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ANEMICO “NON EMOPATICO “
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REGIONE LAZIO
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ANEMICO“NON EMOPATICO “
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REV.
1
DATA
REDATTO
VERIFICATO
21/07/2003
Giovanni Macchia
Egidio Sesti
Franco Bifulco
Luca Pierelli
Marco Montanaro
Basilio Radini
Giorgio Quadrani
Gino Pasquini
Luigi Aquilanti
Pietro Vecchiarelli
Fernando Ricci
Valerio Maria Bonavia
Maurizio Cosenza
Nicola Samà
Bruna Dell’
Orso
Francesco Politi
Mario Quintarelli
Stefania Gemini
Anna Maria Tranquilli
Anna Finaroli
Silvano Necciari
Francesco Poleggi
Direttore Sanitario P.O.C.
Direttore Sanitario P.O. Tarquinia
Direttore U.O. SIT
Direttore U.O. Ematologia
Dirigente Medico U.O. SIT
Direttore D.E.A.
Dirigente Medico U.O. Chirurgia Gen.le
Dirigente Servizio Farmaceutico
Dirigente U.O. Anestesia e Rianimazione
Dirigente Medico U.O. Anest. e Rianim.
Dirigente Medico Analisi Cliniche
Dirigente Medico SIT
Dirigente Medico P.O. Acquapendente
Dirigente Medico Farmacista
Rappresentante Associazione Donatori
Collaboratore Amm.vo – Prof.le Esp.
Collaboratore Prof.le Sanitario
Collaboratore Prof.le Sanitario
Collaboratore Amm.vo
Assistente Amm.vo
Coadiutore Amm.vo
APPROVATO
Direzione Sanitaria Az.
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SOMMARIO
SCOPO
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4
1)
INDICAZIONI PER LA GESTIONE DEL PAZIENTE “NON
EMOPATICO”CON ANEMIZZAZIONE PROGRESSIVA.
4
1.1
INTRODUZIONE
4
1.2
MECCANISMI DI COMPENSO DELL’
ANEMIA
5
1.3
EZIOPATOGENESI DELLE AANRSE/ADNRSE/APPC
8
1.4
ITER DI APPROFONDIMENTO DIAGNOSTICO PRECOCE
NELLE AANRSE/ADNRSE
11
1.5
USO DEGLI INDICI RETICOLOCITARI ED ERITROCITARI NELLO
STUDIO DELL’
ANEMIA
12
1.6
TERAPIA DELL’
ANEMIA NON-ACUTA INGRAVESCENTE
15
2)
Algoritmo per l’
approfondimento diagnostico e la terapia
delle AANRSE/ADNRSE/APPC
19
3)
INDICAZIONI PER LA GESTIONE DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI
20
3.1
CONSIDERAZIONI GENERALI
20
Tabella 1 – Reazioni trasfusionali
21
3.2
REAZIONI TRASFUSIONALI ACUTE
22
3.2.1
GESTIONE INIZIALE E INDAGINI RELATIVE
22
3.3
Schemi riassuntivi le diverse categorie di RT acute
24
3.3.1
RTs EMOLITICHE ACUTE
28
3.3.2
EMOLISI NON IMMUNOLOGICA
29
3.3.3
CONTAMINAZIONE BATTERICA
29
3.3.4 REAZIONI ALLERGICHE
31
3.3.5 REAZIONI TRASFUSIONALI FEBBRILI NON EMOLITICHE (RTFnE)
32
3.3.6 INSUFFICIENZA RESPIRATORIA ACUTA CORRELATA A TRASFUSIONE
(Transfusion-Related Acute Lung Injury, TRALI)
33
3.3.7 SOVRACCARICO CIRCOLATORIO
34
3.3.8 RICONOSCIMENTO DELLE RTs ACUTE
35
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4)
REAZIONI TRASFUSIONALI RITARDATE
36
4.1
REAZIONI TRASFUSIONALI EMOLITICHE RITARDATE
36
4.2
PORPORA POST-TRASFUSIONALE
37
4.3
GRAFT VERSUS HOST DISEASE TRASFUSIONE-ASSOCIATA
(GvHD-TA)
38
5)
Tabella 2 – Indicazioni per prodotti ematici irradiati
39
6)
SOVRACCARICO MARZIALE
40
7)
MALATTIE INFETTIVE TRASMESSE CON LA TRASFUSIONE
41
8)
IMMUNOMODULAZIONE
42
8.1
Tabella 3 – Possibili effetti clinici determinati dalla immunomodulazione
42
9)
TRASFUSIONE MASSIVA
43
9.1
Tabella 4 – Possibili complicanze della trasfusione massiva
43
INDICAZIONI PER L’ESECUZIONE DI UNA CORRETTA
TRASFUSIONE DI EMOCOMPONENTI – RESPONSABILITA’/DISTRIBUZIONE
47
10)
Allegati:
A)
MODULO RACCOLTA DATI PER IL MONITORAGGIO E LA GESTIONE
DELLE REAZIONI TRASFUSIONALI
49
B)
CONSENSO INFORMATO ALLA TRASFUSIONE
50
C)
ISTITUZIONI DI RIFERIMENTO
51
D)
GLOSSARIO
52
E)
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
55
RIFERIMENTI LEGISLATIVI
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SCOPO
Una rapida identificazione del quadro eziopatogenetico alla base dell’anemia
ingravescente eventualmente riscontrabile in soggetti “non emopatici” affetti da
forem morbose di pertinenza chirurgica, internistica, oncologica, nefrologica o
comunque specialistica rappresenta un prerequisito fondamentale per realizzare
approcci terapeutici alternativi (ove possibile) alla trasfusione di globuli rossi
concentrati (TrGr) in pazienti che abbiano ancora attivi ed efficienti tutti i
meccanismi metabolici e cardiocircolatori di compenso di una subentrante anemia.
Infine, il rispetto di un tale processo contribuisce a garantire ad ogni paziente
una qualità di vita e di cura adeguate.
1) Indicazioni per la gestione del paziente “non emopatico” con
anemizzazione progressiva
1.1 Introduzione
L’anemia e’ l’anomalia ematologica di piu’ frequente riscontro in pazienti affetti da
forme morbose di pertinenza medica, chirurgica e specialistica. Tra queste, alcune
condizioni morbose non-riconducibili ad emopatie primitive (per assenza di emopatia
specifica si intende la presenza di condizioni cliniche che comunque ricadono sotto
la patologia di pertinenza specialistica ematologica ma che, non essendo
riconducibili a emoglobinopatie, a patologia congenita della membrana del globulo
rosso o del suo metabolismo, a emopatie neoplastiche o displastiche a aplasie o
ipoplasie midollari trilineari sono spesso misconosciute, sottotrattate dal punto di
vista terapeutico e assai raramente oggetto di consulenza ematologica)
determinano, attraverso momenti patogenetici diversi, un deficit della concentrazione
emoglobinica del sangue periferico che causa anemia e la sintomatologia ad essa
correlata. Tali condizioni cliniche possono essere schematicamente riassunte nelle
seguenti categorie patogenetiche:
1) Anemie Arigenerative Non Riconducibili a Specifica AANRSE
Emopatia
2) Anemie da Distruzione non Riconducibili a Specifica ADNRSE
Emopatia
3) Anemie Persistenti Post-Chirurgiche
APPC
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Le AANRSE si realizzano a causa di un deficit rigenerativo midollare sostenuto o da
una insufficiente sintesi emoglobinica (l’esempio paradigmatico e’ rappresentato dalla
carenza marziale) o da una inadeguata proliferazione dei precursori degli eritrociti (in
particolare proeritroblasti ed eritroblasti basofili che costituiscono il compartimento
di amplificazione dell’eritrone) con riduzione numerica della progenie
matura
circolante (esempi tipici sono la carenza di folati e di vitamina B12).
Le ADNRSE, invece, insorgono a causa di una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi
circolanti e tale processo si attua attraverso meccanismi immunomediati, in
concomitanza con l’assunzione di farmaci o attraverso rotture meccaniche del globulo
rosso realizzando, in quest’ultima condizione, il momento patogenetico dell’anemia
microangiopatica (in alcuni casi lo stress meccanico del globulo rosso puo’ non essere
riconducibile alla microangiopatia ma ad altri insulti meccanici come in corso di emolisi
in portatore di valvole cardiache artificiali o nell’emoglobinuria da marcia).
Un’ultima categoria di pazienti con anemizzazione non correlabile ad emopatia
primitiva e’ rappresentata da soggetti reduci da anemie post-chirurgiche di varia
entita’e mancato recupero della normale concentrazione emoglobinica nel sangue e di
un adeguato numero di eritrociti circolanti per prolungati intervalli di tempo. In
questo caso il determinismo di tale anemizzazione (o meglio del mancato recupero
ematologico) puo’ essere rintracciabile in entrambe le fattispecie sopra indicate
(AANRSE e/o ADNRSE associate ed esse stesse concausa dell’anemizzazione postchirurgica). La complessità e/o molteplicità dei momenti patogenetici che possono
sottostare a questa categoria di condizioni anemiche suggeriscono di definirle
genericamente come anemie persistenti post-chirurgiche (APPC).
1.2 Meccanismi di compenso dell’anemia
In condizioni normali ed a riposo il sistema cardiocircolatorio e la capacità
ossiforetica del sangue assicurano un apporto di ossigeno di oltre 1200 ml/min,
mentre le necessità reali dei tessuti si assestano su una quota che non supera i 350
ml/min. In condizioni di modesta anemia (i.e. in presenza di un livello di emoglobina di
circa 10g/dL, normale capacità di saturazione della medesima ed in presenza di un
adeguata capacità di adattamento della gittata cardiaca) la quota ceduta in periferia
si dimezza, non superando i 600 ml/min. Ancora, in presenza di un anemia grave (i.e. in
presenza di un livello di emoglobina di circa 5g/dL, normale capacità di saturazione
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della medesima ed in presenza di un adeguata capacità di adattamento della gittata
cardiaca) la quota disponibile per i tessuti periferici si riduce a circa 300 ml/min,
innescando l’attivazione di meccanismi anaerobici di produzione della riserva
energetica, dato il raggiungimento a riposo della soglia anaerobica.
L’ipossigenazione dei tessuti in corso di anemia progressiva innesca i meccanismi di
compenso che sul versante metabolico/ormonale determinano:
1. Uno spostamento a destra della curva di dissociazione dell’Hb per effetto
Bohr e per l’aumento della sintesi del 2-3DPG con maggiore cessione di O2
in periferia.
L’immagine mostra la curva di dissociazione dell’emoglobina umana
umana
2. Un aumento dell’increzione eritropoietinica e variazioni ormonali tese a
potenziare il compenso cardiocircolatorio ed il recupero eritropoietico
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La figura illustra il feedback negativo tra ossigenazione renale ed increzione
eritropoietinica, la quale guida la produzione di nuovi globuli rossi
e che sul versante cardio-respiratorio determinano:
1.
2.
3.
4.
Aumento della ventilazione polmonare
Aumento della gittata cardiaca e della contrattilità ’miocardica
Riduzione delle resistenze vascolari periferiche
Ridistribuzione della gittata cardiaca a favore del distretto vascolare
coronarico e cerebrale
5. Espansione del volume ematico
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Nelle condizioni in cui l’anemia insorge acutamente (traumi, emorragie acute) e
determina un grave deficit della capacità di trasporto d’ossigeno del sangue circolante
(anemia grave) i meccanismi di compenso sono per lo piu inefficaci nel tamponare
l’emergenza, rendendosi necessario il pronto intervento con mezzi atti a ripristinare il
volume ematico e la capacità ossiforetica con ossigenoterapia e TrGr.
Ove l’anemia insorga progressivamente, assumendo caratteristiche di cronicità, i
meccanismi di compenso autonomi hanno maggiore efficacia, potendo estrinsecarsi in
tutte le componenti metaboliche e cardiorespiratorie sopra descritte e consentendo il
perdurare nel tempo, in un dato paziente, di livelli di Hb caratteristici dell’anemia
lieve o moderata, in assenza di sintomatologia eclatante.
Nella fase di pieno compenso e pertanto in presenza di anemia lieve o moderata, la
capacità trasporto d’ossigeno del sangue e’ ancora in parte conservata ed il soggetto
portatore di tale deficit ematologico conserva buona parte delle sue capacità fisiche e
cognitive, in condizioni di esercizio fisico moderato. Se i meccanismi di compenso
emopoietico, guidati dalla spinta rigenerativa dell’eritropoietina, sono attivi e non sono
la causa stessa dell’anemia mediante un meccanismo patogenetico tipo AANRSE o
sono in grado di contrastare validamente una condizione anemica tipo ADNRSE o
APPC (laddove queste ultime condizioni siano in una condizione di reversibilità
spontanea), inizia il recupero ematologico autonomo con ricostituzione del patrimonio
eritrocitario circolante e progressivo ripristino del pieno trasporto d’ossigeno alla
periferia.
Al contrario, ove sussistano condizioni non spontaneamente reversibili di
AANRSE/ADNRSE/APPC ed in assenza di un precoce dispositivo diagnostico e
terapeutico, l’anemia si fa ingravescente approdando a livelli di Hb g/dL non piu’
suscettibili di compenso autonomo, necessitando di una correzione con TrGr.
1.3 Eziopatogenesi delle AANRSE/ADNRSE/APPC
Le forme piu’ comuni di AANRSE sono costituite da sindromi carenziali in cui un
componente fondamentale (ferro, vitamine) per il meccanismo di produzione dell’Hb o
per l’attivta’ replicativa del precursore del globulo rosso e’ deficitario, determinando
una riduzione della sintesi dell’Hb (con insufficiente concentrazione della stessa
all’interno del globulo rosso) o la produzione di un ridotto numero di globuli rossi a
causa di un inefficace processo di amplificazione a livello del compartimento
proliferativo della filiera eritropoietica midollare. Le suddette condizioni si realizzano
piu’ frequentemente nello stillicidio cronico (eg, sanguinamento cronico del canale
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alimentare, metrorragie, etc) con perdita progressiva di ferro, nelle avitaminosi per
malnutrizione o malassorbimento cusato da patologie varie del canale alimentare (eg,
anemia perniciosa in presenza di Ab anti- Fattore Intrinseco (FI), anti mucosa
gastrica; gastrite cronica da helicobacter pilory; morbo di Crohn; parassitosi
intestinali, etc) o in situazioni di aumentato fabbisogno quali la gravidanza.
In altri casi le AANRSE si associano al perdurare di malattie croniche su base
flogistica, infettiva o neoplastica, realizzando la comune categoria delle anemie da
malattia cronica. Tale forma di anemizzazione e’ riconducibile ad un determinismo
multifattoriale dove i mediatori solubili della risposta acuta (Interleuchina-1,IL-1;
Tumor Necrosis Factor ? , TNF-? ; Interferon-?; IFN-?) riducono contestualmente
l’attività’ dei precursori eritroidi, la sopravvivenza del globulo rosso, l’increzione
eritropoietinica (realizzando una condizione di inappropriata produzione dell’ormone ai
livelli di Hb del soggetto) e la capacità dei macrofagi midollari di utilizzare il ferro,
con congelamento del ferro di riserva (ferritina ), riduzione del ferro circolante
disponibile (sideremia , saturazione della transferrina ) e conseguente deficit della
sintesi di Hb.
Una forma di anemia in cui il deficit rigenerativo e’ascrivibile prevalentemente ad un
deficit di stimolo eritropoietico e’ l’anemia da insufficienza renale cronica dove
l’insufficienza d’organo coinvolge anche la specifica funzione renale d’increzione
eritropoietinica. Infine, le condizioni di ipotiroidismo determinano un anemia sempre
di tipo arigenerativo a causa di inadeguati livelli ematici di ormoni tiroidei i quali hanno
un generico effetto trofico sul tessuto ematopoietico ed in particolare
sull’eritropoiesi.
Nei soggetti portatori di neoplasia trattati con chemioterapia il quadro patogenetico
dell’anemia da malattia cronica e’complicato da un ulteriore deficit rigenerativo
causato dalla chemioterapia anti-tumorale, la quale distrugge con meccanismo
tossico diretto i progenitori ematopoietici midollari (in questo caso l’insulto
arigenerativo colpisce i precursori di tutte le filiere ematopoietiche midollari,
associando all’anemia gradi diversi di leucopenia e piastrinopenia) e deprime ancor più
il meccanismo compensatorio d’increzione eritropoietinica (il meccanismo
compensatorio si realizza mediante un feed-back negativo tra livello di ossigeno
pervenuto al rene a livello glomerulare e livello d’increzione eritropoietinica) per
tossicità diretta dei farmaci sul rene.
Meno frequentemente delle AANRSE, le ADNRSE possono essere responsabili di
anemizzazione a causa di quadri immunologici caratterizzati dalla presenza, non
associata ad altra patologia, di autoanticorpi anti-eritrocitari attivi a temperatura
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corporea (37°C), piu’ frequentemente di classe IgG che, legati agli eritrociti, ne
determinano una precoce distruzione attraverso il meccanismo patogenetico
dell’emolisi extravascolare (raramente intravascolare) con sequestro splenico attuato
dai macrofagi residenti. Generalmente, la severità del quadro clinico dipende dalla
classe (IgG1 e IgG3 possiedono la maggior capacità di legame con il recettore Fc dei
macrofagi, determinando i quadri piu attivi; piu’ raramente IgA ed IgM calde
determinano emolisi extravascolare splenica, ancor piu’ raramente intravascolare
mediante attivazione diretta della cascata complementare) dell’anticorpo in questione,
con quadri di emolisi (per lo piu’extravascolare) di severità variabile, poco dipendenti
dalla specificità dell’autoanticorpo (la specificità e’ estremamente variabile con
anticorpi diretti verso determinanti del sistema Rh, Kell, Kidd, Duffy, LW etc).
Quadri di malattia emolitica possono realizzarsi, piu’ raramente, in presenza di un
profilo autoanticorpale caratterizzato dalla presenza di anticorpi freddi di classe
IgM, con optimum di reattività e legame tra 0-5 °C, il cui potere emolitico in vivo e’
correlato all’ampiezza termica dell’anticorpo stesso (cioè la capacità di legare
l’antigene a temperature realizzabili nel distretto corporeo dopo raffreddamento, in
genere non inferiori a 28°C). L’ampiezza termica dell’anticorpo freddo è in genere
funzione del suo titolo, corrispondendo a titolo elevati una rilevante ampiezza termica,
talvolta responsabile di emolisi in vivo. La caratteristica di tali crioagglutinine è quella
di essere, prevalentemente, pan-agglutinanti a causa della loro specificità verso
l’antigene pubblico I (le emazie del sangue di cordone che esprimono per lo più
l’antigene pubblico i non sono efficacemente agglutinate dalle crioagglutinine sopra
descritte). Le malattie da crioagglutinine si associano, nelle forme non idiopatiche, ad
infezioni virali e da micoplasma.
Alcune ADNRSE si realizzano con meccanismo immunomediato successivamente
all’assunzione di alcuni farmaci. Le cefalosporine e l’alfa-metildopa causano una
risposta immune che genera anticorpi cross-reattivi con la membrana eritrocitaria o
specificatamente diretti verso componenti di superficie del globulo rosso,
rispettivamente. Tali forme realizzano una condizione di autoreattività che può
determinare emolisi in vivo.
Una forma di emolisi meccanica, non immunologica e non microangiopatica, si realizza
in alcuni portatori di protesi valvolari cardiache, dove le superfici dei dispositivi
protesici e le alterazioni di flusso talvolta presenti determinano la frammentazione
degli eritrociti nelle camere cardiache per stress meccanico.
Una complessa categorie di ADNRSE sono quelle riconducibili ad una comune
patogenesi microangiopatica, dove la deposizione di fibrina o l’aggregazione
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piastrinica incontrollate (causate dalla patologica attivazione di fattori pro-coagulanti
o pro-aggreganti) nei vasi di piccolo calibro determinano, a seguito del coinvolgimento
dei diversi fattori emostatici, grossolane alterazioni delle superfici del lume del
piccolo circolo le quali causano quadri severi d’insufficienza d’organo, coagulopatia da
consumo ed anemia per stress meccanico con generazione di tipiche emazie
frammentate con sopravvivenza limitata (schistociti). L’inquadramento nosologico di
queste forme morbose e la definizione del loro complesso quadro eziopatogenetico non
sono negli scopi di questo documento e sara’sufficiente ricordare che temibili forme
morbose quali la Coagulazione Intravascolare Disseminata (DIC), la Porpora
Trombotica Trombocitopenica/Sindrome Emolitico-Uremica (PTT/SEU), la Hemolysis
Elevated Liver Enzymes Low Platelets (HELLP) syndrome e la pre-eclampsia severa
(la HELLP e la pre-eclampsia severa sono spesso reversibili con l’espletamento del
parto) costituiscono esempi eclatanti di anemizzazioni progressive per ADNRSE di
tipo microangiopatico.
1.4
Iter
di
approfondimento
AANRSE/ADNRSE
diagnostico
precoce
nelle
I pazienti che mostrino un anemizzazione progressiva in assenza di un emopatia
specifica documentata dovranno, all’approssimarsi dei valori di Hb al valore soglia di 10
g/dL o in assenza di pronto recupero emoglobinico con valori inferiori alla suddetta
soglia per coloro che ricadano sotto la categoria APPC, iniziare un approfondimento di
primo livello in armonia con le seguenti indicazioni:
a) Paziente con volume corpuscolare eritrocitario medio (MCV) < 80 fL all’esame
emocromocitometrico
-
Studio accurato del bilancio marziale con valutazione della sideremia, ferritina,
saturazione della transferrina, quantificazione percentuale dell’emazie
ipocromiche, reticolociti ed indici reticolocitari, esame urine e ricerca sangue
occulto nelle feci.
Nei casi in cui il quadro ematochimico o la risposta al trattamento iniziale siano
incerti dovrà essere attivata la consulenza ematologica.
b) Paziente con MCV> 100 fL all’esame emocromocitometrico
-
Dosaggio folati sierici, dosaggio Vit B12 sierica, bilirubina diretta/indiretta,
latticodeidrogenasi sierica (LDH), reticolociti ed indici reticolocitari, test di
Coombs diretto (TCD) ed indiretto (TCI), esame morfologico su striscio di
sangue venoso periferico per l’identificazione dei granulociti plurisegmentati.
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-
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Nei casi in cui venga documentata una carenza di VitB12 o in cui il quadro
ematochimico sia incerto dovrà essere attivata la consulenza ematologica.
c) Paziente con MCV< 100 e > 80 fL all’esame emocromocitometrico
-
Effettuare tutti gli esami previsti al punto a) e b) del presente paragrafo
Completare con dosaggio aptoglobina, ricerca agglutinine a frigore, studio della
morfologia eritrocitaria con ricerca schistociti e sferociti, TAP, aPTT,
fibrinogeno, D-dimero, dosaggio EPO sierica.
L’approfondimento diagnostico laboratoristico in tali pazienti sarà comunque seguito
dalla consulenza ematologica.
1.5
Uso degli
dell’anemia
indici
reticolocitari
ed
eritrocitari
nello
studio
Premessa
Nota introduttiva.
Gli stessi parametri possono essere determinati tanto sulla popolazione delle emazie
mature, quanto sui reticolociti (in questo caso, sono identificati dalla “r”; p.ex.: CH, CHr).
Il reticolocito tipico matura in 4 giorni; di questi, solo l’ultimo è trascorso nel
sangue periferico.
Nello studio delle anemie è necessario giungere più precocemente alla diagnosi,
attraverso l’uso degli indici reticolocitari.
I classici indici di Wintrobe (Volume Corpuscolare Medio - MCV, Contenuto
Emoglobinico Medio - MCH, Concentrazione Emoglobinica Corpuscolare Media – MCHC)
sono indicatori poco sensibili delle modificazioni a breve termine dell’eritropoiesi.
A titolo di esempio, in caso di sopravvenuta carenza di ferro, occorrono circa
due mesi perché MCV diminuisca al di sotto degli 80 fL.
E’ possibile invece apprezzare precocemente l’insorgere di modificazioni
reticolocitarie, legate alla variazioni delle condizioni dell’eritropoiesi.
Tali variazioni possono riguardare tanto il numero assoluto dei reticolociti
quanto il grado della loro emoglobinizzazione e, talora, il loro volume.
Razionale e descrizione di alcuni indici reticolocitari ed eritrocitari
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1. Indici eritrocitari
Percentuale degli eritrociti ipocromici (cioè, poveri di emoglobina): questo
parametro, anche se relativo alla popolazione delle emazia mature, mantiene la sua
validità di indicatore della dinamica dell’eritropoiesi (soprattutto se non sono
disponibili i parametri reticolocitari): il suo aumento suggerisce l’anemizzazione
sideropenica del Paziente.
2. Indici reticolocitari
Per quanto riguarda i reticolociti, la valutazione dell’eritropoiesi poggia:
a. sulla conta reticolocitaria (che esprime la “quantità” della attività midollare);
b. sull’impiego di indici reticolocitari, descrittivi del grado di
emoglobinizzazione del reticolocito (che ne esprimono la “qualità”).
In effetti, con la strumentazione in uso e senza costi e tempi aggiuntivi
rispetto a quelli della sola conta eritrocitaria è possibile determinare alcuni indici, fra
i quali sono di fondamentale importanza il
- Contenuto Emoglobinico reticolocitario – CHr
- % di Reticolociti ipocromici
- Rapporto MCVr/MCV
CHr
Contemporaneamente all’esame emocromocitometrico, in caso di richiesta di
conta reticolocitaria viene determinato un parametro, il Contenuto Emoglobinico ,
tanto sulla popolazione dei globuli rossi maturi (CH) che su quella dei reticolociti
(CHr), relativo alla emoglobinizzazione della cellula, espresso in picogrammi.
In caso di eritropoiesi stazionaria, il contenuto in emoglobina dei globuli rossi
maturi sarà pari a quello dei reticolociti. In caso di variazione delle condizioni
dell’eritropoiesi:
a. se il Paziente si sta anemizzando per sideropenia, il CHr diventerà minore di
CH;
b. viceversa, sempre nel caso dell’anemia sideropenica, se la terapia intrapresa
è efficace (anche come via di somministrazione) si assisterà all’aumento del
CHr rispetto al CH
Le modificazioni del CHr (e quelle del % dei reticolociti ipocromici) sono
misurabili, nel sangue periferico, dalle 24 ore successive a quelle di una modificazione
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(patologica o terapeutica) delle condizioni dell’eritropoiesi e sono pienamente
apprezzabili dalle 48 ore successive. In conclusione, si può a buon diritto affermare
che il CHr (in confronto naturalmente con il CH) rappresenti “il” parametro
ricapitolativo dell’efficacia della sintesi di emoglobina.
ERITROPOIESI STAZIONARIA
CH = CHr
ANEMIA MICROCITICA SIDEROP. CH > CHr
TERAPIA MARZIALE EFFICACE
CH < CHr
A titolo di esempio, l’immagine che segue descrive il variare del CHr (in nero)
rispetto al CH (in grigio), dopo due giorni di terapia marziale efficace.
% di Reticolociti ipocromici
Fra i parametri misurabili dai sistemi in uso sottolineiamo l’importanza del
valore percentuale dei reticolociti ipocromici. In particolare, nell’eritropoiesi
inefficace, il valore percentuale dei reticolociti ipocromici (con CHr < 23 pg):
a. tende ad aumentare
b. correla inversamente con la ferritina
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MCVr/MCV
Poiché i reticolociti sono normalmente di volume maggiore delle emazia mature, questo
rapporto è sempre > 1, nei due sessi.
Va tuttavia segnalato che la reticolocitosi dopo trattamento con vit B12 /ac. Folico
nell’anemia megaloblastica è invece rappresentata da elementi più piccoli
(contrariamente alla norma) dei globuli rossi circolanti, con diminuzione del rapporto
MCVr/MCV.
Valori di riferimento
1.6
Indici
(sistemi
Advia)
Unità
di
misura
Media
(adulti)
Intervallo di
riferimento
(adulti)
Media
(bambini)
Intervallo di
riferimento
(bambini)
CH
CHr
MCV
MCVr
Pg
Pg
Fl
Fl
27,7
28,5
89,9
111,7
25,6 – 29,6
25,9 – 30,6
83,4 – 97,0
103,2 – 126,3
27,7
26,7
79,3
97,6
24,4 – 31,6
21,4 – 30,5
72,0 – 91,2
87,7 – 116,5
Terapia dell’anemia non-acuta ingravescente
Terapia dell’anemia compensata
Ove i meccanismi di compenso siano attivi ed efficaci e non coesista una patologia
ischemica del miocardio o altre patologie di rilievo dell’apparato cardiocircolatorio che
impongano un trattamento trasfusionale urgente il trattamento dell’anemia si dovrà
limitare a :
1. Curare l’eventuale malattia sottostante ovvero tentare il trattamento
eziologico dell’anemia (infezione, sindrome autoimmune, correzione del disturbo
carenziale, risoluzione dello stillicidio etc,etc).
In particolare:
In caso di carenza marziale assoluta (ferritina < 15 ng/mL) o funzionale (sideremia
< 45 ug/dL+saturazione transferrina < 20% +emazie ipocromiche > 10%) il paziente
dovra’essere sottoposto a correzione della sindrome carenziale con ferro elementare
200 mg/die per os (l’obiettivo di una terapia marziale dovrebbe essere quello di
ripristinare delle riserve marziali con almeno 40 ng/mL di ferritina) con attento
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monitoraggio del Contenuto Emoglobinico Reticolocitario (CHr; vedi capitolo su
reticolociti ed indici reticolocitari) a partire dalle 48 ore successive all’istituzione del
trattamento.
In caso di deficienza di folati il paziente dovra’ essere sottoposto a terapia con
acido folico per os al dosaggio di 5mg/die fino a normalizzazione del quadro
ematologico (emocromo) e sierico (dosaggio di folati sierici di controllo). Qualora la
carenza di folati sia ascrivibile ad un quadro di malassorbimento globale dovrà essere
considerata l’opportunita’di utilizzare la via di somministrazione intramuscolare.
Nei casi in cui venga documentata una carenza di VitB12 dovrà essere attivata la
consulenza ematologica.
2. Somministrare eritropoietina umana ricombinante (EPO) se Hb< 10 g/dL in
pazienti con insufficienza renale cronica (trattamento d’attacco con 50 UI/kg
tre volte a settimana ev se epoetina ? o ev/sc se epoetina ? ; mantenimento se
Hb > 10-12 g/dL con una dose cumulativa settimanale di 75-300 UI/kg ev se
epoetina ? o ev/sc se epoetina ? ) o in pazienti con neoplasia maligna in
trattamento chemioterapico (150 UI/kg di epoetina ? tre volte a settimana
sc; contestuale trattamento della carenza marziale assoluta con 200 mg/die di
ferro elementare per os se ferritina < 15ng/mL o della carenza funzionale se
emazie ipocromiche > 10%, saturazione transferrina < 20% e sideremia < 45
ug/dL). Nel paziente neoplastico sottoposto a chemioterapia il trattamento
d’attacco dovrà essere valutato a distanza di 4 settimane e valutato come
efficace se il paziente avrà ottenuto un incremento dell’Hb di 1 g/dL. In caso in
cui l’incremento sia inferiore a quello associato ad un trattamento efficace, la
dose di EPO settimanale dovrà essere raddoppiata e somministrata sempre in
tre somministrazioni settimanali (da 300 UI/kg ciascuna di epoetina ? ) sc per
ulteriori 4 settimane; se al completamento delle ulteriori 4 settimane di
trattamento l’incremento dell’Hb sarà comunque < 1 g/dL nonostante il
raddoppio della dose il trattamento sarà sospeso ed il paziente giudicato non
responsivo. Nell’insufficienza renale cronica il trattamento con EPO
rappresenta una terapia sostitutiva specifica di consolidata efficacia (previa
correzione di fatti carenziali o altre concause di anemia) mentre l’uso dell’EPO
nel paziente neoplastico sottoposto a chemioterapia con Hb<10 g/dL (previa
correzione di fatti carenziali o altre concause di anemia) rappresenta una
raccomandazione di tipo B con livello di evidenza II in un contesto di “Evidencebased medicine”.
Monitoraggio della terapia eziologica
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Il CHr deve essere utilizzato:
1. nella diagnostica delle sideropenie vere e nella valutazione del successo
terapeutico (diminuzione del CHr alla diagnosi e suo repentino aumento già
dopo due giorni di terapia efficace. In mancanza di risposta del CHr entro le
48 ore è giustificato l’abbandono della terapia orale in favore di quella
endovenosa; anche in questo caso, il successo della terapia sarà testimoniato
dall’aumento del CHr entro le 48 ore successive);
2. riconoscimento
precoce della sideropenia funzionale (condizioni di
eritropoiesi ferrocarenziale in corso di terapia con EPO: il CHr diminuisce
anche in presenza di riserve marziali e di implementazione orale di ferro;
quando all’EPO viene associato ferro endovenoso il CHr non diminuisce).
Terapia dell’anemia scompensata e/o sintomatica
1. Istituzione di ossigenoterapia e sua eventuale ottimizzazione;
2. TrGr con la finalita’ di ottenere incrementi emoglobinici (generalmente 1 unità
di TrGr produce un incremento di Hb di circa 1g/dL) tali da consentire ai
meccanismi di compenso metabolici e cardiocircolatori di ripristinare la
capacita’ ossiforetica del sangue circolante ed il compenso, con la scomparsa
della sintomatologia ingravescente (dispnea, tachicardia, astenia profonda,
edemi declivi). In pazienti con cardiopatia ischemica attiva il limite di
trasfondibilita’va valutato con assoluta cautela, considerando che livelli di Hb <
10 g/dL peggiorano l’ischemia e riducono la contrattilita’ miocardica, inficiando
pertanto un fondamentale meccanismo di compenso dell’anemia. Al contrario, il
trattamento con TrGr di soggetti con anemia grave (Hb < 8 g/dL) anche
sintomatici ma in possesso di adeguati meccanismi di compenso (esempio
paradigmatico: puerpera con Hb = 7 g/dL, tachicardica e non cardiopatica) va
attentamente ponderato e comunque concordato durante una valutazione
collegiale con i consulenti di medicina trasfusionale;
3. Approfondimento diagnostico per un eventuale tentativo di trattamento
eziologico dell’anemia
Potenziali effetti indesiderati della TrGr
Come precedentemente esposto l’anemia scompensata richiede inevitabilmente il
ricorso alla TrGr che rappresenta un momento critico nell’assistenza al paziente
anemico a causa dei potenziali rischi connessi con l’uso del sangue umano. In sintesi, la
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trasfusione (nonostante sia l’unico presidio terapeutico che possa rapidamente
restituire il compenso al paziente con anemia grave) provoca soppressione
dell’eritropoiesi autoctona, fornisce globuli rossi conservati incapaci di pieno
compenso metabolico dato il minor contenuto in 2-3DPG, può provocare reazioni
trasfusionali immediate o ritardate emolitiche e non emolitiche, immunomodulazione,
immunizzazione, sovraccarico marziale e raramente trasmettere malattie virali quali
l’epatite B (virus HBV), l’epatite C (virus HCV) e l’AIDS (virus HIV1-2).
Attualmente l’incidenza di trasmissione dell’HBV nei paesi occidentali è di 1 caso su
63.000 trasfusioni eseguite, dell’HCV di 1 caso su 100.000 e dell’HIV1-2 di 1 caso su
450.000.
Inoltre, la TrGr può essere eseguita solo in regime di ricovero ordinario o day hospital
e pertanto rappresenta un costo rilevante per il sistema sanità. Al contrario, approcci
terapeutici (non trasfusionali) precoci quali la correzione di uno stato carenziale o,
ove possibile, la bonifica di fonti di stillicidio, d’infezioni, la somministrazione di EPO
con o senza terapia marziale di associazione rappresentano presidi (attuabili anche a
domicilio come autosomministrazione) scevri da effetti indesiderati di rilievo a breve
e lungo termine.
Infine, l’evitare un TrGR ad un paziente già affetto da patologie di rilievo, fisicamente
e psicologicamente invalidanti, contribuisce al mantenimento di uno stato psicologico
positivo, attenuando il senso di dipendenza dalla struttura sanitaria e generando
riflessi virtuosi sulla qualità di vita sia per il mantenimento dell’autonomia del paziente
sia per la risoluzione della fatigue correlata allo stato anemico. Una completa
trattazione delle reazioni indesiderate alle TrGr e delle indicazioni per la gestione
clinico-laboratoristica delle medesime è consultabile nella seconda parte del presente
documento.
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2)
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Algoritmo per l’approfondimento diagnostico e la terapia delle
AANRSE/ADNRSE/APPC
Anemizzazione o mancato recupero post-chirurgico con Hb < 10 g/dL
MCV < 80 fL
(emocromo)
a)
MCV > 100 fL b)
(emocromo)
Valutazione:
Valutazione:
Ferritina
Sideremia
Saturazione transferrina
% emazie ipocromiche
Reticolociti ed indici
reticolocitari
Esame urine
Ricerca sangue occulto feci
Dosaggio folati sierici
Dosaggio Vit B12
Latticodeidrogenasi
Bilirubina dir/indir
Reticolociti ed indici
reticolocitari
Test di Coombs diretto (TCD)
ed indiretto (TCI)
Esame dello striscio per
granulociti plurisegmentati
Terapia orale per
carenza marziale
In circostanze diverse
consulenza ematologica
Terapia orale/intramuscolo per
carenza folati
In circostanze diverse
consulenza ematologica
C)
MCV > 80 e < 100 fL
Effettuare le valutazioni ematochimiche di cui al punto a) e b) e completare con dosaggio aptoglobina,
ricerca crioagglutinine, studio della morfologia eritrocitaria con ricerca schistociti e sferociti, TAP,
aPTT, fibrinogeno, D-dimero, dosaggio EPO sierica. L’approfondimento diagnostico laboratoristico in
tale paziente sara’comunque seguito dalla consulenza ematologica.
Note: Nei pazienti con anemizzazione e MCV< 100 e > 80 fL affetti da neoplasia maligna e
sottoposti a chemioterapia o con insufficienza renale cronica documentata, l’approfondimento
diagnostico dovra’ essere seguito da trattamento con EPO umana ricombinante come descritto nel
paragrafo relativo alla terapia dell’anemia non scompensata .
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3)
Indicazioni per la gestione delle reazioni trasfusionali
3.1
Considerazioni generali
Il trattamento trasfusionale, anche se condotto correttamente, espone il ricevente a
rischi diversi e per tale motivo deve essere riservato a quelle condizioni nelle quali
esista una razionale indicazione e non sia sostituibile da altra prestazione
farmacologica. L’utilizzazione degli emocomponenti in luogo del sangue intero e la
scelta di procedure autotrasfusionali, in tutte le condizioni cliniche che lo consentono,
permettono solo in parte di ridurre l’esposizione del paziente ai rischi trasfusionali.
Il termine “rischio trasfusionale” viene immediatamente associato al concetto di
“rischio infettivo” trasfusione-correlato; in realtà, sta assumendo oggi sempre
maggior evidenza clinica ed è oggetto di crescente studio da parte della comunità
scientifica mondiale il “rischio immunologico” indotto dalla trasfusione omologa. Esiste
anche un “rischio fisico e metabolico” associato alla trasfusione di emocomponenti.
Viene definito “reazione trasfusionale” qualunque effetto indesiderato correlato in
modo causale alla trasfusione. Le reazioni trasfusionali possono essere classificate in
immediate (si manifestano nel corso della trasfusione o a distanza di minuti od ore dal
termine della stessa, comunque entro 24 ore) e ritardate (compaiono a distanza di
giorni, mesi o anni dalla somministrazione del sangue), in funzione della modalità di
comparsa, ed in immunologiche e non immunologiche (infettive e fisico-metaboliche),
in funzione del meccanismo patogenetico che le sostiene (Tabella 1).
E’difficile determinare un singolo valore per una valutazione complessiva del rischio
trasfusionale. Effetti collaterali durante o subito dopo il termine della trasfusione si
verificano nell’1-3 % dei casi. L’incidenza di effetti collaterali a lungo termine è più
variabile, poiché molti di questi sono secondari alla trasmissione di malattie, la cui
probabilità di trasmissione dipende dalla prevalenza di tali malattie nella popolazione
donante emocomponenti.
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Tabella 1. Reazioni trasfusionali
Immediate o Acute
Ritardate
Immunologiche
Reazioni emolitiche acute
Reazioni allergiche
Reazioni febbrili non emolitiche
Edema polmonare non cardiogeno (TRALI)
Reazioni emolitiche ritardate
Graft versus host reaction
Effetto immunomodulatore
Porpora post-trasfusionale
Alloimmunizzazioni
Non immunologiche
Reazione da contaminazione batterica
Sovraccarico di circolo
Emolisi non immunologica
Altre
Sovraccarico di ferro
Trasmissione di malattie
- Ogni paziente sottoposto a terapia trasfusionale con emocomponenti può
presentare una reazione trasfusionale (RT), anche se viene trasfuso per la prima
volta. Il paziente politrasfuso, tuttavia, presenta un rischio maggiore di reazioni
trasfusionali, specialmente di tipo immunologico e infettivo.
- Le possibili RTs dipendono dal tipo e dalla quantità di emocomponente trasfuso.
- Tutte le sospette RTs acute debbono essere immediatamente riferite al
Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale (SIMT) ; qualora sia
possibile, sarebbe opportuno segnalare anche le RTs ritardate.
- RTs acute possono intervenire in circa l’ 1 – 2 % dei pazienti trasfusi; un loro
rapido riconoscimento e la loro gestione possono salvare la vita del paziente. Una volta
che si sono poste in essere immediate azioni correttive, è essenziale intraprendere
una accurata e reiterata valutazione clinica, al fine di identificare e trattare i
problemi di maggiore impatto per il paziente.
- Errori o mancata osservanza delle corrette procedure rappresentano le cause
più comuni delle reazioni trasfusionali emolitiche acute, che mettono in pericolo la vita
del paziente (cruciali risultano a tale proposito sia la fase di identificazione dei
campioni di sangue del paziente che vengono inviati al SIMT per la determinazione del
gruppo sanguigno e l’esecuzione delle prove di compatibilità, sia la fase di controllo
della giusta corrispondenza tra paziente ed emocomponente a lui assegnato).
- La contaminazione batterica dei concentrati eritrocitari (CE) e dei concentrati
piastrinici (CP) è la causa, spesso sottostimata, di RTs acute.
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- I pazienti politrasfusi e le donne multipare sono particolarmente esposti al
rischio di reazioni acute febbrili. Con l’esperienza queste possono essere gestite in
modo da non dover ritardare o sospendere (senza reale necessità) la terapia
trasfusionale.
- Dato che le RTs ritardate possono comparire dopo giorni, settimane o mesi dalla
trasfusione, può essere facilmente trascurato il loro rapporto con essa. E’, perciò,
essenziale (oltre che obbligatorio secondo la normativa vigente) che l’evento sia
accuratamente registrato nella cartella clinica del paziente, così da essere preso in
considerazione nella diagnosi differenziale.
- L’infusione endovenosa di grandi quantitativi di emocomponenti e di liquidi
(soluzioni cristalloidi e colloidi) può causare deficit emostatici e alterazioni
metaboliche.
3.2 Reazioni trasfusionali acute
Le RTs acute intervengono durante o subito dopo (comunque, entro 24 ore) dalla
trasfusione.
3.2.1 GESTIONE INIZIALE E INDAGINI RELATIVE
Quando si verifica una RT acuta, può essere difficile individuarne il tipo e la sua
gravità, dato che i sintomi iniziali spesso non sono né specifici né patognomonici.
Tuttavia, con l’eccezione delle reazioni orticarioidi o di quelle febbrili non-emolitiche,
tutte sono potenzialmente fatali e necessitano di un trattamento urgente.
Una RT acuta può manifestarsi in situazioni cliniche complesse, nelle quali è
fondamentale la diagnosi differenziale tra una reazione all’emocomponente trasfuso e
una complicanza della malattia di base verificatasi durante o immediatamente dopo la
trasfusione. In un paziente incosciente o anestetizzato, la caduta rapida della
pressione sanguigna, l’emoglobinuria e una emorragia incontrollabile possono essere i
soli segni di una trasfusione incompatibile. Se il paziente è cosciente, segni e sintomi
di una grave reazione trasfusionale emolitica compaiono entro pochi minuti
dall’infusione di soli 5 – 10 Ml di sangue. E’, quindi, essenziale un attento e stretto
controllo delle fasi iniziali di una trasfusione.
Quando si verifica una RT acuta si dovra’ procedere all’attuazione delle seguenti
operazioni di controllo e prevenzione:
1. Controllo delle etichette sull’unità e verifica dell’identità del ricevente. Se vi è
qualche discrepanza, interrompere immediatamente la trasfusione e consultare
il SIMT.
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2. Interruzione di tutte le trasfusioni nel reparto stesso o in sala operatoria, fino
a che l’identita’ del paziente e la corretta attribuzione dell’unita’ non siano
state verificate scrupolosamente.
3. Il SIMT interrompera’ogni distribuzione di sangue o emocomponenti fino a che
la causa della reazione non sia stata pienamente indagata e/o non sia stata
esclusa la possibilità di coinvolgimento di altri pazienti in errori di
identificazione di campioni di sangue e di assegnazione di emocomponenti.
Le indicazioni per il riconoscimento e la gestione clinica delle RT acute prevedono
una loro distinzione orientativa in 3 categorie (categoria 1 o reazioni lievi; categoria 2
o reazioni moderatamente severe; categoria 3 o reazioni gravissime, potenzialmente
fatali) sulla base di segni e sintomi, possibili cause e loro gestione immediata . In ogni
caso è inderogabile la necessità di attivare immediatamente le consulenze con il SIMT
e l’U.O. di Anestesia e Rianimazione per le relative competenze. I seguenti schemi
riassumono le diverse categorie di RT acute, il loro eventuale trattamento e le indagini
necessarie alla loro definizione:
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3.3 Categorie RT acute
Segni obiettivi
Orticaria, rush
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CATEGORIA 1 – REAZIONI LIEVI
Sintomi soggettivi
Possibili cause
Prurito
Ipersensibilità lieve
TRATTAMENTO IMMEDIATO
1) Rallentare il ritmo di infusione o interrompere la trasfusione (valutazione medica) mantenendo
pervia la via venosa con l’infusione di cristalloidi (Ringer) o soluzione fisiologica.
2) Somministrare anti-istaminici (clorfenamina EV [Trimeton]).
3) Se vi è miglioramento clinico (scomparsa dell’orticaria e/o del rush) continuare o riprendere la
terapia trasfusionale.
4) Se non vi sono miglioramenti entro 30 minuti o i segni obiettivi e soggettivi peggiorano, trattare
come le reazioni della categoria 2.
CATEGORIA 2 – REAZIONI MODERATAMENTE SEVERE
Segni obiettivi
Sintomi soggettivi
Possibili cause
Vampate di calore
Orticaria
Brividi
Febbre
Agitazione
Tachicardia
Senso d’ansia
Prurito
Palpitazioni
Lieve dispnea
Cefalea
TRATTAMENTO IMMEDIATO
Ipersensibilità
moderata/grave
Reazione febbrile nonemolitica per anticorpi
anti-leucocitari e antipiastrinici o antiproteine (compresi
Ab anti-IgA)
Possibile contaminazione
da pirogeni o batteri
1) Sospendere la trasfusione. Cambiare il set da infusione e mantenere pervia la via venosa
infondendo soluzione fisiologica o cristalloidi (Ringer lattato).
2) Notificare immediatamente la reazione al SIMT.
3) Inviare al SIMT, per le opportune indagini di laboratorio, l’unità con il set ancora conesso e due
nuovi campioni di sangue (uno coagulato e uno in EDTA) prelevati da una vena diversa da quella
utilizzata per la trasfusione, accompagnandoli con una accurata relazione clinica e una
pertinente richiesta.
4) Somministrare anti-istaminici (clorfenamina EV) e antipiretici (paracetamolo [Tachipirina] 10
mg/Kg per via orale o rettale). Non usare aspirina in pazienti trombocitopenici.
5) Somministrare corticosteroidi (idrocortisone [Flebocortid] o betametasone [Bentelan] EV) e
broncodilatatori (salbutamolo per aerosol [Ventolin], aminofillina EV [Aminomal] 5 mg/Kg seguiti
da 0,2 - 0,9 mg/Kg/ora), qualora vi siano segni di reazione anafilattoide (broncospasmo,
dispnea).
6) Raccogliere e inviare al SIMT l’urina delle prime 24 ore successive alla reazione, per
evidenziare eventuale emoglobinuria.
7) Se vi è miglioramento clinico, riprendere la terapia trasfusionale con una nuova unità (qualora le
condizioni cliniche lo impongano) e tenere il paziente sotto stretta osservazione.
8) Se non vi è miglioramento clinico entro 15 minuti o i sintomi obiettivi e soggettivi peggiorano,
trattare come le reazioni della categoria 3.
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CATEGORIA 3 – REAZIONI GRAVISSIME, POTENZIALMENTE FATALI
Segni obiettivi
Sintomi soggettivi
Possibili cause
Febbre, brividi
Agitazione
Ipotensione (- 20 %)
Tachicardia (+ 20%)
Emoglobinuria
Sanguinamento a nappo (CID)
Oliguria/anuria
Stato d’ansia
Dolore toracico e/o lombare
Dolore nel punto di infusione
Fame d’aria e/o dispnea
Cefalea
Emolisi intravascolare
acuta
Contaminazione batterica
e shock settico
Sovraccarico circolatorio
Anafilassi
TRALI
NOTE
1) Quando interviene una reazione acuta, per prima cosa controllare la corrispondenza tra l’unità da
trasfondere e il paziente. In caso di discrepanze, sospendere immediatamente la trasfusione e
consultare il SIMT.
2) Se il paziente è incosciente o anestetizzato, ipotensione, sanguinamento incontrollato e
emoglobinuria possono essere gli unici segni di una trasfusione incompatibile.
3) Se il paziente è cosciente, la sintomatologia può apparire entro 5 – 10 minuti dall’inizio
dell’infusione. E’, quindi, essenziale un attento controllo nelle fasi iniziali di ogni trasfusione.
TRATTAMENTO IMMEDIATO
Sospendere immediatamente la trasfusione. Cambiare il set da infusione e conservare pervia la via
venosa, infondendo soluzione fisiologica (inizialmente 20 – 30 mL/Kg) o Ringer lattato.
REAZIONE EMOLITICA ACUTA
1) Infondere cristalloidi (Ringer lattato) o soluzione fisiologica allo scopo di mantenere una diuresi di
1 - 2 mL/Kg/ora e per sostenere la pressione arteriosa.
2) Eventualmente alcalinizzare le urine (pH urinario ? 7,5) per favorire l’ escrezione di Hb libera,
aggiungendo bicarbonato di sodio ai liquidi di infusione (30 - 40 mEq di Bicarbonato di Sodio, pari
a 200 - 250 mL di una soluzione 1/6 M fornita dalla farmacia in confezione da 500 mL).
3) In caso di oligo-anuria, dopo adeguato riempimento volemico, somministrare furosemide [Lasix]
alla dose di 1 mg/Kg. Se permane oligo-anuria o si evidenziano segni di insufficienza renale acuta
(aumento del K+, dell’ urea e della creatinina) somministrare ulteriormente furosemide e
consultare prontamente lo specialista nefrologo (il paziente può necessitare di dialisi renale).
4) Non somministrare dopamina alle cosiddette “dosi renali”, perché oltre ad essere inefficace
potrebbe essere dannosa. In caso di reazioni gravissime potenzialmente mortali e in attesa dell’
intervento dell’anestesista/rianimatore può essere impiegata la noradrenalina EV (Noradrec) alla
diluizione di 16 ? g/mL (8 mg in 500 mL di soluzione fisiologica) alla dose di 5 – 15 ? g/minuto.
5) In caso di sanguinamento e di fronte a test di laboratorio suggestivi di CID (conta piastrinica,
dimero-D, aPTT, PT, fibrinogeno) infondere CP (1 unità/10 Kg) e PFC ( 10 mL/Kg).
6) Monitorare la pressione arteriosa, gli elettroliti ematici (in particolare il K+), l’ emocromo, i test
della coagulazione, la diuresi.
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REAZIONI ALLERGICHE GENERALIZZATE
1) Mantenere pervie le vie respiratorie, somministrare ossigeno, eventualmente ventilazione
artificiale.
2) Somministrare cristalloidi, perché nell’anafilassi la perdita di volume dallo spazio intravascolare
è rapida (ad es., Ringer lattato 500 – 1.000 mL rapidamente).
3) Somministrare adrenalina [Adrenalina] per via sottocutanea alla dose di 0,3 – 0,5 mL di una fiala
da 1 mg/mL in caso di angioedema; essa rappresenta il farmaco di scelta in questo contesto per la
sua capacità di bloccare il rilascio dei mediatori dell’ infiammazione dalle cellule sensibilizzate e
di contrastare la vasodilatazione.
4) In caso di shock grave, somministrare adrenalina EV (1 mg in 50 – 100 mL di soluzione glucosata al
5 % in 5 – 20 minuti), noradrenalina (5 – 15 ? g/minuto), idrocortisone EV (100 – 200 mg ogni 4
ore).
5) Se il polso arterioso è irregolare o la frequenza cardiaca è ? 120 /minuto, l’ adrenalina può
essere controindicata.
6) Può essere associato un antistaminico EV.
7) Se è presente broncospasmo somministrare salbutamolo per aerosol e aminofillina EV (5 mg/Kg
seguiti da 0,2 – 0,9 mg/Kg/ora)
SHOCK SETTICO
1) Se vi sono segni di possibile sepsi (brividi, febbre, collasso in assenza di una reazione emolitica)
iniziare una terapia endovena con antibiotici a largo spettro e con farmaci vasopressori
(noradrenalina alla dose di 5 – 15 ? g/minuto).
2) Trattare le eventuali complicanze (CID).
TRALI
1) Non esiste terapia specifica.
2) Instaurare prontamente un adeguato supporto respiratorio (spesso con intubazione, ventilazione
e ossigenoterapia).
3) Supporto sintomatico delle eventuali complicanze associate.
SOVRACCARICO CIRCOLATORIO
1) Porre il paziente in posizione rialzata o seduta
2) Iniziare la somministrazione di ossigeno e diuretici (furosemide)
3) Possono essere necessari l’ intubazione, la ventilazione e il supporto cardiocircolatorio
(vasodilatatori e inotropi).
4) Se la sintomatologia non migliora, può essere necessario il salasso.
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INDAGINI DA ESEGUIRSI IN CASO DI RTs ACUTE DI CATEGORIA 2 e 3
1) Notificare immediatamente tutte le RTs acute, con la sola eccezione di quelle di ipersensibilità
lieve (Categoria 1), al SIMT. Se vi è il sospetto che si tratti di una reazione molto grave,
potenzialmente fatale (Categoria 3), ricercare immediatamente la collaborazione
dell’anestesista/rianimatore.
2) Registrare sulla cartella del paziente :
- tipo della reazione trasfusionale;
- intervallo di tempo intercorso fra l’inizio della trasfusione e la comparsa della reazione;
- quantità, tipo e numero dell’emocomponente trasfuso
3) Prelevare 2 campioni di sangue (1 coagulato e uno in EDTA) da inviare al SIMT prelevati da una
vena diversa da quella usata per la trasfusione per eseguire : gruppo ABO ed Rh; ricerca
anticorpi irregolari; prova di compatibilità; test diretto all’antiglobulina; confronto con i
campioni di sangue del paziente prelevati prima della trasfusione, per quanto riguarda il colore
del siero o del plasma (una colorazione rosa o rossa, presente solo nel campione prelevato dopo
la reazione, è indice di presenza di emoglobina libera e, quindi, di distruzione eritrocitaria;
l’emolisi intravasale anche di soli 5 mL di eritrociti può produrre un’emoglobinemia visibile;
un’emolisi meccanica deve essere esclusa). I campioni di sangue devono essere accompagnati da
una accurata relazione clinica e da una pertinente richiesta.
4) Misurare la lattico-deidrogenasi sierica (LDH) e la bilirubina non coniugata, preferibilmente su
un campione raccolto 5 –7 ore dopo la trasfusione. I valori rientrano nell’ambito della norma nel
giro di 24 ore, se l’escrezione della bilirubina è normale. Una bilirubina elevata si riscontra in
circa l’80 % dei casi di RT emolitica acuta.
5) Ricercare l’emoglobinuria, che è presente nell’87 % circa dei casi di RT emolitica acuta.
6) Misurare i livelli di aptoglobina ed emopessina nel siero, nei campioni pre- e post-reazione.
L’aptoglobina è stabile nel siero e l’emolisi “in vitro” non interferisce con la sua determinazione.
Un decremento dell’aptoglobina, che si verifica nell’87 % circa dei casi di RT emolitica acuta, ha
un significativo valore diagnostico.
7) Valutare un esame emocromocitometrico.
8) Escludere la possibilità di una contaminazione batterica dell’unità di sangue, attraverso la
valutazione di eventuali alterazioni organolettiche dell’emocomponente in causa, di una
colorazione di Gram su uno striscio di sangue della sacca e l’allestimento di colture a 4 °C, 20 –
24 °C e 35 – 37 °C con campioni di sangue della sacca.
9) Escludere un’emolisi non immunologica.
10) Registrare i risultati delle indagini sulla cartella clinica del paziente anche ai fini di un futuro
follow-up, se necessario.
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3.3.1 RTs EMOLITICHE ACUTE
Sono causate dalla trasfusione di emazie incompatibili a cui consegue la loro
emolisi intravascolare complemento-mediata attivata dagli anticorpi (in genere IgM,
ma anche IgG, ad esempio IgG3) presenti nel plasma del ricevente. L’insufficienza
renale acuta e la CID sono potenziali complicazioni per i pazienti che presentano tali
reazioni. Ricordiamo che oltre ad una incompatibilità di tipo “maggiore”, cioè causata
da anticorpi presenti nel ricevente e diretti contro le emazie del donatore, si può
determinare anche un’incompatibilità di tipo “minore”, che si verifica quando anticorpi
presenti nel pasma del donatore reagiscono con antigeni eritrocitari del ricevente (ad
esempio, con la trasfusione di sangue intero, oggi praticamente abbandonata, e con la
somministrazione di grandi quantità di PFC o di plasma ABO-incompatibile con i
concentrati piastrinici). La frequenza delle RTs emolitiche acute fatali è di 1 su
300.000 – 700.000 trasfusioni eritrocitarie, ma l’incidenza dei casi totali è di 1 su
33.000.
Anche un piccolo quantitativo (10 – 50 mL) di emazie incompatibili possono
provocare una reazione grave, potenzialmente mortale, e, ovviamente, quantità
maggiori aumentano i rischi. La causa più comune di tali reazioni è l’incompatibilità
ABO. Questa prende origine quasi sempre da : a) Errori nella compilazione del modulo
di richiesta sangue; b) Raccolta del sangue del paziente sbagliato in una provetta preetichettata; c) Etichettatura errata del campione di sangue inviato al SIMT; d)
Mancato o inadeguato controllo dell’unità di sangue e dell’identità del paziente prima
di iniziare la trasfusione.
Anche anticorpi diretti contro antigeni eritrocitari apparteneti ad altri sistemi,
come il Kell, il Kidd o il Duffy, possono causare un’emolisi intravascolare acuta.
Nel malato cosciente, i sintomi obiettivi e soggettivi compaiono, usualmente, entro
pochi minuti dall’inizio della trasfusione. Se il paziente è incosciente o anestetizzato,
ipotensione, emoglobinuria e sanguinamento incontrollato (CID), possono essere gli
unici segni di una trasfusione incompatibile. E’, quindi, essenziale monitorare il
paziente nelle fasi iniziali della trasfusione per ogni unità di emocomponente trasfusa.
L’errore nell’identificazione dei campioni, delle sacche o del ricevente,
rappresentano le cause più frequenti. Questo tipo di errore è difficile da prevenire,
tuttavia la possibilità che si verifichi può essere significativamente ridotta dotando il
Servizio Trasfusionale e le UU.OO. di un manuale delle procedure, di un sistema
informatizzato di riconoscimento/assegnazione dei campioni di sangue e dei pazienti
ed effettuando sistematicamente la doppia determinazione di gruppo AB0/D.
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3.3.2 EMOLISI NON IMMUNOLOGICA
Le RTs emolitiche non immunologiche si verificano quando gli eritrociti dell’unità da
trasfondere subiscono un danno: ciò determina emoglobinemia ed emoglobinuria senza
significativi sintomi e segni clinici.
Le condizioni associate a lisi degli eritrociti di un’unità di sangue sono :
a) trasfusione eseguita (spesso ad alta velocità di infusione) con aghi di piccolo
calibro (non utilizzare aghi di Gauge > 18);
b) insulto termico: riscaldamento oltre i 42 – 45 °C o raffreddamento al di sotto di
–3 °C;
c) uso di apparecchi per la circolazione extracorporea: dispositivi per by-pass,
ossigenatori “a bolle”;
d) contaminazione batterica dell’emocomponente;
e) somministrazione contemporanea di farmaci o soluzioni ipotoniche o ipertoniche,
come il destrosio al 5 % o al 50 %, rispettivamente, attraverso un comune set
da infusione, oppure loro inserimento direttamente nella sacca di sangue;
f) inadeguata deglicerolizzazione degli eritrociti scongelati;
g) trasfusione di eritrociti vecchi.
Un’accurata storia clinica, l’esame obiettivo e un attenta valutazione di laboratorio
sono necessari per escludere un’emolisi immuno-mediata. In particolare, l’emolisi
imputabile a cause non immunologiche può dare emoglobinemia in assenza di un TCD
positivo e va presa in considerazione ogni qualvolta si verifica un’emoglobinemia senza
una chiara eziologia immunologica.
3.3.3 CONTAMINAZIONE BATTERICA
La contaminazione batterica degli emocomponenti è verosimilmente sottostimata e
presenta un’incidenza che, a seconda delle varie casistiche, va dallo 0,002 % all’1 %
per i CE e dallo 0,04 % all’1 – 2 % per i CP, a seconda che derivino da aferesi o da
donazione random. Va comunque tenuto presente che l’isolamento in coltura di un
germe non presuppone necessariamente che l’emocomponente trasfuso sia in grado di
causare una sintomatologia clinica nel paziente. La morbilità legata a queste
contaminazioni è sicuramente sottostimata, mentre la mortalità è in rapporto allo
stato clinico del paziente e alla virulenza e carica dei microrganismi presenti nei
prodotti ematici trasfusi.
I microrganismi più frequentemente responsabili delle contaminazioni dei prodotti
ematici sono batteri Gram-positivi (Stafilococchi, Streptococchi, Difteroidi) e, nel 15
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– 20 % dei casi, Gram-negativi (Pseudomonas sp., Enterobacteriacee, Yersinia
enterocolitica, Serratia sp.). Sebbene al momento della contaminazione degli
emocomponenti la carica microbica sia il più delle volte molto bassa (? 10 Colony
Forming Unit, CFU, /mL), con la conservazione (fino a 42 giorni a 1 – 6 °C per gli
Eritrociti fino a 5 giorni a temperatura ambiente per le piastrine) alcune specie
microbiche possono proliferare fino a raggiungere livelli pari a 109 CFU/mL.
Le manifestazioni cliniche osservate dopo una trasfusione di prodotti ematici
contaminati variano in rapporto al tipo di microrganismo. RTs meno severe sono
osservate se i microrganismi contaminanti sono Gram-positivi, mentre, in presenza di
Gram-negativi, le reazioni cliniche sono certamente severe (endotossiemia ? brividi,
febbre alta, ipotensione, shock, CID). Tali complicanze sono frequentemente
indistinguibili da quelle dovute ad una reazione emolitica trasfusionale di grave entità.
La sintomatologia appare, di norma, assai rapidamente dopo l’inizio della trasfusione,
ma può ritardare di alcune ore.
Quando si sospetta una contaminazione batterica, la trasfusione deve essere
interrotta immediatamente e l’unità sottoposta ad esame colturale per i microrganismi
aerobi e anaerobi, a 4 °C, a temperatura ambiente e a temperatura corporea. E’
importante escludere una reazione trasfusionale emolitica (assenza di emoglobinuria e
di emoglobinemia, ripetizione delle prove crociate di compatibilità).
La terapia deve essere iniziata il prima possibile, prima ancora dell’identificazione
del germe responsabile con sospensione dell’emoterapia (se è ancora in corso), plasmaexpander, steroidi, farmaci vasopressori (noradrenalina), antibiotici ad ampio spettro.
Spesso si rende necessario il trasferimento del paziente in un reparto di Terapia
Intensiva.
Gli interventi di prevenzione presuppongono la conoscenza che i prodotti ematici
possono venire contaminati da :
- batteri presenti sulla pelle del donatore al momento del prelievo (di solito
Stafilococchi cutanei);
- una batteriemia presenta nel sangue del donatore al momento del prelievo (per
esempio, Yersinia enterocolitica);
- trattamento improprio nella preparazione degli emocomponenti;
- difetti o danneggiamenti nelle sacche di plastica;
- scongelamento del PFC e del crioprecipitato in bagno-maria, spesso contaminati.
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3.3.4 REAZIONI ALLERGICHE
Le reazioni allergiche ai prodotti ematici, usualmente in forma di rush cutaneo,
prurito e/o orticaria (reazioni orticarioidi), costituiscono probabilmente il tipo di RT
più comune, manifestandosi nell’1 –3 % delle trasfusioni. Reazioni allergiche
generalizzate con broncospasmo grave ed edema delle vie respiratorie si presentano
con una frequenza di 1 – 2 casi su 1.000, e lo shock anafilattico in 1 – 2 casi su 50.000
trasfusioni.
Le reazioni allergiche sono determinate dalla liberazione di anafilotossine dalle
mastcellule e dai basofili mediata da IgE e sono la conseguenza della esposizione del
ricevente a sostanze estranee presenti nel prodotto ematico verso le quali è
sensibilizzato. Generalmente, non è identificato uno specifico allergene. Studi
pubblicati nella letteratura medica suggeriscono che le cause di reazioni allergiche
includono proteine polimorfiche presenti nel plasma del donatore, cibo (ad esempio,
noci, pomodori, ecc.), o farmaci (ad esempio, penicillina) che il donatore potrebbe aver
assunto subito prima della raccolta del prodotto ematico implicato. Alcune reazioni
generalizzate sono definite anafilattoidi, perché mimano le reazioni di tipo
anafilattico, ma non sono mediate da IgE; sono indicate anche come “reazioni
generalizzate immediate” (IGR).
Reazioni orticarioidi - Se l’unica manifestazione è l’orticaria localizzata, di solito
non è necessario interrompere la trasfusione. L’infusione può essere rallentata o
interrotta mentre si somministra un antistaminico per os o per via parenterale. Dopo
la scomparsa dei sintomi, si può riprendere la trasfusione lentamente. I pazienti che
presentano una storia di reazioni orticarioidi dovrebbero essere premedicati con
antistaminici prima del trattamento.
La trasfusione di emazie lavate o scongelate, e di piastrine lavate, serve a
prevenire la comparsa di reazioni orticarioidi, ma ciò è raramente necessario, a meno
che il paziente non abbia gravi e/o ripetute reazioni. Le reazioni orticarioidi che si
accompagnano ad instabilità cardiovascolare devono essere trattate come
precedentemente descritto per le reazioni anafilattiche, e non come semplici reazioni
di ipersensibilità cutanea.
Reazioni generalizzate (anafilassi, IGR) – Si tratta di complicazioni rare della
trasfusione di emocomponenti e di plasmaderivati. Il rischio di una sua comparsa è
aumentato da una infusione rapida, classicamente quando PFC viene utilizzato come
liquido di scambio nei plasma-exchanges. La presenza di citochine nel plasma potrebbe
essere una delle cause di broncospasmo e di vasocostrizione in alcuni pazienti. La
deficienza congenita di IgA nel ricevente è una rara causa di reazione anafilattica
grave. Questa può essere causata da qualsiasi emocomponente, in quanto la maggior
parte di essi contiene tracce di IgA.
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Queste reazioni intervengono entro pochi minuti dall’inizio della trasfusione e sono
caratterizzate da : collasso cardiocircolatorio; dispnea acuta; assenza di febbre.
3.3.5 REAZIONI TRASFUSIONALI FEBBRILI NON EMOLITICHE
(RTFnE)
Le RTFnE sono definite come un aumento della temperatura corporea ? 1 °C
accompagnato da brividi, sensazione di freddo e malessere, che compare in
associazione con una trasfusione di emocomponenti ed apparentemente non
attribuibile ad altra causa; è la più comune RT ed ha una frequenza stimata dell’1 %
delle trasfusioni di CE, fino ad arrivare al 20 – 30 % delle trasfusioni di CP. I pazienti
politrasfusi e le donne multipare sono particolarmente esposti al rischio di tali
reazioni. Le RTFnE generalmente si sviluppano quando la maggior parte o tutto
l’emocomponente è stato trasfuso. A volte , l’aumento della temperatura può essere
marcato (avvicinandosi ai 40 °C) e si possono associare brividi scuotenti, “flushing”,
nausea, vomito, ipotensione.
Le RTFnE sono reazioni immunologicamente mediate che coinvolgono anticorpi antileucocitari presenti nel plasma del ricevente (stimolati da precedenti trasfusioni o
gravidanze) e antigeni leucocitari del donatore, con conseguente liberazione di
pirogeni endogeni da parte dei leucociti del ricevente. Anche le citochine rilasciate
durante la conservazione degli emocomponenti (CP) sono implicate in queste reazioni.
La febbre è associata a molti tipi di reazioni trasfusionali e può costituire il primo
indizio di una RT emolitica acuta o della somministrazione di un emocomponente
contaminato da batteri. Per quanto detto, la trasfusione dovrebbe essere
immediatamente interrotta e la causa della reazione indagata quando si presenta un
aumento della temperatura ? 1 °C non giustificato da eventi morbosi concomitanti del
paziente. La diagnosi di RTFnE è generalmente una diagnosi di esclusione. Pur non
ponendo il paziente in pericolo di vita, una RTFnE può essere causa di disagio e
malessere del paziente. Esistono pareri discordi sull’opportunità di riprendere la
trasfusione allorquando non si manifesti nessun altro segno di reazione e non ci siano
indicazioni di RT emolitiche acute o di contaminazione batterica.
La febbre tipicamente risponde agli antipiretici, quali l’aspirina o il paracetamolo (10
mg/Kg per via orale o rettale). L’aspirina, comunque, interferisce con la funzione
piastrinica e non deve essere somministrata a pazienti trombocitopenici o con un
disordine della funzionalità piastrinica. In assenza di segni riferibili ad una reazione
allergica, gli antistaminici sono controindicati per il loro effetto sedativo. La
meperidina sottocute o endovena controlla rapidamente i brividi squassanti che
talvolta accompagnano le RTFnE.
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La premedicazione usuale per prevenire le RTFnE consiste nella somministrazione di
antipiretici o di emocomponenti leucodepleti. Dato che solo 1 paziente su 8 che abbia
manifestato una tale reazione va incontro alla medesima con le trasfusioni successive,
le misure preventive devono essere riservate ai pazienti che abbiano avuto 2 o più
reazioni di questo tipo. In caso di trasfusioni piastriniche o granulocitarie può essere
utile associare agli antipiretici 4 mg di betametasone in corso di premedicazione.
3.3.6 INSUFFICIENZA
RESPIRATORIA
ACUTA
CORRELATA
A
TRASFUSIONE (Transfusion-Related Acute Lung Injury, TRALI)
Questa reazione potenzialmente letale è caratterizzata da un grave edema
polmonare bilaterale non cardiogeno (infiltrati alveolari bilaterali alla radiografia del
torace), ipossiemia ( pO2 40 – 50 ), tachicardia, febbre e ipotensione che si sviluppano
entro 1 – 6 ore dall’inizio della trasfusione di qualunque prodotto ematico contenente
plasma (sangue intero, CE, CP, PFC, crioprecipitato), anche se la maggior parte delle
reazioni è associata alla somministrazione di CE o PFC. L’incidenza riportata di TRALI
è pari allo 0,02 %, con una percentuale di mortalità valutata approssimativamente
intorno al 5 % dei casi.
E’ causata, generalmente, da anticorpi presenti nel plasma del donatore e diretti
contro antigeni leucocitari (HLA o granulocito-specifici) del ricevente. L’attivazione
complementare che ne consegue e l’aggregazione leucocitaria da essa indotta (C5a)
determinano leucostasi polmonare con conseguente occlusione microvascolare e
infiltrazione capillare. Pur essendo determinata nella maggior parte dei casi
dall’infusione passiva di anticorpi anti-leucocitari con gli emocomponenti contenenti
plasma, è possibile che siano coinvolti anche anticorpi anti-leucocitari preformati del
ricevente ad alto titolo, i quali reagirebbero con i leucociti presenti negli
emocomponenti trasfusi (principalmente concentrati granulocitari, ma anche CE e CP).
Non esiste terapia specifica. Il trattamento include un pronto supporto
respiratorio (spesso con intubazione, ventilazione e ossigenoterapia), l’uso di diuretici
(furosemide) e corticosteroidi, e un supporto cardiocircolatorio con farmaci inotropi.
Il trattamento appropriato risolve la sintomatologia in 2-4 giorni.
Se si sospetta un TRALI, deve essere indagata la storia del donatore. Molti studi
confermano la presenza di anticorpi HLA- o neutrofilo-specifici nel siero del 90 % dei
donatori implicati in tali reazioni; molti di questi donatori sono donne multipare.
Sebbene tale reazione sia rara, bisogna immediatamente avvertire il Servizio
Trasfusionale, in modo da bloccare l’utilizzazione di emocomponenti provenienti
dallo stesso donatore. I donatori con leucoagglutinine nel siero devono essere
utilizzati solo per la preparazione di unità di emazie lavate o congelate. Nessuna
precauzione è richiesta per future trasfusioni allo stesso ricevente.
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Il ruolo svolto dal trasferimento passivo di citochine infiammatorie, accumulatesi
durante la conservazione degli emocomponenti, nella patogenesi del TRALI non è
ancora chiarito definitivamente. Tuttavia, poiché la causa primaria di TRALI sembra
essere l’infusione di anticorpi anti-leucocitari del donatore, la leucoriduzione non è
indicata nella prevenzione di tale reazione trasfusionale.
3.3.7 SOVRACCARICO CIRCOLATORIO
Il sovraccarico circolatorio (ipervolemia) può verificarsi in seguito alla
trasfusione di grandi quantità di sangue o alla somministrazione troppo rapida di
emocomponenti per le capacità di adattamento circolatorio di un particolare paziente.
I sintomi precoci (che si presentano durante o subito dopo il completamento della
trasfusione) includono agitazione, tachipnea, tosse e tachicardia con successivo
sviluppo di scompenso cardiaco ed edema polmonare acuto (dispnea, cianosi). I pazienti
con preesistente compromissione cardiaca, polmonare o renale, e/o con anemia cronica
grave, i neonati e gli anziani, sono a maggior rischio per questa complicanza
trasfusionale.
Se si presentano i sintomi e i segni del sovraccarico circolatorio, la trasfusione
deve essere immediatamente interrotta, il paziente posto in posizione rialzata o
seduta e iniziata la somministrazione di ossigeno e diuretici. Possono essere necessari
l’intubazione, la ventilazione e il supporto cardiocircolatorio (vasodilatatori e inotropi).
Se la sintomatologia non migliora, può essere necessario il salasso.
Per prevenire questa complicanza trasfusionale nei pazienti a rischio, la velocità di
infusione deve essere molto ridotta (come linea generale, la velocità dell’infusione non
dovrebbe superare i 2-4 mL/Kg/ora e dovrebbe essere limitata a circa 1 mL/Kg/ora
nei pazienti maggiormente a rischio). Non dovrebbe mai essere trasfuso sangue
intero, bensì CE e in piccoli volumi (potrebbe essere necessario suddividere l’unità in
aliquote, in modo che una parte può essere conservata a 1-6 °C e la parte rimanente
viene somministrata lentamente). Se è richiesta l’infusione di CP, questi devono essere
concentrati prima dell’utilizzo rimuovendo così il plasma sopranatante.
Nei pazienti a rischio si possono somministrare diuretici in via profilattica. Nei
neonati è stata utilizzata anche una procedura di scambio per reintegrare i
componenti ematici senza modificare il volume circolatorio.
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3.3.8 RICONOSCIMENTO DELLE RTs ACUTE
Quando si verifica una RT acuta, può essere difficile individuarne prontamente il
tipo e la gravità, dato che, come già riferito, i segni e i sintomi iniziali spesso non sono
né specifici né patognomonici ed i test di laboratorio non sempre rapidamente
eseguibili e disponibili.
Le reazioni allergiche orticarioidi sono facilmente riconoscibili, dato che l’unico
sintomo è l’orticaria. Il riconoscimento di altre reazioni trasfusionali acute è più
difficoltoso; tuttavia, può essere d’ausilio il seguente schema:
1) non appena compare la reazione, deve essere eseguito un immediato controllo
dei dati del paziente e del prodotto utilizzato in modo da evidenziare eventuali
errori responsabili di una emolisi immunomediata;
2) valutare in quale fase dell’infusione è comparsa la reazione. Le reazioni
anafilattiche e quelle causate da contaminazione batterica si verificano, in
genere, dopo l’infusione di 10–15 mL di prodotto. Sebbene anche le reazioni
emolitiche si verifichino spesso precocemente durante l’infusione, generalmente
sono necessari 50-100 mL di sangue per causare una reazione sintomatica. Al
contrario, i sintomi dovuti a reazione trasfusionale febbrile compaiono
generalmente al termine della trasfusione o, comunque, più tardivamente
rispetto ai precedenti casi;
3) l’emolisi può essere confermata o esclusa eseguendo i seguenti test di
laboratorio su un campione prelevato al termine della trasfusione: test di
Coombs diretto, visualizzazione della presenza di emoglobina libera nel plasma,
controllo di eventuali errori relativi alle procedure di preparazione. Se questi tre
test sono negativi, la diagnosi di reazione emolitica è improbabile.
Non vi sono sistemi rapidi per differenziare una sepsi batterica da una reazione
emolitica; in ogni modo, i sintomi associati a sepsi batterica sono usualmente più
precoci e più gravi di quelli osservabili durante l’emolisi o durante la semplice reazione
febbrile trasfusionale. La presenza o l’assenza di febbre può essere utile nel
differenziare la causa della reazione trasfusionale. Ad esempio, la reazione
anafilattica si caratterizza per l’assenza di febbre. Nello schema seguente è riportato
il modello decisionale per riconoscere rapidamente la possibile causa della reazione
trasfusionale basandosi sulla presenza o assenza di febbre e sul volume di sangue
trasfuso.
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FEBBRE ?
?
Si
No
Qual è il volume di
Sangue trasfuso ?
? 15 mL
Contaminazione batterica
? 50 mL
Insufficienza respiratoria acuta TRALI
Reazione emolitica acuta (25 %)
Emolisi non immune
Reazioni allergiche
Sovraccarico circolatorio
Reazione emolitica acuta (75 %)
Reazione febbrile non emolitica
Insufficienza respiratoria acuta (reazione da
leucoagglutinine; TRALI)
4) REAZIONI TRASFUSIONALE RITARDATE
4.1
REAZIONI TRASFUSIONALI EMOLITICHE RITARDATE
Le RTs emolitiche ritardate sono causate da anticorpi rivolti verso antigeni
eritrocitari appartenenti ai sistemi Rh (E), Kidd (Jka), Kell, Duffy, MNSs, che non
attivano completamente la sequenza complementare ma provocano un’emolisi
extravascolare delle emazie sensibilizzate a livello del sistema reticolo-endoteliale
senza liberazione di sostanze vasoattive. Gli eritrociti trasfusi possono sopravvivere
inizialmente, ma dopo alcuni giorni o settimane vanno incontro ad emolisi. Queste
reazioni costituiscono una risposta anamnestica (secondaria) di un anticorpo non
rilevabile dai test di compatibilità pre-trasfusionali (ad esempio, anticorpi anti-Jka).
In questi casi di emolisi extravascolare si ottiene un TCD positivo ed un aumento di
LDH e bilirubina indiretta nel siero, ma differentemente da quanto avviene nelle
reazioni emolitiche acute intravascolari questi pazienti sono di norma pauci- o
asintomatici a causa della mancata attivazione completa del sistema
complementare.
I segni clinici più frequenti sono la febbre, la caduta inspiegabile
dei valori di emoglobina del paziente ( o la non efficacia terapeutica attesa dalla
trasfusione di un CE) ed un ittero lieve (con aumento della bilirubina indiretta), in
assenza di sintomatologia clinica di rilievo. Occasionalmente si può avere
emoglobinuria. L’insufficienza renale acuta è una complicanza rara, mentre la CID è
del tutto eccezionale.
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Di norma, non è richiesto alcun trattamento, sebbene il paziente possa richiedere in
seguito ulteriori trasfusioni di CE; in tali casi va comunque monitorata la diuresi e la
funzione renale del paziente. Se compaiono ipotensione e insufficienza renale si deve
intervenire come nelle forme di emolisi intravascolare acuta. Il TCD si
negativizza,quando le emazie incompatibili vengono eliminate dalla circolazione. Spesso
è il SIMT che pone la diagnosi di RT emolitica ritardata, grazie ai risultati sierologici
di pazienti che peraltro non presentano alcuna sintomatologia. Infatti, in occasione di
ulteriori richieste di trasfusioni, il nuovo campione di sangue inviato può presentare
una positività al TCD; inoltre, la ricerca di anticorpi irregolari nel siero può dare esito
positivo, come pure le prove di compatibilità. In relazione a cio’ che e’stato sopra
descritto va sottolineato che il campione di sangue venoso raccolto ed usato per le
prove di compatibilità non dovra’ essere antecedente a 72 ore alla successiva
esecuzione della trasfusione, allo scopo di rilevare la formazione di eventuali
anticorpi, i quali potrebbero causare emolisi in vivo. La prevenzione si basa su un
accurato screening degli anticorpi anti-eritrocitari nel plasma del paziente (non
sempre rilevabili, vedi anti-Jka) e sulla selezione di CE compatibili con tali anticorpi.
4.2
PORPORA POST-TRASFUSIONALE (PPT)
La porpora post-trasfusionale è caratterizzata dalla comparsa improvvisa di una
grave piastrinopenia (potenzialmente fatale) in pazienti sensibilizzati da precedenti
trasfusioni o gravidanze alcuni giorni dopo una trasfusione di emocomponenti (in
genere CE). E’causata da anticorpi diretti verso antigeni piastrino-specifici (nell’85 %
dei casi l’HPA-1°) del donatore che coinvolgono anche le piastrine del ricevente. Non
si conoscono ancora i precisi meccanismi patogenetici di questa singolare RT.
La sintomatologia è caratterizzata da : segni di sanguinamento, piastrinopenia grave
acuta che compare 5 – 10 giorni dopo la trasfusione con conte piastrinche inferiori a
100.000/? L (spesso ? 10.000/? L).
Il paziente in genere recupera spontaneamente; il trattamento e’ necessario
quando la conta piastrinica è inferiore a 50.000/? L, ricordando il pericolo di
sanguinamento occulto con conte di 20.000/? L. L’impiego delle Ig per via endovenosa
(IVIG) ad alte dosi (0,4 – 2 g/Kg/die per 5 giorni) ed il plasma-exchange sono i presidi
terapeutici che hanno consentito di ridurre al 10 % dei casi l’alta mortalità osservata
in passato in questi pazienti. Può essere utile anche la somministrazione di steroidi ad
alte dosi. Inoltre, si consiglia di monitorare la conta piastrinica e di infondere CP (ove
possibile e necessario) privi dell’antigene piastrino-specifico verso il quale sono diretti
gli anticorpi presenti nel ricevente.
La trasfusione di piastrine non compatibili è di solito inefficace. La conta
piastrinica si normalizza, usualmente, entro 2 – 4 settimane.
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4.3
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GRAFT VERSUS HOST DISEASE TRASFUSIONE-ASSOCIATA
(GvHD-TA)
Si tratta di una rara complicanza associata alla trasfusione, il più delle volte (>90%)
fatale. Si sviluppa quando i linfociti di un donatore immunocompetente sono trasfusi
ad un ricevente HLA-incompatibile che è immunologicamente incapace di eliminare le
cellule del donatore. Tra i pazienti immunocompromessi a rischio di GvHD-TA sono
inclusi individui con immunodeficienze congenite dell’immunità cellulo-mediata,
malattia di Hodgkin e/o sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Anche
pazienti immunocompetenti ma trasfusi con prodotti ematici provenienti da donatori
HLA-compatibili o parenti biologici di I° o II° grado (consanguinei) possono sviluppare
una GvHD-TA.
Le complesse interazioni cellulari che determinano l’attivazione e le lesioni
immunopatologiche della GvHD sono state ricostruite secondo un processo che
prevede una fase afferente ed una efferente. La fase afferente comprende le
presentazione dell’antigene, secondo la regola della restrizione HLA, ai linfociti CD4+
o CD8+ del donatore che si attivano contro gli antigeni HLA e contro antigeni minori di
istocompatibilità dell’ospite. Nella fase efferente, avviene l’attacco da parte dei
linfociti T citotossici (LTC) del donatore ai tessuti dell’ospite ma, secondo recenti
studi, alle lesioni immunopatologiche contribuiscono in modo determinante alcune
citochine secrete dalle cellule attivate. Tali eventi possono essere condizionati da
processi infiammatori che, mediante la produzione di citochine e l’aumento dell’
espressione degli antigeni HLA o minori dell’ istocompatibilità, potenziano
l’immunogenicita’ dei tessuti del ricevente (radiazioni, chemioterapia, infezioni, ecc.).
Come accennato, le citochine hanno un ruolo importante nella patogenesi della GvHDTA, sia per la capacità di attivare le cellule linfocitarie e monocito-macrofagiche, sia
per il loro effetto citopatico diretto su diversi tessuti.
La sintomatologia è caratterizzata da febbre, rush cutaneo con desquamazione e/o
maculopapulare, diarrea, epatite, pancitopenia e si manifesta generalmente entro 8 –
10 giorni dopo la trasfusione; la morte sopraggiunge usualmente dopo 3 – 4 settimane
nell’80 – 90 % dei casi. La terapia della GvHD-TA risulta ad oggi molto problematica. I
trattamenti con steroidi e/o ciclosporina sembrano essere inefficaci. Negli ultimi
anni, numerosi casi di GvHD-TA sono stati trattati, soprattutto da ricercatori
giapponesi, con l’inibitore delle serin-proteasi (Nafamostat mesilato), con buoni
risultati immediati: regressione della febbre, del rash cutaneo, della pancitopenia e
delle lesioni epatiche. La sostanza è in grado di inibire la citolisi da parte dei LTC
mediante l’azione dei granzimi. Sono stati osservati, d’altra parte, effetti collaterali
seri (eg; iperpotassiemia) che in qualche caso impongono la sospensione del farmaco
con conseguente ricomparsa della malattia. I prodotti implicati in casi di GvHD-TA
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includono il sangue intero, le emazie concentrate, le piastrine, i granulociti ed il plasma
fresco non congelato. Le emazie congelate/deglicerolizzate, il plasma fresco congelato
e il crioprecipitato non sono mai
stati implicati in casi di GvHD-TA . Dato che la dose assoluta di linfociti sufficiente a
scatenare una GvHD-TA in un ricevente suscettibile non è nota e che la complicanza è
stata descritta anche con l’uso di emocomponenti leucodepleti, l’irradiazione dei
prodotti ematici con raggi ? è, a tutt’oggi, l’unico metodo diffusamente accettato per
prevenire tale complicanza (la leucodeplezione non si è rivelata efficace).
L’irradiazione delle unità di prodotti ematici da trasfondere è finalizzata
all’inattivazione dei linfociti T, senza compromettere la funzionalità dei globuli rossi e
delle piastrine. La rarità della GvHD-TA e la scarsità di esperienze pubblicate
rendono difficile la definizione dei gruppi a rischio per questa complicanza. Tuttavia,
la crescente consapevolezza di tale temibile complicanza ed il crescente numero di
pazienti in stato d’immunosoppressione per radioterapia e/o chemioterapia, impongono
di rivedere le condizioni cliniche in cui l’irradiazione dei prodotti ematici dovrebbe
essere presa in considerazione per prevenire la GvHD-TA(tabella 2).
5) Tabella 2 . Indicazioni per prodotti ematici irradiati.
INDICAZIONI GENERALMENTE ACCETTATE
1. Riceventi di trapianto di cellule staminali emopoietiche
? trapianto allogenico: da 2 settimane prima e per un periodo di tempo
indefinito
? trapianto autologo: da 2 settimane prima e fino a 6 mesi dopo
2. Pazienti con sindrome di immunodeficienza cellulare congenita (sindrome di Wiskott-Aldrich,
immunodeficienza combinata severa, ipoplasia timica)
3. Riceventi di trasfusioni intrauterine
4. Neonati prematuri (peso alla nascita inferiore a 1.200 g)
5. Riceventi di exsanguino-trasfusioni neonatali
6. Riceventi di trasfusioni granulocitarie
7. Pazienti con malattia di Hodgkin e linfomi non-Hodgkin (specie se ricevono chemioterapia da sola o
associata a radioterapia)
8. Pazienti con tumori solidi quali: neuroblastoma, glioblastoma, rabdomiosarcoma
9.Pazienti che ricevono componenti ematici HLA-compatibili o da parenti biologici di I° e II° grado
INDICAZIONI IN FASE DI RIVALUTAZIONE
1) Pazienti con leucemie acute
2) Neonati a termine che necessitano di ossigenatori a membrana extracorporea
3) Riceventi di trapianti d’organo
4) Pazienti che ricevono piastrine compatibili al “crossmatch”
INDICAZIONI NON STABILITE
a) Pazienti con AIDS o infezione da HIV
b) Pazienti sottoposti a chemioterapia
c) Pazienti con anemia aplastica non sottoposti ad immunosoppressione farmacologica
d) Neonati a termine senza altri fattori di rischio
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SOVRACCARICO MARZIALE
Ciascuna unità di eritrociti contiene approssimativamente 250 mg di ferro. Non
esistendo meccanismi fisiologici atti ad eliminare l’eccesso di ferro, i pazienti che
sono trasfusione dipendenti possono, a lungo termine, accumulare il ferro e
presentare emosiderosi. I segni clinici di tossicità, spesso, diventano evidenti quando
il ferro corporeo totale raggiunge i 400 - 1.000 mg/Kg di peso corporeo, e livelli
superiori sono potenzialmente letali.
Una volta saturati i siti di deposito di ferro del sistema reticoloendoteliale,
aumenta l’accumulo di ferro nei parenchimi e si instaura il danno tessutale. I bersagli
primari dell’emosiderosi sono il fegato, il pancreas ed altri organi endocrini, e il cuore.
L’epatotossicità, inizialmente rappresentata da una fibrosi e in seguito da una cirrosi,
è la manifestazione precoce più comune dell’emosiderosi trasfusionale.
La tossicità cardiaca, che causa cardiomiopatia e aritmie, risulta essere la causa
più frequente di morte nei pazienti in trattamento trasfusionale cronico.
Per quanto riguarda il trattamento e la prevenzione, agenti ferro-chelanti quali la
desferrioxamina (DFO) vengono largamente usati per minimizzare l’accumulo di ferro
nei pazienti che necessitano di supporto trasfusionale a lungo termine.
La DFO viene di regola somministrata per via sottocutanea in infusione lenta
(nell’arco di 8-10 ore), solitamente durante le ore della notte, mediante una piccola
pompa elettronica. La posologia quotidiana di DFO oscilla tra i 20 e i 60 mg/Kg,
tenendo conto della sideruria, dell’entità dei depositi di ferro e della quantità di
sangue che il paziente riceve con le trasfusioni. Recentemente è stata proposta la
somministrazione della DFO per via sottocutanea alla dose di 30 mg/Kg suddivisa in
due somministrazioni giornaliere; i risultati sembrano promettenti, ma necessitano di
ulteriore valutazione.
Nei casi di emosiderosi particolarmente severa, è consigliabile somministrare
dosaggi più elevati (fino a 125 mg/Kg/die) utilizzando l’infusione lenta (almeno 6 ore)
per via endovenosa. La somministrazione di vitamina C incrementa l’efficacia della
DFO anche se vi è il sospetto che aumenti la tossicità parenchimale del ferro. Per tale
motivo è opportuno somministrarne una piccola dose (5 mg/Kg/die, durante l’infusione
di DFO, senza superare i 200 mg/die) ed iniziare tale terapia solo dopo l’esecuzione di
un consistente periodo di terapia chelante. I fattori condizionanti il successo del
trattamento ferrochelante sono l’impiego precoce della DFO in una quantità
proporzionale al carico di ferro trasfusionale ed il mantenimento della concentrazione
sierica di ferritina a livelli inferiori a 2.500 ? g/L (meglio ancora se inferiori a 1.000
? g/L).
Recentemente, è stato autorizzato l’impiego di un ferro-chelante orale, il
deferiprone o L1, per il trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da
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talassemia per i quali la terapia con DFO è controindicata o induce tossicità
inaccettabile. L’efficacia e la sicurezza di questo farmaco sono state valutate da
protocolli clinici condotti in quattro diversi centri.
Nei pazienti con talassemia sono state osservate riduzioni delle concentrazioni
sieriche di ferritina e, più recentemente, dei depositi epatici e cardiaci di ferro, dopo
trattamento prolungato con L1 alla dose di 75 mg/Kg/die. Il trattamento con L1 è
meno tossico rispetto alle somministrazioni sottocutanee di DFO. Le complicanze più
gravi associate all’assunzione di questo farmaco sono state episodi acuti di
neutropenia reversibile o di agranulocitosi; il riscontro di tali complicanze impone un
controllo settimanale del numero dei granulociti neutrofili dei pazienti trattati.
In relazione a cio’che e’stato detto, la terapia con L1 non deve essere iniziata nei
pazienti HIV positivi o in altri pazienti immunocompromessi, ma fanno eccezione i casi
in cui vantaggi potenziali superino i rischi potenziali. Nel caso di aumento persistente
della alanina aminotransferasi sierica (ALT), è necessario considerare l’eventuale
sospensione della terapia con L1, specie nei soggetti affetti da epatite C. Infine,
l’interruzione della terapia dovrà essere valutata se i valori della ferritina sierica
scendono al di sotto di 500 ? g/L.
7)
MALATTIE INFETTIVE TRASMESSE CON LA TRASFUSIONE
Sebbene nei paesi più sviluppati siano operativi programmi di screening
infettivologico del sangue donato, il problema della trasmissione di infezioni tramite
emocomponenti o altri tessuti e organi rimane importante. Alcuni agenti virali,
batterici, protozoari e gli stessi prioni possono essere trasmessi mediante
trasfusione; la trasmissione di infezioni fungine non è stata riportata, e la frequenza
di tale trasmissione non è quantificabile. La prevenzione delle infezioni dipende da:
utilizzo di donatori a basso rischio (volontari, periodici, associati; evitare le
cosiddette donazioni “dedicate” e di “reintegro” ); adeguata sensibilizzazione e
informazione del candidato donatore; raccolta accurata della storia clinica del
donatore; possibilità per il donatore di richiedere al personale medico della struttura
trasfusionale o di raccolta di non utilizzare la propria donazione, tramite una
procedura riservata di autoesclusione; attendibilità della ricerca di marcatori
sierologici di infezione nel donatore; uso razionale e giudizioso del sangue ed
emocomponenti per ridurre l’esposizione al sangue omologo; procedure
autotrasfusionali e misure farmacologiche per ridurre il sanguinamento; emovigilanza
del paziente trasfuso, sia per finalità epidemiologiche che per identificare i donatori
pericolosi (immunosilenti, ma infettanti); procedure di prelievo, stoccaggio e
conservazione che devono minimizzare il rischio di contaminazioni esterne; tecniche di
inattivazione virale (per plasma, plasmaderivati ed emocomponenti corpuscolati).
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Con la trasfusione di sangue ed emocomponenti si possono trasmettere le seguenti
malattie infettive:
1) infezione da HIV - 1/2 (circa 1/450.000 – 1/660.000 unità trasfuse; nel 1997
sono state ottenute in Europa stime ancora più basse ? 1/2.323.778) ;
2) infezione da HTLV - I/II ;
3) epatite B (1/ 63.000 unità trasfuse), C (1/100.000 unità trasfuse), D, G ;
4) sifilide ;
5) malattia di Chagas (da Tripanosoma cruzi) ;
6) malaria ;
7) infezione da citomegalovirus (CMV) ;
8) altre rare malattie trasmissibili, quali le infezioni da Parvovirus B19, da virus di
Epstein-Barr, brucellosi, toxoplasmosi, mononucleosi e malattia di Lyme ;
9) prioni.
Poiché questo tipo di complicazione trasfusionale può comparire dopo giorni,
settimane o anche mesi dalla trasfusione, la sua relazione con l’emoterapia può
facilmente essere misconosciuta. Risulta, quindi, essenziale registrare accuratamente
tutte le trasfusioni nella cartella clinica del paziente, perché vengano prese in
considerazione nella diagnosi differenziale.
8) IMMUNOMODULAZIONE
Negli ultimi due decenni si sono accumulate numerose evidenze che indicano come
la trasfusione di sangue allogenico possa associarsi a fenomeni di immunomodulazione
nel ricevente. In rapporto alle diverse categorie di pazienti, l’effetto
immunomodulante può essere benefico o dannoso ( tabella 3).
8.1 Tabella 3 . Possibili effetti clinici determinati dalla immunomodulazione
____________________________________________________________
1 – Effetti sfavorevoli
Aumento di ricadute di neoplasie maligne
Aumento dell’incidenza di infezioni batteriche postoperatorie
2 – Effetti benefici
Aumentata sopravvivenza del rene trapiantato
Minor incidenza di aborti spontanei ricorrenti
Minori ricadute in corso di malattia di Crohn
Effetto immunoterapico nella leucemia mieloide cronica che riduce l’incidenza di
ricadute dopo trapianto di midollo
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
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Si è ipotizzato che l’immunomodulazione associata alla trasfusione possa interferire
negativamente sull’intero decorso e sui risultati clinici finali, tramite una depressione
dell’immunocompetenza di pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per neoplasie
maligne, la quale sarebbe responsabile del mancato controllo o eradicazione della
neoplasia residua. Inoltre, numerose osservazioni hanno correlato l’ effetto
immunomodulante ad un aumento delle infezioni batteriche postoperatorie dopo
interventi di chirurgia addominale, ortopedica o cardiaca (a cuore aperto). Tuttavia,
non ci sono prove assolute che tali effetti sfavorevoli siano realmente associati alla
trasfusione. Al contrario, è stato chiaramente evidenziato che l’immunomodulazione
può avere conseguenze benefiche in alcune, selezionate, categorie di pazienti: più
lunga sopravvivenza dell’innesto in trapiantati renali; minor incidenza del fenomeno in
donne affette da aborti spontanei ricorrenti e, forse, ridotta possibilità di ricadute in
pazienti colpiti da morbo di Crohn. Benché l’intimo meccanismo dell’effetto
immunomodulante della trasfusione di emocomponenti allogenici resti ancora oscuro, si
ammette, generalmente, che tale fenomeno biologico sia mediato dai leucociti presenti
nell’emocomponente cellulare trasfuso.
9) Trasfusione massiva
Si parla di trasfusione massiva (TM) quando vengono trasfuse, in un intervallo di 24
ore, quantità di sangue pari o superiori alla volemia totale del paziente (la volemia è
pari a 70 mL/Kg negli adulti e a 80 - 90 mL/Kg nei bambini e negli infanti). Nei
pazienti che necessitano di TM, sia la morbilità che la mortalità sono alte, non tanto in
relazione al largo uso di sangue o emocomponenti, quanto per i traumi iniziali o i danni
provocati in organi e tessuti dalle emorragie e dall’ipovolemia. Spesso, è la malattia di
base o sono le conseguenze di una grave emorragia, piuttosto che la trasfusione in sé,
a provocare complicazioni. Tuttavia, il somministrare grandi quantitativi di sangue,
emocomponenti o liquidi per via endovenosa può dar luogo a una serie di complicazioni
elencate nella tabella 4. Queste sono innanzitutto di ordine metabolico e comunque in
rapporto alle modificazioni ematiche indotte dalla somministrazione di diverse unità di
sangue, ma possono anche avere genesi immunologica.
9.1
Tabella 4 . Possibili complicanze della trasfusione massiva
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
Coagulopatia (diluizione e diminuzione di piastrine, fibrinogeno e fattori della
coagulazione)
Alterazioni della funzione emoglobinica
Sbilancio elettrolitico (tossicità da citrato)
Alterazione dell’equilibrio acido-base
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Ipotermia
Microembolizzazione
Tossicità da materiali plastici infusi
Infusione di sostanze vasoattive
Infusione di proteine denaturate
Alterata elasticità degli eritrociti
Incompatibilità interdonatore
GvHD
Trasmissione di agenti patogeni
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
In ogni caso, la somministrazione di notevoli quantità di sangue in breve tempo pone
notevoli problemi al SIMT, sia dal punto di vista organizzativo (per la non facile
reperibilità di tante unità compatibili) sia per la prevenzione delle complicanze.
Coagulopatia ? I CE e i CP non possiedono fattori della coagulazione attivi, a causa
del loro basso contenuto di plasma e della loro modalità di conservazione. Inoltre, la
funzionalità piastrinica viene persa rapidamente durante la conservazione del sangue
“in toto” e dei CE e si può affermare che è completamente scomparsa dopo 24 ore.
Trasfusioni massive o, comunque, di grandi quantità di emocomponenti (e anche di
colloidi e cristalloidi) possono, perciò, determinare alterazioni della coagulazione per
diluizione, diminuzione delle piastrine e delle proteine coagulative, gia’ fortemente
deplete in tali pazienti dal meccanismo emostatico in atto. Come confermato da
numerosi studi clinici, la piastrinopenia è la più comune alterazione della coagulazione
nei pazienti che ricevono TM. La conta piastrinica è usualmente inversamente
proporzionale al numero di unità di sangue trasfuse. Chiari disordini della coagulazione
possono essere identificati nel 50 – 75 % dei pazienti, e questi disordini sono
usualmente causati da piastrinopenia da diluizione.
La coagulopatia associata alla TM si manifesta con sanguinamento microvascolare o
stillicidio dalle mucose, dalle ferite e dai siti di venipuntura. L’ acidosi, la CID
(probabilmente dovuta alle cause che hanno richiesto la terapia trasfusionale, quali
shock ipovolemico, traumi, complicazioni ostetriche, ecc., piuttosto che alla
trasfusione stessa), l’ ipotermia e raramente una reazione trasfusionale emolitica
possono svilupparsi durante la TM e complicare la diagnosi di coagulopatia.
Per quanto nei pazienti massivamente trasfusi si possa sviluppare una
piastrinopenia, la somministrazione di CP dovrebbe essere riservata a quei pazienti
che presentano un sanguinamento microvascolare e una conta piastrinica inferiore a
50.000/? L. La trasfusione di CP potrebbe essere necessaria per pazienti con conte
piastriniche intermedie (50.000 – 100.000/? L), qualora esistesse il rischio di
sanguinamento maggiore. La trasfusione di piastrine deve essere tenuta in
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considerazione in assenza di sanguinamento se il conteggio scende sotto 20.000/? L.
L’uso profilattico di CP in pazienti che abbiano ricevuto grandi quantitativi di sangue
non è raccomandato.
Il PFC non deve essere somministrato in via profilattica nella TM. Nel paziente
massivamente trasfuso, è improbabile che un sanguinamento sia associato ad un
deficit dei fattori della coagulazione, finchè i loro livelli non si siano ridotti al di sotto
del 20 % del valore normale. In ambito clinico, questa evenienza si verifica quando è
stato rimpiazzato un “volume” superiore alla volemia del paziente ed i valori del PT e
del PTT si assestano su livelli 1,5 volte inferiori i valori di controllo. Il trattamento si
basa sull’uso di PFC alle dosi di 10 - 15 mL/Kg, in presenza di allungamento del PT
isolato; se anche il PTT e’allungato, si raccomanda l’uso di concentrati di fattore VIII
e fibrinogeno in aggiunta al PFC. Qualora tali concentrati non fossero disponibili, si
possono impiegare crioprecipitati (1 unità/6 Kg di peso). Nell’evenienza che il PT e il
PTT non possano essere eseguiti in tempo utile, il PFC può essere somministrato per
correggere un sanguinamento microvascolare in pazienti trasfusi con più di un volume
ematico.
Alterazioni della funzione emoglobinica
?
Durante la conservazione, la
concentrazione eritrocitaria di 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) si riduce
costantemente, fino ad arrivare quasi a zero dopo 3 settimane. Ciò comporta uno
spostamento a sinistra della curva di dissociazione dell’ossi-emoglobina con
conseguente aumento dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno e ridotta capacità di
rilasciare l’ossigeno ai tessuti. Pertanto dopo TM con sangue conservato a lungo si può
riscontrare una notevole caduta della funzione emoglobinica. Tuttavia, in un periodo di
8 – 24 ore dopo la trasfusione, il 2,3-DPG ritorna ai suoi valori normali.
Studi eseguiti in soggetti sani sottoposti a TM non rivelano nessuna evidenza di
ridotto apporto di ossigeno ai tessuti. Tuttavia, in pazienti con ridotto flusso ematico
nel distretto cardiaco e cerebrale, una riduzione dell’apporto di ossigeno dovuta a
riduzione di 2,3-DPG eritrocitario potrebbe determinare ipossia.
L’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno dipende, comunque, anche da altri fattori,
quali il pH, la concentrazione di CO2 e la temperatura. Le modalità di conservazione
incidono anch’esse sui livelli eritrocitari di 2,3-DPG: il sangue congelato, ad esempio,
contiene eritrociti con lo stesso grado funzionale del momento in cui è avvenuto il
congelamento.
Sbilancio elettrolitico (tossicità da citrato) ? L’aumento dei livelli di potassio nel
plasma del sangue conservato è correlato alla perdita di potassio dagli eritrociti vitali
per l’alterazione della pompa Na+/K+, secondaria alla deplezione di ATP e alla
temperatura di conservazione. Dopo 21 giorni di conservazione, la concentrazione
plasmatica di potassio si avvicina ai 25 – 30 mEq/L. Tuttavia, l’iperkaliemia costituisce
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raramente un problema nei soggetti adulti per due motivi: 1) nelle unità di CE la
quantità di plasma presente è molto scarsa, e 2) dopo essere state trasfuse le emazie
si comportano come spugne nei confronti del potassio, espellendo sodio ed assumendo
potassio in modo da riequilibrare quanto accaduto durante la conservazione.
La tossicità da citrato costituisce ancora oggi uno degli effetti indesiderati piu’frequenti
delle TM. In ogni unità di sangue intero il citrato, che lega il calcio ionizzato, è presente in
eccesso. Pertanto, il paziente sottoposto a TM riceve sangue con un eccesso di citrato libero,
ma privo di calcio ionizzato. Il fegato metabolizza rapidamente il citrato e i depositi endogeni
(paratormone ? ossa) rilasciano il calcio per compensare la caduta dei livelli di calcio
ionizzato. Tuttavia, negli stati di shock, questi meccanismi possono essere compromessi.
Bassi livelli di calcio ionizzato, soprattutto combinati con ipotermia e acidosi, possono
causare ipotensione, riduzione della gettata cardiaca, con aumento della pressione di
riempimento cardiaca, e bradicardia; inoltre, determinano tremori muscolari ed alterazioni
elettrocardiografiche (prolungamento dell’intervallo Q-T). La tossicità è aumentata in caso di
ridotta funzionalità epatica che determina un rallentamento del metabolismo del citrato in
eccesso. La somministrazione di calcio durante la TM è indicata quando si riscontra un basso
livello ematico di calcio ionizzato e c’è evidenza di compromissione cardiovascolare
(emodinamica o all’ECG) non attribuibile ad altre cause. Il citrato presenta una affinità anche
per gli ioni magnesio ed è stata riportata, infatti, l’insorgenza di ipomagnesiemia in corso di
TM. Ricordiamo che il bicarbonato metabolizza rapidamente il citrato.
Alterazione dell’equilibrio acido base ? Il sangue conservato tende ad accumulare
acidi (pH compreso tra 6,6 e 6,9) a causa dell’acido citrico contenuto nella soluzione
anticoagulante/conservante e dell’accumulo progressivo di anidride carbonica e acido
lattico derivati dal metabolismo eritrocitario. Un tale carico acido assunto con la
trasfusione è rapidamente metabolizzato in presenza di una normale perfusione
tessutale; anzi, pazienti con perfusione tessutale adeguata tendono a sviluppare uno
stato di alcalosi, dato che il lattato e il citrato vengono metabolizzati in bicarbonato.
D’altra parte, i soggetti che vengono sottoposti a TM spesso presentano uno stato di
acidosi metabolica che si aggiunge al carico acido derivato dalla terapia trasfusionale;
in questi casi, l’acidosi è correlata all’incapacità di controllare l’emorragia e lo shock e,
quindi, di garantire una adeguata perfusione tessutale.
E’ necessario, pertanto, monitorare il pH ematico del paziente (emogasanalisi) per
garantire un normale pH arterioso, dato che la risposta acido-base è variabile durante
la TM. La somministrazione profilattica di agenti alcalinizzanti, come il bicarbonato di
sodio, non è necessaria e può causare una grave alcalosi (che può influire
negativamente sulla funzione emoglobinica) e ipernatremia.
Ipotermia ? L’ipotermia contribuisce frequentemente al determinismo del quadro
clinico associato alla TM. La bassa temperatura ambientale, le grandi ferite aperte
(compreso il campo operatorio), l’infusione di liquidi conservati a temperatura
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ambiente e di sangue conservato a 4 °C, sono tutti fattori che contribuiscono alla
riduzione della temperatura corporea del paziente. I potenziali effetti dell’ipotermia
includono le aritmie ventricolari, i tremori, l’incremento del consumo di ossigeno,
l’aumentato rischio di ipocalcemia e di acidosi metabolica (per diminuzione della
metabolizzazione del citrato e del lattato), il rilascio di potassio dal compartimento
intracellulare, il rallentamento del catabolismo dei farmaci (compresi gli anestetici), la
compromissione del sistema emostatico e l’arresto cardiaco.
Il riscaldamento del sangue e di tutti gli altri liquidi infusi durante la TM è
essenziale per cercare di prevenire l’ipotermia sistemica. Il riscaldamento del sangue,
inoltre, favorisce il trasferimento intracellulare del potassio. Dispositivi altamente
efficienti per il riscaldamento dei liquidi infusi per via endovenosa sono richiesti
durante il rapido reintegro di grandi volumi di sangue.
10)
Indicazioni per
emocomponenti
l’esecuzione
di
una
corretta
trasfusione
di
La terapia trasfusionale non è esente da rischi per il ricevente (necessità del
consenso informato, come previsto dalla normativa vigente ?
vedi modulo
allegato) e, quindi, un corretto uso del sangue e degli emocomponenti prevede che
essa debba essere istituita esclusivamente per trattare situazioni cliniche gravi o
mortali, non altrimenti prevenibili o curabili. In conclusione, vengono indicati alcuni
principi che aiutano a garantire una buona pratica trasfusionale clinica :
1) la idonea compilazione delle richieste di emocomponenti e la scrupolosa ed
univoca identificazione dei campioni di sangue del paziente inviati al SIMT sono
cruciali per evitare reazioni potenzialmente mortali ( non possono essere
accettate richieste per prove di compatibilità quando i campioni di sangue del
paziente e il modulo della richiesta stessa non siano in grado di identificare
perfettamente il ricevente o quando i dati siano in contrasto fra loro) ;
2) i campioni di sangue del paziente per le prove di compatibilità non devono
essere prelevati da oltre 72 ore dal momento della trasfusione e valgono per un
unico evento trasfusionale ;
3) la necessità di una trasfusione può essere evitata o contenuta dalla prevenzione
o da una diagnosi precoce, con relativo trattamento dell’ anemia, dei disordini
piastrinici e coagulativi, e delle condizioni che ne determinano l’insorgenza ;
4) la necessità di una trasfusione può spesso essere evitata dalla correzione
dell’anemia e dalla ricostituzione dei depositi marziali prima di programmare un
intervento chirurgico, dall’ uso di alternative semplici, quali l’ impiego
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endovenoso di liquidi, e da una gestione ottimale dell’ anestesia e dell’
intervento chirurgico ;
5) i rischi trasfusionali possono essere quasi azzerati da un esteso ed adeguato
utilizzo di tutte le varie tecniche autotrasfusionali (importanza della consulenza
di medicina trasfusionale in tempo utile) ;
6) la decisione di trasfondere sangue o emocomponenti deve basarsi, sempre, su
una valutazione accurata delle indicazioni cliniche e di laboratorio ;
7) le unità di emocomponenti non devono essere conservate in reparto (rischio
aumentato di reazioni trasfusionali, anche gravi) per piu’di 48 ore poiche’dopo
tale intervallo decade totalmente l’efficacia e la predittivita’ delle prove di
compatibilita’pretrasfusionali ;
8) la trasfusione degli emocomponenti deve essere eseguita con una tecnica idonea
ponendo attenzione : alla grandezza dell’ ago da infusione, al set da infusione
(con filtro), alla velocità di infusione, all’ eventuale riscaldamento delle unità ;
non infondere con lo stesso set emocomponenti e farmaci o soluzioni EV (solo,
eventualmente, soluzione fisiologica) ;
9) la trasfusione rappresenta soltanto uno degli elementi utili alla gestione del
paziente ;
10) se il sangue e gli emocomponenti vengono somministrati senza reali necessità, il
paziente non ne riceve alcun beneficio e viene, anzi, esposto a rischi inutili;
11) il sangue rappresenta una risorsa rara (quindi limitata) e costosa : trasfusioni
inutili possono causare carenze di prodotti ematici per pazienti che ne hanno
una reale necessità.
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Polo Ospedaliero Centrale
U.O.:Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Ospedale Belcolle –Viterbo, Ospedale Civile Montefiascone, Ospedale S.Anna –Ronciglione
Viale Raniero Capocci 13 –01100 Viterbo- tel.0761/339686 ; fax .0761/309723
_____________________________________________________________________________
__________________________________________________
Partita IVA e Cod . Fisc.: 01455570562
A) MODULO RACCOLTA DATI PER IL MONITORAGGIO E LA GESTIONE DELLE
REAZIONI TRASFUSIONALI
(da inviare al SIT debitamente compilato in caso di reazione trasfusionale di categoria 2 e 3)
Paziente:
Nome…………………………………………………………
Cognome……………………………………………………………………
Data di nascita …………………………………..
Reparto di degenza………………………………………………
Patologia di base ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………
Precedenti reazioni trasfusionali
Si
Data……………………………………………………. No
Hb g/dL pre-trasfusione……………………………………..Piastrine/uL pre-trasfusione………………………………………
INR pre-trasfusione…………………………………………….
Eventuale premedicazione pre-trasfusione
Si
No
Farmaci………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
Emocomponenti trasfusi immediatamente prima della reazione trasfusionale:
Concentrato eritrocitario n° unita’…………..
Concentrato piastrinico n° unita’……….
Plasma fresco congelato n° unita’………….
Numero legale degli emocomponenti trasfusi indicati in sequenza cronologica (dal primo all’ultimo trasfuso nella sessione trasfusionale
implicata nella reazione):
Reazione trasfusionale:
Segni obiettivi…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
Sintomi soggettivi………………………………………………………………………………………………………………………..………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
Eventuale terapia………………………………………………………………………………………………………………………………………………….…
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………...
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….…
Effettuazione e richiesta esami di rito
Si
No
Tipologia………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
Allegato A
Firma del Medico competente………………………………………………………………………………….
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U.O.:Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Ospedale Belcolle –Viterbo, Ospedale Civile Montefiascone, Ospedale S.Anna –Ronciglione
Viale Raniero Capocci 13 –01100 Viterbo- tel.0761/339686 ; fax .0761/309723
________________________________________________________________________________
Partita IVA e Cod . Fisc.: 01455570562
“ La trasfusione di sangue, di emocomponenti e di emoderivati costituisce una
pratica terapeutica non esente da rischi; necessita pertanto del consenso
informativo del ricevente”.
(L’articolo 19 del D.M.15 gennaio 1991)
CONSENSO INFORMATO ALLA TRASFUSIONE
Io sottoscritto/a................................................................................................… … … .
Nato/a a… ...............................................................................il............................… … … .
Sono stato informato/a dal Dott … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
che per le mie condizioni cliniche potrebbe essere necessario ricevere
una o più trasfusioni di sangue, di emocomponenti, di emoderivati, che tale
pratica terapeutica non è esente da rischi ( inclusa la trasmissione di
virus dell’immunodeficenza, dell’epatite) e non ha alternative terapeutiche
e che nel mio caso l’autotrasfusione non è attuabile . Ho ben compreso
quanto mi è stato spiegato sia in ordine alle mie condizioni cliniche che ai
rischi connessi alla trasfusione.
Quindi acconsento ad essere sottoposto presso codesto Presidio
Ospedaliero al trattamento trasfusionale necessario per tutto il decorso
della mia malattia.
Viterbo, lì… … … … … … … … … … … … …
Firma del Paziente
Firma del Medico
Allegato B
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Istituzioni di riferimento
UO Servizio d’Immunoematologia e Trasfusione (SIT)
Direttore Dott. Luca Pierelli
Dirigenti medici consulenti di medicina trasfusionale:
Dott. Maurizio Cosenza
Dott. Gabriele Mandarello
Dott. Basilio Radini
Dott. Maurizio Trenta
Dirigenti biologi consulenti d’immunoematologia:
Dott. Gianfranco Bugiotti
Dott. Roberto Gasbarri
UO Ematologia
Direttore Dott. Marco Montanaro
Dirigenti medici consulenti di ematologia:
Dott. Cristina Andrizzi
Dott. Velia Bongarzoni
Dott.Cinzia De Gregoris
Dott. Pasquale Niscola
Dott. Laura Scaramucci
Dott. Vincenzo Tini
UO Laboratorio Analisi
Direttore Dott.Renato Carrozza
Dirigente medico consulente di ematologia di laboratorio
Dott. Valerio Maria Bonavia
UO Anestesia e Rianimazione
Direttore Dott. Giorgio Quadrani
Dirigenti medici consulenti di rianimazione
Dott. Fernando Ricci
Dott. Piero Vecchierelli
Comitato “Buon Uso del sangue”
Prof. Giovanni Macchia, Dott. Egidio Sesti, Dott. Franco Bifulco, Dott. Luca Pierelli,
Dott. Gino Pasquini, Dott. Giorgio Quadrani, Dott. Marco Montanaro, Dott. Luigi
Aquilanti, Coll. Amm.vo P.E. Mario Quintarelli, Sig. Francesco Politi
Allegato C
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Glossario
AANRSE: Anemie Arigenerative Non Riconducibili a Specifica Empatia
ADNRSE: Anemie da Distruzione non Riconducibili a Specifica Empatia
APPC: Anemie Persistenti Post.Chirurgiche
aPTT/PTT: Tempo di Tromboplastina Attivata
CE: Concentrato Eitrocitario
CH: Contenuto Emoglobinico Eritrocitario
CHr: Contenuto Emoglobinico Reticolocitario
CID/DIC: Coagulazione Intravascolare Disseminata
CP: Concentrato Piastrinico
DFO: Desferrioxamina
2-3DPG: 2-3 Difosfoglicerato
EPO: eritropoietina
fl: Fentolitri
GvHD-TA: Graft Versus Host Disease Trasfusione-Associata
Hb: Emoglobina
HBV: Virus dell’Epatite B
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HCV: Virus dell’Epatite C
HIV1-2: Virus dell’Immunodeficienza Acquisita Umana (AIDS)
HLA: Antigeni Leucocitari dell’Istocompatibilita’
Ig: Immunoglobuline
IGR: Reazioni Generalizzate Immediate
L1: Deferiprone
LDH: Latticodeidrogenasi
MCH: Contenuto Emoglobinico Medio
MCHC: Concentrazione Emoglobinica corpuscolare Media
MCV: Volume Corpuscolare Eritrocitario Medio
MCVr: Volume Corpuscolare Reticolocitario Medio
mL: Millilitri
ng: nanogrammi
O2: ossigeno
PFC: Plasma Fresco Congelato
pg: Picogrammi
RT: Reazione Trasfusionale
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RTFnE: Reazioni Trasfusionali Febbrili non Emolitiche
SIMT: Servizio d’Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
TAP: Attivita’Protrombinica
TCD: Test di Coombs Diretto
TCI: Test di Coombs Indiretto
TM: Trasfusione Massiva
TRALI: Insufficienza Respiratoria Acuta Correlata a Trasfusione
TrGr: Trasfusione di Globuli Rossi Concentrati
UI: Unita’Internazionali
Allegato D
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Bibliografia essenziale
Rossi’s Principles of Transfusion Medicine, Third Edition 2002, Lippincot
Williams & Wilkins.
Hematology, Basic Principles and Practice, Second Edition 1995, Churchill
Livingstone
Use of Epoetin in Patients with Cancer: Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American
Society of Haematology, Blood 100:2303, 2002.
Riferimenti legislativi
D.P.R. 7/04/1994:
“ Piano Sangue Nazionale “;
DM 1 settembre 1995:
“Costituzione e compiti dei Comitati per il Buon uso del Sangue presso i
Presidi ospedalieri “ – G. U. n° 240 .
Legge 04/05/1990 n° 107:
“ Disciplina per le attività trasfusionali relative al sangue umano ed ai suoi
componenti e per la produzione dei plasmaderivati “.
DM 26/01/2001 – G.U. gen. n° 78 del 06/04/2001:
“ Protocolli per l’accertamento dell’idoneità del donatore di sangue ed
emocomponenti “.
Allegato E