Padova , 30 maggio 2008
Aggiornamenti in tema di Sarcomi delle parti molli e GIST
IL TRATTAMENTO
INTEGRATO DELLE
METASTASI POLMONARI
Dr. Umberto Basso
Oncologia Medica 2
IOV IRCCS, Padova, ITALY
METASTASI POLMONARI
• Polmoni= sito principale di metastasi di STS degli arti e del tronco
(fino al 70% in forme ad alto grado), possono restare a lungo l’unico
sito di metastasi che costituiscono la principale causa di morte per
pazienti con sarcomi agli arti
•Frequenti in sarcomi indifferenziati, sinoviali, alveolari, epitelioidi…
meno frequenti in liposarcomi, fibrosarcomi, GIST…..
• Singole o più spesso multiple e bilaterali, in genere di aspetto
nodulare e a sede periferica (= facilitazione alla chirurgia)
CRITERI PER METASTASECTOMIA
• Numero (anche più di tre) e sede (monolaterali vs bilaterali)
• Assenza di malattia in sede primitiva e altri distretti corporei
(a volte interventi combinati…)
• Intervallo libero dal trattamento del primitivo o della recidiva locale
(in genere >12 mesi, a volte anche meno)
• Adeguata funzione cardio-respiratoria
• Mortalità attorno all’1%
QUANTI PAZIENTI OPERATI?
La decisione di non operare è più spesso legata alla presenza di
malattia in altri distretti e rapidità di crescita piuttosto che da
“operabilità” chirurgica.
•Resezione in 23.2% dei casi @ Royal Marsden Hospital, 1970-1990
(Robinson BR J Radiol 1994)
•Resezione in 27% dei casi @ MSKCC, anni 1995-2005.
(Canter Cancer 2007)
• Resezione in 78% dei casi @ Mayo Clinic, anni 1976-1992
(Choong Acta Orthop Scand 1995)
APPROCCI CHIRURGICI
• Wedge resection (lesioni periferiche) vs lobectomia, etc.
• Toracoscopia vs Toracotomia (palpazione manuale del polmone
atelettasico)
• Sternotomia mediana per lesioni bilaterali o adese ai grossi vasi
SOPRAVVIVENZA
POST-METASTASECTOMIA
•Solo studi retrospettivi, riferiti a diversi decenni
•Dalle diverse casistiche si ricava che dal 25 al 40% dei pazienti
sono vivi a 3-5 anni dopo metastasectomia per STS, con
sopravvivenza mediana di 25-33 mesi.
(Casson Cancer 1992, Choong Acta Orthop Scand 1995,
Billingsley Ann Surg 1999, van Geel Cancer 1996, Rehders Archiv Surg 2007)
FATTORI PROGNOSTICI
POST-METASTASECTOMIA
Fattori prognostici consolidati
• Lungo intervallo libero alla comparsa delle metastasi polmonari
• Assenza di malattia in altri distretti
• Margini microscopicamente negativi (R0)
Controversi (…..bias di selezione)
• età
• diametro delle metastasi
• bilateralità
• alto vs basso grado
FATTORI PROGNOSTICI
POST-METASTASECTOMIA
94 pazienti seguiti per almeno 5 anni (1976-2000), @ Roswell Park
Cancer Institute, OS a 5 anni = 15%
32 vs 13.5 mesi
22 vs 10 mesi
In multiv., solo intervallo libero alla comparsa delle metastasi e
margini negativi impattano significativamente sulla sopravvienza.
(Smith EJSO 2008)
RE- INTERVENTO E’ POSSIBILE?
Su 248 pazienti sottoposti a metastasectomia polmonare, 86
pazienti sono recidivati sul polmone e sono stati nuovamente
operati @ MSKCC.
Sopravvivenza a 5 anni del 36%
Margini negativi, meno di 3 noduli, diametro inferiore a 2 cm e basso
grado istologico sono prognostici per DFS.
(Weiser J Am Coll Surg 2000)
Fino a 9 interventi su singolo paziente
seguito per oltre 12 anni @MSKCC.
con sarcoma sinoviale,
(Billingsley Ann Surg 1999)
Le ripetute resezioni polmonari correlano con la sopravvivenza di 42
pazienti sottoposti a 1 o più interventi @ Thoracic Surg. Amburgo
(Liebl Anticancer Res 2007)
COME INTEGRARE LA
CHEMIOTERAPIA
• Pre-operatoria (neo-adiuvante)
Valutazione chemiosensibilità (..e prognosi)
Facilitazione dell’intervento (Riduzione dimensionale)
• Post-operatoria (adiuvante)
Azione citotossica su residui microscopici
(minore chemioresistenza)
•Pre e Post-operatoria (a sandwich)
QUANDO LA CHEMIOTERAPIA?
• Chemiosensibilità
alta in istiocitoma fibroso maligno, sarcoma sinoviale,
liposarcoma pleomorfo, etc
scarsa in condrosarcoma
• Precedente esposizione a chemioterapia adiuvante
• Condizioni generali
ecocardiogramma, riserva midollare, compliance….
QUALE BENEFICIO DELLA
CHEMIOTERAPIA?
La chemioterapia adiuvante resta ancora “sperimentale” nei
sarcomi dei tessuti molli operati radicalmente.
(Frustaci JCO 2002, SMAC Cochrane meta-analisi 2008,
Studio EORTC ASCO 2007)
Studio randomizzato EORTC 62933 di chemioterapia associata a
metastasectomia polmonare è stato interrotto
Nelle casistiche retrospettive, è riportato un 20-56% di utilizzo di
chemioterapia pre o post-metastasectomia, SENZA influenza su
sopravvivenza rispetto a chi viene solamente operato.
(Robinson Br J Radiol 1994, Belal J Cardiovascular surgery 2001,
Rehders Arch Surg 2007, Smith EJSO 2008)
QUALE BENEFICIO DELLA
CHEMIOTERAPIA?
• Analisi retrospettiva su 138 pazienti sottoposti a metastasectomia
polmonare dal 1990 al 2005 @ MSKCC
• Associazione adriamicina 75 mg/m2 + Ifosfamide 6-9 gr/m2 + altri
farmaci meno frequenti
• La DFS mediana è stata 24 mesi nella coorte con chemioterapia vs
33 mesi nel gruppo solo chirurgia (p=0.19).
•In analisi multivariata, la chemioterapia NON ha
significativo impatto su DFS, OS e recidiva polmonare.
mostrato
(Canter Cancer 2008)
PERCHE’ LA CHEMIOTERAPIA?
•Casistiche retrospettive comprendevano spesso sarcomi ad alto e
basso grado a diversa chemiosensibilità
• Schemi utilizzati in passato contenevano farmaci poco attivi
(deticene, ciclofosfamide, vincristina, carboplatino etc…)
• Diverso timing della chemioterapia…
•Le attuali terapie di supporto consentono maggiori intensità di
dose con quindi maggiori probabilità di risposta
•Rari casi di risposte complete
•La chemioterapia (pre o post-metastasectomia) rimane un’opzione
di trattamento da discutere con il paziente.
QUALE CHEMIOTERAPIA
IN PAZIENTE CHEMIO-NAIVE?
Studi randomizzati hanno dimostrato che aumentanto le dosi
antraciclina e la combinazione con ifosfamide ottengono maggiori
tassi di risposta sulla STS localmente avanzati e metastatici
(Edmonson J CO 1993, Antman JCO 1993)
La combinazione di Antraciclina ed Ifosfamide a dosi piene con
supporto di G-CSF costituisce oggi l’approccio di scelta ad intento
neo-adiuvante o adiuvante.
Almeno tre cicli di trattamento
QUALE CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTE
PRE-TRATTATO CON ANTRACICLINE?
Valutare l’istotipo
ANGIOSARCOMA: Paclitaxel settimanale
LEIOMIOSARCOMA: Docetaxel + Gemcitabina
LIPOSARCOMA: ET-743
SARCOMA SINOVIALE: Ifosfamide ad alte dosi
EWING: alte dosi con trapianto di cellule staminali
irinotecan (+/- ciclofosfamide o temozolomide)
RADIOTERAPIA
- Radioterapia esterna: limitato ruolo nelle lesioni parenchimali
polmonari multiple
- Total lung irradiation (Ewing sarcoma)
(Paulussen J Clin Oncol 1998)
- Radiochirurgia stereotassica con Cyberknife: braccio robotico con
acceleratore lineare, alta precisione e versatilità di
movimento; necessario sincronizzatore con il respiro
35 paz con meta polmonari da diversi tumori @ Miami, dosi da 5 a
60 Gy, da 1 a 4 sedute, volumi da 0,7 a 152 mL
36% di risposta completa, 23% di risposta parziale, con ottima
tollerabilità.
(Brown South Med J 2008)
APPROCCI ALTERNATIVI
- Isolated lung perfusion:
infusione
selettiva del chemioterapico nel circolo
polmonare dopo aver isolato accessi arteriosi ed efflusso
venoso, con circuito extracorporeo che consente un
ricircolo del chemioterapico +/- TNF.
- Infusione del chemioterapico nell’arteria polmonare, senza
controllo dell’efflusso
- Stop-flow polmonare: sinergismo fra ipossia e chemioterapia
- Chemioembolizzazione
(Van Schil Eur J Cardiothorac Surg 2008)
CONCLUSIONI
- Il trattamento chirurgico può consentire 30% di
sopravvivenza nei pazienti con metastasi polmonari da STS.
lungo
• Gestione multidisciplinare!!
- TEMPO alla comparsa delle lesioni polmonari, ASSENZA di
malattia in altre sedi e NEGATIVITA’ dei margini appaiono i fattori
prognostici più importanti.
• Ruolo della chemioterapia resta controverso a causa del bias di
selezione delle casistiche retrospettive e differenze in termini di
regimi utilizzati, numero di cicli, e sequenza temporale.
Ma, alla luce delle nuove prospettive di TERAPIE ISTOTIPO
SPECIFICHE, è ipotizzabile pensare che si possa dimostrare un
certo beneficio.