiipertensivi
Associare farmaci con lo stesso profilo
farmacocinetico in termini di tempo di picco e di
durata d’azione
Associare farmaci che hanno meccanismi
d’azione diversi, ma complementari
L’efficacia antiipertensiva dell’associazione deve
essere superiore all’ efficacia di ciascun singolo
componente (effetto additivo o di potenziamento)
L’associazione deve minimizzare gli effetti
umorali indesiderati
L’associazione deve minimizzare gli effetti
collaterali indesiderati
Rationale for calcium antagonist/ACEinhibitor combination therapy
• Complementary mechanisms of action
– ACE-inhibitors
– attenuate vasoconstriction through reduction of the effect of angiotensin II
and augmentation of the vasodilatory kinins
– Calcium antagonists
– attenuate the transmembrane flux of calcium through the inhibition of
calcium-mediated electromechanical coupling in contractive tissue in
response to numerous stimuli
• Additive mechanisms of action
− Both classes of drugs facilitate salt and water excretion by the
kidney through different mechanisms
– ACE-inhibitors restore the renal-adrenal response to salt loading
– calcium-antagonists possess intrinsic natriuretic properties
Rationale for calcium antagonist/ACEinhibitor combination therapy
• Reduction of side effects
– ACE-inhibitors may
– reduce the stimulation of the sympathetic system operated by calcium
antagonist
– reduce the vasodilatory oedema that occurs with dihydropyridine calcium
antagonist, relaxing the postcapillary vessels (venules), thus reducing the
increased intracapillary pressure
• Synergistic effect on target organ damage
– Both drugs reduce
– left ventricular hypertrophy
– vascular organ damage
– proteinuria
Meccanismi della formazione dell’edema con CA
e della riduzione con la terapia d’associazione
a
Edema periferico minimo
Aumento della resistenza
vascolare periferica
Aumento
della resistenza
vascolare periferica
Pressione capillare elevata ma compensata
b
Aumento della pressione capillare
Edema periferico significativo
Aumento della resistenza
vascolare periferica
Riduzione
della resistenza
vascolare periferica
Pressione capillare elevata e scompensata
c
Riduzione della pressione capillare
Riduzione
della resistenza
vascolare periferica
Edema periferico minimo
Riduzione della resistenza
vascolare periferica
Pressione capillare ridotta
Epstein M et al. Drugs 2007; 67: 1309-27
Incidenza di edemi declivi in pazienti ipertesi
trattati con olmesartan/amlodipina
40
35
Pazienti (%)
30
*
25
20
15
10
5
0
Placebo 20 mg
40 mg
Olm
5 mg
10 mg 40/10 mg 40/5 mg 20/5 mg
Amlo
Olm/Amlo
*p=0.0011 vs Amlo 10 mg/die
Sanford M et al. Drugs 2009; 69: 717-29
At any level of BP reduction, protection from CHD is greater with
ACEIs than with CCBs
A Metaregression analysis
Verdecchia P, et al
Hypertension 2005
At any level of BP reduction, protection from stroke is greater
with CCBs than with ACEIs
A Metaregression analysis
Verdecchia P, et al
Hypertension 2005
Fattori di rischio cardiovascolare
Tutti I pazienti erano ipertesi + almeno 3 fattori di rischio CV
Ipertensione
100
Età ≥ 55 anni
84
Maschi
77
Microalbuminuria/proteinuria
61
Fumo
30
Familiarità per coronaropatia
27
Plasma TC:HDL-C ≥ 6
24
Diabete di tipo 2
24
Anomalie all’ECG
14
IVS
13
Eventi cerebrovascolari pregressi
11
Malattie vascolari periferiche
Pazienti (%)
6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
Treatment
Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hg
or < 130/80 mm Hg in Patients with Diabetes
19.257 patients
randomized
amlodipine 5-10 mg
add
perindopril 4-8 mg
atenolol 50-100 mg
add
bendroflumethiazide-K
1.25-2.5 mg
Oral communication. ACC Congress. March 2005.
Effect on Blood Pressure
Blood pressure
(mm Hg)
— atenolol / thiazide
180
160
–- amlodipine / perindopril
163.9
140
120
136.3
164.1
135.5
100
80
mm Hg
94.5
60
40
 2.9
78.4
 1.7
mm Hg
94.8
77.1
20
Years
Baseline 0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
Oral communication. ACC Congress. March 2005.
Risultati End-points
Mortalità cardiovascolare
Eventi (%)
4
RRR: 24%
atenololo / diuretico
3
2
amlodipina / perindopril
1
Anni
0
0
1
2
3
4
5
6
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
Total CV Events and Procedures
among Subgroups
amlodipine / perindopril
atenolol / thiazide
Diabetes
No diabetes
Current smoker
Non-current smoker
Obese
Non-obese
LVH
No LVH
Older (>60 years)
Younger (≤ 60 years)
Female
Male
Previous vascular disease
No previous vascular disease
Renal dysfunction
No renal dysfunction
With metabolic syndrome
Without metabolic syndrome
0,70
0,80
0,90
1,00
1,50
Risultati End-points
Ictus
Insorgenza di Diabete
Eventi (%)
Eventi (%)
5
7
atenololo / diuretico
atenololo / diuretico
RRR: 23%
RRR: 30%
6
4
5
3
4
amlodipina /
perindopril
amlodipina /
perindopril
3
2
2
1
1
Anni
0
0
1
2
3
4
5
6
Anni
0
0
1
2
3
4
5
6
ASCOT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:895-906.
Avoiding Cardiovascular Events through
COMbination Therapy in Patients
LIving with Systolic Hypertension
Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1,
Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5
for the ACCOMPLISH Investigators
University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine,
Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine,
Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5
ACCOMPLISH: Design
Free add-on
antihypertensive
agents*
Amlodipine 10 +
benazepril 40 mg
Screening
Randomization
Amlodipine 5 mg +
benazepril 40 mg
Amlodipine 5 mg +
benazepril 20 mg
Benazepril 20 mg +
HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg +
HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg +
HCTZ 25 mg
Titrated to achieve BP<140/90 mmHg;
<130/80 mmHg in patients with diabetes or
renal insufficiency
14 Days
Day 1
Month 1
Free add-on
antihypertensive
agents*
Month 2
*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).
Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A
Month 3
Year 5
Baseline Demographics
ACEI / HCTZ
CCB / ACEI
N=5741 (%)
N=5721 (%)
Gender
Male
Female
3509 (61.1)
2226 (38.8)
3436 (60.1)
2283 (39.9)
Race
Caucasian
Black
Asian
Other
4789 (83.4)
699 (12.2)
27 (0.5)
220 (3.8)
4814 (84.1)
675 (11.8)
22 (0.4)
208 (3.6)
Age
Mean (years)
< 70
≥ 70
68.3
3407 (59.3)
2328 (40.6)
68.4
3367 (58.9)
2351 (41.1)
Region
Nordic countries*
United States
1676 (29.2)
4059 (70.7)
1677 (29.3)
4042 (70.7)
*Denmark, Finland, Norway or Sweden
Systolic Blood Pressure Over Time
ACEI / HCTZ
N=5733
CCB / ACEI
mm Hg
N=5713
130mmHg
Difference of 0.7 mmHg p<0.05* 129.3 mmHg
Month
Patients
5731
5709
5387
5377
5206
5154
4999
4980
*Mean values are taken at 30 months F/U visit
DBP: 71.1
DBP: 72.8
4804
4831
4285
4286
2520
2594
1045
1075
Kaplan Meier for Primary Endpoint
Cumulative
event rate
ACEI / HCTZ
CCB / ACEI
20% Risk Reduction
650
526
p = 0 .0002
Time to 1st CV morbidity/mortality
(days)
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
Primary Endpoint and Components
Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008
(Intent-to-treat population)
Risk Ratio
(95%)
Composite CV mortality/morbidity
0.80 (0.72–0.90)
Cardiovascular mortality
0.81 (0.62-1.06)
Non-fatal MI
0.81 (0.63-1.05)
Non-fatal stroke
0.87 (0.67-1.13)
Hospitalization for unstable angina
0.74 (0.49-1.11)
Coronary revascularization procedure
0.85 (0.74-0.99)
Resuscitated sudden death
1.75 (0.73-4.17)
0.5
Favors
CCB / ACEI
1.0
2.0
Favors
ACEI / HCTZ
Primary and Other Endpoints
Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008
(Intent-to-treat population)
Risk Ratio
(95%)
Composite CV mortality/morbidity
0.80 (0.72–0.90)
Primary w/o revascularization
0.79 (0.68–0.92)
Hard CV endpoint
0.80 (0.68–0.94)
(CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke)
0.90 (0.75–1.08)
All cause mortality
0.5
Favors
CCB / ACEI
1.0
2.0
Favors
ACEI / HCTZ
Enalapril/Lercanidipine
•
•
•
•
•
A highly lipophilic drug
Favorable membrane-controlled kinetics
Gradual onset of the vasodilation
Long duration of antihypertensive action
Reduces progression of atherosclerotic
lesion through a reduction of the
expression and activity of
metalloproteinasis and oxidative stress
Enalapril/Lercanidipine
• Long-term percentage of normalised patients
– In patients not adequately controlled
with lercanidipine monotherapy
E/L 20/10 (n = 186)
E/L 10/10 mg (n = 221)
60
52
Responders (%)
50
46
40
33
35
30
20
10
0
DBP
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
SBP
DBP
SBP
E/L 20/10 mg (n = 133
Enalapril/Lercanidipine
• Long-term percentage of normalised patients
– In patients not adequately controlled
with enalapril monotherapy
E/L 20/10 (n = 186)
70
60
60
Responders (%)
50
40
40
36
SBP
Both
30
20
10
0
DBP
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs, 67: 95-106, 2007
Enalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM
– In the elderly
24-hour SBP
0
mmHg
-10
*p < 0.001 vs placebo
°p < 0.001 vs lercanidipine
§p < 0.01 vs enalapril
-8.2
*
-20
-12.9
*
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
-17.9
*°§
Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
-30
24-hour DBP
0
mmHg
-5
-10
-3.9
*
*p < 0.001 vs placebo
°p < 0.001 vs lercanidipine
§p < 0.01 vs enalapril
-6.0
*
-15
-9.2
*°§
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
-20
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
Enalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy by 24 h ABPM
– In the elderly
Enalapril 20 mg (n = 62)
E/L 20/10 mg (n = 62)
160
SBP (mmHg)
Placebo (n = 62)
Lercanidipine 10 mg (n = 62)
150
140
130
120
110
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hour from drug intake
100
DBP (mmHg)
95
90
85
80
75
70
65
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Hour from drug intake
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
Enalapril/Lercanidipine
• Percentage of responders
– In the elderly
50%
45%
40%
%
30%
20%
18%
19%
Lercanidipine 10 mg
(n = 62)
Enalapril 20 mg
(n = 62)
10%
0
Puig J.G., Calvo C., Luurila O., et al.: J Human Hypertens 2007, 21: 917-924
E/L 20/10
(n = 62)
Enalapril/Lercanidipine
• Antihypertensive efficacy in diabetics
– Vs enalapril/HCTZ
SBP
SBP
0
-2
mmHg
-4
-6
-6
-8
-10
-7.4
-9.6
Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192
-9.3
Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)
E/L 20/10 mg (n = 69)
Enalapril/Lercanidipine
• Percentage of responders in diabetics
– Vs enalapril/HCTZ
Enalapril/HCTZ 20/12.5 mg (n = 66)
100
E/L 20/10 mg (n = 69)
Responder rate (%)
80
60
40
20
0
Responders
Agrawal R., Marx A., Haller H.: J Hypertens 2006, 24: 185-192
< 130/85 mmHg
Enalapril/Lercanidipine
• Tolerability
– In patients treated with 10/10 mg combination
Vertigo
1.2
Dizziness
1.5
Cough
5.2
0
1
2
3
4
Patients (%)
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
5
6
7
8
Enalapril/Lercanidipine
• Tolerability
– In patients treated with 20/10 mg combination
Flushing
1.2
Peripheral oedema
1.5
Dizziness
2.4
Headache
2.7
Cough
4.4
0
1
2
3
4
Patients (%)
Hair P.I., Scott L.I., Perry C.M.: Drugs 2007, 67: 95-106
5
6
7
8
La terapia dell’ipertensione è una sfida
giornaliera nei nostri ambulatori.
Non esiste il farmaco che va bene a tutti
Bisogna partire col passo giusto anche per
dare sicurezza al paziente
In questa ottica le associazioni precostituire rivestono
un ruolo fondamentale.
E’ dura ma ci si può fare!!
The choice of antihypertensive
combination therapy
• ESH/ESC Guidelines
– Antihypertensive drugs of different classes can be combined if:
• they have different and complementary mechanisms of
action
• there is evidence that the antihypertensive effect of the
combination is greater than that of either combination
component
• the combination may have a favourable tolerance profile,
the complementary mechanisms of action of the
components minimizing their individual side effects
– A combination of two drugs at low doses should be preferred
as the first-step treatment when
1.the initial BP is in the grade 2 or 3 range
2.the total cardiovascular risk is high or very high
3.when the achievement of lower BP targets is required
ESH/ESC 2007 Guidelines; J Hypertens 2007, 25: 1105–1187
Independently from BP reduction, protection from stroke is greater
with CCBs than with ACEIs and protection from CHD
is greater with ACEIs than with CCBs
A Metaregression analysis
Type of event
Odds Ratio
95 % CI
p
10 mm Hg decrease in SBP
0.75
0.64-0.86
<0.001
ACEIs (0) vs CCBs (1)
1.12
1.01-1.23
0.028
0.75
0.86
0.63-0.90
0.74-0.99
0.003
0.042
Coronary heart disease
Stroke
10 mm Hg decrease in SBP
ACEIs (0) vs CCBs (1)
Abbreviations: SBP=systolic blood pressure; ACEIs = ACEinhibitors; CCBs = calcium channel blockers.
Verdecchia P, et al
Hypertension 2005
Perchè la terapia di combinazione?
• Il controllo insufficiente della pressione è una delle
principali cause dimortalità, responsabile di 7.1
milioni di mortiper anno
• 63.4% degli ipertesi non sono coscienti della loro
situazione
• Circa il 45.3% sono sottotrattati
•
Solo il 29.3% raggiunge valori di SBP/DBP sotto i
140/90 mmHg
The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 2003,
NHANES Survey, 2005