Volume 40 - Numero 2 - Agosto 2008
GASLINI
Rivista di Pediatria e di Specialità Mediche
RICERCA CLINICA APPLICATA
Le cellule staminali mesenchimali: nuove protagoniste nell’immunoregolazione
Due nuovi farmaci per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile
La genetica delle epilessie e le epilessie genetiche
Un’esperienza di percorso di miglioramento: fast
track in chirurgia
La prevenzione degli eventi traumatici accidentali
del minore in ospedale
Miglioramento continuo delle cure in neonatologia:
la gestione del rischio iatrogeno
CASO CLINICO
FORUM: QUALITÀ DELLE CURE
Cos’è Joint Commission International
Un ragazzo con febbre e pericardite
L’accreditamento secondo Joint Commission: una
opportunità di crescita per le organizzazioni sanitarie
QUIZ RADIOLOGICO
Istituto Giannina Gaslini - Genova
QUIZ DERMATOLOGICO
Edizioni Minerva Medica
GASLINI
RIVISTA DI PEDIATRIA E SPECIALITÀ PEDIATRICHE
Vol. 40
Agosto 2008
N. 2
INDICE
67
91
EDITORIALE
Un ragazzo con febbre e pericardite
Il Gaslini ha 70 anni
Filocamo G., Parodi A., Sorrentino S., Damasio M. B.,
Buoncompagni A., Picco P., Martini A.
71
IN MEMORIA
97
In ricordo di Cesare Romano
FORUM: QUALITÀ DELLE CURE
Lorini R.
97
73
Cos’è Joint Commission
Giuliano C.
RICERCA CLINICA APPLICATA
Le cellule staminali mesenchimali: nuove protagoniste nell’immunoregolazione
Pistoia V., Uccelli A., Moretta L.
101
L’accreditamento secondo Joint Commission: una
opportunità di crescita per le organizzazioni sanitarie
Rosati U., Cavanenghi F., Giuliano C., Lasero A., Scali R.
79
Due nuovi farmaci per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile
Ruperto N., Martini A.
107
Un’esperienza di percorso di miglioramento: fast
track in chirurgia
83
La genetica delle epilessie e le epilessie genetiche
Striano P., Bianchi A., Minetti C., Zara F.
Vol. 40 - N. 2
Palomba L., Mattioli G., Tamburini S., Callegari M., Kokkattil
C., Vaccaro A., Penco E., Viacava R., Sanfilippo F., Fratino G.,
Mazzola C., Faranda F., Buffa P., Ammi C., Dellarocca M.,
Mameli L., Montobbio G., Gandullia P., Rosati U., Jasonni V.
GASLINI
V
INDICE
115
133
La prevenzione degli eventi traumatici accidentali del
minore in ospedale
QUIZ RADIOLOGICO
Sperlinga M. L.
Damasio M. B., Renna S.
119
135
Miglioramento continuo delle cure in neonatologia:
la gestione del rischio iatrogeno
QUIZ DERMATOLOGICO
Ligi I., Tardieu S., Jouve E., Sambuc R., Simeoni U.
Viglizzo G., Nemelka O., Bleidl D., Occella C.
Patologia infiammatoria acuta
Un’insolita placca al cuoio capelluto
127
FARMACOLOGIA PEDIATRICA
Principi di farmacologia applicati alla pediatria:
assorbimento, distribuzione, metabolismo, ed escrezione (ADME) dei farmaci nei bambini
Della Casa Alberighi O.
VI
GASLINI
Agosto 2008
EDITORIALE
GASLINI 2008;40:67-9
Il Gaslini ha 70 anni
L
’Istituto Gaslini ha iniziato la sua attività nel 1938:
una storia esemplare, forse irripetibile nella sua
genesi e nel suo sviluppo, oltre settanta anni di storia,
di sacrifici, di dedizione, sempre all’avanguardia nel
campo dell’assistenza e della ricerca e senza mai tradire gli ideali del Fondatore.
L’Istituto fu fatto progettare, costruire ed arredare
interamente a proprie spese dai coniugi Gaslini dotandolo delle più moderne strutture sanitarie, per ricordare la loro figlioletta Giannina morta in giovanissima
età, allo scopo di assicurare all’infanzia la migliore
assistenza, sempre sorretta dall’apporto fondamentale della ricerca.
Nel 1948 Gerolamo Gaslini si spogliò di tutti i suoi
beni (società, stabilimenti, immobili, partecipazioni
azionarie, titoli e persino la propria dimora) facendoli confluire nell’omonima Fondazione da lui stesso
costituita e presieduta, disponendo che le risorse del
suo patrimonio dovessero essere devolute al potenziamento della ricerca scientifica e alla promozione di
specifiche competenze terapeutiche e assistenziali, a
favore dell’infanzia.
L’Istituto venne riconosciuto Ospedale Pediatrico
di prima categoria nel 1939, poi Ente Morale, quale istituzione pubblica di assistenza e beneficenza, nel 1940
e ottenne il riconoscimento di Istituto di ricovero e
cura a carattere scientifico nel 1959, riconoscimento
sempre riconfermato negli anni successivi.
Il Gaslini si sviluppa in 17 edifici ben collegati tra
loro, occupando parte di una collina a picco sul mare,
per un’estensione di 50 mila metri quadrati, due terzi dei quali destinati a parco e giardini.
Il Gaslini venne pensato, costruito e sviluppato per
introdurre, grazie alla presenza di tutte le singole
Vol. 40 - N. 2
discipline pediatriche, un concetto nuovo, quello di
offrire al bambino ammalato un’assistenza pediatrica
specializzata, con tutte le competenze ed i servizi specifici, indispensabili per un vivere che deve essere
sempre il più vicino possibile al normale.
Gerolamo Gaslini intendeva fare acquisire in tal
modo, a coloro che vi avrebbero operato, cognizioni
sempre più vaste dell’universo bambino e predisporre affinché l’istituto fosse il punto di riferimento per i
piccoli pazienti che necessitano di una elevata specializzazione. Il Fondatore aveva ben presente che
l’insegnamento, lo studio e la ricerca sono indispensabili per qualunque progresso e fanno parte indissolubile della medicina e dell’assistenza. Ricordiamo
le sue parole: “Io non sono un uomo di scienza ma so
perfettamente che solo partendo dalla ricerca scien-
Dipartimenti
PEDIATRIA
E SPECIALITÀ
PEDIATRICHE
OSTETRICO NEONATALE
CHIRURGIA
E SPECIALITÀ
CHIRURGICHE
CARDIOVASCOLARE
EMATO ONCOLOGIA
NEUROSCIENZE
E
RIABILITAZIONE
EMERGENZA
ACCETTAZIONE
DIAGNOSTICA
PER IMMAGINI
MEDICINA
SPERIMENTALE
Figura 1. — I Dipartimenti.
GASLINI
67
IL GASLINI HA 70 ANNI
SERVIZI DI RICERCA SPERIMENTALE E LABORATORI SCIENTIFICI AUTONOMI
•
•
•
•
•
Laboratorio di Biologia Molecolare
Laboratorio di Genetica Molecolare e Laboratorio di Citogenetica*
Laboratorio di Oncologia
Laboratorio di Medicina Molecolare
Laboratorio di Immunologia Clinica e Sperimentale*
* a Direzione Universitaria
SERVIZI DI RICERCA SPERIMENTALE E LABORATORI SCIENTIFICI AGGREGATI A DIVISIONI O SERVIZI
•
•
•
•
•
•
•
•
Laboratorio Sperimentale per le Tecniche Prenatali (U.O. Ostetricia)
Laboratorio di Fisiopatologia dell’Uremia (U.O. Nefrologia)
Laboratorio di Diagnosi Pre e Post-natale delle Malattie Metaboliche (Dipartimento di Neuroscienze e Riabilitazione)
Unità di Ricerca Sperimentale di Neuroscienza dello Sviluppo (U.O. Neuropsichiatria Infantile)
Laboratorio di Patologia Muscolare (U.O. Malattie Muscolari e Neurodegenerative)
Laboratorio di Ematologia ed Emofilia (Dipartimento Ematologia e Oncologia)
Laboratorio per la Standardizzazione e Verifica degli Screening delle Malattie Endocrine e Metaboliche (U.O. Clinica Pediatrica)
Servizio per lo Studio Ultrastrutturale (U.O. Anatomia Patologica)
Figura 2.
1 400
1 000
1 000
800
600
400
200
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Figura 3. — Impact factor realizzato dell’Istituto Giannina Gaslini
negli ultimi 8 anni.
tifica i medici possono organizzare con coscienza la
loro difficile missione”.
Sono trascorsi settanta anni di sforzi, fatiche, successi, difficoltà, che hanno accomunato il personale
medico, infermieristico, tecnico nel fine comune di
combattere le malattie infantili. Generazioni di pazienti sono passate nei viali del nostro istituto, con dolo-
68
re o con la gioia della salute recuperata, ma sempre
consapevoli dell’impegno che ha animato questo struttura.
Oggi a distanza di tempo potremmo raccontare la
storia del Gaslini, ricordare i medici che hanno contribuito a farlo importante sul piano dell’assistenza e
della ricerca, ma rimandiamo a quanto scritto da Paolo
Durand sul numero speciale per il cinquantenario
dell’Istituto e preferiamo volgere l’attenzione al presente e al futuro.
Oggi l’Istituto Gaslini si pone come missione i
seguenti obiettivi, mutuati in parte dalle tavole della
fondazione e in parte imposti dall’evoluzione della
scienza medica:
— funzionare come istituto di ricovero e cura a
carattere scientifico e ospedale di eccellenza con bacino d’utenza nazionale ed internazionale;
— perseguire finalità di assistenza, ricerca, didattica e formazione del personale;
— operare quale ospedale di riferimento per il trattamento delle malattie complesse neonatali e pediatriche, disponendo di tutte le discipline specialistiche
mediche e chirurgiche;
GASLINI
Agosto 2008
IL GASLINI HA 70 ANNI
— avere la ricerca clinica e traslazionale come obiettivo strategico e strettamente integrate con l’assistenza;
— collaborare con le altre istituzioni di eccellenza
in ambito nazionale ed impegnarsi in programmi di
assistenza a favore dei paesi in via di sviluppo
— perseguire il miglioramento continuo della qualità delle cure.
Gli strumenti, ossia i reparti di assistenza e i laboratori
di ricerca, con cui cerca di raggiungere i fini sopraelencati, si articolano su una struttura di ordine dipartimentale, che vede rappresentate tutte le diverse specialità e
sottospecialità pediatriche sia mediche che chirurgiche,
sorrette da un network di laboratori scientifici. Di questi alcuni sono indipendenti con una direzione autonoma, altri sono aggregati alle strutture assistenziali. In
questi ultimi anni é stato formulato un piano per la qualità delle cure , come meglio presentato e specificato
nel forum di questo stesso numero della rivista.
Nelle figure 1 e 2 é riassunta l’organizzazione dipartimentale e viene presentato l’elenco dei laboratori
attualmente attivi.
Il Gaslini del domani vuole confermarsi quale centro pediatrico di elevato livello , e a questo scopo é stato preparato un piano di sviluppo (2008-2011) i cui
elementi caratterizzanti prevedono:
— potenziare i settori strategici e a maggiore attrazione;
— differenziare ogni qualvolta possibile i percorsi dei pazienti ricoverati da quelli ambulatoriali;
— incrementare l’attività di day hospital e di day
surgery;
— migliorare l’offerta dei servizi ambulatoriali da
accentrare in un nuovo edificio in via di realizzazione;
— centralizzare tutti i servizi del Dipartimento di
Neuroscienze in un’unica struttura con attivazione di
posti letto per la riabilitazione;
— potenziare il Dipartimento di Emergenza e
Accettazione con una nuova struttura per la terapia
intensiva neonatale e pediatrica;
— centralizzare i laboratori di ricerca. Noi siamo
convinti che la sfida per il futuro richieda che maggiore
spazio sia dato alla ricerca clinica e di base. Nella
figura 3 sono riportati i risultati in termini di impact factor della ricerca nel corso degli ultimi anni. Ci sembra
particolarmente confortante non solo il progressivo
incremento del dato ma anche che vi sia uno sviluppo abbastanza armonico ed omogeneo nei diversi
campi di attività.
Concludiamo queste brevi considerazioni con un
ringraziamento a tutti quanti collaborano sia all’interno sia all’esterno dell’Istituto per mantenere elevato il
livello, consci che solo dall’azione comune è possibile
raggiungere le mete prefissate.
La Redazione della Rivista Gaslini
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
69
IN MEMORIA
GASLINI 2008;40:71-2
In ricordo del Prof. Cesare Romano
R. LORINI
Clinica Pediatrica-Università di Genova, IRCCS G. Gaslini, Genova
C
on profonda commozione ho accolto l‘invito a
ricordare il Professor Cesare Romano, uno dei
più importanti Maestri della Pediatria Italiana, scomparso il 23 aprile scorso. Nei miei dieci anni di responsabilità della Clinica Pediatrica dell’Università di
Genova, già diretta dal Professor Romano, ho avuto
l’onore e la fortuna di meglio conoscere ed apprezzare
il Professor Romano, clinico attento e scrupoloso,
maestro e guida lucida e carismatica di tanti allievi e
collaboratori.
Il Professor Cesare Romano, nato a Voghera il 5
luglio 1924, compì gli studi in Medicina e Chirurgia
presso l’Università di Pavia, laureandosi con lode nel
1951; fu, allo stesso tempo, alunno del Collegio
Ghislieri di Pavia, ente di alta qualificazione culturale, fondato nel 1567 dal Papa S. Pio V e, sotto l’alto
Patronato del Presidente della Repubblica, riservato
(mediante concorso pubblico per esami) a studenti
dell’Università di Pavia di particolare ingegno ed impegno.
Quindi il Professor Romano si trasferì a Genova,
per frequentare la Scuola di Specialità in Pediatria,
diretta dal Professor Giovanni de Toni. Si specializzò
nel 1954, svolgendo una tesi dal titolo “Patologia del
pancreas nell’età infantile con particolare riguardo
alla fibrosi cistica del pancreas”. Divenne assistente
presso la Clinica Pediatrica diretta dal Professor de
Toni nel 1958 e, nel 1961, conseguì la libera docenza in Clinica Pediatrica.
A partire dal 1956, come vincitore della prima borsa di studio Guigoz in endocrinologia e diabetologia
pediatrica, frequentò per due anni l’Hopital des Enfants
Malades di Parigi sotto la direzione del Professor
Royer.
Vol. 40 - N. 2
Dal 1958 diresse la sezione di ormonologia e cardiologia della Clinica Pediatrica e, dal 1960, anche la
sezione per lo studio del diabete infantile.
Nell’ambito della sua attività clinico-scientifica in
cardiologia pediatrica, descrisse per primo nel 1963
una nuova sindrome di aritmia congenita familiare, con
una pubblicazione nella prestigiosa rivista internazionale “The Lancet”. La sindrome prenderà il Suo
nome e sarà universalmente riconosciuta come la
Figura 1. — Prof. Cesare Romano.
GASLINI
71
LORINI
IN MEMORIA
“Sindrome di Romano-Ward”. Nello stesso periodo
segnalò per la prima volta nella letteratura medica
internazionale (in “The Lancet”) un nuovo segno elettrocardiografico presente nell’ipotiroidismo congenito. L’esperienza acquisita in 12 anni di studio della
fibrosi cistica si concretizzò in numerose pubblicazioni a carattere clinico-scientifico e permise la realizzazione del Primo Simposio Italiano sulla fibrosi
cistica del pancreas, organizzato a Genova nel febbraio
del 1961 sotto la Presidenza del Suo Maestro, il
Professor Giovanni de Toni.
Nel 1966 contribuì alla costituzione dell’Associazione
Italiana per la Lotta contro la fibrosi cistica, del cui
Comitato di Consulenza Medico-Scientifica divenne il
primo Segretario. Nel 1968 realizzò la prima monografia sulla fibrosi cistica, che fu per molti anni un
punto di riferimento fondamentale per tutti i pediatri
con interesse per questa patologia.
Sotto la Sua direzione, il “Centro Regionale della
Fibrosi Cistica” di Genova mantenne sempre un elevato livello assistenziale fino alla realizzazione, nel
1990, del primo trapianto di polmone in una paziente Italiana.
Sin dal 1965 diresse anche la Sezione per la Malattia
Fenilchetonurica della Clinica Pediatrica, avviando
un’esperienza assistenziale sul piano clinico, dietetico e biologico che ha permesso di valorizzare quella
che , ancora oggi, è la più estesa casistica di malattie
metaboliche in Italia.
Nell’ambito delle malattie metaboliche, il Professor
Romano si adoperò tenacemente e con grande determinazione per realizzare uno degli interventi di pediatria preventiva e sociale più importanti della medicina moderna. Nel 1973, su ispirazione responsabile
del Professor Romano, la Regione Liguria, prima in
72
Italia, promulgò la Legge sullo screening neonatale di
massa della fenilchetonuria. Nel 1986 lo screening
neonatale di massa fu esteso per legge anche all’ipotiroidismo congenito.
In Endocrinologia Pediatrica, fu intenso e affettuoso il Suo rapporto con il Professor Zvi Laron di Tel
Aviv, che permise di realizzare, anche in collaborazione con il Professor Silvano Mastragostino, il Primo
Convegno Internazionale sull’allungamento degli arti
ad Herzelia (Israele) nel 1984 e la pubblicazione di un
libro.
Nel 1976 fu nominato Direttore della Clinica
Pediatrica II dell’Università di Genova, Istituto
Giannina Gaslini, che diresse fino al 1996, formando
un’intera generazione di pediatri.
Negli ultimi anni della Sua attività professionale,
diede vita al Suo ultimo sogno, quello di costruire la
Pediatria d’Urgenza, istituendo il Corso di
Perfezionamento post-universitario di Pediatria
d’Urgenza e pubblicando nel 2005 il testo di “Pediatria
d’urgenza”, in collaborazione con di Renata Lorini,
Pasquale Di Pietro.
Una vita professionale così intensa e produttiva
non impedì mai al Professor Romano di restare sempre molto vicino all’ adorata moglie Maria Grazia e alla
famiglia tutta, che fu sempre al suo fianco nelle sue
fatiche e punto di riferimento irrinunciabile.
Per la Signora Maria Grazia, per i Figli, i Nipoti, i
Collaboratori, gli Allievi, i Pazienti e tutti coloro che
hanno avuto la fortuna di incontrarLo ed apprezzarLo,
la vita del Professor Cesare Romano rimarrà d’esempio e la Sua figura indimenticabile. Il vuoto che lascia
a chi con Lui e grazie a Lui è cresciuto, potrà essere
colmato solo dal ricordo della Sua gentilezza, della sua
Signorilità e dei Suoi insegnamenti.
GASLINI
Agosto 2008
RICERCA CLINICA APPLICATA
GASLINI 2008;40:73-8
Le cellule staminali mesenchimali:
nuove protagoniste nell’immunoregolazione
V. PISTOIA 1, A. UCCELLI 2, 3, 4, L. MORETTA 1, 3, 5
1IRCCS G. Gaslini, Genova
2Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Università di Genova, Genova
3Centro di Eccellenza per la Ricerca Biomedica, Università di Genova, Genova
4Centro di Biotecnologie Avanzate (CBA), Genova
5Dipartimento di Medicina Sperimentale (DIMES), Università di Genova, Genova
L
e cellule staminali mesenchimali (MSC), così denominate per la prima volta da Caplan 1, sono una
popolazione eterogenea di cellule stromali multipotenti definite in base a 1) capacità di crescere in vitro
aderendo alla piastra di coltura, 2) morfologia fibroblastica e 3) potenziale differenziativo in diversi tessuti mesodermici come osso, cartilagine, tessuto adiposo e stroma connettivale2. Nonostante la definizione delle MSC come cellule staminali, esse sono prive
delle caratteristiche di staminalità, cioè autorinnovamento e multipotenzialità in vivo. Tali caratteristiche
si ritrovano solo in una piccola popolazione di cellule subendoteliali dello stroma del midollo osseo che
esprime il marcatore CD146 e differenziano in osteoblasti 3. Per questi motivi una recente Consensus
Conference ha proposto di denominare le MSC
“mesenchymal stromal cells” 2; tuttavia la denominazione “mesenchymal stem cells” continua ad essere utilizzata in maniera prevalente, anche se meno corretta dal punto di vista concettuale.
Sebbene isolate inizialmente dal midollo osseo, le
MSC sono virtualmente ubiquitarie, rappresentando
una componente dello stroma di molti tessuti. La
caratterizzazione immunofenotipica delle MSC con
anticorpi monoclonali non ha consentito di identificare
marcatori specifici, con la relativa eccezione del ganglioside GD2 e dell’antigene embrionale SEA-1, la cui
espressione in altre linee cellulari è molto ristretta.
Le MSC umane non esprimono i marcatori ematopoietici CD45, CD34 e CD14, molecole co-stimolatorie come CD80 e CD86 o il marcatore endoteliale
CD31, mentre sono positive per CD105, CD73, CD44,
CD90, CD71 e Stro-1 4, 5.
Ruolo fisiologico delle MSC nel midollo osseo
Lo spazio intra-osseo contiene midollo ematopoietico e vasi sanguigni sinusoidali. Le cellule staminali
ematopoietiche (HSC) in via di sviluppo sono trattenute all’interno del midollo osseo fino al termine della loro maturazione e poi liberate nel sistema vascolare. Nel midollo osseo le HSC e la loro progenie
sono circondate da cellule stromali comprendenti
osteoblasti, fibroblasti, cellule reticolari avventiziali e
cellule endoteliali, che contribuiscono alla formazione della cosiddetta “nicchia” ematopoietica 6-8. In
modelli murini sono stati descritti due tipi di nicchia,
entrambi coinvolti nella regolazione dell’ematopoiesi, la nicchia endosteale 7, 8 e quella vascolare 9. La prima è costituita da osteoblasti che rivestono la superficie endosteale dell’osso trabecolare, mentre la seconda è composta dalle cellule endoteliali sinusoidali e
dalle cellule stromali subendoteliali CD146+ 3. La nicchia endosteale fornisce un microambiente protettivo
che supporta il mantenimento e l’autorinnovamento
delle HSC isolandole da stimoli differenziativi e proapoptotici che ridurrebbero la riserva di cellule staminali 7, 8. D’altro canto la nicchia vascolare controlla la differenziazione delle HSC e la liberazione di
cellule ematopoietiche mature nel sistema vascolare9. L’equilibrio tra mantenimento della quiescenza
Autore di contatto: V. Pistoia, IRCCS G. Gaslini, Genova.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
73
PISTOIA
LE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI
(fase G0 del ciclo cellulare) delle HSC nella nicchia
endosteale e differenziazione e reclutamento delle
HSC nella nicchia vascolare è il risultato finale di complesse interazioni molecolari tra HSCs e cellule stromali associate alle nicchie. L’analisi del trascrittoma delle MSC ha dimostrato l’espressione di numerose molecole come angiopoietina-1, osteopontina, trombospondina e fibronectina-1, secrete anche dagli osteoblasti e dallo stroma midollare e capaci di mantenere le HSC quiescenti nella fase G0 del ciclo cellulare
e di preservarne la vitalità 10.
MSC e medicina rigenerativa
La capacità delle MSC di differenziare in diversi tipi
di cellule mesodermiche mature ne ha stimolato l’utilizzo clinico a fini di ricostruzione tessutale. Ad esempio, in considerazione della localizzazione delle MSC
nell’osso del ricevente in seguito a somministrazione
per via sistemica, le MSC sono state infuse a bambini
affetti da osteogenesi imperfetta con significativi risultati clinici: accelerazione della velocità di crescita,
aumento del contenuto in minerali del corpo e riduzione delle fratture spontanee.
Inaspettatamente numerosi studi hanno dimostrato
che le MSC possono trans-differenziare, soprattutto
in vitro, in cellule appartenenti ad altre linee germinali, ad esempio neuroni, cellule endoteliali ed epatociti. Tuttavia il fenomeno della trans-differenziazione in vivo delle MSC appare scarsamente riproducibile
11 e l’ipotesi che le MSC costituiscano una sorta di
cellule staminali multipotenti capaci di “riparare” qualunque tessuto indipendentemente dalla sua linea di
origine appare poco probabile.
Attività immunosoppressive delle MSC
Esiste un consenso generale sul fatto che le MSC
esercitino una potente attività immunosoppressiva
attraverso una complessa rete di interazioni con cellule dell’immunità sia innata, sia adattativa.
Effetti sulle cellule dell’immunità innata
Le cellule dendritiche (DC) mieloidi svolgono un
ruolo fondamentale nella presentazione dell’antigene
ai linfociti T naive in seguito a differenziazione delle
74
DC immature in mature, caratterizzate dall’acquisizione delle molecole costimolatorie CD80 e CD86,
l’up-regolazione sulla superficie cellulare delle molecole HLA di classe I e II e di altri marcatori come
CD11c, CCR7 e CD83. La maturazione delle DC è
indotta da citochine pro-infiammatorie (TNF, IL-1 e IL6) e/o molecole associate a patogeni (es. LPS).
Le MSC inibiscono la maturazione in vitro delle DC
derivate da monociti riducendo l’espressione di superficie di molecole HLA di classe II, CD11c, CD83, CD80,
CD86, e la produzione di IL-12 indotta dalla stimolazione via Toll-like receptors (TLR) 12. In seguito all’interazione con le MSC, le DC mieloidi down-regolano
la loro capacità di produrre TNF, mentre le DC plasmocitoidi up-regolano la produzione di IL-10 13.
Complessivamente, il cross-talk delle MSC con le DC
si traduce in un potente effetto anti-infiammatorio ed
immunoregolatorio.
Le cellule natural killer (NK) sono i principali effettori dell’immunità innata e hanno un ruolo importante nelle risposte immuni a virus e tumori grazie
alla loro attività citotossica ed alla produzione di citochine pro-infiammatorie. Le funzioni delle cellule NK
sono finemente regolate da una serie di recettori che
trasducono segnali attivatori od inibitori 14, 15.
L’espressione di ligandi riconosciuti da recettori attivanti la citotossicità e la bassa o assente espressione
di molecole HLA di classe I (riconosciuti dai recettori inibitori specifici per HLA di classe I) su una cellula bersaglio sono i requisiti essenziali perché questa
possa essere lisata dalle cellule NK 14, 15.
La proliferazione dei linfociti NK appena isolati,
indotta da IL-2, è fortemente inibita dalla co-cultura
con le MSC, che bloccano anche la generazione della citotossicità NK e la produzione di citochine 16.
Tale inibizione dipende dalla capacità delle MSC di
down-regolare l’espressione dei recettori attivatori
della citossicità NKp30 e NKG2D e di inibire l’espressione ex novo di NKp44, recettore attivatorio
assente su cellule NK resting ed indotto in seguito ad
attivazione 16.
Le attività inibitorie esercitate dalle MSC sulle cellule
NK fresche sono dimostrabili anche su cellule NK attivate, ma in misura molto minore; anzi, queste ultime
cellule sono in grado di uccidere efficacemente MSC
autologhe ed allogeniche 17. La suscettibilità delle
MSC alla lisi dipende dal basso livello di molecole
HLA di classe I e dall’espressione di diversi ligandi riconosciuti dai recettori attivatori delle cellule NK, come
gli ULBP, PVR e nectin-2 17. La pre-incubazione delle
GASLINI
Agosto 2008
LE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI
PISTOIA
MSC con IFN-γ protegge in parte le MSC dalla citotossicità NK attraverso l’up-regolazione di molecole
HLA di classe I sulla superficie delle MSC 17.
La rilevanza in vivo di questi risultati ottenuti
mediante modelli in vitro è difficile da stabilire; si
può ipotizzare che, in seguito all’incontro di cellule NK
attivate con MSC in vivo, l’inibizione delle funzioni NK
mediata dalle MSC sia relativamente modesta e non
tale da compromettere significativamente l’attività
citotossica delle cellule NK stesse. In un microambiente ricco in IFN-γ le MSC sarebbero protette almeno parzialmente dalla azione citotossica delle cellule
NK, mentre in assenza di IFN-γ la lisi delle MSC verrebbe facilitata. Queste speculazioni, tuttavia, devono
tener conto del fatto che le MSC sono cellule poco
numerose e localizzate in nicchie dove potrebbero
essere protette dall’attacco dei linfociti NK.
I granulociti neutrofili sono rapidamente mobilizzati
nel corso di infezioni batteriche ed attivati a fagocitare
ed uccidere i patogeni. In seguito ad interazione con
particelle o prodotti batterici, i neutrofili aumentano
fortemente la loro attività metabolica con incremento del consumo di ossigeno e generazione di anioni
superossido e acqua ossigenata. Questo processo,
che potenzia la reazione infiammatoria, è noto come
burst ossidativo. Le MSC ritardano l’apoptosi spontanea dei granulociti neutrofili umani sia “resting”, sia
attivati e down-regolano il burst ossidativo dei neutrofili mediante un meccanismo dipendente dalla produzione costitutiva di IL-6 18. Altre funzioni dei neutrofili, come fagocitosi, espressione di molecole di
adesione e chemiotassi stimolo-specifica non vengono modificate dall’incubazione con MSC 18. L’attività
delle MSC sui neutrofili può essere interpretata come
un meccanismo di limitazione del processo infiammatorio; inoltre il mantenimento della vitalità dei neutrofili mediato da MSC può essere fisiologicamente
importante in quelle sedi come polmone e midollo
osseo dove esiste un pool “marginato” di neutrofili
resting e pienamente funzionali pronti ad essere mobilizzati in caso di infezioni (Figura 1).
Effetti sulle cellule dell’immunità adattativa
Le MSC inibiscono la proliferazione dei linfociti T
stimolati con mitogeni policlonali, cellule allo geniche
o antigeni 19-22. Questa inibizione non è ristretta per
antigeni del locus maggiore di istocompatibilità (MHC)
e non dipende dall’induzione di apoptosi delle cellule T; il meccanismo responsabile dell’effetto anti-pro-
Vol. 40 - N. 2
MSCs
_ Proliferation
_ Cytotoxicity
_ Cytokine
production
_ Proliferation
_ Antibody production
Killing
NK
ImDCS
accunulation
mDC
T
B
Figura 1. — La figura riassume le principali attività immunosoppressive delle MSC sulle cellule dell’immunità innata ed adattativa. Le
MSC inibiscono proliferazione, citotossicità e produzione di citochine
da parte di cellule NK resting. Inibendo la differenziazione delle cellule dendritiche mieloidi (DC) le MSC favoriscono l’accumulo di cellule dendritiche immature e non funzionanti in termini di presentazione antigenica ai linfociti T. Inoltre le MSC esercitano un’azione
anti-proliferativa diretta sui linfociti T. L’inibizione di proliferazione e
produzione di anticorpi da parte dei linfociti B è in parte diretta, in
parte T-mediata.
liferativo è il blocco di queste ultime cellule nella fase
G1 del ciclo cellulare 22. Nonostante il loro effetto soppressivo sulla proliferazione dei linfociti T, le MSC ne
supportano la sopravvivenza in seguito a stimolazione
via T cell receptor (TCR), un processo che si associa
fisiologicamente a morte cellulare indotta da attivazione e mediata dall’interazione FAS/FAS ligando 23.
L’inibizione della proliferazione T indotta da MSC
comporta anche diminuita produzione di IFN-γ e
aumentato rilascio di IL-4, suggerendo che l’attività
immunomodulante delle MSC si traduca nella deviazione di risposte Th1 a Th2 12, 13.
I linfociti T citotossici CD8+ lisano cellule allogeniche o cellule autologhe infettate da virus in maniera
ristretta per MHC di classe I. Le MSC inibiscono la
citotossicità CTL contro cellule allogeniche 24. MSC
pulsate con peptidi virali o trasfettate con mRNA tumorale sono protette dalla lisi da parte di CTL specifici e
ristretti. Il pre-trattamento delle MSC con IFN-γ aumenta l’espressione di HLA di classe I ma non rende le
MSC suscettibili alla citotossicità CTL. Complessivamente questi studi dimostrano che le MSC bloccano
la citotossicità CTL ma non vengono lisate dagli stessi 25, 26.
Le cellule T regolatorie (Treg) sono specializzate
nel sopprimere l’attivazione del sistema immunitario
e mantenerne l’omeostasi e la tolleranza ad antigeni
self. Le MSC aumentano la generazione di Treg attra-
GASLINI
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PISTOIA
LE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI
TABELLA I. — Gruppi di lavoro sulle MSC.
Le cellule staminali mesenchimali stanno riscuotendo un crescente interesse da parte di ricercatori e clinici in virtù delle loro numerose attività immunoregolatorie che ne delineano l’utilizzo clinico
per il trattamento di patologie caratterizzate da iper-attivazione del
sistema immunitario. I gruppi di Lorenzo Moretta e Vito Pistoia al
Gaslini e quello di Antonio Uccelli presso la Clinica Neurologica
dell’Università di Genova hanno pubblicato negli ultimi anni una
serie di importanti lavori che hanno molto contribuito a chiarire le
interazioni delle MSC con cellule dell’immunità innata ed adattativa ed il potenziale terapeutico delle MSC in modelli pre-clinici.
Per questi motivi i tre autori del presente articolo, che hanno già collaborato in precedenti occasioni, sono stati invitati a scrivere una
review sistematica sulle MSC dalla prestigiosa rivista “Nature Reviews
in Immunology”. L’articolo è attualmente in corso di stampa.
verso un meccanismo indiretto mediato da IL-10 rilasciata da DC plasmocitoidi 13 (vedi sopra) ed uno
diretto legato al rilascio di HLA-G5 solubile (sHLAG5) da parte delle stesse MSC 27.
Gli studi condotti sui rapporti tra linfociti B e MSC
hanno prodotto diversi risultati presumibilmente
dipendenti da variabili sperimentali come i rapporti
numerici reciproci tra i due tipi di cellule, i tipi di stimoli impiegati, tecniche di coltura delle MSC, ecc. La
maggior parte degli studi ha dimostrato che le MSC inibiscono la proliferazione di cellule B purificate. È stato inoltre dimostrato che anche la differenziazione
plasmacellulare e l’espressione di alcuni recettori per
chemochine (CXCR4, CXCR5 e CCR7) sui linfociti B
vengono diminuite dalle MSC 28. Questi risultati sono
stati ottenuti a rapporti cellule B/MSC elevati e non
fisiologici, mentre a rapporti inferiori le MSC possono
stimolare proliferazione e differenziazione plasmacellulare delle cellule B purificate 29. Va inoltre sottolineato che, in vivo, la maggioranza delle risposte B
sono T-dipendenti ed è probabile che la funzione dei
linfociti B venga inibita indirettamente dalle MSC attraverso gli effetti sopra descritti sulle cellule T.
MECCANISMI DELLA IMMUNOSOPPRESSIONE MSC-MEDIATA
Gli effetti immunosoppressivi delle MSC possono
essere mediati da contatto diretto con le cellule bersaglio, rilascio di fattori solubili o una combinazione
dei due meccanismi. Inoltre i fattori solubili dotati di
attività immunoregolatoria possono essere secreti dalle MSC a seguito di interazione con le cellule target
(cross-talk) oppure costitutivamente.
76
Non potendo entrare in dettaglio, è sufficiente ricordare che molte molecole solubili sono state implicate nelle funzioni immunosoppressive delle MSC: prostaglandina-E2 (PGE-2) e indoleamine 2,3-diossigenasi (IDO) sono quelle più frequentemente coinvolte in vari modelli sperimentali. Seguono transforming
growth factor-β1 (TGF-β1), interleuchina-10 (IL-10),
hepatocyte growth factor (HGF), IL-6, ossido nitrico
(NO) ed eme-ossigenasi-1.
PGE-2 è sintetizzata costitutivamente dalle MSC che
esprimono cicloossigenasi-1 e 2, ma la sua produzione viene fortemente incrementata dall’interazione
con citochine pro-infiammatorie come TNF e IFN-γ 12.
IDO costituisce invece l’esempio di una molecola non
sintetizzata costitutivamente dalle MSC ma espressa in
seguito ad esposizione a IFN-γ 30.
Nonostante siano stati fatti grandi progressi nell’identificazione dei mediatori solubili coinvolti nelle
proteiformi attività immunosoppressive delle MSC,
molto lavoro rimane da svolgere per comprendere i
fini meccanismi che ne regolano sintesi e rilascio.
STUDI PRE-CLINICI ED APPLICAZIONI CLINICHE DELLE MSC
Le complesse attività immunosoppressive delle MSC
costituiscono un ottimo razionale per il loro utilizzo
nel trattamento di patologie caratterizzate da abnorme attivazione del sistema immunitario. Un ulteriore
argomento a favore di questa ipotesi è la scarsa immunogenicità delle MSC in seguito ad infusione in vivo;
questa caratteristica consente di utilizzare in maniera
intercambiabile MSC autologhe od allogeniche senza
rischi apparenti per il ricevente.
In seguito a somministrazione per via venosa le
MSC si distribuiscono in molti tessuti e dimostrano
un particolare tropismo per le sedi di lesioni infiammatorie o neoplastiche.
Le MSC sono state utilizzate con successo in modelli pre-clinici di malattie immunopatologiche come,
ad esempio, sclerosi multipla (MS), artrite reumatoide e diabete. Le MSC somministrate endovena dopo
l’induzione di encefalomielite sperimentale autoimmune (EAE), modello murino di MS, hanno migliorato
significativamente il decorso della malattia migrando
negli organi linfoidi secondari e riducendo l’infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte di linfociti T, B e macrofagi 31. In un altro modello murino di
EAE è stato dimostrato che le MSC inibiscono in vivo
la produzione di anticorpi patogenetici e migrano nel
sistema nervoso centrale senza transdifferenziare in
GASLINI
Agosto 2008
LE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI
PISTOIA
cellule neurali. Qui le MSC riducono infiammazione,
demielinizzazione e perdita degli assoni 32. L’attività
terapeutica delle MSC nell’EAE sembra pertanto bifasica, con una fase precoce di migrazione negli organi linfoidi secondari associata ad immunosoppressione ed una fase tardiva caratterizzata dal passaggio
nel sistema nervoso centrale e da effetti paracrini.
Questi studi sono preliminari ad un trial clinico per
valutare il ruolo terapeutico delle MSC nella MS.
L’efficacia delle MSC come cellule immunoregolatorie è stata dimostrata con successo nel trattamento
della graft versus host (GVH) acuta a seguito di trapianto allogenico di HSC 33, 34. In uno studio europeo recentemente pubblicato, l’infusione di MSC prevalentemente allogeniche in pazienti affetti da GVH
acuta ha prodotto una risposta clinica completa in
circa la metà dei pazienti con ridotta mortalità da trapianto dopo 1 anno e più elevata overall survival
dopo due anni dal trapianto di HSC 34.
Infine le MSC sono state somministrate ai riceventi di trapianti di HSC aplo-identici dimostrando che
esse modulano l’alloreattività dell’ospite e favoriscono l’attecchimento delle HSC allogeniche 35.
Conclusioni
In questa breve rassegna abbiamo delineato le
principali caratteristiche funzionali delle MSC, soffermandoci sulle attività immunoregolatorie. Gli studi condotti hanno dimostrato che le MSC esercitano
funzioni immunosoppressive agendo a diversi livelli della risposta immune e coinvolgendo immunità
innata ed adattativa. I primi studi clinici indicano
chiaramente che le MSC possono essere somministrate in clinica senza effetti collaterali apprezzabili e con evidente efficacia, ad esempio nel trattamento della GVH acuta. Rimangono tuttavia alcuni
rischi potenziali che riguardano 1) la trasformazione neoplastica delle MSC coltivate per lungo tempo
in vitro; questo fenomeno è stato descritto per le
MSC murine 36, mentre non sembra applicabile a
MSC umane 37; 2) la possibilità che le MSC infuse
possano favorire la crescita di un tumore latente. Si
tratta di un’ipotesi basata su dati sperimentali che
indicano come, nella maggioranza dei modelli sperimentali, le MSC stimolino la crescita e/o la disseminazione di diversi tumori.
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78
GASLINI
Agosto 2008
GASLINI 2008;40:79-82
Due nuovi farmaci per il trattamento
dell’artrite idiopatica giovanile
N. RUPERTO 1, 2, A. MARTINI 1, 2
1Dipartimento di Pediatria, Università di Genova, Genova
2Pediatria II, Istituto G. Gaslini, Genova
L
’artrite idiopatica giovanile (AIG) 1 non costituisce una malattia ma una diagnosi di esclusione
che si applica a tutte le artriti che durano più di 6 settimane, sono di causa sconosciuta e insorgono prima
dei 16 anni. Sotto questo termine è perciò compreso
un eterogeneo gruppo di artriti croniche che, in assenza di conoscenze eziopatogenetiche, si è cercato di
classificare sulla base di criteri clinici con lo scopo di
identificare singole entità che potessero rappresentare malattie differenti.
La eziologia, sia dell’artrite reumatoide (AR) dell’adulto che delle varie forme di AIG, è ignota e quindi
non è possibile attuare una terapia causale. Si ritiene che
il processo infiammatorio inizi con il riconoscimento di
autoantigeni (la cui natura è sconosciuta) da parte dei
linfociti T. I linfociti T a loro volta attiverebbero altre cellule, come i linfociti B ed i macrofagi, con produzione
di citochine proinfiammatorie come tumor necrosis
factor (TNF), interleuchina-1 (IL-1) e interleuchina-6
(IL-6). Queste citochine aumentano il reclutamento
delle cellule infiammatorie nell’articolazione ed inducono i fibroblasti della sinovia, i condrociti e gli osteoclasti a secernere una varietà di molecole infiammatorie, comprese molte proteasi, che causano la distruzione della cartilagine e dell’osso. La membrana sinoviale, normalmente formata da un sottile strato di cellule, va così incontro ad una importante ipertrofia fino
a trasformarsi in una struttura villosa (villi sinoviali)
che protrude nello spazio articolare.
Nella terapia dell’AR dell’adulto sono oggi disponibili numerosi, potenti farmaci che inibiscono selettivamente le principali citochine proinfiammatorie o
alcuni dei principali attori della risposta immune (linfociti T e linfociti B). Questi farmaci, definiti farmaci
biologici, sono rappresentati da anticorpi monoclonali
o da versioni ottenute con la moderna ingegneria biologica di molecole presenti in natura.
Grazie all’adozione da parte della Food and Drug
Administration (FDA) (1998) e della European
Medicines Agency (EMEA) (2007) di opportune misure legislative ed alla disponibilità di larghe reti di sperimentazione come PRINTO (Pediatric Rheumatology
International Trial Organization) con sede a Genova
presso l’Istituto Gaslini e PRCSG (Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group) con sede a Cincinnati
negli USA 2, è stato possibile condurre studi clinici controllati con i farmaci biologici anche nell’AIG.
Due di questi studi sono stati condotti di recente 3,
4 e porteranno alla registrazione di due nuovi potenti farmaci per la terapia dell’AIG, Adalimumab (Box
I), un inibitore del TNF, e Abatacept (Box I), un inibitore dell’attivazione dei linfociti.
BOX I.
Lovell DJ*, Ruperto N*, Goodman S, Reiff A, Jung L, Jarosova K et
al. (*Equally contributed to this paper). Adalimumab with or
without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J
Med 2008;359:810-20.
Pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con AIG attiva (con o
senza concomitante terapia con MTX) sono stati trattati in aperto
con 24 mg/m2 di Adalimumab (dose massima 40 mg) per 16 settimane. Il 74% (64 su 86) dei pazienti che avevano ricevuto adalimumab da solo e 94% di quelli che avevano ricevuto adalimumab
in combinazione con il MTX avevano risposto al trattamento secondo i criteri pediatrici (ACR30) alla fine della XVI settimana. Questi
pazienti sono stati poi randomizzati a ricevere adalimumab o placebo. L’efficacia del trattamento è stata valutata sulla base delle ricadute della malattia osservate nei due bracci dello studio. Nei
pazienti non trattati con MTX una ricaduta è stata osservata nel 43%
dei pazienti trattati con adalimumab e nel 71% di quelli trattati
con placebo; nei pazienti trattati con MTX una ricaduta è stata
osservata nel 37% di quelli che ricevevano adalimumab e nel 65%
di quelli trattati con placebo.
Alla XLVIII settimana di terapia il 63% dei pazienti trattati con adalimumab e MTX aveva raggiunto, secondo i criteri ACR, un miglioramento del 70% ed il 42% un miglioramento del 90%.
Autore di contatto: A. Martini, Dipartimento di Pediatria, Università di Genova, Genova.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
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RUPERTO
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE: NUOVI FARMACI
BOX II.
Neutralizzazione del TNF
Ruperto N*, Lovell DJ*, Quartier P, Paz E, Rubio-Pérez N, Silva
CA et al. (*Equally contributed to this paper). Efficacy and safety
of abatacept in patients with polyarticular juvenile idiopathic
arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled
withdrawal trial. Lancet 2008;372:383-91.
TNF
Pazienti con AIG attiva di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati
trattati in aperto per via endovenosa con 10 mg/kg di abatacept
per 4 mesi e la risposta al trattamento è stata valutata secondo i
criteri pediatrici ACR30. Alla fine dei 4 mesi 123/190 (64,7%)
pazienti avevano risposto.
La risposta è stata del 75,9% per i pazienti che in precedenza
non avevano ricevuto farmaci anti-TNF e del 38,6% per quelli
che in precedenza avevano già fallito una terapia con farmaci
anti-TNF.
I pazienti sono stati poi randomizzati a ricevere abatacept o placebo. L’efficacia del trattamento è stata valutata sulla base delle
ricadute della malattia osservate nei due bracci dello studio. Una
ricaduta è stata osservata nel 53.2% dei pazienti randomizzati a
placebo e nel 20% di quelli randomizzati ad abatacept.
Dopo 10 mesi di trattamento con abatacept il 40% dei pazienti
aveva avuto un miglioramento del 90% secondo i criteri ACR.
Anticorpo
monoclonale
Recettore
solubile
Recettore
di membrana
Figura 1. — Rappresentazione schematica di come i farmaci anti-TNF
bloccano l’azione della citochina. I recettori del TNF, una volta che hanno interagito con la citochina, trasmettono un segnale proinfiammatorio. Questi stessi recettori tuttavia possono avere un ruolo antinfiammatorio. Si possono infatti staccare dalla membrana e legare in
soluzione il TNF impedendogli così di interagire con il recettore di
membrana. è questo principio che viene sfruttato nella terapia con
etanercept. L’altra modalità di neutralizzare il TNF è usare un anticorpo
monoclonale che lo leghi con alta affinità.
Ricordiamo che i pazienti con AIG che non rispondono in maniera soddisfacente alla terapia con farmaci
anti-infiammatori non steroidei e con iniezioni intraarticolari di triamcinolone esacetonide (e che presentano
in genere un’artrite a esordio o ad evoluzione poliarticolare) vengono trattati con methotrexate (MTX) la
cui efficacia 5 e le cui dosi ottimali 6 sono state stabilite in studi controllati “non for profit”. I pazienti che
non mostrano una soddisfacente risposta o che risultano intolleranti al MTX sono candidati ad una terapia
con agenti biologici.
Adalimumab: un inibitore del TNF
Negli anni Novanta studi nell’animale avevano
mostrato come il TNF svolgesse un ruolo centrale nell’infiammazione a livello articolare e come la sua inibizione avesse un rilevante valore terapeutico. Queste
osservazioni, poi confermate nell’uomo, hanno portato, a partire dal 1998, alla registrazione degli inibitori del TNF nella terapia dell’AR dell’adulto.
Attualmente esistono in commercio tre inibitori del
TNF (Figura 1). Il primo, etanercept, è una molecola
ricombinante in cui la porzione costante di una immunoglobulina è associata a due molecole di un recettore
del TNF. Gli altri due sono anticorpi monoclonali:
infliximab, che è un anticorpo chimerico (cioè con la
80
componente variabile, che lega il TNF, di origine murina), e adalimumab, che è invece interamente umano.
Nell’adulto si è ormai accumulata una vasta esperienza con parecchie centinaia di migliaia di pazienti trattati. L’inibizione del TNF si è rivelata efficace in
una percentuale elevata di pazienti ed è anche capace di ridurre la progressione radiologica del danno articolare. Non sono state rilevate differenze significative di efficacia tra i tre differenti inibitori. Tutti e tre i
farmaci anti-TNF hanno dato risultati migliori se abbinati al MTX.
Poiché il TNF è una molecola molto importante
nelle difese dell’organismo si temeva che la terapia con
anti-TNF potesse avere come effetto collaterale un
aumento rilevante di infezioni severe e di tumori.
Invece, almeno fino ad oggi, questi farmaci sono risultati molto ben tollerati. L’incidenza di infezioni severe è bassa ma esiste un significativo rischio di riattivazione di una infezione tubercolare. Per questo motivo i pazienti, prima della terapia devono essere esaminati per la presenza di una tubercolosi latente.
Anche se vi sono state alcune segnalazioni la possibilità che la terapia aumenti la frequenza di tumori e
di malattie diemielinizzanti è ancora discussa.
L’esperienza nell’AIG con farmaci anti-TNF è molto più limitata. Fino ad oggi solo etanercept è stato
registrato per uso nell’AIG. Lo studio controllato che,
GASLINI
Agosto 2008
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE: NUOVI FARMACI
RUPERTO
grazie alla regola pediatrica, portò alla sua registrazione fu pubblicato dal PRCSG nel 2000 7. Questo
studio impiegò un disegno innovativo, volto a ridurre il più possibile l’esposizione al placebo e che è
stato in seguito utilizzato in altri studi nell’AIG.
Secondo questo disegno tutti i pazienti vengono trattati in aperto con il farmaco da testare. Solo quelli
che rispondono, secondo criteri standardizzati sviluppati dal PRCSG e da PRINTO 8, vengono poi randomizzati a ricevere in doppio cieco il farmaco o il placebo; l’efficacia del farmaco rispetto al placebo è valutata sulla percentuale di pazienti che ricadono. Ai
pazienti che ricadono sotto placebo viene immediatamente risomministrato il farmaco attivo, riducendo
così al minimo
il tempo di esposizione al placebo.
CTLA4
Ad oggi alcune migliaia di bambini sono stati trattati con etanercept ed i risultati
ottenuti in termini di
CD80/CD86
efficacia e di sicurezzaCD28
si sono dimostrati simili a quelli osservati nell’adulto.
Dopo avere studiato l’efficacia e la APC
sicurezza di
cell
9, PRINTO e PRCSG hanno di
infliximabTnell’AIG
recente condotto anche lo studio controllato che ha
TCRdi adalimumab
MHC
portato alla registrazione
nell’AIG negli
USA e, si spera, presto anche in Europa 3 (Box 1).
Anche
A in questo caso è stato adottato un disegno
simile a quello impiegato nel caso di etanercept. Lo
studio ha mostrato una efficacia di adalimumab paragonabile a quella osservata con etanercept e infliximab. Per la prima volta in questo trial sono stati inclusi non solo pazienti trattati con MTX ma anche pazienti che non lo avevano mai ricevuto. Nonostante lo
studio non fosse stato concepito con un potere sufficiente per mostrare differenze significative tra i due
bracci, i risultati suggeriscono che anche nel bambino, come nell’adulto adalimumab sia più efficace se
somministrato in associazione con il MTX. L’efficacia,
oltre che significativa, è stata molto buona perché
dopo 48 settimane di terapia il 63% dei pazienti trattati con adalimumab e MTX aveva raggiunto, secondo i criteri pediatrici dell’American College of
Rheumatology (ACR) 8, un miglioramento del 70% e
il 42% un miglioramento del 90%.
Grazie a questo studio adalimumab sarà il secondo
agente anti-TNF disponibile nel trattamento dell’AIG.
Ciò rappresenta un progresso poiché si sa, dalla letteratura dell’adulto, che pazienti che si sono rivelati
resistenti ad uno degli inibitori del TNF possono
rispondere positivamente se trattati con un altro inibitore. Inoltre adalimumab, essendo un anticorpo
interamente umano, è meglio tollerato perché scarsamente immunogenico.
Vol. 40 - N. 2
CTLA4
CD80/CD86
CD28
APC
T cell
T
TCR
MHC
A
B
Abatacept
CD
CD28
80
/C
D
86
CTLA4
APC
T cell
TCR
MHC
B
Figura 2. — A) Il linfocita T per essere attivato deve ricevere dalla cellula che presenta l’antigene due segnali. Uno viene dal riconoscimento dell’antigene nel contesto del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC). Il secondo (segnale co-stimolatorio) è fornito dall’interazione tra il recettore CD28 ed i suoi ligandi CD80 e CD86. B)
Abatacept lega CD80 e CD86 con avidità maggiore rispetto a CD28 ed
inibisce quindi la trasmissione del segnale costimolatorio impedendo
così al linfocita T di attivarsi (vedi testo per maggiori spiegazioni).
Abatacept: un inibitore della costimolazione linfocitaria
I linfociti T hanno bisogno di due segnali per essere attivati. Il primo è quello antigene specifico ed è
generato dall’interazione del recettore dei T linfociti
con il complesso formato dal peptide antigenico e dalle molecole del sistema maggiore di istocompatibilità
sulla superficie della cellula che presenta l’antigene
(APC). Questo segnale da solo non è in grado di attivare la cellula ma anzi induce energia. Perché la cellula
T venga attivata è necessario un secondo segnale da
parte dell’APC che è detto “costimolatorio” e che può
essere veicolato attraverso diversi meccanismi. Uno
dei più rilevanti è rappresentato dall’interazione tra
due molecole presenti sulla superficie dell’APC
(CD80/86) ed una molecola presente sulla superficie del
GASLINI
81
RUPERTO
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE: NUOVI FARMACI
linfocita T (CD28) (Figura 2). La cellula T, una volta
attivata da questi due segnali, esprime sulla superficie
cellulare un’altra molecola, il CTLA4, che è strutturalmente simile al CD28 ma che, rispetto a quest’ultimo,
ha una maggiore avidità per CD80 e CD86; inoltre, a differenza del CD28, una volta che ha interagito con
CD80/86 dà alla cellula T un segnale inibitorio e non
attivatorio. Rappresenta quindi un meccanismo coinvolto nello “spegnimento” dell’attivazione linfocitaria.
Abatacept è una proteina di fusione in cui la porzione
costante (Fc) di una immunoglobulina (IgG1) è stata
legata alla porzione extracellulare di CTLA4. Il farmaco blocca il secondo segnale sfruttando la maggiore avidità di CTLA4 (rispetto a CD28) per CD80/86 (Figura 2).
CD80/86, bloccato da abatacept, non è più così in grado di interagire con CD28.
Abatacept rappresenta quindi il primo di una nuova
categoria di farmaci allo studio che sono volti ad inibire
l’attivazione dei T linfociti (che, come accennato più
sopra, si presume stia alla base della patogenesi dell’artrite cronica) ed ha un meccanismo di azione completamente diverso da quello degli inibitori del TNF.
Studi pubblicati a partire dal 2005 hanno portato
all’approvazione di Abatacept per il trattamento dell’AR
dell’adulto. La percentuale di risposta si è dimostrata
simile a quella osservata con gli inibitori di TNF. Inoltre
una discreta proporzione di pazienti che non avevano risposto agli anti-TNF hanno risposto ad abatacept, evento comprensibile vista la diversità dei meccanismi di azione. Come per gli anti-TNF gli effetti
collaterali del trattamento si sono rilevati fino ad ora
modesti con un leggero incremento delle infezioni.
Nella pratica corrente abatacept viene preferenzial-
mente impiegato nei pazienti che si sono dimostrati
resistenti agli anti-TNF.
PRINTO e PRCSG hanno condotto lo studio clinico
controllato che porterà alla registrazione di abatacept
per l’uso anche nell’AIG 4 (Box 2). Come nel caso
dell’adalimumab e dell’etanercept tutti i pazienti sono
stati trattati inizialmente con il farmaco in aperto. Un
aspetto interessante dello studio è che per la prima volta sono stati inclusi pazienti che avevano fallito una
precedente terapia non solo con MTX ma anche con
anti-TNF. La percentuale di risposta è stata del 75,9%
per i pazienti che erano stati in precedenza trattati
con MTX (simile a quella osservata negli altri studi
con i farmaci anti-TNF). Tuttavia una buona percentuale di risposta (38,6%) si è anche osservata nei
pazienti che in precedenza avevano fallito una terapia con farmaci anti-TNF. La successiva randomizzazione a abatacept e placebo ha poi confermato la
significativa efficacia della terapia. Anche in questo
caso è interessante notare come, dopo 10 mesi di trattamento con abatacept, il 40% dei pazienti presentasse un miglioramento del 90% secondo i criteri ACR.
Conclusioni
Grazie a questi studi controllati effettuati da PRINTO, due nuovi tipi di farmaci, che agiscono con meccanismi diversi, saranno presto disponibili in commercio per il trattamento dell’AIG e contribuiranno ad
un ulteriore miglioramento della prognosi di questa
malattia.
Bibliografia
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82
GASLINI
Agosto 2008
GASLINI 2008;40:83-90
La genetica delle epilessie e le epilessie genetiche
P. STRIANO 1, 2, A. BIANCHI 3, C. MINETTI 1, F. ZARA 1
1Unità Operativa Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Università di Genova e Istituto “G. Gaslini”, Genova
2Centro Epilessia, Università “Federico II”, Napoli
3Commissione Genetica Lega Italiana contro l’Epilessia Centro Epilessia
Unità Operativa di Neurologia, Ospedale Civile, Arezzo
L
’importanza di una predisposizione familiare nel
determinare l’insorgenza del cosiddetto “morbo
sacro” è nota fin dai tempi di Ippocrate (400 a.C.):
“Essa (cfr. l’epilessia) ha origine, come anche altre
malattie, dall’ereditarietà [...] Se fosse infatti una malattia più divina delle altre dovrebbe colpire tutti allo stesso modo, senza distinguere i flegmatici dai biliosi”. In
realtà, le epilessie costituiscono un eterogeneo gruppo
di patologie multifattoriali, in gran parte determinate dall’interazione di fattori genetici ed ambientali. Tra le
epilessie sono dunque comprese numerose sindromi,
diverse per caratteristiche cliniche e prognostiche. Tra
queste vi sono forme in cui l’insorgenza delle crisi è
riconducibile ad un danno cerebrale strutturale o metabolico acquisito o geneticamente determinato (epilessie sintomatiche) e forme in cui l’epilessia si manifesta
in un quadro neurologico apparentemente normale,
probabilmente in seguito a difetti funzionali dell’attività
cerebrale geneticamente determinati (epilessie idiopatiche). Una quota di epilessie, infine, pur sospette di
essere secondarie ad una patologia organica/strutturale del sistema nervoso centrale, ha un’eziologia non
definibile con gli strumenti diagnostici attualmente a
disposizione; tale gruppo, pur numericamente consistente, è quello delle epilessie criptogenetiche.
La ricerca genetica nell’epilessia rappresenta al
momento una frontiera di studio altamente suggestiva e promettente di risultati. Nelle ultime due decadi,
la cosiddetta rivoluzione molecolare in medicina ha
avuto un importante impatto anche nella diagnosi e
nel trattamento delle epilessie, in particolare quelle
idiopatiche.
Le epilessie idiopatiche riguardano circa lo 0,4%
della popolazione generale e costituiscono il 30% di
tutte le epilessie 1. Clinicamente tale gruppo include
un insieme eterogeneo di sindromi epilettiche e di
pattern elettroencefalografici (EEG) correlati che possono avere origine focale o generalizzata. Dal momento che l’eziologia delle epilessie idiopatiche è verosimilmente geneticamente determinata, studi di genetica molecolare su queste forme rappresentano un
approccio promettente anche per l’approfondimento
delle conoscenze sulla patogenesi dell’epilettogenesi in generale. Infatti dati genetici ottenuti da rare forme monogeniche di epilessie idiopatiche hanno permesso di chiarire il ruolo patogenetico di canali ionici voltaggio- o ligando-dipendente in numerose forme di epilessia. Studi di linkage, inoltre, hanno permesso l’individuazione di decine di loci genici per
diverse forme di epilessie idiopatiche. Bisogna tuttavia sottolineare che tali dati spesso non sono stati
replicati né sono state identificate mutazioni in tali
loci suggerendo che la genetica delle epilessie idiopatiche è in realtà molto più complessa ed eterogenea
di quanto ci possa in un primo momento attendere.
Studi di sequenziamento di geni candidati possono
teoricamente essere molto utili a tale riguardo, anche
se il genoma umano, contenendo centinaia di geni che
codificano per subunità di canali ionici, rende lo screening di tali geni altamente impegnativo sia per la
quantità di lavoro che per il costo economico.
Attualmente una nuova tecnologia come la “microarray comparative genomic hybridization (array-CGH)”
permette l’identificazione di alterazioni numeriche
Autore di contatto: P. Striano, Unità Operativa Malattie Muscolari e Neurodegenerative, Università di Genova e Istituto “G.
Gaslini”, Genova, Italia.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
83
STRIANO
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
della copia genomica presenti a livello submicroscopico basandosi sull’ibridazione di DNA del paziente
con quello di controllo su specifiche sonde. Tale metodica ha il vantaggio di poter testare centinaia di geni
in un unico esperimento. Dati recenti indicano che
riarrangiamenti submicroscopici (da 1 kb a 10 Mb)
costituiscono fino al 15% di tutte le mutazioni alla
base di malattie genetiche umane. Inoltre, anomalie
cromosomiche sono frequentemente associate ad epilessia e specifici fenotipi epilettici sono stati descritti
in associazione a riarrangiamenti cromosomici come
nella “6 q terminal deletion” e la “inv dup”(15). La
recente identificazione di delezioni coinvolgenti in
parte o del tutto il gene SCN1A che codifica per la
subunità α1 del canale del sodio vdp in una quota di
pazienti con Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (o sindrome di Dravet) suggerisce che riarrangiamenti sunbmicroscopici coinvolgenti canali ionici possono avere un ruolo importante nell’eziologia di specifiche sindromi epilettiche.
Studi di genetica clinica
Negli ultimi anni numerosi studi clinici su coppie di
gemelli, su famiglie con epilessia e su specifici trait
EEG hanno cercato di definire la modalità di trasmissione genetica delle epilessie e la valutazione del
rischio individuale di crisi epilettiche 1, 2.
Studi su gemelli
È da tempo noto che il tasso di concordanza per epilessia é nettamente più alto nei gemelli monozigoti
rispetto ai gemelli di zigoti 3. Se combiniamo i maggiori studi sui gemelli troviamo un tasso medio di
concordanza del 60% per i monozigoti e del 13% nei
dizigoti.
Nella sua casistica di gemelli monozigoti, Lennox
segnala una più alta incidenza nelle epilessie con crisi di “grande male” (82%) e “piccolo male” (75%)
rispetto alle forme con crisi psicomotorie (39%) 4. Gli
studi successivi, e tra questi si segnala il contributo della casistica della Lega Italiana contro l’epilessia (LICE)
5, hanno confermato la prevalente importanza del fattore genetico nelle epilessie idiopatiche, con evidenza nei gemelli monozigoti di una concordanza anche
per l’età di inizio e per il tipo di sindrome. Nelle convulsioni febbrili si conferma un alto tasso di concordanza nei gemelli monozigoti (68%) rispetto ai dizigoti
84
(13%). Se prendiamo inoltre in esame anche il tratto
EEG, osserviamo nei gemelli monozigoti una concordanza superiore al 90% (vedi oltre). I gemelli monozigoti rappresentano, inoltre, un utile modello per
definire l’autonomia sindromica di nuove sottoforme
cliniche come ad esempio l’epilessia con mioclonie
palpebrali con assenze e l’epilessia familiare del lobo
temporale.
Studi di popolazione e familiari
Gli studi familiari si caratterizzano per una notevole disomogeneità nel disegno dello studio e nelle
casistiche considerate. La stessa definizione di epilessia non appare univoca e possiamo trovare studi
dove vengono considerati solo parenti con forme sindromiche definite ed altri ove vengono considerati
affetti anche casi con qualsiasi tipo di crisi epilettiche o con sole anomalie EEG. Inoltre, per l’analisi di
rischio, la valutazione degli altri casi affetti familiari
emerge talora solo dalle interviste dei probandi, con
tutte le difficoltà interpretative che questo dato comporta, soprattutto di sottostima del fenomeno.
Tuttavia alcuni dati emersi negli ultimi anni forniscono utili strumenti per l’applicazione nella consulenza genetica clinica. In particolare, gli studi
familiari e di popolazione della scuola di Rochester
6 che si caratterizzano per un maggior rigore nell’analisi epidemiologica e nel disegno metodologico,
hanno permesso di evidenziare la presenza di un
maggiore rischio nei parenti di un paziente affetto
da epilessia rispetto alla popolazione generale dove
si assume un rischio dell’1%. Così, nei fratelli di un
caso affetto da epilessia si osserva un maggior rischio
del 3-5%; nei figli di un genitore con epilessia il
rischio è nell’ordine del 4-6%. Il rischio nei fratelli
aumenta al 5-6% se il probando con epilessia ha un
pattern EEG di punta-onda generalizzato ed all’8%
se è presente anche una risposta fotoparossistica,
diminuisce al 2-3% se il probando ha crisi focali o ha
un inizio delle crisi dopo i 25 anni di età. Il rischio
è dell’8% se è affetto da epilessia oltre il probando
anche un genitore ed è del 12 % se è presente nel
genitore un tratto EEG generalizzato. Nei figli di un
genitore affetto da epilessia il rischio di crisi epilettiche é nettamente diverso se a presentare l’epilessia è la madre (8,7%) rispetto al padre (2,4%). Il
rischio nei figli è differente se uno dei genitori ha crisi di assenza (9%) rispetto alla presenza di crisi focali (2,7%).
GASLINI
Agosto 2008
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
STRIANO
Le convulsioni febbrili vanno considerate separatamente per alcune peculiari caratteristiche. La loro
prevalenza in Europa e negli Stati Uniti è del 2-4%
sotto i 5 anni di età; il rischio nei fratelli e nei figli
aumenta di circa tre volte, ma se uno dei genitori
oltre il probando ha avuto convulsioni febbrili il rischio
per il nuovo nato arriva al 22%, e se entrambi i genitori hanno avuto convulsioni febbrili il rischio supera il 50%. In questa forma vi sono differenze in rapporto alla razza: in Giappone troviamo una prevalenza nella popolazione intorno all’8%.
Elettroencefalogramma
Se prendiamo in considerazione gli studi su patters
EEGgrafici familiari si rilevano anomalie specifiche
epilettiche nei parenti, in particolare della prima
generazione, con una incidenza nettamente più alta,
circa 2-3 volte, rispetto al rischio di sviluppare l’epilessia. In particolare è stato osservato per il tratto
punta-onda generalizzato l’evidenza di un quadro
simile al probando nel 35% dei fratelli e nel 10% dei
genitori, per la risposta fotoparossistica nel 32% dei
fratelli e per la punta centro-temporale nel 35% dei
fratelli e nel 3-20% nei genitori 1, 2, 5. Una forte limitazione degli studi sull’EEG è la spiccata età-dipendenza dei diversi tratti genetici. La presenza di un
tratto EEG parossistico in presenza di altri casi familiari determina un rischio a sviluppare il fenotipo
epilettico nell’ordine del 15%.
La concordanza sindromica
Un altro aspetto da valutare riguarda quale forma di
epilessia si manifesta in un nuovo caso familiare in
relazione alla forma clinica del probando. Un importante contributo su questo aspetto è stato fornito dagli
studi della LICE sulla propria casistica di famiglie multigenerazionali 5, 6. È stato osservato che una concordanza completa per la stessa forma sindromica si
osserva solo nel 25 % delle famiglie, mentre negli altri
casi possono essere presenti nella stessa famiglia due
o tre forme sindromiche. La concordanza per la stessa forma clinica è più alta nei parenti di primo grado,
con una frequenza dal 30% al 40% nelle diverse forme sindromiche. Nei parenti di secondo grado si
osserva una tendenza ad un fenotipo differente ed
in particolare è stata vista una più alta frequenza di casi
con convulsioni febbrili ed epilessia idiopatica con
crisi di grande male.
Vol. 40 - N. 2
Gli studi di genetica clinica non hanno permesso di
definire un modello di trasmissione genetico univoco
per le diverse forme e, ad eccezione per le rare forme con trasmissione mendeliana, nelle forme sindromiche più comuni va assunto un modello di trasmissione complesso di tipo poligenico e/o multifattoriale.
Studi di genetica molecolare
In questi ultimi anni stiamo assistendo ad un notevole sviluppo della genetica molecolare che ha modificato le conoscenze in molte patologie neurologiche. La individuazione di una specifica mutazione
genica è il risultato di complesse e articolate strategie
di studio. La ricerca di geni-epilessia ha privilegiato lo
studio di singole ampie famiglie informative con
modalità di trasmissione mendeliana piuttosto che di
ampie casistiche di famiglie nucleari geneticamente
eterogenee. I risultati maggiormente rilevanti sono
stati così ottenuti nelle rare forme di epilessia con
ereditarietà mendeliana autosomico dominante (es.
crisi neonatali benigne familiari) o autosomica recessiva (es. epilessie miocloniche progressive), nelle
famiglie multigenerazionali con forme cliniche di epilessia più comune e nelle peculiari forme familiari
con epilessie non inquadrabili nelle forme sindromiche conosciute 7, 8. Questa metodologia ha permesso
l’individuazione di diverse mutazioni e la definizione
di nuovi geni candidati, fornendo inoltre importanti
informazioni sulla patogenesi delle epilessie. I geni
così identificati tuttavia sono coinvolti in un numero
ridotto di famiglie, senza al momento una chiara correlazione patogenetica con le più comuni forme di epilessia (Figura 1).
Un altro filone di studio è rappresentato dalla ricerca di geni di predisposizione o di suscettibilità attraverso lo studio di gruppi più numerosi di famiglie di
non estese dimensioni, caratterizzate da forme cliniche comuni e variabilità fenotipica. L’eterogeneità
genetica che caratterizza queste forme tuttavia ha
notevolmente complicato gli studi, e, ad oggi, nessun fattore di suscettibilità è noto.
La individuazione di un gene mutato può rappresentare uno strumento per verificare la presenza di
mutazioni anche in casi sporadici o in forme cliniche
affini alle famiglie studiate. Nella Tabella I (anche
disponibile sul sito web della Lega Italiana Contro
GASLINI
85
STRIANO
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
EPILESSIA
BENIGNA DELL’INFANZIA CON PUNTE CENTRO-TEM-
PORALI
È una sindrome molto comune con una trasmissione ereditaria di tipo complesso e ad eziologia finora sostanzialmente ancora ignota.
EPILESSIA AUTOSOMICA DOMINANTE DEL LOBO FRONTALE CON
CRISI NOTTURNE
Figura 1. — Principali canali e recettori ionici coinvolti nella patogenesi di epilessie a trasmissione genetica. ADNFLE: Epilessia notturna del lobo frontale autosomica dominante; BFNC: Convulsioni
neonatali familiari benigne; GEFS+: Epilessia generalizzata con
convulsioni febbrili plus; SMEI: Epilessia Mioclonica Severa dell’infanzia.
l’Epilessia) sono segnalate in modo sintetico le forme
sindromiche dove la ricerca ha al momento individuato alcune localizzazioni genomiche o ha definito
il gene implicato nella patogenesi della sindrome.
Epilessie focali idiopatiche
CRISI BENIGNE NEONATALI FAMILIARI (BNFC)
Questa sindrome, caratterizzata da crisi tipicamente nella prima settimana di vita, ha una trasmissione
genetica mendeliana di tipo autosomico dominante
con alta penetranza. Già i primi studi avevano evidenziato l’eterogeneità genetica della sindrome con la
localizzazione di due diversi geni nel cromosoma
20q13.2 e nel cromosoma 8q24.1, successivamente
individuati nei geni codificanti i canali del potassio voltaggio-dipendenti KCNQ2 e KCNQ3 9, 10.
CRISI BENIGNE INFANTILI FAMILIARI (BNFS)
Questa forma, caratterizzata da crisi focali ad insorgenza tra i 4 e gli 8 mesi di vita e buona prognosi, si
presenta con una modalità di trasmissione autosomica dominante. In tale condizione sono stati localizzati due loci sul 19q e, soprattutto, 16p12-q12 10.
Recentemente, inoltre, sono state descritte mutazioni in alcune famiglie con età di esordio precoce
aventi mutazioni nel gene SCN2A, nel cromosoma
2q24 11.
86
Dal punto di vista clinico si caratterizza per episodi accessuali morfeici (in sonno) di tipo ipermotorio
e/o risvegli improvvisi notturni ricorrenti. Ha buona
risposta alla terapia antiepilettica. Questa forma rappresenta la prima sindrome idiopatica dove è stato
individuato un gene coinvolto nella patogenesi della
malattia, CHRNA4 codificante la subunità 〈4 del recettore nicotinico dell’acetilcolina 12. Mutazioni nel gene
CHRNB2 e CHRNA2, rispettivamente subunità 2 ed
〈2 dello stesso recettore sono state individuate in altre
famiglie 13.
EPILESSIA FAMILIARE DEL LOBO TEMPORALE
L’epilessia familiare del lobo temporale può essere
divisa in due forme, mesiale e laterale. Nella forma
laterale, in particolare con crisi a semiologia prevalentemente uditiva, sono state individuate mutazioni
nel gene LGI1 (epitempina) 14. Ancora scarsi e non univoci sono invece i dati sulle formi mesiali, con e senza sclerosi ippocampale.
CONVULSIONI FEBBRILI FAMILIARI
È stato ipotizzata l’esistenza di diversi geni coinvolti nella patogenesi delle convulsioni febbrili familiari. Le segnalazioni in letteratura al momento hanno
mostrato numerose localizzazioni cromosomiche
(Tabella I), raramente “duplicate” in letteratura.
Recentemente è stata identificata una mutazione nel
gene MASS1 sul cromosoma 5q14.15 in una singola
famiglia con convulsioni febbrili 15.
Epilessie generalizzate idiopatiche
Le Epilessie Generalizzate Idiomatiche (IGEs) comprendono differenti fenotipi clinici come l’Epilessia
Mioclonica Giovanile (JME), l’Epilessia Giovanile con
Assenze (JAE), l’Epilessia con Assenze dell’Infanzia
(CAE), e le Crisi tonico-cloniche “at random (GTCS at
random)”. Questi diversi tipi di crisi possono comunque
GASLINI
Agosto 2008
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
STRIANO
TABELLA I. — Elenco dei loci e dei geni noti associati ad epilessie genetiche.
Epilessie idiopatiche
Epilessie focali idiopatiche
— Crisi neonatali benigne familiari
Trasmissione
Locus
Gene
AD
20q13
8q24
2q24
2q24
1q23
20q13
1p21
8p12
10q
KCNQ2
KCNQ3
SCN2A
SCN2A
ATP1A2
CHRNA4
CHRNB2
CHRNA2
LGI2
19q13
2q24
2q24
5q
2q24
19q13
5q34
6p12
2q22
19q
SCN1B
SCN1A
SCN2A
GABRG2
SCN1A
SCN1B
GABRA1
EFHC1
CANCB4
CACNA1A
2q24
2q24
SCN1A
SCN1A
— Crisi neonatali-infantili benigne familiari
— Crisi infantili benigne familiari
— Crisi infantili benigne familiari e emicrania emiplegica familiare
— E autosomica dominante notturna del lobo frontale
AD
AD
AD
AD
— E familiare del lobo temporale laterale
AD
Epilessie generalizzate idiopatiche
— E generalizzata idiopatica con crisi febbrili plus (GEFS+)
AD
— GEFS+ ed E focale temporale
AD
— E generalizzata idiopatica
AD
— E generalizzata idiopatica e atassia episodica
AD
Encefalopatie epilettiche
— E mioclonica severa dell’infanzia (SMEI)
— E mioclonica severa dell’infanzia - borderline (SMEB)
Complessa
Complessa
©Lega Italiana Contro l’Epilessia (LICE) - Commissione Genetica (aggiornato al 15 maggio 2008) (www.lice.it).
coesistere all’interno della stessa famiglia e manifestarsi persino nello stesso individuo, suggerendo quindi
un’eziologia comune (Figura 2). Pertanto è generalmente considerato che, ad esempio, fattori genetici
implicati nella suscettibilità per la JME possano anche
incrementare il rischio per la JAE e viceversa. Per identificare questi fattori genetici sono stati messi a punto studi genetici su larga scala in famiglie con IGEs, selezionate sia per tipo di sindrome che per tipo di crisi. Questi
studi hanno suggerito diversi loci cromosomici in linkage con le IGE. In alcuni casi, inoltre, le famiglie sono state selezionate sulla base dei sottofenotipi di IGE e/o di
specifici patterns EEG. Tra i loci di suscettibilità per le
IGE vanno citati quelli sul cromosoma 18, 6, 8p e 5p (studio USA) e 2q36, 3q26 e 14q23 (studio europeo) 16, 17.
EPILESSIA CON ASSENZE DELL’INFANZIA
In una estesa famiglia indiana con crisi di assenze dell’infanzia persistenti nel tempo e crisi tonico-cloniche
Vol. 40 - N. 2
Figura 2. — La comorbidità dei sottofenotipi delle diverse forme
di Epilessie Generalizzate Idiopatiche (IGEs) suggerisce in tali
forme la condivisione dei fattori di suscettibilità genetica. CAE:
Epilessia con assenze dell’infanzia; JAE: Epilessia con assenze giovanili; JME: Epilessia Mioclonica Giovanile; GTCS: Epilessia con crisi
generalizzate “at random”.
GASLINI
87
STRIANO
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
Figura 3. — A. Elettroferogramma di una mutazione (4942 CàT) coinvolgente la subunità · del canale del sodio vdp (SCN1A) in paziente
affetta da Epilessia Mioclonica Severa dell’infanzia (Sindrome di Dravet). B, C. Sezione e struttura tridimensionale del canale del sodio vdp
con indicazione della sede della mutazione. D. Conservazione del residuo aminoacidico nell’uomo (in blu) ed in diverse specie animali.
Modificato da Striano et al., Lancet Neurology 2008;7:278-84 22.
è stata riportata una localizzazione nel cromosoma
8q24, ma il gene specifico non è stato mai identificato.
EPILESSIA MIOCLONICA GIOVANILE
Questa forma per la sua prevalenza, per il ben definito fenotipo clinico e per la presenza di un tratto
EEG generalizzato che tende a persistere nel tempo,
ha rappresentato il modello clinico privilegiato per
lo studio di analisi di linkage. Nel 1988 Greenberg et
al. hanno riportato l’esistenza di un linkage tra questa forma ed il tratto EEG di polipunta-onda con la
regione dell’HLA (Human Leukocyte Antigen) del cromosoma 6 (6p21) 16. Questi risultati sono stati successivamente confermati in famiglie con casi di epilessia mioclonica giovanile ed altre forme generalizzate idiopatiche.
In una singola famiglia franco canadese con una forma autosomica dominante di epilessia mioclonica giovanile è stata identificata una mutazione nel gene codificante la subunità α1 del recettore A del GABA. Più
recentemente, inoltre, mutazioni del gene EFHC1, codificante una proteina con tre domini DM10 e un EFhand motif, a funzione ignota, sono state identificate fino
al 20% di famiglie con epilessia mioclonica giovanile.
EPILESSIA MIOCLONICA BENIGNA FAMILIARE DELL’ADULTO
Questa forma descritta inizialmente in Giappone è
caratterizzata dalla insorgenza in età medio-adulta di
88
tremore corticale (mioclono fine delle estremità), rare
crisi epilettiche, fotosensibilità, e decorso non francamente progressivo. Loci di suscettibilità sono stati
individuati sul cromosoma 8q24 e 2p11.1-q12.2 18.
EPILESSIA GENERALIZZATA CON CRISI FEBBRILI PLUS (GEFS+)
Questa forma descritta da autori australiani è caratterizzata dalla presenza di crisi febbrili, che persistono oltre i 6 anni, e crisi afebbrili di diverso tipo in
età adulta. Mutazioni sono state identificate nei geni
codificanti le subunità canali voltaggio dipendenti del
sodio SCN1B, SCN1A e SCN2A e nella subunità γ2
del recettore GABA-A 19-21. La maggior parte degli
autori generalmente ritiene che nello spettro delle
GEFS+ rientri anche la forma seguente di epilessia.
L’EPILESSIA MIOCLONICA SEVERA DELL’INFANZIA O SINDROME
DI DRAVET
La sindrome di Dravet è una sindrome epilettica
caratterizzata da crisi polimorfe favorite dalla febbre,
atassia e ritardo mentale. In un lavoro recente alcuni
ricercatori dell’Istituto Gaslini hanno delineato in caratteristiche cliniche e genetiche di questa sindrome 22.
Nel 70% dei casi si riscontrano mutazioni, solitamente de novo, del gene SCN1A (Figura 3). Sulla base dei
dati disponibili in letteratura alcuni ricercatori
dell’Istituto Gaslini hanno delineato le caratteristiche
cliniche e genetiche di questa sindrome epilettica. La
GASLINI
Agosto 2008
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
STRIANO
patologia si manifesta nel primo anno di vita solitamente con convulsioni febbrili prolungate, seguite
da crisi afebbrili di diverso tipo e deficit psicomotorio. Nel corso del follow-up i pazienti possono sviluppare crisi di tutti i tipi, crisi miocloniche, atoniche, parziali e assenze, difficilmente controllabili dai
farmaci antiepilettici. Poiché si ipotizza che le crisi e
le anomalie EEG epilettoformi contribuiscano al deficit progressivo della funzione cerebrale, la Sindrome
di Dravet è considerata una encefalopatia epilettica.
Inoltre i bambini possono sviluppare atassia, disfunzioni cerebellari, e segni piramidali ed extrapiramidali.
In circa il 70% dei pazienti affetti da sindrome di
Dravet si riscontrano mutazioni nel gene codificante
la subunità α1 del canale del sodio voltaggio dipendente SCN1A 23. Ad oggi sono più di 200 le mutazioni di SCN1A documentate, la maggior parte delle quali determinano la formazione di una proteina tronca.
Le mutazioni sono di origine sporadica (de novo) nella quasi totalità dei casi. Tuttavia sono state descritte
pazienti SMEI con mutazioni ereditate da genitori con
fenotipi epilettici più lievi.
Applicazioni delle evidenze genetiche
Le nuove acquisizioni nel campo della genetica
hanno avuto un forte impatto sia nelle conoscenze di
base che nella normale attività assistenziale.
Patogenesi delle epilessie
Studi sperimentali hanno da tempo individuato nella presenza di scariche fasiche intense di una popolazione di neuroni l’evento cellulare, noto come
“paroxysmal depolarization shift” (PDS), alla base dell’epilettogenesi e il ruolo fondamentale delle correnti ioniche nel corso del suo sviluppo, in particolare le
correnti del sodio, del potassio, del calcio e del cloro attraverso canali attivati da neurotrasmettitori o
variazioni del potenziale di membrana 24.
La recente individuazione di mutazioni nei geni
codificanti subunità di canali voltaggio-dipendenti del
sodio, del potassio e del cloro, di recettori per l’acetilcolina e per il GABA in alcune forme di epilessia
hanno confermato gli studi sperimentali e permettono di inserire oggi alcune forme di epilessia idiopatica tra le canalopatie.
Tuttavia l’implicazione dei canali ionici in forme
molto rare e ad ereditarietà esclusivamente autosomica
Vol. 40 - N. 2
dominante impone cautela nell’estendere il concetto
di canalopatie a tutte le epilessie idiopatiche. Ad oggi
infatti le basi genetiche delle forme comuni di epilessia
idiopatica ad ereditarietà complessa sono ignote.
Recentemente mutazioni nel gene LGI1, frequentemente deleto in tumori gliali e codificante una proteina a funzione ignota, sono state identificate
nell’Epilessia autosomica dominante temporale laterale ed è possibile pertanto che gli eventi molecolari
alla base delle epilessie idiopatiche siano notevolmente diversificati 24.
Classificazione delle epilessie
La classificazione delle epilessie sulla base di criteri
clinici è stata da sempre importante nella pratica clinica per formulare una diagnosi, impostare una terapia
corretta e ipotizzare una prognosi. Nell’ultima classificazione ILAE del 1989 vengono individuate diverse
sindromi epilettiche in base al tipo di crisi, l’età di esordio, il decorso possibile. I dati epidemiologici indicano tuttavia che sindromi clinicamente diverse ricorrono nelle stesse famiglie indicando l’esistenza di fattori
ereditari comuni. L’identificazione di mutazioni – ad
esempio in SCN1A, SCN1B, GABRG2, CLCN2 – associate a diversi fenotipi in famiglie caratterizzate da fenotipi diversi conferma le osservazioni epidemiologiche
che le diverse sindromi si sviluppano dalla azione concomitante di fattori ereditari e background individuale. Gli studi genetici hanno inoltre indicato la presenza, tra le forme frequentemente sporadiche di subset
familiari per l’identificazione di soggetti a rischio elevato
di sviluppare epilessia ad esempio nell’epilessia notturna
del lobo frontale, di epilessia generalizzata con crisi
febbrili di tipo plus. La genetica ha inoltre posto l’attenzione su specifici fenotipi familiari successivamente validati come nuove forme sindromiche quali l’epilessia mioclonica benigna familiare dell’adulto, le crisi
infantili benigne familiari e l’epilessia autosomica dominante del lobo temporale mesiale e laterale 25.
La consulenza genetica e la diagnosi sindromica
Le basi genetiche delle epilessie sono ancora oggi
largamente sconosciute. Nella pratica clinica quindi la
consulenza genetica si basa sui dati epidemiologici e
stime di rischio empiriche. Tuttavia l’identificazione di
geni-epilessia, ad oggi implicati in rare sindromi mendeliane, fornisce al clinico specifici test molecolari
per la diagnosi precedentemente affidata agli accer-
GASLINI
89
STRIANO
LA GENETICA DELLE EPILESSIE
tamenti neurofisiologici e clinici. Nelle epilessie miocloniche progressive ad esempio è possibile offrire la
diagnosi prenatale ed analizzare i portatori per l’individuazione di coppie a rischio. Test genetici vengono
oggi eseguiti per l’epilessia mioclonica severa dell’infanzia e per le epilessie idiopatiche per le crisi
neonatali familiari benigne dell’infanzia, per l’epilessia autosomico dominante notturna del lobo frontale,
per l’epilessia familiare del lobo temporale laterale e
per l’epilessia familiare con crisi febbrili di tipo plus.
Le implicazioni terapeutiche
Le implicazioni terapeutiche degli studi genetici
dell’epilessia sono ad oggi ancora piuttosto limitate.
Tuttavia si intravedono importanti prospettive che
possono derivare sia dalla valutazione dell’efficacia farmacologia in relazione, in particolare, al background
genetico individuale, attraverso il disegno di nuovi
farmaci ad azione specifica su proteine mutate, sia
dalla prospettiva di applicare una terapia genica sostitutiva nelle forme più gravi.
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90
GASLINI
Agosto 2008
CASI CLINICO
GASLINI 2007;40:91-5
Un ragazzo con febbre e pericardite
G. FILOCAMO, A. PARODI, S. SORRENTINO, M. B. DAMASIO, A. BUONCOMPAGNI, P. PICCO, A. MARTINI
Dipartimento di pediatria, Istituto G. Gaslini, Genova
L
a scena si svolge nella clinica pediatrica di un
Istituto Scientifico
Primo giorno
Sala riunioni
Entra uno specializzando portando una cartella sottobraccio.
Primo specializzando: È arrivato da poco un nuovo paziente; ci è stato trasferito con un sospetto di
artrite idiopatica giovanile sistemica. Vi racconto la
storia così decidiamo subito gli esami per domattina?
Medico di reparto: Va bene
Primo specializzando: Graziano ha 15 anni ed è
figlio di genitori non consanguinei. Ha due fratelli
più grandi in buona salute. L’anamnesi familiare non
ha niente di rilevante.
Nato a termine da parto eutocico, cresciuto bene,
all’età di 3 anni ha avuto una epatite A risoltasi senza problemi. Null’altro di significativo fino a 5 mesi fa
circa, quando ha cominciato a presentare febbre persistente fino a 39° C ed è stato trattato con terapia
antibiotica. Al settimo giorno di febbre è comparso un
intenso dolore in sede retrosternale; è stato quindi
ricoverato presso l’ospedale locale dove gli accertamenti laboratoristici e strumentali hanno dimostrato la
presenza di una pericardite. In ospedale hanno avviato una terapia con FANS e con prednisone al dosaggio di 30 mg/die (per un peso di 67 kg); hanno poi
progressivamente ridotto il prednisone fino ad arrivare
a 5 mg/die a distanza di un mese dall’inizio del trattamento. Raggiunto questo dosaggio, il ragazzo ha
nuovamente presentato un rialzo febbrile, trattato con
paracetamolo e terapia antibiotica senza beneficio.
Per il persistere della sintomatologia è stato nuovamente ricoverato. Gli esami ematochimici hanno
dimostrato una significativa alterazione degli indici
di flogosi, un emocromo nella norma, e una debole
positività degli anticorpi antinucleo (ANA 1:80). La
radiografia del torace non ha evidenziato versamenti pleurici né lesioni parenchimali in atto; è stato effettuato anche un aspirato midollare risultato negativo.
Al controllo cardiologico è stata evidenziata una recidiva della pericardite ed è stato pertanto dimesso in
terapia con prednisone 50 mg/die e FANS.
Secondo specializzando. Un altro caso di pericardite
ricorrente! Vengono proprio a grappolo!
Primo specializzando. Aspetta, la storia non è finita. Al momento del secondo ricovero la VES (I h) era
87 e la PCR 14 mg/dl; dopo l’inizio della terapia
steroidea la VES si è ridotta a 50 e la PCR a 7,9. Nei
giorni successivi, pur mantenendo il prednisone a 50
mg/die gli indici di flogosi non si sono mai normalizzati e la madre riferisce che il ragazzo continuava a
presentare febbricola in assenza di altra sintomatologia. Per tale motivo, a due settimane dalla dimissione,
il paziente è stato nuovamente ricoverato. Il prednisone è stato comunque ridotto fino alla completa
sospensione. Il ragazzo ha però presentato un significativo incremento della febbre e la comparsa di una
artrite a livello di entrambe le articolazioni tibio-tarsiche. È stata quindi posta una diagnosi di artrite
idiopatica giovanile sistemica ed iniziata una terapia
con methotrexate (10 mg /m2 settimana) e prednisone
(25 mg/die).
Per la persistenza della sintomatologia nonostante
Autore di contatto: G. Filocamo, Istituto G. Gaslini, Genova.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
91
FILOCAMO
UN RAGAZZO CON FEBBRE E PERICARDITE
l’avvio del trattamento di fondo, è stato deciso il
trasferimento presso il nostro Istituto.
Medico di reparto. Come sta adesso il ragazzo? Lo
hai già visitato?
Primo specializzando: È in discrete condizioni generali. I toni cardiaci sono validi e ritmici con pause
libere. Al torace non si apprezza niente di particolare. C’è una modesta tumefazione, con dolore e limitazione funzionale, a livello di entrambe le articolazioni tibiotarsiche. Per il resto non vi sono linfonodi palpabili nelle stazioni superficiali, fegato e milza
non sono ingranditi e l’addome è trattabile, non
dolente alla palpazione. La pressione arteriosa è normale ed i polsi periferici si sentono bene.
Medico di reparto. Com’è l’andamento della febbre? Ha mai avuto rash in corrispondenza delle puntate febbrili?
Primo specializzando: La madre riferisce che la
febbre era continua anche se si accentuava alla sera
e tendeva a ridursi al mattino. In corso di terapia
steroidea alla posologia di 25 mg/die, l’andamento
della temperatura è stato molto irregolare. In alcuni
giorni era apiretico, in altri ha presentato febbre serotina con puntate >38,5° C. Non ho rilevato la presenza di rash e la madre mi ha confermato che non ha mai
osservato manifestazioni cutanee.
Medico di reparto. L’aspirato midollare mi hai detto che era negativo vero?
Primo specializzando: Sì, ma per la verità è stato
eseguito quando già aveva fatto una terapia steroidea.
Medico di reparto. Ha avuto dolori addominali? C’è
presenza di sangue occulto nelle feci?
Primo specializzando: Non sono riferiti dolori
addominali. La ricerca di sangue occulto non la ho
trovata ma la programmiamo comunque a partire da
domani.
Medico di reparto: Allora cosa ne pensate?
Secondo specializzando: L’anamnesi e l’esame obiettivo non confermano una diagnosi di artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico? Ci sono febbre,
sierosite e artrite.
Primo specializzando: L’andamento della temperatura però non è caratteristico, sembra di capire che
era continua anziché intermittente; inoltre le puntate
febbrili non dovrebbero in genere essere accompagnate da un rash evanescente? Non è un po’ atipica
per essere una artrite sistemica?
Medico di reparto: In effetti il quadro non è affatto
chiaro, venite che lo visitiamo insieme.
Poco dopo, di ritorno dalla stanza del paziente.
92
Medico di reparto: Direi che c’è sostanzialmente
un modesto interessamento di entrambe le caviglie con
segni di tenosinovite. Vediamo il risultato dei primi esami e poi domani decidiamo cosa fare.
Il giorno dopo
Sala riunioni
Secondo specializzando: Abbiamo i primi risultati.
Esame emocromocitometrico:
GB 13,93×103/mm3 (N 65,1%, L 26,4%, M 6,4%, E
0,5%, B 0,3%)
GR 4,56 106/mm3, Hb 10,5 g/dL, MCV 76,2 fL
Piastrine 451 ×103/mm3
PCR 12,26 mg/dl (<0,46), ferritina 438 ng/ml (11120)
PT 90% (70-120), PTT 25,6 s (25-38), fibrinogeno 844
mg/dl (170-400)
Reuma test 8,8 mg/dl (<10)
IgG 1 291 mg/dl, IgA 286 mg/dl, IgM 159 mg/dl
C3: 98 mg/dl
Esame urine: normale,
Proteine totali 7,12 g/dl
Transaminasi, elettroliti, sierologie ed altri esami
sono normali. Non c’è sangue occulto nelle feci. Anche
la visita cardiologia è normale; in particolare non ci
sono versamenti pericardici. L’ecografia addominale
non mostra nulla di particolare. Gli autoanticorpi ce
li danno domani
Medico di reparto: C’è una sindrome infiammatoria
ma che cosa ci sia sotto non è chiaro.
Secondo specializzando: Dobbiamo aumentare la
posologia del prednisone?
Medico di reparto: Direi di no perché non sapremmo che malattia stiamo trattando. Visto che attualmente non vi è nulla di allarmante nel quadro clinico farei piuttosto il contrario. Proverei a ridurre progressivamente la posologia dello steroide ed introdurrei un FANS per cercare comunque di controllare
la sintomatologia, cioè la modesta artrite. Vediamo
così se, riducendo il cortisone, compare qualche sintomo che ci possa aiutare nella diagnosi.
Due giorni dopo
Sala riunioni
Medico di reparto: Mi sembra che Graziano stia
meglio.
GASLINI
Agosto 2008
UN RAGAZZO CON FEBBRE E PERICARDITE
FILOCAMO
Primo specializzando: Sì, clinicamente va meglio,
ieri è rimasto apiretico ma durante la notte ha presentato febbricola. La tumefazione alle caviglie è
regredita dopo l’inizio della terapia con naprossene.
Sono arrivati gli autoanticorpi: gli ANA sono positivi
a titolo basso (1/80) mentre gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono negativi.
Medico di reparto: E gli esami di oggi?
Primo specializzando: L’emocromo è sovrapponibile al precedente, la VES è 70 e la PCR 12,8.
Medico di reparto: Restiamo allora a vedere,
seguiamolo con molta attenzione e continuiamo a
scalare lo steroide.
cocardiografia è negativa per versamenti pericardici.
L’ecografia della gamba ha evidenziato un aumento di
volume e marcate disomogeneità ecostrutturali a carico del terzo superiore e medio del muscolo tibiale
anteriore. È stato consigliato un approfondimento con
RM
Medico di reparto. Certamente, richiediamo una
RM con contrasto. Vedi se riescono a farla domattina
perché dobbiamo arrivare rapidamente ad una decisione. Il ragazzo come sta oggi pomeriggio?
Secondo specializzando: Un po’ meglio; la febbre
è modesta; ha artromialgie che vanno e vengono ma
che oggi non lo hanno particolarmente infastidito.
Medico di reparto: Monitoratelo con attenzione;
domani andiamo in radiologia a vedere la RMN,
Sei giorni dopo
Sala riunioni
Primo specializzando: Ci risiamo! Graziano da ieri
è peggiorato. Sono comparse artromialgie accompagnate da febbre che questa notte ha raggiunto i 39 °C.
Inoltre alla percussione si rileva una ottusità all’emitorace sinistro con riduzione del murmure vescicolare che prima non avevo rilevato. A mio avviso
potrebbe esserci una falda di versamento. Attualmente
sta assumendo 12,5 mg di prednisone. Ieri la VES era
97 e la PCR 22.
Medico di reparto: Vengo a vederlo subito intanto
tu chiedi un torace urgente
Poco dopo
Medico di reparto: Hai ragione sembra proprio che
abbia un versamento pleurico. Ma c’è anche un altro
aspetto importante. In corrispondenza della regione
anteriore della gamba sinistra c’è una tumefazione abbastanza dolente non ben delimitata, di consistenza elastica. È bene che non perdiamo tempo. Oltre al torace
chiedi anche una ecografia della gamba e, se riescono,
un ecocardiografia per vedere se è ricomparso il versamento pericardio anche se, all’esame obiettivo, non
sembrerebbe. Ci rivediamo appena abbiamo i referti.
Nel pomeriggio
Primo specializzando: Alla radiografia del torace
è stato rilevato un versamento pleurico a sinistra, l’e-
Vol. 40 - N. 2
Il mattino dopo
In radiologia
Radiologo: Sì, ci sono dei reperti chiaramente patologici a livello della gamba sinistra. C’è un aumento di
volume e intensità di segnale in T2 fat saturation, con
disomogeneo aumento del contrasto a livello del terzo superiore e medio del muscolo tibiale anteriore
di sinistra con spiccata iperintensità perifasciale e
soprafasciale. Non ci sono alterazioni a carico del tessuto osseo.
Primo specializzando: Sì ma cerca di tradurlo in
termini più comprensibili! Cosa vuole dire?
Radiologo: Può essere indicativo di una miosite o di
una alterazione ischemica su base microvascolare.
Medico di reparto: Questo è molto strano. Miosite
localizzata, artromialgie, artrite, pleurite e pericardite,
febbre… sono tutte tessere coerenti per un processo
immunomediato ma non si incastrano ancora bene
tra di loro per formare un quadro coerente.
Primo specializzando: Avrà una vasculite sistemica?
Medico di reparto: Humm….non mi convince. Che
sotto ci possa essere una infiammazione vascolare è
possibile ma che cosa la ha determinata? L’unico tessuto che potremmo biopsiare attualmente è il muscolo.
Secondo specializzando: Lei dice sempre che quando le tessere non si incastrano bene bisogna sempre
pensare ad una neoplasia.
Medico di reparto: Si è vero; l’aspirato midollare
era però normale e torace e ecografia addominale
non hanno segnalato reperti anomali. Tuttavia il midollo è stato fatto dopo un primo ciclo di steroidi il che
GASLINI
93
FILOCAMO
UN RAGAZZO CON FEBBRE E PERICARDITE
Figura 1. —Acquisizione STIR whole body. Sono evidenti A) le linfoadenomegalie sovraclaveari e mediastiniche e B) l’anomalia di segnale
a carico delle parti molli della gamba sinistra.
potrebbe avere alterato i risultati; inoltre non possiamo
certo escludere che i segni di una neoplasia, come per
esempio un linfoma, possano comparire a distanza.
Primo specializzando: La terapia steroidea che sta
facendo potrebbe avere modificato il quadro della
malattia.
Medico di reparto: Certo, è per questo che abbiamo deciso di ridurla. Siamo comunque ormai ad un
bivio in cui dobbiamo rapidamente prendere una
decisione. Ripercorriamo tutta la sua storia, rivediamo gli esami fatti finora e rivisitiamo il ragazzo.
Un’ora dopo
In sala riunioni
Medico di reparto: Accidenti! Avete visto che è comparso un linfonodo in sede sopraclaveare; ha le dimensioni di una piccola albicocca ed è di consistenza
duro-lignea. Sono sicuro che pochi giorni fa non ci fosse perché avevo pensato all’ipotesi di un linfoma e
avevo esaminato con attenzione tutte le stazioni linfonodali. Qui non dobbiamo perdere tempo! Sentiamo
subito cosa propongono i radiologi e oncologi ed
94
organizziamo una biopsia del linfonodo.
Primo specializzando: Ma e il resto della sintomatologia ?
Medico di reparto: Potrebbe benissimo essere
espressione di una sindrome paraneoplastica in corso di linfoma.
Su suggerimento dei radiologi fu eseguita una STIR
whole body. È una RM veloce che valuta tutto il corpo alla ricerca di zone a maggior contenuto idrico
(edema ecc.). In pratica uno studio ad ampia copertura e buona sensibilità che ha aspetti simili ad una
scintigrafia ma che è basato su principi diversi. La RM
in effetti evidenziò la presenza (Figura 1) di linfoadenomegalie in regione sopraclaveare e paratracheale oltre a confermare l’anomalia di segnale a carico delle parti molli della gamba sinistra. La biopsia linfonodale permise di fare una diagnosi di linfoma di
Hodgkin (sclerosi nodulare). La biopsia ossea diede
reperti di normalità mentre quella muscolare, eseguita contemporaneamente a quella linfonodale,
mostrò una vasculite linfocitaria (infiltrato linfomonocitario nella parete arteriolare).
Sintomi sistemici quali febbre e dolori ossei o articolari e alterazioni degli indici di laboratorio come
aumento dei neutrofili, VES, PCR e immunoglobuline
GASLINI
Agosto 2008
UN RAGAZZO CON FEBBRE E PERICARDITE
FILOCAMO
si riscontrano spesso all’esordio di neoplasie pediatriche.
Fenomeni paraneoplastici che mimano malattie
immuno-mediate sono di riscontro meno frequente
ma si possono osservare in particolare in associazione
con i linfomi e possono precedere di mesi la diagnosi
di neoplasia. Comprendono anemie emolitica o piastrinopenia autoimmuni, vari quadri neurologici compresa la sindrome di Giullain-Barré, glomerulopatie
Vol. 40 - N. 2
(glomerulopatia membranosa e sindrome nefrosica e
lesioni minime in particolare), artriti, miositi, pemfigo,
sarcoidosi ecc.. Nell’adulto una percentuale significativa
di dermatomiositi è associata a neoplasie maligne di
varia natura, evenienza invece molto rara in pediatria.
La patogenesi delle sindromi paraneoplastche è
ignota ma si pensa sia da mettere in relazione a
fenomeni (rilascio di citochine, produzione di autoanticorpi ecc.) secondari all’attivazione linfocitaria.
GASLINI
95
FORUM: QUALITA DELLE CURE
GASLINI 2007;40:97-99
PRESENTAZIONE
I
n questo numero il forum é dedicato alla qualità delle cure. Il costante progresso della medicina
e la possibilità di ricorrere a trattamenti sempre più complessi, permettono di ottenere grandi
risultati , ma si accompagnano inevitabilmente ad effetti avversi, ad un maggiore rischio di danno
iatrogeno e di errori medici. Le situazioni critiche sono molteplici e riguardano, tra le altre, la sicurezza in sala operatoria, le infezioni ospedaliere, gli errori di terapia.
Abbiamo pertanto ritenuto interessante presentare sinteticamente un modello di accreditamento , quale quello della Joint Commission International, e le problematiche e le difficoltà che sono state
incontrate all’interno del nostro istituto nel lavoro preparatorio necessario prima di sottoporci ai valutatori. Sono poi presentati due protocolli applicativi ed infine una esperienza di un importante centro europeo di neonatologia, a dimostrazione di quanto un costante monitoraggio della qualità delle cure può migliorare l’assistenza.
Cos’è Joint Commission
C. GIULIANO
Unità Operativa Controllo di Gestione e Servizio Qualità
Istituto Giannina Gaslini, Genova
N
el 1919 negli Stati Uniti l’American College of
Surgeons elabora il primo programma per la standardizzazione delle strutture e procedure ospedaliere
basato su cinque criteri di accreditamento. L’iniziativa
presto si diffonde a tutti i settori dell’assistenza sanitaria
dando vita ad un dibattito sulla necessità di creare un
soggetto giuridico con specifiche competenze nel settore della qualità dell’assistenza sanitaria.
Joint Commission on Accreditation of Healthcare
Organizations (JCAHO) nasce quindi nel 1951 proprio con lo scopo di migliorare la qualità dell’assistenza sanitaria.
Ad oggi JCAHO, agenzia indipendente non governativa no profit, accredita negli USA più di 20 000
organizzazioni sanitarie.
A partire dalla fine degli anni Novanta viene istituita una divisione internazionale di JCAHO, Joint
Commission International (JCI): l’accreditamento, secondo questa logica, è un processo volontario attraverso il
quale un ente terzo, non governativo, riconosce e afferma che un’organizzazione sanitaria rispetta specifici
standard che richiedono un continuo miglioramento
nelle strutture nei processi e nei risultati
Gli standard sono stati sviluppati e vengono perio-
Autore di contatto C. Giuliano, Unità Operativa di Controllo e Gestione Qualità, Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italia.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
97
GIULIANO
JOINT COMMISSION
TABELLA I. — Gli standard Joint Commission.
TABELLA III. — Gli ospedali accreditati in Italia.
Gli ospedali accreditati in Italia
— Azienda Ospedaliero-Universitaria
Trieste, Italia
Primo accredito: 9 febbraio 2008
— CDI Centro Diagnostico Italiano s.p.a.
Milano, Italia
Primo accredito: 20 maggio 2006
— Istituto Europeo di Oncologia
Milano, Italia
Primo accredito: 20 dicembre 2002
Ri-accreditato: 28 gennaio 2006
— Istituto Giannina Gaslini
Genova, Italia
Primo accredito: 1 dicembre 2007
— Humanitas Gavazzeni
Bergamo, Italia
Primo accredito: 23 dicembre 2006
— Humanitas Mirasole s.p.a.
Milano, Italia
Primo accredito: 14 dicembre 2002
Ri-accreditato: 4 febbraio 2006
— Istituto Clinico Mater Domini
Castellanza, Italia
Primo accredito: 25 maggio 2007
— Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Roma, Italia
Primo accredito: 16 dicembre 2006
— Presidio Ospedaliero Oglio-Po
Vicomoscano, Italia
Primo accredito: 7 ottobre 2006
— Santa Chiara Hospital
Trento, Italia
Primo accredito: 25 giugno 2005
Sezione I: standard centrati sul paziente
ACC. Accesso all’assistenza e continuità delle cure
PFR: Diritti del paziente e dei familiari
COP: Cura del paziente
ASC: Assistenza anestesiologica e chirurgica
MMU: Gestione e utilizzo dei farmaci
PFE: Educazione del paziente e dei familiari
Sezione II: standard centrati sull’organizzazione
QPS: Miglioramento della qualità e sicurezza del paziente
PCI: Prevenzione e controllo delle infezioni
GLD: Governo, leadership e direzione
FMS: Gestione e sicurezza delle infrastrutture
SQE: Qualifiche e formazione del personale
MCI: Gestione della comunicazione e delle informazioni
TABELLA II. — Obiettivi internazionali per la sicurezza del
paziente.
1. Identificare correttamente il paziente
2. Migliorare l’efficacia della comunicazione
3. Migliorare la sicurezza dei farmaci ad alto rischio
4. Garantire l’intervento chirurgico in paziente corretto, in parte del corpo corretta
5. Ridurre il rischio di infezioni associate all’assistenza sanitaria
6. Ridurre il rischio di danno al paziente in seguito a caduta
dicamente aggiornati da un panel di esperti, di diverse professionalità sanitarie e gestionali, provenienti
da varie aree geografiche e culturali (prevalentemente
Europa, Medio Oriente, America Latina, Africa) in
modo da assicurare l’adattabilità del modello di valutazione ai differenti sistemi organizzativi sanitari operanti nei vari Paesi.
Ciò ne garantisce l’applicabilità in contesti con proprie caratteristiche culturali, sociali e religiose fermo
restando il raggiungimento di un livello atteso uniforme di qualità che garantisca e assicuri aspettative elevate riferite alla cura ed alla sicurezza dei pazienti.
I programmi JCI di accreditamento internazionale
sono strutturati per: ospedali, laboratori clinici, continuità
assistenziale, trasporto, programmi assistenziali specifici per patologia.
98
Il manuale di accreditamento per gli ospedali
Il manuale comprende oltre 300 standard e viene
rivisto e aggiornato con cadenza triennale (Tabella I). Dal
2008 sono stati inseriti 6 obiettivi internazionali per la
sicurezza dei pazienti (Tabella II).
È articolato in due sezione: la prima focalizzata sulla cura del paziente, la seconda sulla buona gestione
dell’organizzazione della struttura.
Ciascuno standard rappresenta un comportamento
atteso che deve essere adottato ed applicato dall’ospedale per poter garantire i livelli di eccellenza e
sicurezza.
L’atteso di ciascuno standard viene meglio esplicitato dall’intento che ne chiarisce contenuti e finalità;
gli elementi misurabili elencano nel dettaglio quanto
GASLINI
Agosto 2008
LATTANTE CON VOMITO RICORRENTE E ARRESTO DELL’ACCRESCIMENTO
viene richiesto ai fini della piena conformità allo standard e costituiscono elemento di valutazione e misurazione al momento della verifica.
La verifica di accreditamento, survey, è svolta da un
team di esperti appartenenti a JCI, composto di norma almeno da un medico, un infermiere, un amministrativo.
Ha durata di tre o più giorni secondo le dimensioni e la complessità dell’ospedale.
Il team valuta la conformità dell’organizzazione agli
standard attraverso interviste con il personale, i pazienti i familiari, osservazione diretta dei processi assistenziali e consultazione di politiche e procedure
assunte dall’azienda.
Vol. 40 - N. 2
PONGIGLIONE
La metodologia usata è quella del tracer che ripercorre il percorso del paziente dal momento dell’ingresso in ospedale alle dimissioni, in modo da individuare eventuali criticità in una o più fasi del processo
assistenziale.
Attraverso un sistema a punti assegnato ad ogni
elemento misurabile degli standard il Comitato JCI
per l’accreditamento, sulla base delle proposte formulate dal team che ha condotto la valutazione in
loco, stabilisce se l’ospedale può ricevere l’accreditamento che avrà durata triennale e non è rinnovabile
automaticamente ma solo a seguito dell’esito positivo
di una seconda survey.
La Tabella III riporta l’elenco degli ospedali accreditati in Italia.
GASLINI
99
GASLINI 2008;40:101-6
L’accreditamento secondo Joint Commission:
una opportunità di crescita per le organizzazioni sanitarie
U. ROSATI, F. CAVANENGHI, C. GIULIANO, A. LASERO, R. SCALI
Unità Operativa Controllo di Gestione e Servizio Qualità, Istituto G. Gaslini, Genova
Q
uale motivazione può spingere un ospedale
che gode già di buon prestigio in ambito nazionale ed internazionale, dove operano professionisti
considerati fra i più bravi, ad avviare un programma
di accreditamento così articolato e complesso quale quello previsto dalla metodologia Joint
Commission International (JCI)? Soprattutto, dopo
avere aderito in passato ad altri percorsi di verifica
e miglioramento in tema di qualità, sia con il sistema ISO che nel rispetto di quanto previsto dalla normativa regionale.
I fattori sono molteplici ma principalmente la scelta è da ricondursi al fatto che la Direzione Generale
aveva colto come una eccellente opportunità quella di
sottoporre tutto l’Istituto ad una valutazione oggettiva
effettuata da specialisti esterni, rispetto al contenuto di
standard elaborati esclusivamente per il contesto sanitario da una task force internazionale. Con felice intuizione, era stato ritenuto che questo meccanismo avrebbe potuto rappresentare una scossa positiva per il
Gaslini, che per propria missione è orientato al confronto con i paesi più avanzati nel campo della ricerca e dell’assistenza ed uno stimolo in più per la promozione della qualità in termini concreti.
Joint Commission (JC), sistema proattivo di miglioramento, favorisce l’analisi sistematica del rischio ed
in questa ottica induce gli operatori a cercare la risposta relativamente più adeguata a fronte di ogni situazione, date le caratteristiche ed il contesto organizzativo specifici dell’ospedale, favorendo un processo
di crescita culturale e prescindendo da un approccio
burocratico-formale.
L’Istituto Gaslini ha conseguito l’accreditamento JCI
nel novembre 2007 dopo due anni di lavoro preparatorio a cui ha preso parte tutto il personale.
In queste pagine descriviamo brevemente la nostra
esperienza, le criticità incontrate ed alcuni risultati
conseguiti che hanno rappresentato un valore aggiunto per l’Istituto.
Un problema: coinvolgere ed orientare il
personale ad una visione condivisa della
qualità
Come già premesso, l’accreditamento secondo JCI,
che ha quale obiettivo il miglioramento continuo della sicurezza, dell’efficacia e della qualità dell’assistenza sanitaria, richiede che tutte le componenti
dell’Ospedale rispondano, contestualmente, agli standard previsti dal manuale.
JC parte dalla considerazione che la cura del paziente implica interazioni estremamente complesse tra
tutte le funzioni dell’organizzazione; ne consegue che
la sicurezza nei suoi vari aspetti può essere presidiata solo a condizione che tutte le maglie della rete siano strette ed efficacemente collegate.
Per questo motivo è indispensabile il coinvolgimento di tutta l’organizzazione e si focalizza l’attenzione sul sistema nel suo complesso e non sulle singole unità operative.
Le implicazioni organizzative sono quindi prevalenti nella realizzazione del progetto.
È indispensabile rivedere tutte le politiche e le procedure sulla base di quanto espresso dagli standard
(sono ben 323, esclusi i patient safety goals, nella ter-
Autore di contatto: U. Rosati, Unità Operativa di Controllo di Gestione e Servizio Qualità, Istituto G. Gaslini, Genova, Italia.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
101
ROSATI
L’ACCREDITAMENTO SECONDO JOINT COMMISSION
za edizione del manuale) e dai relativi eventi misurabili; soprattutto deve essere ripensato e reso più
funzionale il sistema delle relazioni interne fra le unità
operative, sia assistenziali che amministrative.
JCI effettua di norma una visita di assessment all’avvio del programma di accreditamento per rilevare
quanto l’ospedale si discosti dagli standard e quali
azioni prioritarie di miglioramento saranno indispensabili attivare.
In questa fase al Gaslini i valutatori, pur apprezzandone l’attività nel complesso, avevano constatato
che le varie unità operative dell’ospedale apparivano
ai loro occhi come una serie di “repubbliche indipendenti” (testuale). Ciascuna prevalentemente orientata a perseguire finalità proprie di qualità ma con
scarsa disponibilità all’integrazione ed alla condivisione degli obiettivi e dei processi con tutte le altre.
Questa è la prima grande barriera da abbattere: la
qualità per Joint Commission è un valore condiviso e
partecipato che deve avere una declinazione univoca nell’organizzazione.
Bisogna far comprendere agli operatori che le varie
unità operative non sono in competizione fra di loro
per una posizione di preminenza in quanto “ottime”,
ma debbono condividere la tensione verso il miglioramento.
La qualità non è garantita tanto dall’eccellenza del
singolo quanto dall’adesione alle buone prassi di tutti.
La vera sfida che il management deve affrontare è
quella di promuovere un cambiamento culturale di
fondo nell’Ospedale che può avvenire solo gradualmente nel tempo.
Proprio per questo, il coinvolgimento dei professionisti è essenziale sia per la definizione dei contenuti degli standard che per la messa in atto dei cambiamenti necessari e per i successivi processi di autovalutazione periodica.
Alla partenza del progetto, abbiamo istituito in ogni
unità operativa due referenti per la qualità, un medico ed una infermiera (un tecnico nei servizi) ed abbiamo costituito gruppi di lavoro multiprofessionali e
plurispecialistici sulle principali aree tematiche.
Non è stato assolutamente facile né immediato ottenere l’adesione dei professionisti, soprattutto in alcuni settori dell’Istituto.
Hanno giocato un ruolo di traino decisivo alcune
capo sala ed alcuni medici, particolarmente autorevoli,
che hanno saputo reclutare nel tempo i loro colleghi. Questo progetto non può essere calato top-down
102
ed i risultati si vedono solo se tutti si rendono protagonisti del processo di cambiamento.
Si pone quindi, innanzitutto, il problema della leadership; il ruolo di chi ha compiti di coordinamento
ai vari livelli, di singola unità operativa, di dipartimento, più in generale di Ospedale, è cruciale.
Esercitare leadership in un progetto così innovativo significa riuscire a far passare il cambiamento,
quando necessario, tenendo conto della storia
dell’Ospedale e delle modalità di lavoro che si sono
consolidate nel tempo nelle diverse funzioni, dei gruppi di potere interni, che sono sempre presenti anche
se non sempre palesi e che possono rappresentare delle barriere per il passaggio della nuova cultura.
Il commitment dell’Alta Direzione è di fondamentale importanza: tutto il personale deve percepire che
il progetto è strategico per l’Ospedale e le figure individuate per il coordinamento debbono essere pienamente legittimate ad operare con ampi margini di
autonomia.
Per favorire il coinvolgimento degli operatori e supportarli nel processo di cambiamento e nelle relative
azioni da intraprendere, fermo restando il pieno rispetto della loro autonomia professionale, al Gaslini è stato ritenuto opportuno promuovere un piano di formazione di cui vengono richiamati gli aspetti principali.
Il piano di formazione a supporto
del programma
Dapprima sono stati forniti gli elementi conoscitivi di base del programma di accreditamento secondo
JCI. Nel corso di due giornate d’aula, ripetute in più
edizioni, sono stati presentati ai referenti per la qualità di tutte le unità operative il contenuto degli standard e le modalità per soddisfarne gli elementi misurabili.
Si è deciso poi di promuovere un piano di formazione aziendale, accreditato ECM, di durata biennale
che ha accompagnato il personale durante tutta la
fase di preparazione in vista della visita finale di accreditamento (survey).
Sono state realizzate nel periodo, complessivamente, oltre 70 ore d’aula (cui vanno poi aggiunte
quelle di formazione sul campo).
Scopo del percorso formativo è stato fornire le basi
metodologiche per supportare il processo di miglioramento richiesto per l’accreditamento e proporre gli
GASLINI
Agosto 2008
L’ACCREDITAMENTO SECONDO JOINT COMMISSION
ROSATI
strumenti idonei per tradurre il contenuto delle politiche e procedure in comportamenti organizzativi.
Quanti hanno preso parte al corso hanno di fatto
rappresentato il gruppo di “facilitatori” aziendali per
la divulgazione del sistema.
Il programma è stata articolato in:
— workshop e riunioni plenarie;
— conferenze e meeting interaziendali.
In ogni workshop, focalizzato sulle principali funzioni critiche, i partecipanti sono stati aggregati in
gruppi di lavoro e, presi di volta in volta in esame gli
standard di riferimento, sono stati coinvolti nella predisposizione delle procedure necessarie. I percorsi
di miglioramento non sono quindi stati imposti dall’alto
ma sviluppati secondo un sistema bottom up. Ogni
documento è stato scritto con le persone che nelle
prassi quotidiane attuano effettivamente i processi e
che hanno potuto verificarne l’applicabilità sul campo nelle unità operative di appartenenza.
Le riunioni plenarie hanno consentito di assicurare l’integrazione fra i vari gruppi e la condivisione
delle tematiche trattate.
Alle conferenze ed ai meeting interaziendali sono
stati invitati esperti esterni e sono state presentate
testimonianze su analoghe esperienze condotte presso altri Ospedali.
Il percorso di cambiamento: quale valore
aggiunto
La valutazione dei pazienti
Il paziente è elemento centrale: i processi di valutazione del percorso assistenziale, la comunicazione
come strumento e supporto alle decisioni rappresentano quindi l’oggetto principale di focalizzazione degli
standard JCI.
Gli standard richiedono la formalizzazione di procedure e tendono a prevenire situazioni in cui le scelte dipendano dalla libera interpretazione di indicazioni non ben esplicitate. Tutto ciò non rappresenta
un vincolo al libero arbitrio dei professionisti ma pone
un limite a scelte arbitrarie.
Se ad un primo approccio il manuale di accreditamento può apparire ridondante ed sovraccaricare l’attività di routine è possibile cogliere il filo conduttore
che lega ì diversi capitoli mano a mano che si cerca
di darne applicazione pratica.
La comunicazione fra gli operatori e la trasmissione
Vol. 40 - N. 2
delle informazioni sono fra i principali fattori di criticità negli ospedali e possono condizionare in misura
assolutamente rilevante la qualità degli esiti delle cure.
La cartella clinica, fondamentale strumento a supporto della comunicazione, costituisce il documento
dove vengono registrate tutte le osservazioni e le determinazioni assunte, ed in virtù di queste considerazioni
trovano qui riscontro la maggior parte degli standard.
In base all’esperienza fatta, la costituzione della
nuova cartella rappresenta l’inizio logico del percorso di adeguamento agli standard. Operazione complessa in fase di avvio che genera resistenze da parte dei professionisti, poco propensi a mettere in discussione documenti e prassi cui sono adusi da tempo.
Quando il cambiamento viene colto quale opportunità ed il sistema di monitoraggio del paziente viene modulato sui bisogni effettivi, si possono apprezzarne i vantaggi.
Fatta salva l’impostazione generale della cartella
che è comune e condivisa fra tutti i reparti dell’Istituto,
ciascun settore specialistico del Gaslini ha avuto modo
di personalizzarla nelle sezioni specifiche in base alle
caratteristiche della propria casistica.
JC richiede di standardizzare il processo di valutazione: ciò non significa predisporre un formulario da
“crocettare” acriticamente ogniqualvolta si visita un
malato; vuol dire pretendere che tutte le rilevazioni che
i professionisti stessi hanno ritenuto essere significative vengano poi sempre registrate e, ove necessario, attivino comportamenti idonei, prescindendo da
scelte estemporanee e facendo riferimento alle buone prassi condivise.
È esemplificativa a questo riguardo la valutazione
del dolore.
Una analisi condotta prima dell’avvio del programma di accreditamento per stimare la prevalenza
del dolore in ospedale aveva dimostrato che il 25% dei
bambini ricoverati, osservati in una in una giornata
campione, aveva dolore di vario grado, giudicato
moderato-severo ben nel 6% dei casi.
Il trattamento antalgico in atto risultava inefficace nel
9% dei valutati.
Oggi in Istituto questo parametro viene rilevato
quotidianamente in tutti i pazienti, compresi i neonati,
secondo modalità e tempistica che sono state concordate con gli operatori.
I protocolli di trattamento sono univoci ed il personale è stato formato per la corretta interpretazione
ed impiego.
Ogni paziente ha il proprio medico di riferimento
GASLINI
103
ROSATI
L’ACCREDITAMENTO SECONDO JOINT COMMISSION
quale primo interlocutore nei rapporti con la famiglia e garante dell’integrazione con gli altri professionisti che partecipano al percorso assistenziale.
La stesura del piano di cura, sempre redatto in forma sintetica sia dal medico che dall’infermiera al
momento del ricovero ed aggiornato ogniqualvolta
necessario, consente un immediato orientamento a
chiunque debba prendersi carico del paziente, focalizzando l’attenzione sulle problematiche salienti.
Sulla base delle scelte fatte relativamente alla tipologia, alla tempistica ed alle modalità di valutazione dei
pazienti, sulla titolarità a richiedere ed eseguire specifiche prestazioni, viene sostanzialmente ridefinito
il sistema delle relazioni interne di tutto l’ospedale.
Sicurezza in sala operatoria
Il percorso del paziente soggetto a prestazioni invasive è stato completamente rivisitato: sono state elaborate specifiche check list per la preparazione, il trasferimento e l’accoglienza del paziente in sala operatoria. È stata disposta la marcatura del sito chirurgico
quando pertinente, convenute le modalità di rivalutazione da parte dell’anestesista prima della fase di
induzione e reso più stretto il monitoraggio in fase di
risveglio. È stato introdotto il “time out” quale verifica finale prima dell’inizio dell’intervento per essere certi che si stia per dare atto alla procedura giusta nel
paziente giusto, in presenza dell’equipe correttamente
costituita che dispone di tutti i presidi necessari.
Dati i vincoli strutturali delle sale operatorie del Gaslini
(attualmente in fase di ristrutturazione) e la carenza di
organico che non consente l’attivazione di una sala
risveglio centralizzata, la maggiore accuratezza delle
procedure di valutazione pre e post operatoria ha comportato l’allungamento dell’intervallo fra un intervento
ed il successivo. Sono attualmente in fase di studio soluzioni che possano consentire un recupero di efficienza
senza abbassare la soglia di sicurezza: come è noto, la
qualità non è mai a costo zero.
Il rischio terapia: imparare dagli errori
Gli errori di terapia sono fra i principali fattori di
rischio cui va incontro il paziente durante il ricovero:
rappresentano da soli circa un quarto degli eventi
indesiderati di cui il paziente può essere vittima. Non
va scordato infatti che la letteratura internazionale stima intorno al 4% dei ricoveri il rischio di incidenti in
ospedale.
104
Per questo motivo un intero capitolo della versione corrente del manuale è dedicato all’uso dei farmaci: sono 21 gli standard e 85 gli elementi misurabili
dedicati alla problematica.
L’adeguamento a questi standard è stato particolarmente complesso.
Sono state attentamente vagliate e, quando necessario, rideterminate tutte le fasi del processo: dalle
modalità di conservazione dei farmaci, a quelle di
prescrizione, preparazione e somministrazione.
È stata introdotta la scheda unica di terapia ed istituito il sistema dei doppi controlli per ogni fase, con
particolare attenzione a quelle di preparazione e somministrazione.
Questa è stata anche l’occasione per avviare formalmente ed in via definitiva il sistema di registrazione degli eventi avversi compresi quelli scongiurati cioè all’ultimo momento in modo fortuito o per l’intervento decisivo in ultima battuta di un operatore.
Questa analisi è attuata mediante schede anonime
che vengono compilate dagli stessi operatori coinvolti nell’evento e sono trasmesse al Servizio Qualità.
Non ha alcuna finalità punitiva e viene garantita la
tutela dei dipendenti, nel rispetto della vigente normativa.
Si propone di far crescere la cultura della sicurezza cercando di imparare dagli incidenti: gli esiti delle segnalazioni debbono essere discussi periodicamente per cercare spunti di miglioramento nella consapevolezza che alle spalle ci sono quasi sempre problematiche organizzative.
La diffidenza e la resistenza degli operatori non
sono certo facili da vincere ed è necessario tempo
prima che si crei un clima di reciproca fiducia.
Durante il primo anno le segnalazioni, totalmente
anonime, sono state oltre 100 e nel 97% dei casi hanno riguardato problemi inerenti la terapia farmacologia. Le infermiere hanno dimostrato una sensibilità
superiore al restante personale con un rapporto di
segnalazione di 5 a 1 rispetto ai medici.
Sul modello che è stato attivato a partire dal 2008
è possibile indicare l’unità operativa sede dell’evento
(parametro significativo per avviare valutazioni organizzative) e, se ritenuto opportuno, anche nominativo di chi segnala.
Presso la divisione di chirurgia è ormai a regime un
sistema di audit, che vede la partecipazione sia del personale medico che infermieristico, attua la revisione
sistematica della casistica operatoria e consente la
formulazione di istruzione operative quando neces-
GASLINI
Agosto 2008
L’ACCREDITAMENTO SECONDO JOINT COMMISSION
ROSATI
sario. Si auspica che il modello venga traslato quanto prima anche a livello dipartimentale.
Il problema delle infezioni ospedaliere
Le infezioni contratte in ospedale costituiscono un
rischio noto e non eliminabile.
Pur in carenza di dati esaustivi riferiti al settore
pediatrico, i dati della letteratura stimano che il rischio
riguardi il 6-8% dei pazienti ricoverati nei reparti ordinari e fino al 20% di quelli nelle aree critiche.
Solo gli ospedali che attivano un monitoraggio
costante e rigoroso possono disporre di informazioni attendibili e significative relativamente all’andamento epidemiologico delle infezioni.
Al Gaslini il Comitato per il Controllo delle Infezioni
Ospedaliere (CIO) è attivo dal 1985 ed è costituito
da un gruppo multiprofessionale, che comprende
infermiere dedicate, microbilogi, infettivologi, intensivisti, farmacisti.
Grazie alle competenze ed all’esperienza maturata
dal gruppo negli anni è stato agevole orientarne l’attività ai contenuti degli standard, che d’altra parte
hanno fornito un importante supporto metodologico per formalizzare e sistematizzare il monitoraggio
delle infezioni.
È stato così posto in essere un sistema per la rilevazione e trasmissione tempestiva degli eventi sentinella (definiti analiticamente) dal laboratorio ai reparti clinici, in ciascuno dei quali sono stati individuati
professionisti di riferimento. Il sistema è attivo continuativamente e fornisce dati in tempo reale per tutto
il corso dell’anno.
Il CIO oggi si interfaccia continuativamente con i
referenti dei reparti e con cadenza almeno trimestrale valuta in collaborazione col Servizio Qualità l’andamento complessivo dell’Istituto. Tutti i dati significativi, le indicazioni e le misure da assumere sono
pubblicate in Intranet.
Periodicamente viene condotto uno studio di prevalenza su un set di ceppi batterici ritenuti significativi (fra cui MRSA, gram negativi e ceppi resistenti) con
elaborazione dei dati espressi in valore assoluto e dei
tassi in rapporto alle giornate di degenza per ciascun
reparto.
L’obiettivo è che gli operatori abbiano sempre chiaro l’andamento delle infezioni nella propria unità operativa rispetto alla tipologia della casistica ed ai volumi di attività in modo da poter assumere tempestivamente le misure più opportune.
Vol. 40 - N. 2
Il gruppo delle infermiere dedicate supporta continuativamente il personale di assistenza e svolge campagne per la promozione dell’igiene delle mani.
I dati attuali del Gaslini sono confortanti ma tutti
hanno imparato che non è assolutamente possibile
abbassare la guardia.
Le infezioni nel reparto di terapia intensiva neonatale e pediatrica sono passate dal 12,6% al 5%. Le
infezioni micotiche nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo ed in quelli affetti da LLA sono comprese fra il 4% ed il 6%.
L’area gestionale
L’applicazione degli standard JCI nel settore gestionale-amministrativo ha imposto una piccola rivoluzione metodologica soprattutto per alcune procedure che riguardano la gestione del personale e la sicurezza delle infrastrutture. Non è stato affatto semplice comprendere ed applicare istanze distanti dalla
nostra cultura ed anche dal contesto normativo di
riferimento del nostro sistema sanitario.
Sono state definite procedure per meglio curare
l’orientamento e l’inserimento del nuovo assunto, è stata introdotta la verifica delle credenzialità alla fonte per
tutti i dipendenti dell’area sanitaria e sono state riviste le modalità di tenuta dei fascicoli di tutti i dipendenti secondo l’atteso degli elementi misurabili.
Soprattutto, il servizio gestione risorse umane, il
dipartimento infermieristico e le direzioni dei reparti
clinici, ciascuno per quanto di propria competenza,
hanno lavorato gomito a gomito per concordare l’assegnazione delle job description per il personale che
non è titolato ad operare autonomamente e l’assegnazione dei privilegi per i medici.
Queste procedure, in particolare l’assegnazione dei
privilegi, definiscono la tipologia di prestazioni che ciascuno è titolato ad erogare in base alle proprie conoscenze, competenze e capacità in completa autonomia
o con tutoraggio. Istituiscono un sistema di valutazione periodica in base al quale possono essere rideterminati gli ambiti di autonomia di ciascun professionista e proprio per questo rappresentano un formidabile strumento di garanzia per la sicurezza dei
pazienti.
Sempre che quanti preposti alla valutazione dei
propri collaboratori dimostrino rigore e senso di
responsabilità e non interpretino lo standard come
un adempimento formale, lettura francamente avvilente per il loro stesso ruolo di dirigenti.
GASLINI
105
ROSATI
L’ACCREDITAMENTO SECONDO JOINT COMMISSION
La sicurezza delle infrastrutture secondo JCI non è
un problema “solo” dell’ufficio tecnico o del servizio
prevenzione cui scaricare tutti i problemi.
La sicurezza è un problema di tutti, ovviamente
rispetto alla propria professionalità ed al livello di
responsabilità ricoperto nell’organizzazione.
Le nozioni di base per la prevenzione e gestione
degli incendi, le modalità secondo cui debbono essere predisposte ed attuate le evacuazioni dei reparti
in caso di emergenza, la cognizione dello stato di
manutenzione delle principali apparecchiature biomedicali rappresentano oggi al Gaslini un patrimonio
di conoscenze comuni e condivise.
Conclusioni
Lo scorso mese di novembre, durante la conferenza di chiusura al termine della survey, l’Aula Magna era
stipata come non mai e tutti hanno ascoltato con grandissima emozione la relazione finale di Albert Vogel,
team leader dei valutatori, che commentava l’esito
favorevole della verifica e si complimentava con tutto il personale asserendo che dovevano “andare orgogliosi del loro ospedale”.
La realizzazione del programma è stata certamente molto gravosa sul piano organizzativo e del coinvolgimento del personale a cui è stato richiesto uno
sforzo notevole e grande disponibilità al cambiamento.
106
È difficile dire quali delle cose realizzate avrebbero potuto comunque essere portate a termine se non
fosse stato avviato l’accreditamento secondo JCI.
Alcune, probabilmente.
Certamente non sarebbe stata possibile la revisione sistemica di tutti i processi né sarebbe stato coinvolto tutto l’Istituto in un progetto corale di miglioramento, condizioni fondamentali per promuovere concretamente la qualità dell’assistenza al di fuori di ogni
slogan.
Come ricordato dal nostro Direttore Generale,
Antonio Infante “… forse per la prima volta tutte le
componenti dell’ospedale, l’area sanitaria, quella tecnica e quella amministrativa, hanno lavorato insieme
sullo stesso progetto, condividendo difficoltà e soddisfazioni. Ne esce un Gaslini più forte e più unito”.
Se un ospedale è davvero intenzionato a mettersi in
gioco ed a ripensare criticamente alle cose che fa ed
a come le fa ed è orientato ad intraprendere processi di progettazione e ri-progettazione organizzativa,
allora la metodologia JCI, almeno per quello che è stata la nostra esperienza, rappresenta davvero un’opportunità estremamente interessante.
In caso contrario è forse più prudente puntare su
altri sistemi di promozione della qualità che implicano cambiamenti meno radicali e, conseguentemente,
forniscono anche minore valore aggiunto.
Per il Gaslini l’acquisizione dell’accreditamento non
rappresenta la conclusione di un’esperienza ma l’avvio di un nuovo percorso, nell’impegno di garantire
sempre la massima sicurezza possibile ai pazienti.
GASLINI
Agosto 2008
GASLINI 2008;40:107-13
Un’esperienza di percorso di miglioramento:
fast track in chirurgia
L. PALOMBA 1, G. MATTIOLI 1, S. TAMBURINI 1, M. CALLEGARI 1, C. KOKKATTIL 1, A. VACCARO 1, E. PENCO 1
R. VIACAVA 1, F. SANFILIPPO 1, G. FRATINO 1, C. MAZZOLA 1, F. FARANDA 1, P. BUFFA 1, C. AMMI 1
M. DELLAROCCA 2, L. MAMELI 2, G. MONTOBBIO 2, P. GANDULLIA 3, U. ROSATI 4, V. JASONNI1
1Dipartimento di Chirurgia, Istituto di Ricerca Giannina Gaslini
Università di Genova, Genova
2Anestesia e Rianimazione, Istituto di Ricerca Giannina Gaslini
Università di Genova, Genova
3Gastroenterologia, Istituto di Ricerca Giannina Gaslini
Università di Genova, Genova
4Centro Controllo Direzionale, Qualità, Istituto di Ricerca Giannina Gaslini
Università di Genova, Genova
Di che cosa stiamo parlando?
Il fast track (percorso veloce) è un modello organizzativo che mette al centro degli sforzi il paziente.
Il ruolo della chirurgia è risolvere dei problemi oggettivi, in cui il bersaglio è evidente e concreto, tuttavia
esistono differenti strade che seguono delle priorità differenti. Lo scopo di questo modello organizzativo è di
migliorare la qualità dell’assistenza al paziente riducendo i tempi di degenza.
Cosa vuol dire “migliore risultato”?
Per il paziente: ridurre il “tempo” perioperatorio, il
trauma chirurgico ed il dolore, le complicanze, con
una rapida ripresa delle normali funzioni fisiologiche
e quindi una migliore qualità della vita.
Per l’azienda: aumentare il peso e l’indice di turnover, riducendo la degenza media, con attività concentrata in una settimana, e quindi con ridistribuzione del carico di lavoro con conseguente ridistribuzione dell’organico nel fine settimana.
Per il chirurgo: attività chirurgica programmata ed
organizzata, approccio mini-invasivo video-assistito
documentato, e gestione del perioperatorio dettagliato.
Per il personale infermieristico: ruolo fondamentale di nursing care durante l’intervento chirurgico e
nel periodo perioperatorio e scrupoloso controllo per
garantire l’efficienza di tutto lo strumentario e l’adeguata esecuzione delle procedure.
Come organizzare il fast-track?
Permettere al paziente di essere sottoposto ad una
chirurgia maggiore con minima degenza è possibile
solo se l’azienda è perfettamente organizzata. Questa
“organizzazione” è attuabile solo se viene decisa a
priori durante la negoziazione del Budget. Permettere
il fast track vuol dire dedicare il massimo delle energie al perioperatorio ed alla sala operatoria, potenziando la chirurgia mini-invasiva e l’utilizzo di tecnologia mono-uso (Figura 1). Mantenendo fisso il concetto di lavorare “a risorse date”, questo modello
bilancia l’incremento dei costi con la rapida ripresa del
paziente ed una riduzione delle complicanze legate al
decubito ed all’ileo.
Il fast track è indirizzato al paziente. Minimo trauma e massima attenzione ai dettagli in sala operatoria, utilizzo di attrezzature particolari (vedi il ligasure
e gli step) sono i punti di forza per ridurre la “morbilità”. Di non minore importanza è la gestione aneste-
Autore di contatto: G. Mattioli, Istituto di Ricerca Giannina Gaslini, Università di Genova, Largo G. Gaslini 5, 16100 Genova.
E-mail: [email protected]
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
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PALOMBA
FAST TRACK IN CHIRURGIA
Figura 1. — Il percorso fast track e la chirurgia mini-invasiva.
L’approccio e la condotta anestesiologica definiscono parte dei risultati. È ovvio che il paziente ed i suoi tutori preferiscono l’approccio
mini-invasivo dove, grazie a canule del diametro di pochi millimetri,
si riesce ad eseguire interventi chirurgici maggiori. Nella foto due
esempi di chirurgia del colon: in alto (A) colectomia totale per colite
ulcerosa e in basso (B) emicolectomia sinistra per morbo di
Hirschsprung.
I vantaggi per il paziente sono indiscutibili: l’approccio mini-invasivo è consigliabile in una elevata percentuale di casi per offrire al
paziente una qualità del post-operatorio entusiasmante.
L’analisi dei costi approssimativi per il materiale monouso viene riportata di seguito:
Tecnica
Veress
Ports
Ligasure/
ultracision
Stapler
108
Appendicectomia
Esofago
Resezione del colon
29
100x3
478
29
100x4
—
29
100x4
478
293
—
293
siologica. L’utilizzo di tecniche sofisticate di anestesia
ed analgesia con l’introduzione di cateteri peridurali
garantisce il massimo controllo del dolore, permettendo di ridurre al minimo la somministrazione di farmaci sistemici, quali gli oppioidi, che riducono la
ripresa delle normali funzioni fisiologiche
L’intervento deve essere perfetto: questo è il presupposto.
Tutte le procedure devono essere svolte per permettere un decorso post-operatorio perfetto. Il paziente deve alzarsi, mangiare, evacuare appena possibile.
Quando? Appena riprendono le normali funzioni:
entro 24-48 ore. E quindi deve essere dimesso appena possibile. Quando? Se non ci sono segni di complicanze nelle 24-48 ore successive.
Il paziente viene preparato mediante una organizzazione day-care, comprensiva di tutto il work-up
preoperatorio. Viene operato ed entro la settimana
dimesso.
Ovviamente parliamo di chirurgia maggiore che
non può essere eseguita in day-surgery che è l’analogo
modello organizzativo per la chirurgia maggiore.
Facciamo un esempio: resezione del colon (appendicectomia, colectomia totale, emicolectomia, resezioni segmentarie) indipendentemente dalla indicazione (infezioni, malformazioni, MICI, disganglionosi, neoplasie) e dalla età.
Il work-up preoperatorio prevede la diagnostica,
la valutazione anestesiologica, la pulizia intestinale e
il digiuno adeguato per il tipo di intervento proposto
che vengono eseguiti a domicilio o in reparto di medicina.
L’intervento viene eseguito mediante accessi multipli con sistema step, i peduncoli vascolari vengono
manipolati con ligasure e stapler, quindi si esegue la
resezione con stapler e l’anastomosi (ove necessaria)
con stapler o a mano per via laparoscopica o mediante l’incisione di servizio sovrapubica che viene utilizzata per l’estrazione. Mediante questo approccio nessun muscolo viene sezionato e le resezioni sono eseguite senza rischi di complicanze.
Vi è un massimo impegno di costi in sala operatoria che viene bilanciato da due giorni di degenza.
La forza del gruppo di lavoro, medico ed infermieristico, in sala operatoria ed in reparto, è la chiave che permette il fast track.
I vantaggi sono massimi per il paziente e per il
gruppo di lavoro, invece per il chirurgo e per il personale infermieristico (nursing care) vi è una elevata
difficoltà che mette alla prova la professionalità e ne
seleziona le capacità tecniche e tecnologiche.
GASLINI
Agosto 2008
FAST TRACK IN CHIRURGIA
PALOMBA
Discussione
• conoscitivo
Il paziente deve essere messo al centro della nostra
energia (umana, economica e tecnica/tecnologica).
Non basta saper fare un ottimo intervento per dare al
paziente un ottimo risultato. La forza del gruppo è
fondamentale per il risultato e per il paziente.
Le attività svolte dal medico, chirurgo, anestesista,
personale infermieristico e amministrativo devono
essere coordinate per offrire al paziente il massimo.
La tecnologia permette di ridurre al minimo le complicanze legate all’atto chirurgico e l’anestesista deve
dare il massimo sforzo in sala operatoria e garantire
la più rapida ripresa nel post-operatorio.
Focalizzando sui dettagli amministrativi si deve
potenziare il monouso e la tecnologia in sala operatoria con maggiori costi ma massima efficacia ed efficienza. Il sistema step “azzera” il rischio legato all’accesso. Il ligasure e le stapler riducono al minimo il
rischio sanguinamento. Questo materiale ovviamente deve essere conosciuto.
Il Joint commission International e le direttive del
ministero della salute focalizzano l’attenzione sull’importanza del controllo rigoroso dei risultati clinici ed un intervento viene bene se il paziente sta bene,
da ogni punto di vista.
Leadership e curva di crescita sono gli aspetti fondamentali che contraddistinguono il gruppo di lavoro, analizzando gli obiettivi, definendo ruoli e competenze ,modulando direzione e supporto in funzione del grado di sviluppo raggiunto dal gruppo stesso.
. Il controllo rigoroso dei dettagli e dei risultati clinici mediante controllo di qualità con monitoraggio dei
risultati e delle complicanze (morbidità e mortalità,
M&M) e secondo sistemi di audit a doppio cieco sono
il modello del risk management. Si devono controllare
tutti i momenti del percorso del paziente, creare istruzioni operative rigide, condivise ed aggiornabili, per
ridurre al minimo il rischio “errore” e per conoscere
i punti deboli che, indipendentemente dall’errore,
possono portare a complicanze clinicamente rilevanti.
La curva di crescita porta al miglioramento dei dettagli e quindi dei risultati. La figura professionale è
multidisciplinare ed il paziente è il fulcro al centro
dell’energia.
Perché spendere per uno step e non usare un trocar poli-uso? Dopo la spesa iniziale (break-in) di un
trocar poliuso il costo è nullo. Questa è una infor-
Vol. 40 - N. 2
• applicativo
• operativo
(imperizia, imprudenza,
negligenza)
• deliberata disonestà
(anche omissiva)
Figura 2. — Componente etica e rischio errore. L’obiettivo primario
è il paziente, che deve essere il fulcro di ogni azione. A tale scopo è
necessario un attento monitoraggio dei risultati clinici e dell’efficienza organizzativa, garantendo il minimo trauma per il paziente. Il metodo suggerito è l’utilizzo di audit clinici. Tale termine deriva da “audio”
(dar udienza, ascoltare, apprendere) ed è stato utilizzato inizialmente
da Florence Nightingale, nel 1854, durante la guerra di Crimea. È una
metodologia strutturata e sistematica che ha come obiettivo migliorare
la qualità dei servizi. Il metodo utilizzato segue i seguenti principi sempre rispettando l’etica professionale allo scopo di identificare il rischio
errore e prevenire le complicanze : confronto sistematico dell’assistenza
prestata, criteri espliciti, identificare lo scostamento rispetto agli standard, best practice, attuare le opportunità di cambiamento individuate, monitoraggio dell’impatto delle misure correttive.
mazione sbagliata in quanto si deve calcolare il costo
manutenzione, sterilizzazione e rischi correlati. Il sistema step riduce al minimo il rischio di parete ed il
rischio contaminazione. Un altro esempio si può fare
con il ligasure/ultracision o la stapler. Facciamo l’esempio semplice dell’appendicectomia. L’utilizzo di
questi sistemi permettono la garanzia, se usati correttamente, di minimizzare il rischio di complicanze
per appendicectomie senza lesioni cecali e quindi
poter dimettere il paziente entro 24 ore dall’intervento senza rischi aggiunti.
I costi devono essere analizzati insieme alla degenza. Non si può pensare di calcolare il bilancio economico solo focalizzando l’attenzione sulle uscite di
sala operatoria ma valutando il peso degli interventi,
quindi del drg, collegato al volume di attività ed all’indice di turnover. Questa analisi è il presupposto da
considerare durante la negoziazione del budget. Però,
se consideriamo gli audit clinici, e quindi valutiamo la
qualità della nostra assistenza e quindi consideriamo
come fulcro dei nostri sforzi il paziente (Figura 2),
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PALOMBA
FAST TRACK IN CHIRURGIA
TABELLA I. — Caratteristiche organizzate del modello fast track.
Obiettivo
— primario: migliorare la qualità dell’assistenza per il paziente
— secondario: negoziazione dei costi, organizzazione del carico
di lavoro, miglioramento del Clima e del Team
Metodo
— Fast track: (percorso veloce) tempo di degenza ridotta al minimo necessario
— Day-surgery: ricovero di giorno per chirurgia minore
— Week-surgery: ricovero settimanale per chirurgia maggiore
(reale fast-track)
Rationale
— Produttività: a risorse date la qualità dell’assistenza migliora
grazie all’efficienza organizzativa (maggiori costi operatori
bilanciati da una riduzione della degenza).
— Gruppo (team): più persone che devono lavorare insieme, per
raggiungere un obiettivo comune, condividendo la responsabilità dei risultati. Il compito di un gruppo è tale che i risultati di ciascun membro hanno implicazioni x i risultati dei suoi
compagni. Team di qualità (nessuno di noi è bravo quanto
tutti noi insieme):
- P: Proposito comune
- E: Talenti di tutti i membri grazie all’empowerment
- R: uso efficacia di Relazioni e comunicazione
- F: Flessibilità nella presa e nell’attuazione delle decisioni
- O: responsabili di una performance Ottimale
- R :forniscono Riconoscimenti e apprezzamenti
- M: Morale elevato
— Clima e Cultura organizzativa: un set di caratteristiche che
descrivono un'organizzazione e che la distinguono dalle altre
organizzazioni. Queste sono relativamente durature nel tempo
ed influenzano il comportamento degli individui nell'organizzazione. Lewin (1939): “atmosfera” “qualcosa di intangibile,
una proprietà della situazione sociale complessiva”
— Dimensione relazionale: coinvolgimento, supporto, spontaneità.
— Dimensione di crescita personale: autonomia, orientamento
pratico, orientamento empatico, ansia e aggressione.
— Mantenimento delle dimensioni: ordine e organizzazione, chiarezza dei programmi, controllo di staff.
Metodologia di lavoro secondo modalità
prevista dalla Joint Commission International
per la dimostrazione degli audit clinici
di riferimento
vediamo che, secondo la metodologia di JCI e della
EBM, non è possibile tornare indietro. I dati sono evidenti e pubblicati: per il paziente si deve eseguire la
chirurgia mini-invasiva e quindi, automaticamente,
adottare un modello organizzativo fast track.
Lo abbiamo dimostrato per l’appendicectomia, per
la resezione del colon, per l’esofago, etc. non vi è
alcuna giustificazione “a priori” per non ridurre al
minimo il trauma per il paziente e quindi dargli dei
110
risultati clinici al massimo delle nostre energie. Si
devono analizzare i reali costi perioperatori.
Le prospettive future consistono nel traslare l’esperienza di pochi ad altri professionisti e forzare la
formazione secondo modelli europei e internazionali garantendo la qualità per il paziente anche in centri non specialistici.
Concludendo, il fast track è un modello organizzativo che deve essere adottato dal gruppo di lavoro allo scopo di offrire il percorso ottimale, secondo
le possibilità attuabili nei differenti centri di chirurgia, ai pazienti che devono essere sottoposti a chirurgia maggiore, mantenedo sempre costante il principio che il paziente deve essere al centro degli sforzi (Tabella I).
La gestione del rischio clinico prevede differenti
fasi e per ognuna di esse devono essere prodotti e
discussi standard procedurali per ottenere un miglioramento per il paziente.
La metodologia di lavoro è programmata e pianificata e prevede una fase iniziale di valutazione dei
risultati clinici (audit) secondo lo schema della
Evidence Based Medicine (EBM). Successivamente il
percorso del lavoro prevede la produzione di procedure che devono essere condivise da medici ed
infermiere, in modo multidisciplinare, da identificare i punti critici, e quindi a rischio di errore. Il percorso svolto per il miglioramento della gestione del
rischio clinico del Dipartimento di Chirurgia ha previsto lo sviluppo e la condivisione dei seguenti punti:
1) ricerca clinica e produzione di audit clinici che
dimostrassero la “fattibilità” e “sicurezza” della metodologia;
2) produzione di istruzioni operative;
3) preparazione e messa in atto dei moduli di consensi informati specifici chirurgici rispettando le nuove regole;
4) sorveglianza e creazione ed implementazione
prospettica di una banca dati dei pazienti ricoverato
con complicanze chirurgiche (M&M);
5) produzione di audit clinici, con pubblicazione su
GASLINI
Agosto 2008
FAST TRACK IN CHIRURGIA
PALOMBA
riviste a Index, focalizzando sulla “riproducibilità” e
“standardizzazione” dei risultati;
6) messa in atto delle procedure di controllo dei ruoli dei medici in formazione;
7) aumento del numero chirurghi che possono eseguire manovre mini-invasive;
8) incremento del numero di interventi eseguiti
mediante approccio mini-invasivo;
9) sviluppo di trial clinici per eseguire nuove procedure.
Tale percorso è stato condiviso mediante discussioni collegiali di problemi clinici ed organizzativi,
tra medici e personale infermieristico mediante:
1) riunioni mensili, documentate, di discussione
collegiale delle M&M;
2) riunioni settimanali, documentate, dipartimentali;
3) corsi di aggiornamento;
4) produzione di reportistica discussa collegialmente allo scopo di migliorare i risultati clinici e ridurre il rischio errore;
5) riunioni multidisciplinari con scopo di formazione verso i non tecnici e i parenti dei pazienti.
Gli indicatori di qualità prevedono:
1) complicanze e secondi accessi in sala operatoria
(M&M);
2) volume di attività;
3) maggiore numero di chirurghi coinvolti;
4) pubblicazioni;
5) produzione di istruzioni operative.
Tali indicatori sono esplicitati nei seguenti file:
1) istruzione operativa - protocollo risk management;
2) consensi informati MIAS;
3) istruzioni operative MIAS specifiche per tipo di
procedura;
4) pubblicazioni.
Di seguito si inseriscono i moduli dei consensi informati e delle istruzioni operative attualmente in uso.
Tale modulistica deve essere considerata non un
“dovere” ma indicativa per seguire un percorso standard. Il clinico che ha in cura il paziente ed il personale infermieristico che collabora all’intervento chirurgico sono responsabili delle proprie decisioni ed
azioni sul singolo paziente.
Istruzioni operative eseguite ed adattate:
— Completate, revisionate, validate e confermate
da AUDIT pubblicati:
Vol. 40 - N. 2
1) Informativa;
2) esofago - cardias (acalasia, reflusso gastro-esofageo) da collegarsi alla istruzione operativa “disfagia”;
3) colecisti e vie biliari;
4) milza/pancreas (splenectomia, emisplenectomia,
fenestrazione per cisti);
5) gonadi;
6) dialisi;
7) chirurgia del colon;
8) urgenze addominali (appendice, aderenze, invaginazione);
9) stapler (suturatrici meccaniche).
— In via di definizione da valicare:
1) nefrectomia e chirurgia renale;
2) stenosi/atresie intestinali;
3) ernia diaframmatici;
4) anestesia/analgesia;
5) fast track;
6) chirurgia toracica (mediastino e polmone);
7) chirurgia oncologica;
8) chirurgia neonatale;
9) management perioperatorio.
Si può avere accesso ai file per poter approfondire le conoscenze sui risultati (audit) clinici pubblicati su riviste internazionali con Impact Factor secondo
le normative JCI.
Il contenuto dei documenti è in via di verifica ed
è prevista la revisione nei prossimi 12 mesi. Sono
in via di produzione ulteriori istruzioni operative
che verranno progressivamente validate, discusse e
messe in condivisione. Le istruzioni operative e i
consensi informati sono indicativi e devono essere
adattati alle singole circostanze e rivalutati in base alle
specifiche situazioni da ciascun singolo professionista coinvolto.
Letteratura specifica sul fast track pediatrico
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GASLINI
111
PALOMBA
FAST TRACK IN CHIRURGIA
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Produzione personale in tema di chirurgia
mini-invasiva
L’esperienza che si è sviluppata in questi anni ha
seguito un percorso scientifico rigoroso con studi clinici controllati. Mediante l’analisi prospettica è stato
possibile valutare la metodologia e migliorare progressivamente i risultati clinici. Di seguito si riportano
le principali pubblicazioni scientifiche prodotte e pubblicate su riviste recensite.
Apparato digerente
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113
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La prevenzione degli eventi traumatici accidentali
del minore in ospedale
M. L. SPERLINGA
Dipartimento di Servizi Assistenziali, Istituto G. Gaslini, Genova
L
’Istituto Pediatrico G. Gaslini ha conseguito nel
novembre 2007 l’accreditamento JCI.
Il percorso attivato per il conseguimento dell’accreditamento e la metodologia proposta da JCI hanno richiesto la definizione di politiche e procedure
finalizzate alla sicurezza dei pazienti, dei processi
assistenziali e delle cure erogate.
Il Dipartimento dei Servizi Assistenziali (DSA) infermieristici e delle figure di supporto collabora attivamente tramite propri rappresentanti alla pianificazione ed alla realizzazione delle varie iniziative finalizzate
all’accreditamento, in particolare per quello all’eccellenza.
Tra le iniziative realizzate, il DSA ha condotto un’indagine per determinare l’incidenza del fenomeno
“eventi traumatici accidentali” (e.t.a.) nel bambino
ricoverato in ospedale finalizzata alla realizzazione
di un piano di prevenzione aziendale di tali eventi.
Tra gli infortuni in ambito ospedaliero, le cadute dei
ricoverati sono considerate indicatori di qualità dell’assistenza, in particolare tra le persone sopra i 65
anni 1, 2 o nei minori al di sotto dei sei anni.
ll piano di prevenzione e segnalazione degli eventi nasce dalla limitata conoscenza del fenomeno in
ambito pediatrico emersa dalla revisione della letteratura. La letteratura nazionale e internazionale è
ricca di contributi scientifici ed esperienze inerenti il
fenomeno delle cadute di pazienti adulti, ma scarsa
di contributi inerenti agli infortuni dei minori ricoverati 3, 4.
Sono stati, invece, reperiti documenti e linee guida
finalizzate alla prevenzione degli “incidenti domestici” che evidenziano similitudini con gli infortuni acci-
dentali del bambino in ambito ospedaliero, in qualche
misura organizzato, nelle zone maggiormente frequentate dai minori, come quello familiare. Una breve ricognizione svolta presso le Direzioni Sanitarie di
altri centri pediatrici italiani, contattate informalmente per via telefonica, non ha evidenziato iniziative di
particolare interesse o progetti in merito ma ha confermato che gli infortuni sono annotati esclusivamente
in cartella clinica, spesso non sono né registrati né
monitorati, salvo in casi in cui abbiano sequele medico-legali.
L’indagine, con uno studio retrospettivo* ha stimato l’incidenza del fenomeno negli anni 2003-20042005-2006, e raccolto ulteriori informazioni tramite
una rilevazione prospettica** relativa agli eventi traumatici avvenuti nel semestre 1 marzo/31 agosto 2007.
Il gruppo di lavoro costituito allo scopo, identificato
il problema, ha definito il disegno di ricerca, gli obiettivi dello studio e la metodologia per la raccolta e l’elaborazione dati.
Per poter realizzare l’indagine si è reso necessario
definire, all’interno del gruppo di lavoro, gli eventi
accidentali. In considerazione delle indicazioni fornite dalla letteratura si è convenuto che la definizione e.t.a. comprendesse tutti quegli eventi accidentali che cagionano, o potrebbero cagionare, un danno
od una lesione al bambino ricoverato.
Sono stati quindi considerati tali cadute, urti, ustio*Lo studio prospettico è stato condotto da A. M. Urbano,
Dipartimento dei Servizi Assistenziali.
**Lo studio prospettico è stato condotto da R. Da Rin Della Mora,
Dipartimento dei Servizi Assistenziali.
Autore di contatto: M. L. Sperlinga, Dipartimento di Servizi Assistenziali, Istituto G. Gaslini, Largo Gerolamo Gaslini, 16147
Genova.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
115
SPERLINGA
LA PREVENZIONE DEGLI EVENTI TRAUMATICI ACCIDENTALI DEL MINORE IN OSPEDALE
Per prevenire le ferite:
— Evitare che oggetti appuntati o taglienti, come coltelli, forbici, presidi od attrezzature sanitarie, od altro, siano lasciati alla portata del bambino perché potrebbero causare
ferite.
— Evitare che il bambino scontri sporgenze od elementi taglienti ed acuminati presenti nell’ambiente.
Figura 1. — Le ferite.
Per prevenire le ustioni:
— Controllare che la temperatura dell’acqua utilizzata per
l’igiene del bambino non superi i 37° C.
— Evitare di tenere in braccio il bambino e contemporameante
trasportare bevande o cibi cucinati o bollenti.
— Non lasciate tazze o piatti con bevande o cibi bollenti sui
bordi di tavoli e ripiani, perché il bambino potrebbe raggiungerli o rovesciarseli addosso ustionandosi.
— Evitare il contatto diretto del bambino con fonti di calore
e prese elettriche presenti nell’ambiente circostante anche
se adeguatamente protette.
— Preferite indumenti in fibre naturali, evitare quelle sintetiche.
Figura 2. — Le ustioni.
ni, scosse elettriche, inalazioni di corpi estranei o gas
tossici, ingestione o contatti con sostanze potenzialmente irritanti, nocive, tossiche o corrosive.
I risultati delle indagini condotte hanno consentito
l’elaborazione di un piano aziendale di prevenzione/segnalazione degli eventi e di informazione/sensibilizzazione di genitori e operatori”.
I risultati maggiormente significativi emersi dall’indagine retrospettiva sono:
— il numero di eventi traumatici rilevati ha un’incidenza, nei pazienti ricoverati, pari al 1,1%. Il dato
è in linea con le segnalazioni della letteratura reperita 2;
116
— la fascia d’età maggiormente interessata dal fenomeno è quella tra 1 e 3 anni;
— un andamento costante del fenomeno durante
l’anno con una più alta frequenza nei mesi di ottobre
e maggio (95 eventi nei quattro anni pari al 11,7% ) ed
una minore in agosto (41 e.t.a. pari al 5% nel periodo considerato);
— una maggiore frequenza degli e.t.a. nella fascia
oraria pomeridiana (dalle 13 alle 20 si registrano 338
eventi nei quattro anni pari al 41,5%) probabilmente
in relazione a una minore programmazione di attività diagnostico terapeutiche in tale orario;
— la modalità più frequente di evento traumatico
GASLINI
Agosto 2008
LA PREVENZIONE DEGLI EVENTI TRAUMATICI ACCIDENTALI DEL MINORE IN OSPEDALE
SPERLINGA
Per prevenire le cadute:
— Sorvegliare il bambino per prevenire comportamenti a rischio.
— Avvisate il personale presente in servizio nei casi in cui dobbiate allontanarvi
dal bambino o lasciarlo solo.
— Evitare che il bambino sia lasciato solo su fasciatoi, letti, divani, sedie,
tavoli.
— Adagiate il bambino nel lettino a sponde alzate nei casi in cui non lo potete tenere in braccio o vi dovete allontanare da lui anche per poco tempo.
— Evitate che il bambino urti o salga, con rischio di caduta, su sedie od oggetti utilizzabili come scalini vicino a tavoli, ripiani, mobili, finestre, letti, balconi, attrezzature.
— Evitare che il bambinosì si aggrappi a mobili, sportelli od ante, caloriferi a parete, attrezzature quando comincia a camminare, intorno ai 12 mesi, od in situazioni particolari in cui l’equilibrio, durante le attività di movimento, sia instabile.
— Verificare che le cinture di sicurezza, od altri dispositivi appositi, di passeggini, carrozzelle, ecc., siano utilizzati e fissati adeguatamente per garantire al bambino la necessaria protezione. Verificate la corrispondenza dei dispositivi di sicurezza con
l’età del bambino.
— Evitare che il bambino cammini o corra su pavimenti o superfici bagnate o scivolose.
— Chiedete l’intervento del personale infermieristico nel caso in cui muovere il bambino allettato, o aiutarlo a scendere dal letto, sia difficoltoso o richieda attenzioni particolari.
Figura 3. — Le cadute.
è la caduta dal letto (209 eventi registrati nel quadriennio oggetto d’indagine, pari al 25,7%);
— gli esiti degli eventi non incidono significativamente sulla condizione clinica del minore;
— le Unità Operative mediche registrano più eventi di quelle chirurgiche.
L’indagine prospettica, inoltre evidenzia che:
— la camera di degenza è il luogo dove si verificano
più eventi traumatici;
— la distrazione del minore e dei familiari gioca un
ruolo importante nel determinare l’evento, anche
quando l’adulto è presente accanto al bambino nel
momento in cui questo accade 5.
Il progetto elaborato definisce la politica
dell’Istituto per migliorare la qualità dell’assistenza
e la sicurezza dei pazienti. Promuove una politica
aziendale per la prevenzione degli eventi traumatici accidentali del minore ricoverato attraverso l’attuazione di interventi ambientali ed assistenziali atti
a ridurre le situazioni di rischio, facilitare la gestione, la segnalazione ed monitoraggio degli eventi
prevede interventi di informazione/sensibilizzazione di genitori ed operatori.
Vol. 40 - N. 2
Gli interventi ambientali presuppongono l’adozione di strategie finalizzate ad assicurare strutture
idonee per quanto riguarda la sicurezza e la prevenzione degli infortuni accidentali del bambino. A
tale scopo utilizza arredamenti, attrezzature e presidi sicuri ed idonei al minore, anche in caso di
disabilità.
In particolare favorisce la pulizia, l’ordine e l’illuminazione nei locali più utilizzati dal paziente e dai
familiari durante la permanenza in ospedale.
Per la similitudine rilevata tra gli incidenti domestici
dell’infanzia e gli eventi accidentali del minore in
ospedale e per il ruolo di tutela e sorveglianza che
famigliari ed adulti svolgono nei confronti del bambino
6, la prevenzione degli eventi si è avvalsa di interventi educativi e strumenti informativi finalizzati ad
accrescere l’informazione e l’attenzione degli adulti nel
prevenire situazioni ambientali pericolose e comportamenti a rischio.
A tale fine, per il personale dell’area assistenziale,
è stato realizzato un seminario di approfondimento per
la conoscenza e la descrizione del fenomeno presso
l’Istituto, relativo agli eventi traumatici nel corso del
GASLINI
117
SPERLINGA
LA PREVENZIONE DEGLI EVENTI TRAUMATICI ACCIDENTALI DEL MINORE IN OSPEDALE
quale sono stati presentati e discussi i risultati delle
indagini condotte.
Inoltre è stato presentato e condiviso il piano aziendale per la prevenzione, segnalazione, gestione e
monitoraggio degli eventi ed illustrato l’opuscolo
informativo realizzato per l’informazione di genitori e
familiari.
L’opuscolo, da consegnare ai genitori al momento del
ricovero, ha lo scopo di focalizzare l’attenzione su semplici accorgimenti per rendere più sicura e serena la permanenza in ospedale di bambini e familiari ed aumentare la conoscenza delle famiglie in tema di sicurezza
e prevenzione degli incidenti in senso generale.
In relazione ai risultati emersi dagli studi di ricerca
sono state ridefinite le procedure di:
— segnalazione degli eventi da parte delle Unità
Operative alla Direzione Sanitaria;
— le modalità di contenzione del minore da attuarsi esclusivamente nelle situazioni in cui si ravvisi un
rischio immediato di pericolo per l’incolumità del
bambino, o di altri, o la compromissione del trattamento diagnostico- terapeutico;
— valutare il rischio di caduta del paziente al
momento del ricovero e, quindi, rivedere la scheda di
valutazione iniziale del bambino, prevedendo nella
documentazione infermieristica uno spazio specifico.
Il monitoraggio ha come obiettivo quello di verificare l’andamento del fenomeno ed i risultati delle
azioni attuate per la prevenzione dello stesso.
Bibliografia
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2.
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GASLINI
Agosto 2008
GASLINI 2008;40:119-25
Miglioramento continuo delle cure in neonatologia:
la gestione del rischio iatrogeno
I. LIGI 1, S. TARDIEU 2, E. JOUVE 2, R. SAMBUC 2, U. SIMEONI 1
1Service de néonatologie, Pôle Parents-Enfants, Hôpital de La Conception, Marseille, France
2Cellule d’évaluation médicale, Pôle de santé publique, EA 3279, Assistance Publique
Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Hôpitaux de Marseille, Marseille, France
I
progressi costanti della medicina neonatale permettono l’assistenza a pazienti in condizioni sempre
più gravi. Si accompagnano inevitabilmente ad effetti avversi, e ad un rischio di danno iatrogeno e di
errore medico. Circa 44 000 decessi ogni anno sono
dovuti ad errori in campo medico in USA 1. Il danno
iatrogeno si definisce come qualsiasi lesione o sofferenza inflitta ad un paziente inseguito ad un aspetto
qualsiasi nella applicazione delle cure. L’errore è umano, e la neonataologia, data l’elevata vulnerabilità dei
suoi pazienti, è esposta in modo particolare al rischio
iatrogeno 2. La presa in conto e la gestione ottimizzata
di tale rischio nel quadro di un programma di miglioramento continuo della qualità può procurare un
beneficio significativo tanto al paziente che alle istittuzioni.
Il rischio iatrogeno in medicina neonatale
La medicina neonatale è una specialità nuova dai
rapidi progressi. I limiti della rianimazione neonatale
sono stati gradualmente ridotti, permettendo la sopravvivenza di un numero crescente di pazienti, in particolare di prematuri di età gestazionale sempre più
bassa. Questi pazienti sono particolarmente vulnerabili e sono tra i più esposti agli effetti collaterali delle terapie, ed all’errore umano. Gli studi disponibili inerenti agli eventi iatrogeni (EI) si sono fin’ora in gran
parte orientati verso la medicina dell’adulto o verso la
pediatria 3-6, ma non verso la neonatologia sulla qua-
le poche conoscenze sono disponibili. Queste provengono principlamente da indagini retrospettive, o
da sistemi di monitoraggio generale, non specificamente disegnati per le unità di neonatologia. Il Harvard
Medical Practice Study e il Health Cost and Utilization
Project (HCUP) study, stimano che tra l’1,2 % et l’1,4
% dei neonati ricoverati subiscono un EI durante il loro
ricovero. Questi dati molto verosimilmente sottostimano il rischio reale al quale sono esposti i pazienti
nelle unità di medicina e terapia intensiva neonatale.
L’importanza della metodica nel monitoraggio
e la gestione del rischio iatrogeno
L’importanza del monitoraggio delle più frequenti
complicanze, in particolare iatrogene, osservate in
medicina neonatale è riconosciuta, il problema centrale è comunque metodologico e risiede nella qualità dei sistemi con i quali gli EI vengono riconosciuti e dichiarati. I sistemi di reporting degli EI sono la
base della strategia che consente di imparare dagli
errori 1. Esistono due tipi principali di sistemi degli
reporting degli EI.
I sistemi di dichiarazione obbligatoria tendono a
riportare alle amministrazioni centrali gli eventi più gravi, che hanno causato una lesione grave o il decesso
del paziente, cioè “la parte apparente dell’iceberg”.
Sono basati su una review retrospettica della cartella
del paziente. Spesso concepiti a livello dell’intero
ospedale, sono privi della specificità e della reattività
Ringraziamenti. — Gli autori esprimono un vivo ringraziamento alla dott.ssa Francesca Conti per avere riletto il manoscritto.
Autore di contatto: U. Simeoni, Service de néonatologie, Hôpital de La Conception, AP-HM 147 Boulevard Baille, 13385
Marseille, France. E-mail: [email protected]
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
119
LIGI
MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLE CURE IN NEONATOLOGIA
necessaria ad un’azione correttiva efficiente.
All’opposto, i metodi basati su una dichiarazione
volontaria, simili a quelli usati nell’Aviazione, tendono
a rappresentare maggiormente gli eventi di importanza limitata, includendo le situazioni a rischio, ma che
non hanno creato effettivamente l’incidente (near miss),
in quanto questi sistemi sono concepiti sopratutto per
correggere la fallibilità di un sistema operativo.
Leape et al. hanno sottolineato l’interesse di una
metodica di reporting in tempo reale, non-punitivo, ed
anonimo 7. Il sistema di monitoraggio degli EI utilizzato nella nostra esperienza è derivato da quest’ultimo e consiste in un reporting interno alla divisione di
neonatologia, omnicomprensivo, continuo, volontario da parte dell’insieme del personale, medico e paramedico della divisione, non-punitivo ed anonimo. Ha
consentito di rilevare un’incidenza degli EI vicina al
30% dei ricoveri neonatali e di descrivere la loro tipologia, gravità ed evitabilità 8. Dati precedentemente
disponibili 4, 9, basati principalmente sù una raccolta
retrospettica e la International Classification of Diseases
n. 9, molto verosimilmente sottostimanavo questo
problema con un incidenza vicina al 1,8% dei pazienti ricoverati.
In questo studio, il documento di segnalazione
degli EI è stato elaborato da un gruppo di lavoro
costituito da membri del personale medico e paramedico della divisione e da un epidemiologo, sulla
base dei dati della letteratura, dei sistemi esperti disponibili e di uno studio pilota (eseguito nel 2003). Il
documento contiene, oltre ai dati amministrativi ed ai
dati clinici inerenti il paziente, la descrizione libera
degli eventuali EI riscontrati, includendo data ed ora,
tipo di EI, descrizione, ed evoluzione. Sul retro del
documento si trova come aiuto al reporting una lista,
non limitativa, di 53 EI tipici, divisi in 7 categorie:
infezioni nosocomiali iatrogene, incidenti da ventilazione meccanica/CPAP, incidenti da catetere vascolare, incidenti cutanei, incidenti con ripercussione sull’apparato digerente, errori di medicazione ed effetti
indesiderati da farmaci, incidenti non classificabili. La
displasia bronco-polmonare, le retinopatia del prematuro, l’enterocolite necrotizzante sono state escluse in quanto la loro origine è multifattoriale. Il documento, parte della cartella clinica del paziente, fa parte dei documenti individuali di sorveglianza di routine, ed è costantemente accessibile, accanto all’incubatore o al lettino del bambino, al personale come ai
genitori. Un medico della divisione dedica inoltre una
visita, due volte alla settimana, alle equipe assistenziali
120
e completa con loro, se necessario, il documento di
reporting.
Più sessioni di informazione e di formazione del
personale sulla natura del programma e sul reporting
sono state organizzate, con lo scopo di familiarizzare
gli agenti con il sistema, ma anche di rassicurali e di
motivarli a partecipare.
Gli EI segnalati sono in seguito periodicamente rivisti e classificati da due medici indipendenti della divisione (con intervento di un terzo medico nel caso di
incompatibilità dei pareri), i corrispondenti fattori
kappa di variazione per la severità e la prevenibilità
essendo pari a 0,94 e 0,84 rispettivamente. La gravità
e l’evitabilità degli EI è valutata su una scala di Licker
da 1 a 6, il criterio essendo considerato raggiunto con
il valore 4.
Con periodicità di due mesi, una sintesi degli EI
osservati viene restitutita alle equipes, le quali elaborano un azione correttiva destinata a ridurre l’incidenza degli EI più rappresentativi, in particolare quelli incontrati nei casi di emergenza,
Sono usate le seguenti definizioni:
— evento iatrogeno (EI): qualsiasi evento che abbia
commpromesso il margine di sicurezza per il paziente, che abbia causato o no una lesione, che sia stato evitabile o no, che sia stato dovuto ad un errore da parte
dell’equipe curante o no. Gli eventi intercettati e spontaneamente rettificati non sono stati presi in conto;
— evento iatrogeno prevenibile: qualsiasi EI evitabile inbase alle conoscenze attualmente disponibili ed alle pratiche accettate 3.
— effetto indesiderato da farmaco (AIF): qualsiasi
EI risultato da un intervento medico relativo all’uso di
un farmaco 10.
— errore di medicazione (EM): qualsiasi EI evitabile
realizzatosi durante il processo di prescrizione, trascrizione, rilascio, somministrazione o monitoraggio
di una terapia, che abbia o no causato un danno 5.
— infezione nosocomiale iatrogena: infezione contratta in ospedale, associata alle cure, evidenziata 48
ore o più dopo il ricovero. Le definizioni standard
dei CDC 11 sono usate nella nostra pratica.
Incidenza e tipologia degli eventi iatrogeni
in neonatologia
L’incidenza, la gravità e l’evitabilità degli EI riportati
in seguito provengono da una divisione di neonato-
GASLINI
Agosto 2008
MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLE CURE IN NEONATOLOGIA
LIGI
TABELLA I. — Incidenza, gravità ed evitabilità degli eventi iatrogeni in neonatalogia.
Eventi iatrogeni
Totale
Prevenibili
Gravità:
EI minori
ed evitabili
EI severi
ed evitabili
EI fatali
ed evitabili
Incidenza/100
ricoveri
Incidenza/1000
giorni-paziente
267
92 (34.4)
68.8
23.7
25.6
8.8
188 (70)
72 (38.3)
77 (29)
20 (26)
2 (0.7)
0 (0)
48.4
18.5
19.8
5.1
0.5
0
18
6.9
7.4
1.9
0.2
0
n (%)
Gravità ed evitabilità degli EI
Categoria
degli EI (n)
EI gravi
n (%)
Vascolari (38)
Infezioni
nosocomiali (62)
Effetti indesiderati
da farmaci (34)
Cutanei (94)
Respiratori (26)
Digestivi (11)
Totale (265) a
logia di 54 posti letto (di cui 15 di terapia intensiva)
di terzo livello in un ospedale universitario di riferimento con 3 400 nascite in-born all’anno. Tutti i neonati accettati nella divisione sono stati inclusi nello
studio. Lo staff medico consiste in 9 neonatologi senior
e 8 junior. La guardia medica è assicurata dalla presenza di un pediatra senior e di un pediatra junior. Il
numero di pazienti affidati ad un(a) infermiere(a) è
compreso tra 2 a 3. Tutte le prescrizioni sono fatte per
iscritto dai medici. Lo studio è stato approvato dal
Dipartimento di valutazione medicale ed è parte di un
piano di miglioramento continuo della qualità interno alla Divisione di neonatologia, coordinato dal
Dipartimento di Sanità Pubblica dell’istituzione.
In toto 388 neonati sono stati inclusi in un periodo
di 8 mesi nel 2005, il che rapprensenta 10436 giornipaziente. L’età gestazionale mediana era di 33,7 settimane di amenorrea (SA) (24-41) ed il peso mediano
alla nascita era di 1 890 g (485-5 050). Quindici percento dei pazienti erano small for gestational age
(SGA). La durata mediana del ricovero era di 14 giorni (0-223). Diciasette pazienti sono deceduti durante
il periodo di studio.
Incidenza, gravità e prevenibilità
degli eventi iatrogeni
Tra i 388 neonati ricoverati, 116 sono stati affetti
da almeno uno EI. In 56 di questi 116 pazienti è stato riscontrato più di uno EI. In tutto 267 eventi sono
stati dichiarati, l’incidenza essendo di 25,6 EI per 1 000
giorni-paziente.
Un terzo degli EI erano evitabili (8,8 per 1 000 giorni-paziente). Un terzo degli EI erano gravi (7,6 per 1
000 giorni-paziente), ed i EI severi erano meno fre-
Vol. 40 - N. 2
TABELLA II. — Gravità ed evitabilità delle varie categorie di eventi iatrogeni osservati in neonatologia.
a2
EI evitabili
n (%)
EI evitabili e gravi
n (%)
5 (13.1)
49 (79)
13 (34.2)
9 (14.5)
2 (40)
6 (12.2)
8 (23.5)
19 (55.9)
4 (50)
5 (5.3)
9 (34.6)
0 (0)
78 (30) a
32 (34)
17 (65.4)
1 (9)
91 (34.4) a
5 (100)
3 (33.3)
0 (0)
20 (26)
EI non classificati. Tratto da ref 8, con autorizzazione.
quentemente evitabili che gli EI minori (26% vs 38%)
(Tabella I).
La Tabella II rappresenta la gravità e la prevenibilità degli EI secondo il loro tipo. Gli EI cutanei e le infezioni nosocomiali sono i più frequenti. Le infezioni
nosocomiali e gli EI respitarori sono i più gravi; gli EI
respiratory e gli EIF sono più frequentemente evitabili;
in particolare, 50% degli EIF sono evitabili.
Tra gli EI vascolari, l’otturazione dell’accesso vascolare e la trombosi sono i più frequenti. Lo stravaso della soluzione perfusa si è realizzato in 7/8 casi in presenza di un catetere venoso per più di tre settimane
in un bambino di basso peso alla nascita. Più di 5% dei
pazienti hanno subito un errore di medicazione. I più
frequenti EM riguardano la somministrazione del farmaco, in particolare nella programmazione delle pompe elettriche di infusione vascolare (consistendo frequentemente nella molteplicazione per 10 del flusso
di perfusione prescritto). Spesso si tratta di somministrazione di farmaci sedativi o inotropici/vasocostrittori.
Gli EI cutanei riguardano il 24% dei pazienti. Le
lesioni cutanee da catetere venoso periferico o dovute alle protesi di supporto respiratorio (in particolare
CPAP) sono state le più frequenti.
Fattori di rischio di EI
In queste studio, la bassa età gestazionale ed il basso peso alla nascita sono significativamente associati
agli EI (P<0,0001). L’odds ratio (OR) degli EI nei prematuri di età gestazionale inferiore a 28 settimane di
GASLINI
121
LIGI
MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLE CURE IN NEONATOLOGIA
Figura 1. — Il modello del “formaggio svizzero” (secondo Reason,
adattato), rappresenta il rischio di evento avverso grave creato
dalla combinazione di errori ed insufficienze con vari livelli di
gravità.
amenorea, comparati ai neonati a termine, e di 24,1
(intervallo di fiducia [IF] 10-57,6, P<0,0001). I pazienti che subiscono un EI hanno una durata superiore di
ricovero, di esposizione ad un catetere venoso centrale
od ad un’assistenza respiratoria. Nel caso di peso alla
nascita inferiore a 1 500 g, un Clinical Risk Index for
Babies (CRIB) score elevato è associato ad un incidenza superiore di EI. Dopo aggiustamento da analisi con regressione logistica, il peso alla nascita inferiore
a 1 250 g (OR=5,2; IF: 2-13,7; P=0,0004) e la durata di
ricovero (OR=1,04; IF 1,02-1,06; P<0,0001) sono i fattori associati con la evenienza di un EI.
Insegnamenti ed azioni correttive
Organizzazione dei sistemi di monitoraggio degli EI
Il reporting ed il monitoraggio degli EI nelle unità
operative è utile in quanto permette l’organizzazione
di azioni correttive. La qualità della raccolta dati è
quindi primordiale, ed impone l’uso di un sistema
prospettico 12, 13, rigoroso e perenne.
L’esaustività del reporting e la documentazione
degli EI nelle banche dati amministrative sono in effetti insufficienti ed in particolare gli EI minori o le defaillances senza danno al paziente solitamente non sono
dichiarati.
122
L’organizzazione del programma di gestione del
rischio iatrogeno a livello della stessa unità operativa
offre i vantaggi, comparato ai sistemi in vigore a livello dell’intera istituzione, di una migliore adeguatezza
alla natura dell’attività assitenziale, ai fabbisogni ed agli
obbiettivi della struttura, e di paragoni pertinenti con
dati storici o, in una strategia di benchmarking, con
altri centri coinvolti nella stessa disciplina. In particolare il campo di copertura del rischio, e le definizioni
degli eventi da riportare sono cosi adattati alle problematiche percepite dal management e dalle equipe
della stuttura stessa. In particolare la presa in conto
degli eventi minori, o dei near miss, permette di identificare sintomi che, se ripetuti indicano un errore nel
sistema 14. Con tali definizioni, incidenze fino a 45
incidenti per 100 ricoveri neonatali, o 74 per 100
pazienti sono in effeti ritrovate. In effetti, la segnalazione dei eventi considerati minori e dei eventi evitati
fa parte di un approccio sistematico che permette di
ridurre il rischio di evento avverso grave dovuto alla
combinazione di più errrori o insufficienze minori,
una sequenza che spesso accade nei fallimenti dei
sistemi funzionali (Figura 1).
Il reporting viene inoltre migliorato dall’inserzione, nei documenti stessi di sorveglianza del paziente,
accanto al suo letto, di un documento facilmente
accessibile, alla presenza del quale possono abituarsi tanto le equipe mediche ed infermieristiche, che i
genitori dei pazienti. La menzione sul documento,
oltre ai dati descrittivi del paziente ed allo spazio per
gli eventuali EI riscontrati, di una lista di EI tipici, non
limitativa ma funzionante come trigger 15, consente di
migliorare l’esaustività del reporting.
Per ottenere un risultato consistente, rimane necessario un impegno dell’intera equipe assistenziale ed
una preparazione adeguata, con l’apoggio metodologico di una struttura esterna alla divisione neonatale,
dedicata alla gestione della qualità nell’istituzione.
Questo significa una disponibilià in termini di tempi
di lavoro.
In effetti, la definizione degli obiettivi, la comprensione e l’adesione al programma di miglioramento continuo della qualità da parte dell’insieme
del personale, necessitano un lavoro preparatorio
lungo e rigoroso, il quale impone un coinvolgimento collettivo sin dall’inizio nel progetto. Questo procedimento è necessario alla creazione di un sentimento di fiducia da parte del personale assistenziale,
nell’utilità del programma, nel suo carattere non punitivo, ed alla sua appropriazione del programma. Il
GASLINI
Agosto 2008
MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLE CURE IN NEONATOLOGIA
LIGI
personale assistenziale, invece di essere messo a disagio, puo trovare una valorizzazione nel miglioramente
della qualità del servizio che presta ai pazienti. Un
tempo necessario allo svolgimento di una curva di
apprendimento (tempo durante il quale il reporing
degli EI è crescente, fino ad un “plateau” deve essere cosi consentito, prima del reale inizio del programma 8, 16.
Il coinvolgimento di una struttura esterna (nel caso
del presente lavoro, la “Cellule d’Evaluation Medicale”
dell’istituzione di riferimento), permette, oltre l’apporto metodologico, di mantenere l’imparzialità necessaria nell’organizzazione e nella raccolta e l’interpretazione dei dati , e permette un audit duraturo.
Azioni correttive, programma di
miglioramento continuo della qualità
I dati provenienti dalla nostra esperienza dimostrano che gli EI sono frequenti in neonatologia, e soprattutto che un terzo degli EI sono gravi, ed un terzo
sono evitabili. Benché la proporzione degli EI evitabili
sia inferiore nella popolazione neonatologica rispetto
a quella osservata nelle popolazioni adulte (dal 40% al
60%), molti aspetti delle cure intensive neonatali risultano migliorabili da un’azione correttiva. Nei neonati,
gli EI evitabili sono in particolare respiratori, come la
estubazione involontaria 14, 17, 18, o legati all’uso di farmaci. Gli errori di medicazione sono infrequentemente
seguiti da effetti avversi. Sembra tipico l’errore consistente nel programmare una pompa di perfusione
vascolare con un valore che moltiplica la dose di un
fattore dieci, date le caratteristiche di questi dispositivi 5, 19-21. Una parte importante degli EI è dovuta alle
infezioni nosocomiali, in particolare con porta d’entrata
vascolare. Cio è in relazione con il fatto che il rischio
di EI in neonatologia è proporzionale alla durata del
ricovero, quindi all’esposizione a una protesi invasiva,
in particolare catetere centrale, o tubo tracheale.
L’utilità del monitoraggio continuo degli EI risiede
nell’identificazione di EI evitabili, di frequenza sufficiente da potere generare una azione correttiva.
Questo approccio consiste nell’informazione periodica delle equipe sul valore di vari indicatori di qualità, tra i quali è inclusa l’incidenza dei vari EI, tramite uno strumento “di bordo” sintetico, e nella presa in
conto dalle stesse equipe degli indicatori segnati in rosso. Oltre alla reazione correttiva spontanea indivi-
Vol. 40 - N. 2
duale, il gruppo di lavoro si riunisce periodicamente
per analizzare le cause ed esaminare le azioni possibili per ridurre l’incidenza di uno o più EI la cui incidenza sembra anormale. L’analisi della causa è particolarmente importante per distinguere le cause spesso multiple in atto, le cui tre origini principali risiedono
nel sistema stesso, nei fattori umani e nel contesto
ambientale 22. Le azioni correttive si traducono in
cambiamenti di protocolli di cura o di organizzazione, o nella preparazione e l’adozione di un protocollo supplementare. L’azione è poi seguita da una fase
di valutazione dell’applicazione di una risoluzione
del problema, con gli stessi marker periodici.
L’incidenza degli EI nella nostra esperienza si è
cosi ridotta significativamente, dal 69% ad approssivamente il 50% dei ricoveri, mentre la loro severità è
diminuita di un terzo (Ligi et al., dati non pubblicati).
Queste costatazioni confortano il concetto del circolo virtuoso della qualità, il quale viene costituito dal
ruotamento infinito tra l’identificazione e la valutazione quantitativa di un problema, l’azione correttiva,
ed una nuova valutazione.
Il monitoraggio continuo degli EI è uno dei vari
aspetti considerati dai possibili programmi di miglioramento continuo della qualità delle cure in neonatologia. Ad esempio, il programma in atto nella nostra
divisione include cosi, oltre all’azione sugli EI e le
infezioni nosocomiali, un’azione sulla cura del dolore, l’informazione e la soddisazione dei genitori dei
pazienti, la comunicazione nella divisione, l’aggiornamento continuo dei protocolli medici ed infermieristici. Questi programmi sono basati su un’organizzazione collettiva interna o esterna, delle varie tappe
della “ruota” della qualità rappresentate in Figura 2.
Sono uno strumento di collaborazione e di valorizzazione dell’attività dei medici, dei curanti di ogni
categoria, e dell’insieme del personale di una divisione. Contribuiscono a creare un’atmosfera positiva
anche per i genitori dei pazienti, e relazioni basate sul
rispetto, permessa da una certa umiltà davanti all’errore, e la costruttività.
Conclusioni
Creare un ambiente sicuro per i pazienti più vulnerabili, come quelli di neonatologia, è uno scopo
ambizioso, il quale richiede costanza, perseveranza e
collegialità. Merita di essere uno scopo prevalente, e
GASLINI
123
LIGI
MIGLIORAMENTO CONTINUO DELLE CURE IN NEONATOLOGIA
Figura 2. — La ruota di Deming, circolo virtuoso di miglioramento della qualità, ed i procedimenti organizzativi del programma.
di essere organizzato al livello stesso dell’unità operativa. Procura comunque ampie soddisfazioni dalla
qualità raggiunta, offerta come diretto beneficio al
paziente, oltre al riconoscimento di un miglioramento del governo clinico.
I programmi di miglioramento della qualità ci sembrano potere essere considerati alla pari delle attività
di ricerca clinica o translazionale, nel contribuire ad
un progresso rapidamente percepibile, tanto dal
paziente, che dai curanti e dalle istituzioni.
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Vol. 40 - N. 2
GASLINI
125
FARMACOLOGIA PEDIATRICA
GASLINI 2008;40:127-31
Principi di farmacologia applicati alla pediatria:
assorbimento, distribuzione, metabolismo,
ed escrezione (ADME) dei farmaci nei bambini
O. DELLA CASA ALBERIGHI
Farmacologa Clinica, Direzione Scientifica, IRCCS G. Gaslini, Genova
S
in dall’introduzione della normativa in materia, i farmaci ad uso pediatrico sono stati studiati per gli
aspetti di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica
(PD) nella popolazione pediatrica, con conseguenti
importanti cambiamenti ed aggiornamenti della posologia e dello stato registrativo, e con il miglioramento della sicurezza del loro uso nei bambini.
Il termine PK si riferisce ai processi con cui il farmaco viene assorbito, distribuito, metabolizzato ed
escreto dall’organismo, espressi dalle relative misure
di assorbimento (A), distribuzione (D), ed escrezione
(E) quali l’area sotto la curva (area under the curve
=AUC) della concentrazione plasmatica /sierica del
farmaco nel tempo (esposizione), la concentrazione
di picco (Cmax) ed altre derivate (clearance, emivita,
volume di distribuzione). Un farmaco puó essere eliminato sia attraverso il metabolismo (M) con uno o più
metaboliti attivi o inattivi, che attraverso un’escrezione del farmaco non modificato. L’insieme dei processi di ADME controlla l’esposizione sistemica al farmaco ed ai suoi metaboliti a partire dalla sua somministrazione. L’esposizione sistemica al farmaco viene
usata per mettere in correlazione la dose sia con l’efficacia che con gli effetti collaterali.
Il termine PD si riferisce al meccanismo d’azione del
farmaco nell’organismo ed alla relazione tra la concentrazione del farmaco ed i suoi effetti sia positivi che
negativi. Le misure di PD consentono una migliore
comprensione delle relazioni fra dose/concentrazione e risposta di un farmaco per una possibile estrapolazione di tali informazioni dagli adulti alla popolazione in età pediatrica. È comunque necessario studiare gli aspetti di PK e PD nelle diverse fasce di età
pediatriche, dato i rapidi cambiamenti nei processi
fisiologici che governano l’ADME, e quindi gli effetti
di un farmaco: ad esempio, mentre la funzionalità
renale è paragonabile a quella dell’adulto a partire
dall’anno di età, si raggiunge una maturità delle funzioni alveolari ai due anni di età, di quelle cerebrali e
riproduttive con l’adolescenza.
Per la registrazione pediatrica di un farmaco è necessario presentare i risultati di PK, sicurezza ed efficacia, come indicato nello US Pediatric Exclusivity Act
e nella Pediatric Rule. Considerazioni generali di metodo per la conduzione di studi di PK in pediatria sia per
farmaci che per agenti biologici, che consentono di
minimizzare il numero dei soggetti sperimentali, sono
riportate nelle linee guida della FDA per l’industria farmaceutica 1, con indicazione delle informazioni farmacocinetiche necessarie alla selezione di una dose
di farmaco appropriata per la popolazione pediatrica
cui verrà somministrato il farmaco (Figura 1):
1) avendo assunto che sia la malattia da trattare
che la relazione dose-risposta del farmaco in studio,
e quindi l’esito della terapia, siano comparabili negli
adulti e nei bambini, si possono estrapolare i dati di
efficacia dall’adulto e limitarsi a condurre studi sulla
PK e sicurezza del farmaco nei bambini delle fasce di
età di sua applicazione;
2) si possono estrapolare inoltre dati di efficacia
dai bambini più grandi a quelli di età inferiore se sussista la comparabilità della malattia e degli effetti della terapia, limitandosi a studiare la PK e sicurezza nei
bambini delle fasce di età di applicazione del farmaco;
3) nel caso il meccanismo della malattia sia simile
nell’adulto e nel bambino, ma non siano note le concentrazioni ematiche efficaci, si ritengono sufficienti
Autore di contatto: O. Della Casa Alberghi, Farmacologa Clinica, Direzione Scientifica, IRCCS G. Gaslini, Genova.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
127
DELLA CASA ALBERIGHI
PRINCIPI DI FARMACOLOGIA APPLICATI ALLA PEDIATRIA
Selezione della dose di un farmaco (pazienti in età pediatrica vs adulti)
– la progressione della malattia è simile?
– la risposta all’intervento è simile?
Se la risposta è sì,
in entrambi i casi
No
• Condurre studi di farmacocinetica
• Condurre studi relativi alla sicurezza
e all’efficacia del farmaco*
La risposta dose - reazione (C-R) al farmaco è da
considerare uguale nei pazienti in età pediatrica
e negli adulti?
No
Sì
No
Condurre studi di farmacocinetica per ottenere
risultati simili a quelli che si ottengono con
la somministrazione agli adulti
Si può usare farmacodinamica** per predire
l’efficacia del farmaco?
Sì
• Condurre studi di farmacocinetica e dinamica
per ottenere dei valori di C-R
• Condurre studi di farmacocinetica per ottenere
concentrazioni target basate sul C-R
• Condurre studi per determinare la sicurezza
del farmaco
Figura 1. — Percorso decisionale per lo svolgimento di studi clinici in ambito pediatrico (da http://www.fda.gov/cder/guidance/5341fnl.htm).
la valutazione della PK/PD e sicurezza nei bambini
delle fasce di età di applicazione del farmaco;
4) in caso di differenze nella dose-risposta tra adulti e bambini, i risultati di efficacia clinica nei bambini devono essere prodotti ad hoc;
5) per i medicinali attivi per uso topico, dove lo
studio della PK non si applica, l’estrapolazione tra
diverse popolazioni di pazienti si basa sui dati di PD;
6) per registrare il farmaco in una nuova indicazione, o qualora il meccanismo della malattia sia differente negli adulti in confronto ai bambini (ad esempio, l’artrite reumatoide dell’adulto e l’artrite idiopatica giovanile), devono essere condotti studi di efficacia
clinica nei bambini.
A fini registrativi, un piano di sviluppo clinico pediatrico deve specificare quali età pediatriche debbano
essere studiate per la PK in base alle caratteristiche del
farmaco ed all’indicazione di applicazione (Tabella I).
128
Le classi di età definite dalle diverse autorità regolatorie differiscono tra le varie aree geografiche
(Giappone, Nord America, Europa). Per la generalizzabilità delle informazioni, il disegno dello studio deve
essere flessibile ad includere tali richieste per i diversi
sottogruppi di età, oltre ad ulteriori strati in una fascia
di età, ad esempio quella dei bambini, per evitare la
variabilità connessa alla diversa maturità metabolica e
fisiologica, alle modalità di presentazione della malattia e alla frequenza e profilo differente degli eventi
avversi. Il mancato riconoscimento di influenze maturative, fisiologiche e metaboliche sulla PK di un farmaco possono infatti portare a differenti effetti collaterali, condizionti la scelta della posologia per fascia di età.
Nella popolazione pediatrica, il processo di crescita implica variazioni funzionali e strutturali in molti
organi e sistemi (sistemi nervoso centrale per le funzioni sensitive, motorie, di apprendimento e memoria in sviluppo fino all’adolescenza; renale già matu-
GASLINI
Agosto 2008
PRINCIPI DI FARMACOLOGIA APPLICATI ALLA PEDIATRIA
DELLA CASA ALBERIGHI
TABELLA I. — Comparazione della efficacia preventiva tra idrolisati estensivi e parziali (latti HA).
Classificazione
ICH-E11
FDA
EMEA
Prematuro
Neonato a termine
Infante, lattante
Bambino
Adolescente
Nato pretermine
0-27 giorni
28 giorni-23 mesi
2-11 anni
12 fino a 16-18 anni
Categoria non contemplata
Dalla nascita al primo mese
1 mese - 2 anni
2 -12 anni
12 -16 anni
Neonato <36 settimane di gestazione
0-27 giorni
28 giorni-23 mesi
2-11 anni
12-17 anni
EMEA: European Medicines Evaluation Agency; FDA: Food and Drug Administration; ICH: International Conference on Harmonization of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
ro all’anno di età; polmonare in maturazione nel corso dei primi due anni; riproduttivo, immunitario, scheletrico in sviluppo fino all’adolescenza).
La crescita e lo sviluppo influenzano i processi di
ADME con conseguenti variazioni nei parametri di
PK quando confrontati a quelli degli adulti per un
dato farmaco, come esemplificato nei paragrafi a
seguire.
TABELLA II. — Confronto della biodisponibilità di farmaci nei
neonati rispetto ai bambini ed agli adulti.
Assorbimento
Farmaco
Assorbimento orale
Acetaminofene/Paracetamolo
Ampicillina
Diazepam
Digoxina
Fenitoina
Fenobarbital
Penicillina G
Sulfonamidi
Diminuito
Aumentato
Normale
Normale
Diminuito
Diminuito
Aumentato
Normale
Modificato da Koren 2007.
I processi maturativi dell’età evolutiva che possono
influenzare l’assorbimento includono le variazioni
nell’acidità gastrica (da molto basica a molto acida
durante il primo mese), i tempi di svuotamento gastrico ed intestinale (ritardato nei neonati e con valori
simili a quelli degli adulti raggiunti entro i 6-8 mesi),
la superficie di area corporea (maggiore nei bambini)
al sito di assorbimento (l’assorbimento percutaneo è
aumentato nei in neonati pretermine), il sistema degli
enzimi gastrointestinali per farmaci attivamente trasportati attraverso la mucosa gastrontestinale, la permeabilità gastrointestinale e la funzionalità biliare.
Analogamente, le variazioni maturative nella pelle,
muscoli, tessuti grassi, per esempio nel contenuto in
acqua e nello stato di vascolarizzazione, possono
influire sull’assorbimento di farmaci somministrati per
via intramuscolare, sottocutanea o percutanea. La
Tabella II mostra il confronto dell’assorbimento orale (biodisponibilità) di farmaci di comune impiego
nel neonato rispetto ai bambini ed agli adulti.
Distribuzione
La distribuzione di un farmaco può essere influenzata
dalle variazioni nella composizione corporea, quali il
Vol. 40 - N. 2
contenuto totale in acqua (70-75% nei bambini rispetto al 50-60% negli adulti); ed in tessuto adiposo (il contenuto in massa grassa è più elevato negli infanti e pari
al 25%, riducendosi nei bambini al 10%); tali variazioni non sono necessariamente proporzionali a quelle
del peso corporeo. L’elevato volume di acqua extracellulare durante il primo anno di vita (pari al 45% del
peso corporeo nei neonati rispetto al 20% negli adulti) può essere determinante per la concentrazione del
farmaco al sito recettoriale di farmaci idrosolubili, quali gli antibiotici aminoglicosidici. Tali variazioni di legame ai tessuti ed il legame alle proteine plasmatiche
(ridotto nei neonati) derivanti dalla crescita e sviluppo
possono influenzare la distribuzione dei farmaci.
Essendo il farmaco non legato quello farmacologicamente attivo, ne deriva un aumentato effetto del farmaco ed potenziali eventi avversi nonostante la concentrazione totale (libero e legato) sia normale o ridotta. Ad esempio, il diazepam quando somministrato ad
un neonato pretermine in dose aggiustata per il peso
corporeo può portare ad una esposizione più elevata
di 5 volte dovuta alla più elevata quota di farmaco libero per ridotto legame con l’albumina, non subitamente compensato da una più rapida eliminazione.
GASLINI
129
DELLA CASA ALBERIGHI
PRINCIPI DI FARMACOLOGIA APPLICATI ALLA PEDIATRIA
TABELLA III. — Confronto nel neonato e nell’adulto delle emivite di eliminazione (T1/2) di vari farmaci.
Farmaco
Età
neonatale
Neonati
T1/2 (h)
Acetaminofene/paracetamolo
2.2-5
0.9-2.2
—
—
25-100
40-50
Diazepam
Digoxina
Adulti
t1/2 (h)
—
60-70
30-60
Fenobarbital
0-2 giorni
5-15 giorni
1-30 mesi
200
100
50
64-140
—
—
Fenitoina
0-2 giorni
5-15 giorni
14-50 giorni
80
18
6
12-18
—
—
Salicilati
—
4.5-11
10-15
Neonato
Bambino
13-26
3-4
5-10
Theophylline
Metabolismo
Il metabolismo dei farmaci ha luogo maggiormente nel fegato, ma anche nel sangue, nella parete
gastrointestinale, nei reni, polmoni e cute. Durante il
periodo evolutivo, la capacità metabolica può influire sia sull’assorbimento che sull’eliminazione, in misura dei processi metabolici intestinali od epatici coinvolti, per diminuita clearance e prolungata emivita.
Isoforme del citocromo P450 (reazioni di fase 1 di
ossidazione e coniugazione), ed in parte gli enzimi di
glucuronidazione, coniugazione con solfati e metilazione (reazioni di fase 2), sono immaturi alla nascita
(funzionando al 50-70% rispetto all’adulto), aumentano
rapidamente durante il primo mese, quindi diminuiscono all’anno di età, e tendonono ad essere più efficienti nei bambini che negli adulti. L’immaturità metabolica del neonato predispone ad eventi avversi per
i farmaci metabolizzati dal fegato. In Tabella III si illustrano le differenze tra neonati ed adulti nella durata
dell’emivita di vari farmaci, ed in particolare come
l’emivita di fenobarbital e fenitoina diminuiscano nel
corso dei primi giorni dalla nascita. La maturazione
enzimatica già a livello fetale nei casi in cui la madre
assuma farmaci induttori enzimatici, quali il fenobarbital, va considerata poi in età neonatale, in cui la
capacità metabolica per certi farmaci sarà maggiore
rispetto all’atteso, con conseguente minore effetto
terapeutico e concentrazioni ematiche inferiori quando venga somministrata la dose usuale per il neonato.
130
TABELLA IV. — Linee guida posologiche per la teofillina.
Età
Posologia
Nato a termine-1 mese
0-2 mesi
2-6 mesi
46-12 mesi
1-9 anni
9-12 anni
12-16 anni
Adulti
2-4 mg/kg/die suddiviso q8-12 h (apnea)
3-6 mg/kg/die suddiviso q8h
6-15 mg/kg/die suddiviso q6h
15-22 mg/kg/die suddiviso q6h
22 mg/kg/die suddiviso q6h
20 mg/kg/die suddiviso q6h
18 mg/kg/die suddiviso q6h
13 mg/kg/die suddiviso q6h
A titolo esemplificativo, sono riportate in Tabella IV
le linee guida posologiche della teofillina condizionate
dalle variazioni del metabolismo epatico per la progressiva maturazione del citocromo CYP1A2.
I processi metabolici di coniugazione hanno ricevuto storicamente meno attenzione rispetto al quelli
del citocromo P450. Un gruppo importante di reazioni di coniugazione sono catalizzate dalle 5’ uridina-difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasi (UGTs), di
cui sono noti almeno 10 differenti isoforme. Le UGTs
non sono soltanto coinvolte nel metabolismo di molti farmaci quali morfina, acetaminofene/ paracetamolo, ma anche nella biotrasformazione di importanti substrati endogeni (bilirubina, etinilestradiolo) e
diversi xenobiotici. Una mancata glucuronidazione
della bilirubina contribuisce alla iperbilirubinemia del
neonato. Eventi avversi gravi associati alla somministrazione di cloramfenicolo nel neonato si spiegano
con le importanti variazioni maturative della attività
delle UGTs.
Escrezione e funzionalità renale
L’escrezione per via renale dei farmaci è controllata dalla filtrazione glomerulare (tasso di filtrazione
glomerulare: 2-4 ml/min nei neonati a termine, 8-20
ml/min durante i primi 2-3 giorni; i livelli dell’adulto
sono raggiunti fra i 6 ed i 12 mesi di età); dalla secrezione tubulare (la secrezione di anioni organici deboli è inizialmente bassa; raddoppia nel corso della prima settimana; aumenta di 10 volte nel primo anno di
età); e dal riassorbimento tubulare. Dato che tali processi di escrezione maturano in tempi differenti nella popolazione pediatrica, l’età influenza l’esposizione sistemica di farmaci con prevalente eliminazione
per via renale (in periodo neonatale, l’esposizione di
GASLINI
Agosto 2008
PRINCIPI DI FARMACOLOGIA APPLICATI ALLA PEDIATRIA
DELLA CASA ALBERIGHI
TABELLA V. — Estrapolazione della dose dall’adulto al bambino
per le diverse classi di età.
Peso
corporeo
(kg)
Età
approssimata
Superficie
corporea
(m2)
Percentuale
della dose
dell’adulto
3
6
10
20
30
40
50
60
70
Neonato
3 mesi
1 anno
5,5 anni
9 anni
12 anni
14 anni
adulto
adulto
0,2
0,3
0,45
0,8
1,0
1,3
1,5
1,7
1,76
12
18
28
48
60
78
90
102
103
Nota esemplificativa: se la dose per un adulto è pari a 1 mg/kg, la dose
per un infante di 3 mesi dovrebbe essere pari a 0,18 mg/kg, cioè pari ad una
dose totale di 1,1 mg. Modificato da Koren 2007.
penicilline, antibiotici aminoglicosidici quali kanamicina, gentamicina, neomicina, streptomicina, e digoxina possono risultare aumentate per ridotta escrezione renale). Analoghe considerazioni si applicano alla
diversa maturazione di altre vie escretorie, quali quella biliare e polmonare.
Nei lattanti, viceversa, si possono riscontrare per
meccanismo non noto ridotte emivite dei farmaci
rispetto ai bambini ed agli adulti, in seguito ad aumentati eliminazione renale e metabolismo (ad esempio,
la dose/kg di digoxina da somministrare nei lattanti è
piu elevata che negli adulti).
Farmacocinetica e posologia dei farmaci
Il tipo di studi clinici da condurre nei bambini e il
novero delle informazioni necessarie alla registrazione di un prodotto medicinale per uso pediatrico dipendono dalla classe del farmaco e dalle informazioni
già disponibili.
L’insieme degli studi deve portare alla conoscenza
dell’ADME di un farmaco nei soggetti pediatrici di
varie classi di età. Le concentrazioni ematiche di un farmaco forniscono le basi per la messa a punto della
posologia, in particolare per quei farmaci le cui con-
Vol. 40 - N. 2
centrazioni ematiche/ sieriche/plasmatiche possono
essere correlate con gli effetti farmacologici e terapeutici. L’iniziale titolazione della dose può essere
stimata in base al peso o alla superficie corporea,
estrapolando le informazioni dagli adulti per le varie
classi di età (Tabella V), non essendo possible effettuare studi di distribuzione con l’impiego di materiale radiomarcato. L’identificazione e quantificazione
dei principali metaboliti di un farmaco consentono
di paragonare il profilo di eliminazione a quello negli
adulti. Il riscontro di maggiori differenze costituisce un
segnale anticipatorio per possibili eventi avversi e
deve portare alla caratterizzazione del diverso profilo metabolico del soggetto in età evolutiva. Il legame
con le proteine plasmatiche deve essere caratterizzato almeno nei neonati e negli infanti.
Conclusioni
In sintesi, sin dall’introduzione di nuove normative,
i farmaci destinati alla prescrizione pediatrica devono
essere studiati per la loro farmacocinetica e farmacodinamica per garantirne la sicurezza d’impiego.
Letture consigliate
1. FDA: http://www.fda.gov/cder/pediatric/index.
htm. http://www.fda.gov/cder/guidance/1970dft.pdf
http://www.fda.gov/cder/guidance/5341fnl.htm
2. EMEA: http://www.emea.europa.eu/htms/human/paediatrics/inventory.htm
— Linee Guida ICH: http://www.ich.org/cache/
compo/276-254-1.html
— E4: Dose-Response Information to Support Drug
Registration
— E6: Good Clinical Practice: Consolidated Guidelines
— E8: General Consideration for Clinical Trials
— E10: Choice of Control Group and Related Issues
in Clinical Trials
— E11: Clinical Investigation of Medicinal Products
in the Pediatric Population.
GASLINI
131
QUIZ RADIOLOGICO
GASLINI 2008;40:133-4
Patologia infiammatoria acuta
M. B. DAMASIO 1, S. RENNA 2
1Radiologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova
2Pronto Soccorso Medico e Medicina d'Urgenza, Istituto Giannina Gaslini, Genova
I
l caso riguarda un neonato di 25 giorni con febbre, tosse e tachipnea. Il radiogramma standard del
torace dimostra una massiva opacità a destra (con
broncogramma d’aria e shift omolaterale del mediastino) e aumento di volume a sinistra (Figura 1).
La proiezione laterale “cross table” esclude il pneumotorace (Figura 2).
Qual è l’ipotesi più verosimile?
Figura 1. — Il radiogramma standard del torace dimostra una massiva
opacità a destra e aumento di volume a sinistra.
Figura 2. — La proiezione laterale “cross table” che esclude il pneumotorace.
Autore di contatto: M. B. Damasio, Radiologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italia.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
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DAMASIO
PATOLOGIA INFIAMMATORIA ACUTA
Patologia infiammatoria acuta
Figura 3.— Il radiogramma dopo due giorni di trattamento (con
parziale risoluzione del quadro) conferma la diagnosi.
Le polmoniti al di sotto dei 2 anni:
— sono di solito virali (parainfluenza, sinciziale,
ADV):
— L’iperinsufflazione/air trapping può essere il
solo segno radiologico (bronchiolite)
- Sono dovuti all’edema parietale e alla presenza del
muco intrabronchiale associati alla elevata compliance delle pareti tracheo bronchiali. Concomitano essudato interstiziale, alveoli peribroncovascolari prossimali pieni di liquido, piccole atelettasie.
— Il quadro radiologico è descritto in vari modi:
- Ispessimento-[flou, cuffing]-infiltrazione peribroncovascolare, polmonite peribronchiale, polmonite interstiziale, infezione del tratto respiratorio inferiore….
— Le stesse cause possono determinare grandi atelettasie.
La diagnosi differenziale comprende l’enfisema
lobare congenito che di solito non si associa però ad
atelettasie controlaterali e, talora, può essere ipotizzato
all’ecografia prenatale; inoltre, la rarefazione vascolare
nell’enfisema è maggiore. Anche l’agenesia polmonare (in particolare la lobare) può essere ipotizzata, ma
nel nostro caso nell’opacità di destra si apprezza chiaramente un broncogramma d’aria. La tipicità del quadro può far evitare l’esecuzione di un’eventuale TC.
Il radiogramma dopo due giorni di trattamento (con
parziale risoluzione del quadro) conferma la diagnosi 1-5 (Figura 3).
Bibliografia
1.
2.
3.
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5.
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Bramson RT, Griscom NT, Cleveland RH. Interpretation of chest radiographs in infants with cough and fever. Radiology 2005;236:229.
Coblentz C, Babcook C, Alton D, Riley B, Norman G. Observer variation in detecting the radiologic features associated with bronchiolitis.
Invest Radiol 1991;26:115–8.
Arthur R. Interpretation of the paediatric chest X-ray. Paediatr Respir Rev 2000;1:41-50.
Leonard E, Swischuk. imaging of the newborn, infant, and young child. 5th ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.
Slovis TL. Caffey's Pediatric Diagnostic Imaging. 11th ed.Philadelphia: Mosby-Elsevier; 2007.
GASLINI
Agosto 2008
QUIZ DERMATOLOGICO
GASLINI 2008;40:135-6
Un’insolita placca al cuoio capelluto
G. VIGLIZZO, O. NEMELKA, D. BLEIDL, C. OCCELLA
Unità Operativa di Dermatologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova
P
.S., bambino di 5 anni, perveniva alla nostra osservazione con una voluminosa placca del diametro di 4 cm e dello spessore di circa 1 cm in corrispondenza della regione temporale sinistra (Figura
1); erano presenti, inoltre, due chiazze più piccole
parzialmente crostose e prive di capelli in regione
occipitale e temporale destra.
La superficie della lesione principale si presentava
alopecica ed irregolare per la presenza di piccoli tragitti fistolosi, ricoperti da un essudato di tipo sanioso
e da croste. La spremitura della lesione, estremamente
dolorabile, determinava la fuoriuscita di gemizio ematico-puruloide con frammenti di peli. I pochi capelli
residui si staccavano alla minima trazione.
Era inoltre presente una significativa linfoadenopatia retroauricolare e sub-occipitale.
La lesione in regione temporale era comparsa da 20
giorni ed era stata trattata, dal curante, dapprima con topici antivirali (acyclovir) e anti batterici (gentamicina+betametasone) nel sospetto di un’infezione erpetica impetiginizzata, successivamente con ceftriaxone intramuscolo (500 mg/die per 5 gg) senza alcun beneficio.
In seguito alla comparsa di due nuove lesioni il
bambino veniva visitato presso un centro ospedaliero di altra regione dove veniva instaurata, dopo diagnosi di impetigine, terapia con mupirocina topica e
claritromicina per os per 7 gg.
Il rapido e progressivo peggioramento del quadro
clinico determinava infine il ricovero in DH presso
la nostra UO per le indagini e cure del caso.
Sono stati eseguiti esami ematici di base e l’esame
microscopico diretto e colturale dei capelli in terreno
di Agar-Sabouraud.
Qual è la diagnosi?
Figura 1. — Placca in corrispondenza della regione temporale sinistra. Figura 2. — Esame colturale (isolamento di Microsporum Canis-dermatofita zoofilo). Figura 3. — Completa risoluzione del quadro clinico.
Autore di contatto: G. Viglizzo, Unità Operativa di Dermatologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italia.
Vol. 40 - N. 2
GASLINI
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VIGLIZZO
UN’INSOLITA PLACCA AL CUOIO CAPELLUTO
Kerion Celsi
Nel nostro caso il quadro clinico caratteristico e l’esame microscopico diretto dei peli (presenza di ife e
spore fungine), confermato poi dall’esame colturale
(isolamento di Microsporum Canis-dermatofita zoofilo) (Figura 2), hanno permesso la diagnosi di Kerion
Celsi. La terapia con griseolfulvina per os (20
mg/kg/die) e con crema contenente econazolo all’1%
per 25 giorni, nonché la rimozione dei capelli parassitati determinava la completa risoluzione del quadro
clinico (Figura 3).
Il Kerion Celsi è una intensa forma infiammatoria di
infezione da dermatofiti (miceti) generalmente zoofili (Microsporum Canis, Trichophhyton verrucosum,
ecc.) che colpisce il cuoio capelluto, quasi esclusiva-
mente nei bambini. Di solito esso si presenta con una
o più placche di colorito rosso-vivo derivate dall’evoluzione infiammatoria, granulomatosa e suppurativa di una Tinea Capitis (infezione micotica del cuoio
capelluto) sia per il potente stimolo immunogeno del
micete causale sia per protratte terapie incongrue
(antibiotici non specifici e cortisonici locali). Alla guarigione, tendenzialmente spontanea, seguono aree di
alopecia permanente, se non si interviene rapidamente con mirata terapia antibiotica antifungina .
È opportuno pertanto non sottovalutare le lesioni
suppurative, crostose e pseudo-alopeciche del cuoio
capelluto e, nel dubbio diagnostico, inviare il paziente presso centri di Dermatologia in grado di eseguire gli
accertamenti necessari e le terapie specifiche; diagnosi ritardate possono causare, come sopra ricordato,
vistosi ed inestetici esiti cicatriziali di alopecia cicatriziale.
Bibliografia
1.
2.
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Ali S, Graham TA, Forgie SE. The assessment and management of Tinea capitis in children. Pediatr Emerg Care 2007;23:662-5.
Aste N, Pinna AL, Pau M, Biggio P. Kerion Celsi in a newborn due to Microsporum canis. Mycoses 2004;47:236-7.
Pomeranz AJ, Sabnis SS. Tinea capitis: epidemiology, diagnosis and management strategies. Paediatr Drugs 2002;4:779-83.
GASLINI
Agosto 2008