Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia “Il trattamento combinato per Rinite ed Asma” Dr. Lorenzo Corbetta www.pneumologia.unimo.it Modena 07/05/2004 In collaborazione con l ’Organizzazione Mondiale della Sanità Raccomandazioni • I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere sempre studiati dal punto di vista asma • Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante • La strategia ottimale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori anche in termini di efficacia e sicurezza Le linee guida “ARIA” Impatto della rinite sull’asma -Il trattamento della sindrome rinite/asma • Il trattamento dell’asma dovrebbe seguire le linee-guida della Global Initiative for Asthma • Alcuni trattamenti sono efficaci sia nella rinite che nel’asma (es. steroidi e antileucotrieni) • Altri farmaci sono efficaci piu’ nella rinite che nell’asma (es: antistaminici) • Il trattamento della rinite puo’ migliorare l’asma concomitante • I farmaci per via orale possono migliorare sia i sintomi nasali che bronchiali Nose Bronchi a - LTs a - H1s ICSs NCSs specific immunotherapy allergen avoidance-education L.A. b2s Il trattamento della Rinite Allontanamento dell’allergene indicato quando possibile Immunoterapia Farmacoterapia • sicurezza • efficacia • facilità di somministrazione costi Educazione del paziente Sempre indicata • efficacia • prescrizione specialistica • può modificare la storia naturale I farmaci per la Rinite GRADO DI EVIDENZA DEI TRATTAMENTI PER LA RINITE ALLERGICA TRATTAMENTO RINITE STAGIONALE ADULTO BAMBINO RINITE PERENNE ADULTO BAMBINO ANTISTAMINICI ORALI A A A A ANTISTAMINICI NASALI A A A A STEROIDI NASALI A A A A CROMONI NASALI A A A A ANTILEUKOTRIENI A IMMUNOTERAPIA S.C. A IMMUNOTERAPIA S.L. A A IMMUNOTERAPIA NASALE A ALLONTANAM. ALLERGENE D A A A A A A D D D I farmaci per la Rinite EFFETTI DEI FARMACI PER LA RINITE -ARIA Starnuti Rinorrea Ostruzione Prurito Congiuntivite Antistaminici orali +++ +++ 0 a + +++ ++ nasali ++ +++ + ++ 0 collirio 0 0 0 0 +++ +++ +++ ++ ++ + nasali + + + + 0 collirio 0 0 0 0 ++ nasali 0 0 ++ 0 0 orali 0 0 + 0 0 Anticolinergici 0 +++ 0 0 0 Antileucotrieni 0 + ++ 0 0 Steroidi nasali Cromoni Decongestionanti Classificazione ARIA Intermittente . < 4 giorni/settimana . o < 4 settimane Lieve sonno conservato & nessuna limitazione nelle attività quotidiane & normale attività lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati Persistente . > 4 giorni/settimana . e > 4 settimane Moderata-grave uno o più dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attività quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi Trattamento della rinite allergica ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Lieve intermittente Moderatagrave intermittente Lieve persistente Moderatagrave persistente Steroide nasale cromone nasale Antistaminico non sedativo orale o locale Decongestionante nasale (<10 giorni) o decongestionante orale Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia I farmaci per la Rinite STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE Scelta opzionale fra: - Antistaminici orali o intranasali - Decongestionanti nasali (per meno di 10 giorni, da non ripetere piu’ di 2 volte/mese) - Decongestionanti orali (non nei bambini) Rinite intermittente moderata-grave Rinite persistente lieve ARIA Opzioni (non necessariamente nell’ordine): - antistaminici orali o nasali - associazione antistaminico orale+decongestionante - corticosteroidi nasali - (cromoni) Rivalutare il paziente dopo 2 - 4 settimane Rinite persistente moderata-grave ARIA Approccio per gradi - steroide nasale come trattamento di prima linea - se persiste ostruzione importante: aggiungere un breve ciclo di steroide sistemico o di decongestionante per via orale Rivalutare dopo 2-4 settimane - Se persistono ancora sintomi aggiungere: - antistaminico orale (± decongestionanti) - ipratropio I farmaci per la rinite GLI ANTISTAMINICI • Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: i primi composti erano poco potenti e troppo tossici per un impiego clinico. • Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione. The mast cell in allergic disease Antihistamines Swelling Oedema Histamine Mast cell Secretion Prostaglandins Endothelial activation: • adhesion molecule • expression TNF-a IL-4 IL-5 Th2-lymphocyte stimulation IgE synthesis Irritation Sneezing Leukotrienes Acute allergic symptoms IL-6 Eosinophil/ basophil priming Antihistamines Inflammation Hyperreactivity Chronic symptoms Histamine and H1-Antihistamines in Allergic Disease F.E.R.Simons 2002 Repka-Ramirez & Baraniuk 2002 History of antihistamines levocetirizine desloratadine Staub Bovet terfenadine phenbenzamine chlorphenyramine azelastine fexofenadine cetirizine loratadine astemizole mizolastine ebastine 1937 1942 Anti-histaminic effect Anti-cholinergic effect Sedative effect 1979 1988 1996 2001 Antihistamines: CLASSIFICATION First generation antihistamines Ethylenediamines (pirilamine, antazoline, tripelennamine) Second generation antihistamines Acrivastine Astemizole Ethanolamines (diphenhydramine,clemastine) Cetirizine (levocetirizine) Alkylamines (chlorpheniramine, triprolidine) Levocabastine Phenothiazines (promethazine, mequitazine) Terfenadine Ebastine (carebastine) Loratadine (desloratadine) Mizolastine Fexofenadine Piperazines (hydroxyzine, cyclizine) Piperidines (azatadine, cyproheptadine) Intermediate Antihistamines Ketotifen Oxatomide Farmacocinetica antistaminici I farmaci per la rinite EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI Gli antistaminici di I generazione hanno un rapporto rischio/beneficio sfavorevole: spiccati effetti sedativi potenziati dall’alcool (nell’anziano c’è maggiore effetto), anticolinergici (dosedipendente > xerostomia e ritenzione urinaria), aumento dell’appetito e del peso (ciproeptadina e ketotifene) e scarsa selettività per i recettori. AVAILABLE 2ND GENERATION ANTIHISTAMINES DOSE ACRIVASTINE AZELASTINE CETIRIZINE EBASTINE FEXOFENADINE LEVOCABASTINE LORATADINE MIZOLASTINE DESLORATADINE 8 mg t.i.d. 2 mg b.i.d. 10 MG OD 10-20 mg OD 180 mg OD 2 mg bid 10 mg OD 10 mg OD 5 mg. OD META CARDIO- ANTI- BOLISM TOXICITY ALLERGIC NONE CYP450 NONE CYP450 NONE CYP450 CYP450A4 CYP450D6 Glucuron. none NA NA NO no NO NA NO NO no NA NA YES yes NOT OD TOPICAL SLIGHT SED VITRO ex vivo YES YES YES vitro TOPICAL I farmaci per la rinite EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE MENO NUMEROSI: modesta sonnolenza (PRECAUZIONI: attenzione alla guida di autoveicoli) potenziati dall’alcool nell’anziano c’è maggiore effetto sedativo EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE Dal 1990 sono stati riportate segnalazioni di effetti cardiotossici relativi ad alti livelli plasmatici di astemizolo e di terfenadina (allungamento dell’intervallo Q-T per inibizione di canali del potassio, associato al rischio di torsione di punta, in grado di determinare episodi sincopali o anche fibrillazione ventricolare). EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE Tali effetti si sono verificati nei seguenti casi: • nel caso di assunzioni di dosi molto più elevate di quelle indicate; • in pazienti con grave insufficienza epatica; • per interazioni farmacologiche con macrolidi, antimicotici (itraconazolo, ketoconazolo) e cimetidina, che vengono metabolizzati dallo stesso sistema del citocromo P-450, portando ad accumolo dell’antistaminico. INTERFERRING DRUGS (azolic antifungals, macrolides) DECREASED METABOLISM LIVER IMPAIRMENT H1 ANTIHISTAMINE P450 OVERDOSE INCREASED PLASMA LEVEL QUI NIDINE-LIKE DRUGS LONG QT ISCHEMIA DISHYONIA CARDIOTOXICITY MAIN SAFETY TOPICS • Central nervous system effects sedation, anticholinergic effects • Cardiac side effects arrhythmogenicity Cardiac safety • QT interval Concept R T P U Q S Q-T REQUIREMENTS FOR AN OPTIMAL ANTIHISTAMINE Clinical efficacy: Clinical safety: Pharmacological: Profile Prompt onset of action Once daily administration Symptoms relief Effect on nasal obstruction Effect on the quality of life Absence of sedative effect Absence of anticholinergic effects No arrhythmogenic effects High selectivity Long half life No liver metabolism/ drug interaction Some of the antinflammatory actions of 2nd generation antihistamines • Inhibition of leukocyte adhesion and migration • Inhibition of mediator release: • TXs, LTRs, PGs • Inhibition of cytokine synthesis and release: • IL-4, IL-6, IL-8, IL-13 • Downregulation of adhesion molecules: • ICAM-1, VCAM-1 METHODS USED TO STUDY THE ANTINFLAMMATORY ACTIONS OF ANTIHISTAMINES • Parameters: Mediator release (histamine, LTC4, PG, TX) citokyne secretion cell adhesion / adhesion molecules migration / chemotaxis • Samples: Mast cells, basophils, PBMC blood and biological fluids nasal/conjunctival scrapings, biopsies • Systems: Dispersed cells, monolayers, skin chamber, cultured lines (skin, lung, connectival) • Models: In vitro, in vitro ex vivo, in vivo animal or human • Stimuli: Allergen challenge/exposure anti-IgE, ionophores, IL-1, IFN, TNF, PMA, fMLP. CONCLUSIONS BSACI-Consensus Clin.Exp.All. 1999 No antihistamine antinflammatory effect should be claimed until demonstrated : In vivo • In humans • At therapeutic doses • Under natural exposure to the offending allergen • DESLORATADINA • Efficacia anti-istaminica e anti-allergica • Scomparsa dei sintomi nella rinite allergica stagionale • Efficacia nella rinite allergica stagionale e contribuisce al controllo dell’asma stagionale concomitante • Efficacia nell’orticaria cronica idiopatica LEVOCETIRIZINA • Farmaco antistaminico di nuova generazione, enantiomero attivo della cetirizina utilizzato in pazienti con rinite allergica stagionale e perenne con dosaggi di 5 mg-dì che equivalgono a 10 mg di cetirizina • Ha dimostrato significativa superiorità rispetto a placebo nel ridurre la severità dei sintomi ( starnuti, lacrimazione, rinorrea) (Leynadier F. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2001;55(4):30512. ) • E’efficace e ben tollerata, nel trattamento della rinite allergica perenne in pazienti sensibilizzati a dermatophagoides si è dimostrata in grado di ridurre la congestione nasale (Potter PC. Allergy. 2003 Sep;58(9):893-9 ) Ebastine - Summary Main Properties (1) • • • • • • • Second generation antihistamine Highly selective Rapid onset of action Long acting (once daily): 24 hour coverage Effective in SAR , PAR and ICU Well tolerated: safe and non sedating Cardiac safety extensively investigated Ebastine - Summary Main Properties (2) • At a dose of 10 mg at least as effective as loratadine 10 mg and cetirizine 10 mg • Superior inhibition of wheal response at 20 mg compared to all currently marketed antiH1 at 24 hours post-dose • Dose flexibility: Additional benefits of ebastine 20 mg in SAR compared to ebastine 10 mg and cetirizine 10 mg (more severe symptoms) • More efficacious at 20 mg than loratadine 10 mg in SAR and PAR (comparable safety profiles) Ebastine Cardiac Safety • Overall Conclusions – The cardiac safety of ebastine has been extensively investigated – Based on preclinical and clinical data ebastine has a low potential for causing adverse cardiovascular effects – Ebastine has a similar cardiac safety profile to placebo – Ebastine is clearly different from terfenadine Anti-inflammatory profile • Ebastine has Various Anti-inflammatory Effects • LTC4 - induced guinea pig ileum contraction – Ebastine > loratadine = cetirizine = control • PAF-induced bronchoconstriction in humans – Ebastine = loratadine > cetirizine = control • Effect on mediator release from human dispersed nasal polyp cells – Ebastine inhibits release of PGD2, LTC4, LTD4, TNFa, IL-4, GM-CSF I farmaci per la rinite ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI 1. Gli antistaminici di II° generazione dovrebbero essere di prima scelta 2. Somministrazione continua e non solo sintomatica 3. Nella rinite con blocco nasale è consigliabile associare un cortisonico topico I farmaci per la rinite ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI GAZZETTA UFFICIALE N.49 DEL 28 FEBBRAIO 2004 MINISTERO DELLA SALUTE ORDINANZA 24 Febbraio 2004 Rimborsabilita' e modalita' di prescrizione dei medicinali antistaminici Art. 1. 1. I medicinali antistaminici ammessi al rimborso sono quelli elencati nell'allegato 1 della presente ordinanza, di cui costituisce parte integrante ad ogni effetto. 2. La prescrizione, in base alla nota CUF n. 89, e' limitata alla seguente condizione: .pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (superiori a sessanta giorni). Art. 2. 1. La presente ordinanza entra in vigore all'atto della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed ha la durata di quattro mesi. I farmaci per la rinite CORTISONICI TOPICI EFFETTI COLLATERALI: • Occasionalmente croste, secchezza della mucosa nasale e lieve epistassi, transitori e lievi • Scarso assorbimento sistemico I farmaci per la rinite CROMONI DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti. Efficaci su rinorrea e prurito. Non efficaci sull’ostruzione nasale. Non indicati nella rinite non allergica e infettiva. Il DSCG va somministrato 4 volte/die. Sono raccomandati in gravidanza per l’ottimo profilo di sicurezza. I farmaci per la rinite DECONGESTIONANTI TOPICI • Agiscono sui recettori alfa-adrenergici. • Molto efficaci sull’ostruzione nasale, sia nella rinite allergica, sia non allergica. • Scarso effetto sul prurito e rinorrea. • Agiscono in 10 minuti e durano 1 ora. • Possono essere impiegati solo per 10 giorni. • Possono essere somministrati prima di altri farmaci per migliorare la pervietà nasale. • L’uso prolungato causa: tachifilassi, ostruzione di “rimbalzo”, e rinite medicamentosa. I farmaci per la rinite • DECONGESTIONANTI ORALI I più usati sono: efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina • Impiegabili sia a breve, sia a lungo termine • Effetto inferiore ai decongestionanti topici, ma non hanno effetto di rimbalzo • Non agiscono sugli altri sintomi della rinite • Inizio d’azione in 30 min, durata d’azione:6 ore • Impiegati sia nella rinite allergica sia nella rinite infettiva. I farmaci per la rinite DECONGESTIONANTI ORALI • Le controindicazioni della pseudoefedrina sono le cardiopatie e l’ipertensione,il glaucoma. • Effetti collaterali più comuni: secchezza delle fauci, insonnia, cefalea, sonnolenza, astenia e nervosismo. • La pseudoefedrina e’ in uso terapeutico da oltre 50 anni; pertanto la sua efficacia e sicurezza e’ sostenuta da numerosi studi clinici I farmaci per la rinite CORTISONICI TOPICI • 1973: fu commercializzato il beclometasone dipropionato (bdp), che presenta elevata affinità per il rec (gr) e viene inattivato dal primo passaggio epatico. • Negli anni successivi: budesonide (bud), flunisolide (flu), fluticasone propionato (fp), mometasone furoato (mf) e triamcinolone acetonide (ta). 1. Sono i farmaci più potenti nel trattamento della rinite. 2. Effetto strettamente locale. 3. Agiscono su molti stadi e componenti cellulari dell’infiammazione. 4. Più efficaci degli antistaminici topici e orali. 5. Agiscono soprattutto sull’ostruzione nasale. 6. Maggiore rapidità d’azione I farmaci per la rinite ANTICOLINERGICI TOPICI: IPRATROPIO BROMURO Bloccano i rec. Muscarinici, con riduzione della rinorrea. • 3-6 somministrazioni/die. • Agiscono in 15-30 min e durano 3 ore. • Non c’è tachifilassi. Effetti collaterali: Infrequenti, dose-dipendenti: secchezza delle mucose, bruciore e irritazione. ANTILEUCOTRIENI Montelukast has been approved by FDA for Allergic Rhinitis on the 4th of January 2003 Le linee guida “ARIA” Impatto della rinite sull’asma Il trattamento della sindrome rinite/asma • Gli antistaminici orali rappresentano il trattamento di prima linea della rinite allergica e si sono dimostrati effiaci in associazione alla pseudoefedrina nel trattamento della rinite allergica stagionale con associata asma lieve. • Gli antistaminici orali in associazione con gli antileucotrieni si sono dimostrati efficaci nell’inibire l’ostruzione bronchiale immediata e ritardata indotta dall’allergene suggerendo un maggior effetto degli antileucotrieni nel trattamento dell’asma quando associati agli antistaminici I farmaci per la rinite ANTILEUCOTRIENI – Comparison of the combinations of fexofenadinepseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis. L’associazione fexofenadina-pseudoefedrina e l’associazione loratadina-montelukast hanno uguale efficacia nel migliorare i sintomi, la qualità di vita, e l’ostruzione nasale nella rinite “stagionale” . Ann Allergy Asthma Immunol. 2004 Jan;92(1):73-9. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial Eli O. Meltzer et al. May 2000 • Volume 105 • Number 5 Montelukast, a leukotriene Receptor antagonist in combination with Loratadine, a Histamine Receptor Antagonist, in the treatment of chronic asthma A. Reicin, R. White for the Montelukast/Loratadine Study Group “Montelukast/Loratadine significantly improved end points of asthma control during 2-week treatment period” Arch Intern Med 2000; 160:2481 Montelukast has been approved by FDA for Allergic Rhinitis on the 4th of January 2003 AntiLTs Nose a - H1s Bronchi ICSs NCSs specific immunotherapy allergen avoidance-education L.A. b2s J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42 J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42 Conclusions: Treatment of nasal conditions, particularly with intranasal steroids, confers significant protection against exac-erbations of asthma leading to ED visits for asthma. These results support the use of intranasal steroids by individuals with asthma and upper airways conditions. J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42 Assessment of chronic sinusitis Definition of severe asthma “ Failure to achieve asthma control when maximally recommended doses of inhaled therapy are prescribed for at least 6 - 12 months” Eur Respir J. 1999;13:1198-6 Analysis of a cohort of patients with severe asthma • • • • • 135 patients with “difficult” asthma (pulmonologist) recruited from outpatient clinics of 10 hospitals age 18-75 yr high dose ICS and long-acting bronchodilators 1 yr uncontrolled disease: – chronic oral corticosteroids 5 mg/day – symptomatic, 1 exacerbation during past yr • non-smoking (smoking history 10 packyrs.) Coexistence of chronic sinusitis and severe asthma • 84% of patients had abnormal sinus CT-scan • 60 % had limited sinus disease (CT-scan scores 111) • 24 % had severe sinus disease (CT-scan scores 1230) • 35% had a history of nasal polyposis and 17% had current polyposis • 37% had indication for acute sinus surgery as assessed by ENT specialist Risk factors of frequent (3) exacerbations in severe asthma Adjusted OR Psychopathology 10.8 (11.7) 95% CI 1.1-108.4 Rec. respiratory infections 6.9 1.9-24.7 Gastro-esophageal reflux 4.9 1.4-17.8 Severe sinus disease 3.7 (5.5) 1.2-11.9 Sleep-apnea 3.4 1.2-10.4 ten Brinke, 2002, J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):621-6. Effect of local treatment of chronic rhinosinusitis on asthma severity 1. Topical corticosteroid treatment is associated with less asthma exacerbations (adjusted OR 0.5-0.7) (Adams et al, JACI 2002; 109: 636-42) 2. Surgery in steroid-unresponsive rhinosinusitis reduces asthma exacerbations and hospitalizations (Nakamura, Acta Otolaryngol 1999; uncontrolled study) Promising new therapies for chronic sinusitis and severe asthma 1. long-term anti-leukotriene therapy (Borish, AAACI 2002) 2. long-term macrolide treatment (Cervin, Acta Otolaryngol 2001) 3. topical aspirin desensitization (Sousa, NEJM 2002) Clinical implications 1. Patients with severe asthma should be screened for sinus disease with CT-sinus and nasendoscopy 2. Patients with combined sinus-disease and severe asthma may benefit from systemic anti-inflammatory therapy on top of topical treatment 3. Opening up of the sinus cavities with surgery together with polyp removal might be necessary for better access of topical steroids 4. Studies investigating effect of (novel) therapies for chronic sinusitis on severe asthma are urgently needed AntiLTs Nose a - H1s Bronchi ICSs NCSs specific immunotherapy allergen avoidance-education L.A. b2s Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-Study) MOLLER C. et al - J.A.C.I. 2002 "2° Corso ECM per Farmacisti” G lobal INitiative for A Sthma – 2002 Linee-Guida Italiane – Aggiornamento 2003 www.ginasma.it TRATTAMENTO FARMACOLOGICO FARMACI PER IL CONTROLLO DELL’ASMA: GLUCOCORTICOSTEROIDI INALATORI ß-AGONISTI A LUNGA DURATA D’AZIONE ANTAGONISTI RECETTORIALI DEI LEUCOTRIENI GLUCOCORTICOSTEROIDI ORALI METILXANTINE A LENTO RILASCIO TERAPIA FARMACOLOGICA • FARMACI PER IL SOLLIEVO DEI SINTOMI: ß2-AGONISTI INALATORI A RAPIDA AZIONE GLUCOCORTICOSTEROIDI SISTEMICI ANTICOLINERGICI METILXANTINE AD AZIONE RAPIDA APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO Obiettivo: il miglior risultato possibile Obiettivo: controllo dell’asma Farmaci di controllo: Farmaci di controllo: Farmaci di Farmaci di controllo: Corticosteroidi controllo: Corticosteroidi inalatori Nessuno Inalatori giornalieri giornalieri ß2-agonisti a lunga durata d’azione giornalieri Corticosteroidi inalatori regolari ß2-agonisti a lunga durata d’azione regolari più (se occorre) -Teofillina-LR -Antileucotrieni -ß2- agonisti orali a lunga durata d’azione -Corticosteroidi orali Quando l’asma è controllata, redurre la terapia Monitoraggio Al bisogno:: ß2-agonisti a rapida azione q.o. STEP 1: Intermittente STEP 2: Lieve Persistente STEP 3: Moderato Persistente STEP 4: Grave Persistente Riduzione Farmaci alternativi per il controllo ed il sollievo dei sintomi possono essere considerati (vedi testo). Dalla Rinite all’Asma “Il trattamento combinato per Rinite ed Asma” Dr. Lorenzo Corbetta •http://www.pneumologia.unimo.it •[email protected] Modena, 07/05/2004