Terapia ipoglicemizzante non
insulinica nel diabete Tipo 2
Dott.ssa R.Cavani
U.O.Diabetologia Sassuolo
Storia naturale del diabete tipo 2
IGT
Diabete
Glicemia
(mg/dL)
Obesità
Scompenso
Iperglicemia pp
Glicemia a
digiuno
Funzione b-cell
residua (%)
120
Insulino
resistenza
100
Insulinemia
–20
–10
0
10
20
30
Anni di durata del diabete
2
International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.
3
La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2:
La sfida
Terapie attuali Aumentare
non ideali
l’insulinol’insulino
sensibilità
Mirare al FPG
e PPG
Compliance del
paziente con le
terapie multiple
Mantenere il
compenso glicemico
a lungo termine
“La sfida”
Preservare
la funzione
betabeta
-cellulare
Prevenire/ritardare
le complicanze Prevenire/ritardare
le complicanze
microvascolari
macrovascolari
4
Obiettivi glicemici nei diabetici adulti
HbA1c <7,0%* (<6,5% in singoli pazienti)
Glicemia a digiuno e pre-prandiale 90-130 mg/dl°
Glicemia post-prandiale† <180 mg/dl°
Standard di cura Italiani 2007
5
Obiettivi terapeutici per il Paziente
diabetico
Parametro
Obiettivo
ADA 2005
Obiettivo
IDF 2005
Studi
Evidenza
PNLG
Evidenza
ADA
Pressione arteriosa
≤130/ 80
mm Hg
<130/ 80
mm Hg
Metanalisi,
UKPDS, HOT
1
B
Hb A1c
<7%; <6%
<6.5%
DCCT, UKPDS
1*/ 3
A*/ B
Colesterolo totale
≤200 mg/ dl
4SII, CAREI,
WOSCOPSI,
HPSI, CARDSII
1
A > 40 a.
B< 40 a.
2
A (prev II)
C (prev I)
Helsinki
VA- HIT
2/ 3
A (II)
C (I)
Metanalisi, HOT
US Phys. Study
1
A
Colesterolo LDL
<100 mg/ dl
<95 mg/ dl
Colesterolo HDL
>40 mg/ dl M
>50 mg/ dl F
>40 mg/ dl
Trigliceridi
<150 mg/ dl
<200 mg/ dl
Terapia
antiaggregante
-
*Complicanze microangiopatiche
ADA Standards of Medical Care in Diabetes;
Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4
IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2
diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
6
HbA1c%
Glicemia plasmatica
media (mg/dl)
6
7
8
9
10
11
12
135
170
205
240
275
310
345
7
Oral Therapy for Type 2 Diabetes
Target Sites of Action
Adipose
tissue
Sulfonylureas
Repaglinide
Pancreas
Gut
Insulin
secretion
Glucose
uptake
Acarbose
Miglitol
FFA output
↓ Hyperglycemia
Rosiglitazone
Pioglitazone
Metformin
Rosiglitazone
Pioglitazone
Liver
Hepatic
glucose
output
Rosiglitazone
Pioglitazone
Metformin
↓ Glucose
absorption
Muscle
Glucos
e uptake
8
Sequenza terapeutica nel
trattamento del diabete tipo 2
Trattamento
Tappe
.
I
Modifiche dello stile di vita:
educazione alimentare e attività fisica
II
Monoterapia ipoglicemizzante orale
III
Terapia orale combinata
IV
Associazione con insulina
V
Terapia insulinica
9
Indicazione alla terapia
farmacologica nel diabete tipo 2
Se dieta e attività fisica dopo 6 – 8 mesi non sono
sufficienti a mantenere un buon controllo
glicemico( HbA1c <7%), è indicato l’uso dei
farmaci
Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n°17, 1342-1349
ADA : Clinical practice recommendations 2002. Diabetes Care 2002, 25(suppl I)
10
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes
Mellitus: a Consensus Algorithm
11
ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008
12
Farmaci nella terapia del diabete tipo 2
•
Secretagoghi
– Sulfoniluree
• Glimepiride
• Glipizide
• Glibenclamide
– Glinidi
• Repaglinide,
– D-Phenylalanine
• Nateglinide
•
•
Insulino sensibilizzanti
– Metformina
– Glitazoni
• Rosiglitazone
• Pioglitazone
Incretine
• Incretinomimetici
• Inibitori del DPPIV
Rallentamento
dell’assorbimento intestinale
del glucosio
• Acarbose
13
Le Sulfoniluree
Pancreas
Stimolano la secrezione
di insulina
Fegato
Diminuzione produzione
epatica del glucosio
Iperglicemia
Muscolo
Aumento della captazione di glucosio
DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.
14
Sulfoniluree
Prima generazione
posologia mg
Acetohexamide
Chlorpropamide
Tolazamide
Tolbutamide
250 - 1500
100 - 750
100 - 1000
250 - 3000
somministarzione
1
1
1
1
-
2
2
2
3
Seconda generazione
Glimepiride
Glipizide
Glipizide GITS
Glyburide
Gliclazide
1 - 8
2.5 - 40
5 - 20
1.25 - 20
1
1 - 2
1
1 – 2
15
Meccanismo d’azione
Sulfoniluree
Legame ad un R specifico sulla B cellula
associato ad un canale specifico per il K ATP
sensibile
Si chiude il canale, < l’efflusso di K, la
membrana plasmatica si depolarizza,
determinando l’apertura dei canali Ca , >Ca
nella cellula
Il Ca stimola il trasporto e l’espulsione dei
granuli di insulina
16
Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002
Sulfoniluree e danno beta cellulare
Alcuni gli studi in vitro con cellule animali e
umane dimostrano l’effetto pro
apoptotico della gliburide sulle beta
cellule
JCEM 90(1):501-506, 2005
Biochemical Pharmacology 67(2004), 1733-1741
Diabetes Metab Res Rev, 2007, 23; 234- 238
17
Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v.
Incidenza di IM in base alla
terapia antidiabetica
Pazienti
con IM
350
351
300
250
P=0.01
200
207
NS
150
100
50
138
136
Diabetici con
altri ADO
Diabetici con
Nuove SU
Metformina,
Acarbosio
Glimepiride,
100
Non
diabetici
Diabetici
Non Trattati
n = 6.738
Diabetici con
Vecchie SU
Glibenclamide,
Tolbutamide,
Glipizide
Gliclazide
18
Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140
Rischio CV e sulfoniluree
•Occorre porre molta attenzione all’impiego delle sulfoniluree nei
pazienti affetti da cardiopatia ischemica si dovrebbero utilizzare
solo alcune sulfaniluree della seconda generazione e le
sulfaniluree della terza generazione che non hanno interazioni
con il recettore SUR 2A del canale del potassio ATP-dipendente
cardiaco
•Le metiglinidi, avendo una breve emivita ma un’alta affinità sul
recettore SUR 2A, potrebbero interferire in modo significativo
con il metabolismo cardiaco. La loro influenza sul rischio
cardiovascolare non è ancora completamente definita
19
Controindicazioni all’uso delle
Solfoniluree
Diabetici tipo 1
Donne gravide
Uso delle S. di prima generazione nel recente
IMA o angina instabile
Pazienti che devono essere sottoposti ad
intervento chirurgico maggiore, processi infettivi,
gravi traumi…
20
Le Glinidi
Pancreas
Stimolano secrezione di insulina
Fegato
Controllo glicemico
Muscolo
↓Produzione epatica del
glucosio
↑Utilizzazione del glucosio
American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)
Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.
21
Repaglinide
Repaglinide( der ac. Benzoico)
È un secretagogo insulare che differisce dalle
sulfoniluree per il legame ad uno specifico recettore,
più rapido e di breve durata.
lo stimolo secretorio insulinico è quindi limitato a
poche ore, mentre quello delle classiche sulfoniluree è
di durata nettamente superiore
ha un’azione prevalente sulla glicemia postprandiale
Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998
Dunn C.J. Et al, Drugs 60:601, 2000
22
Repaglinide
Riduzione dell’HbA1c :1,5 - 2%
Riduzione della glicemia postprandiale
In associazione con con metformina o glitazoni,
rispetto a placebo, riduce l’HbA1c dell’ 1,5-2,5%
Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002
Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000
Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998
23
Le Biguanidi
Pancreas
Alterata secrezione dell’insulina
Fegato
Controllo della glicemia
Diminuzione della
produzione di glucosio
Muscolo
Aumentata captazione del glucosio
24
DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.
Metformina
La metformina agisce prevalentemente sulla produzione
epatica di glucosio, aumentata in condizioni di
resistenza insulinica
La sua azione è più evidente sull’iperglicemia a digiuno
L’efficacia della metformina è dello stesso ordine di
grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree
e cioè pari ad una riduzione dell’HbA1c di 1.5 – 2 punti
percentuali
Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA
25
287:360-372, 2002
Proportion of patients with events
UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione
dell’infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso
0.4
Conventional (411)
Intensive (951)
Metformin (342)
0.3
0.2
MvC
p=0.010
MvI
p=0.12
0.1
0.0
0
3
6
9
12
Years from randomisation
15
26
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854- 65
Controindicazioni alla terapia con
metformina
Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ),
scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica
Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento
chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…
NB: adeguata preparazione del paziente se sottoposto
ad esami con liquido di contrasto
27
Confronto tra metformina e sulfoniluree
Riduce la HbA1c1,2
Metformina
*SI
Sulfoniluree
SI
Abbassa il rischio di
microangiopatia1,2
SI
SI
Migliora significativamente gli
outcomes cardiovascolari1,2
SI
NO
Può ridurre il peso
corporeo1,2
SI
NO
Può causare
ipoglicemia1,3
NO
SI
Determina controllo
glicemico a lungo
termine (>2 anni)3
NO
NO
1. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854–865.
2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837–853.
3. UKPDS Group. Diabetes 1995; 44: 1249–1258.
28
*Solo i pazienti in sovrappeso
Inibizione a-Glucosidasi
Acarbosio
Assorbimento del glucosio
160
140
120
100
80
0 30
Glicemia in volontari sani (mg/dL)
160
Senza acarbose
140
120
100
80
60 90 120 150 180
0 30
Tempo (Min.)
Con acarbose
60 90 120 150 180
Tempo (Min.)
29
L’iperglicemia postprandiale
Effetti metabolici
dell’iperglicemia postprandiale
Il profilo lipidico aterogenico è
peggiorato in fase post- prandiale
La dislipidemia post prandiale
peggiora in relazione all’incremento
glicemico
L’iperlipemia post- prandiale
contribuisce al rischio
cardiovascolare
L’iperglicemia postprandiale aumenta
lo stress ossidativo
Danno endoteliale
Attivazione di altre vie
metaboliche delle complicanze
diabetiche
Ceriello A Arch Intern Med. 2004; 164: 2090- 2095
Studi clinici
Il contributo preciso dell’iperglicemia
postprandiale sul controllo glicemico globale
nei diabetici non è ben definito
In studi epidemiologici l’elevata glicemia
dopo carico (2-h OGTT) è stata associata ad
aumentato rischio cardiovascolare
indipendentemente dalla glicemia basale
Pertanto, in individui che abbiano valori di
glicemia pre-prandiale nel target, ma che
non raggiungano gli obiettivi di HbA1c, è
possibile ridurre la HbA1c prendendo in
considerazione il monitoraggio della
glicemia 1-2 ore dopo l’inizio del pasto e
finalizzando il trattamento a valori <180
mg/dl
Comunque l’effetto di questo approccio sulle
complicanze micro- e macrovascolari non è
stato studiato e non esistono RCT sui
diabetici
ADA Standard of Medical care Diabetes Care 2006; 29 (S1): S4- S42
ADA Consensus Statement. Diabetes Care 2001; 24: 775- 778
IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2
diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005
30
Farmacologia dell’acarbosio
Chimica e meccanismo
d’azione
Oligosaccaride di origine
microbica
Inibitore della α-glucosidasi
dell’orletto a spazzola
intestinale, glicoamilasi e
sucrasi, con debole effetto
sulla α amilasi pancreatica
Azioni farmacologiche
Ridotto e rallentato
assorbimento di amido,
destrine, e disaccaridi
Ridotta iperglicemia postprandiale
Non stimola la secrezione
insulinica
Azione ipoglicemizzante: 3050% degli altri ipoglicemizzanti
orali
Ridotta insulinemia post
prandiale
Aumentata sensibilità
all’insulina
31 KL
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Brunton, LL; Lazo JS ; Parker
2006, 11th Edition; The McGraw- Hill Companies
Azioni degli inibitori della α glicosidasi
Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l’
Hb A1c (acarbose –0.77%) la glicemia a digiuno
e postprandiale
Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI
0.08–0.26)
Acarbosio non ha effeto sui lipidi .
32
van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28: 154- 163
I tiazolidinedioni
Pancreas
Alterata secrezione dell’insulina
Fegato
Controllo della glicemia
Riduce la produzione
epatica di glucosio
Muscolo
Aumenta la captazione
muscolare di glucosio
American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)
Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.
33
Meccanismo d’azione dei tiazolidinedioni
Hanno effetto postrecettoriale
Interagiscono con un recettore nucleare detto
PPARs(alfa, gamma, delta)
Il legame con questi recettori influenza il
metabolismo dei glucidi( > GLUT-4), dei lipidi
( inibizione della lipolisi, riduzione FFA)
L’effetto ipoglicemizzante è da attribuire al
miglioramento della sensibilità insulinica
34
I tiazolidinedioni aumentano l’insulinosensibilità
Metformina +
rosiglitazone
100
(n = 172)
Metformina +
sulfonilurea
p < 0,001
(n = 200)
80
60
40
56%
20
0
11%
Popolazione ITT. Differenza rispetto al braccio di controllo aggiustata per il valore basale;
media geometrica 40% (-25, +58)
Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1): A262. Abstract e poster 725.
35
I glitazoni hanno siti e meccanismi d’azione
Muscolo scheletrico 1
50
Dopo stimolo insulinico
p < 0,01
40
38%
30
20
10
0
p = ns
Placebo
n = 14
Uptake di glucosio
rispetto al basale (%)
Tessuto adiposo 2
50
40
p < 0,01
30
20
10
0
29%
p < 0,05
17%
Rosiglitazone Metformina
(4 mg b.d.)
(1 g b.d.)
1. Hallsten K, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 3479–3485.
2. Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52: 283–289.
3. Iozzo P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2069–2074.
p = ns
Metformina Rosiglitazone
(1 g b.d.)
(4 mg b.d.)
n = 13
n = 14
Uptake epatico di glucosio
mmol/min/L-1/PM
Uptake di glucosio *
complementari a quelli di metformina
Fegato 3
p = 0,001
15
12
p = 0,018
9
6
3
0
Rosiglitazone Metformina
(4 mg b.d.)
(1 g b.d.)
36
*Variazione rispetto al basale a 6 mesi
Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni
Rosiglitazone 8 mg/die : riduzione glicemia di
circa 40 mg% e HbA1c circa 1,5%
Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media
della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3%
L’associazione con sulfoniluree e/ o metformina
migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità
all’insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi)
Agiscono prevalentemente sulla glicemia a
digiuno
37
Effetti sulla beta cellula
Indiretti: aumento della sensibilità all’insulina, riduzione
della glucotossicità e della lipotossicità
Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle
isole pancreatiche con miglioramento della secrezione
basale di insulina e ripristino della prima fase di
secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare ,
riducendo l’apoptosi
Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: 290-295, 1997
Finegod et al: Diabets 50:1021-1029, 2001
38
ADOPT
Obiettivo primario
Confronto tra rosiglitazone, metformina e
glyburide sulla durata del controllo
glicemico in monoterapia in pazienti con
diagnosi recente di diabete mellito tipo 2
Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
39
ADOPT
riduzione del fallimento della monoeterapia con
rosiglitazone (FPG >180 mg/dL)
Primary Endpoint
Cumulative incidence of
monotherapy failure (%)
40
SU
30
MET
20
ROSI
10
0
Patients at risk
ROSIGLITAZONE
MET
SU
Risk reduction with rosiglitazone:
32% over MET
63% over SU
0
1393
1397
1337
1
2
3
Time (years)
4
5
1207
1205
1114
1078
1076
958
844
818
617
324
311
218
957
950
781
The Kaplan-Meier cumulative incidence at 5 years was 15% with ROSI, 21% with MET, and 34% with SU. The risk (incidence) was reduced
by 32% (95% confidence interval [CI], 15 to 45) with ROSI as compared with MET and by 63% (95% CI, 55 to 70) with ROSI as compared
with SU (P<.001 for both comparisons).
The characteristics of the participants who withdrew did not differ among treatment groups. The subgroup analyses demonstrated some
benefit in all subgroups. The analyses suggest that the beneficial effect of ROSI versus MET was unlikely to be due to a withdrawal 40
bias.
Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
DREAM
Randomized, double-blind 2 × 2 factorial design
N = 5269 with IFG and/or IGT, free from CV disease
Ramipril 15 mg/d vs placebo
AND
Rosiglitazone 8 mg/d vs placebo
Primary outcome:
Diabetes or death from any cause
Secondary outcomes I: CV
events
Combined MI, stroke, CV
death, revascularization,
HF, angina,
ventricular arrhythmia
Secondary outcomes II:
Renal events
Progression to micro- or
macroalbuminuria,
or ↓30% CrCl
Secondary outcomes III:
Glucose status
Glucose levels,
conversion to
normoglycemia
Follow-up: 3–5 years
DREAM Trial Investigators. Diabetologia. 2004;47:1519-27.
41
DREAM
Conclusioni – Rosiglitazone
Alla dose di 8 mg/die riduce i nuovi casi di diabete
( > 60%) nelle persone con IGT o IFG
Promuove la normalizzzaione delle glicemie ( IFG &
2 hr PG >70%)
Aumenta del ~ 3% il peso corporeo, ma ha un effetto
favorevole sul rapporto vita fianchi
Per 1000 persone trattate con rosiglitazone per ~ 3
anni, si prevengono 144 casi di diabete tipo 2 con un
aumento di ~ 4 casi di scompenso cardiaco
DREAM Trial Investigators. Diabetologia. 2004;47:1519-27
42
I Glitazoni: effetti non ipoglicemizzanti
↓
i livelli di trigliceridi del 1010-20%, di acidi grassi
liberi del 1010-15%
↑ i livelli di colesterolo HDL
Effetto antiinfiammatorio:
↓ i livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, ILIL6, PAIPAI-1)
Effetto
antiaterogeno:
↑ il rilascio di NO dall’endotelio
↓ l’espressione dei VCAMVCAM-1 (molecole di adesione dei
leucociti nell’endotelio)
43
Effetti metabolici dei glitazonici
Parametro
Pioglitazone
Rosiglitazone
-1- 1.5%
-1- 1.5%
+3 Kg
+3 Kg
Colesterolo totale
=
+21 (18, 25) mg/ dl
Colesterolo HDL
+4,6 (3.6, 5.5) mg/ dl
+2.7 (2.0, 3.4) mg/ dl
Colesterolo LDL
=
+15 (13- 17) mg/ dl
-40 (-53, -26) mg/ dl
-1.1 (-14, 12) mg/ dl
n/a
Sist.: -0.7 (-2.6, 1.1) mm Hg
Dias.:-0.8 (-1.8, 0.3) mm Hg
Hb A1c
Peso corporeo
Trigliceridi
Pressione art.
Chiquette E Arch Intern Med. 2004;164: 2097- 104
44
Controindicazioni all’uso dei TZD e rischi
correlati
Recente
infarto del miocardio
Scompenso di cuore
Edema maculare
Fratture ossee ( donne)
45
PPARγ Ligands and
Adipose Tissue Redistribution
46
Effetto di Piogliazone sulla distribuzione
del peso corporeo
342±
±44*
350
Dopo Pioglitazone 45mg / 4 mesi
0.70
Grasso Area (cm
(cm²)
300±
±44
0.65
300
0.59±
±0.08
0.60
0.55
250
0.50
0.44±
±0.06*
200
0.45
0.40
144±
±13
150
131±
±16†
0.35
100
*p<0.01
†p<0.05
0.75
0.30
Grasso
sottocutaneo
Grasso
viscerale
Ratio
Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo
Prima di Pioglitazone
47
DeFronzo RA, et al. Diabetes 2000;49(suppl):A299
Associazioni tra i diversi AO con
metformina
48
Sulfonilurea + Metformina
Effetto sull’ HbA1c
Variazioni medie HbA1c
(%)
1
+0.2%
0
*
*
-1
†
-2
*
*
Gliburide
Metformina
Metformina
+
Gliburide
-0.4%
-1.7%
†
†
13
17
†
†
21
25
†
-3
0
9
29
Settimane
* P<0.01; † P<0.001, vs. glyburide monotherapy
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-49.
49
Metformina + Repaglinide:
effetto sull’ HbA1c
10
Media HbA1c (%)
Metformina
Repaglinide
Repaglinide +
metformina
9
– 0.3%
– 0.4%
8
7
6
– 1.4%
0
1
3
Mesi
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124
50
Rosiglitazone+ metformina: efficacia nel tempo
Variazioni dell’HbA1c nel tempo3
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
2,5 anni
0
3
6
9
12 15 18
Mesi
21 24 27
30
Adattato da dati raggruppati: pazienti che hanno completato 30 mesi di studio (n=222);
4-8 mg di Rosiglitazone in aggiunta alla Metformina
1. Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283: 1695-1702. 2. Jones TA, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 163-170
3. Jariwala S, et al. Diabetic Medicine 2003; 20 (Suppl 2):105 and poster
51
Associazione
Monotherapia
Effetto stimato degli A.O.
Sulfonylurea
Metformin
Pioglitazone
Rosiglitazone
Troglitazone
Repaglinide
Acarbose
HbA1c
1.5% to 2%
1% to 2%
0.6% to 1.9%
0.7% to 1.8%
0.6% to 1.0%
0.8% to 1.7%
0.5% to 1.0%
FBG (mg/dL)
50 to 60
50 to 60
55 to 60
55 to 60
20 to 40
30 to 40
20 to 30
Sulfonylurea + Metformin
Sulfonylurea + Pioglitazone
Sulfonylurea + Troglitazone
Sulfonylurea + Acarbose
Repaglinide + Metformin
Pioglitazone + Metformin
Rosiglitazone + Metformin
~1.7%
~1.2%
~0.9% to 1.8%
~1.3%
~1.4%
~0.7%
~0.8%
~65
~50
~40 - 60
~40
~40
~40
~50
DeFronzo, et al. N Engl J Med 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al.
Diabetes Care.
52
1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care 1999;22:119-124; Schneider, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):
A106; Egan, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A117. Fonseca, et al. Diabetes 1999:48 (Suppl 1):A100.
Nuovi farmaci
53
Incretinomimetici e inibitori DPP-IV°
54
“Gut derived factors that increase
Glucose stimulated insulin secretion”
In – Cret – In
Intestinal
Secretion
Insulin
La Barre. 1930 Am J Physiol. 91: 649
Le incretine hanno un
ruolo fisiologico importante
♦ Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali in
risposta all’assunzione di cibo
♦ Le incretine influenzano l’omeostasi glicemica tramite con un’azione
multifattoriale che include la secrezione glucosio-dipendente della
Insulina, soppressione della secrezione postprandiale del glucagone,
e rallentamento dello svuotamento gastrico
♦ Le incretine sono state identificate quando si è scoperto che il glucosio
somministrato per via orale stimolava la secrezione d’insulina molto più
di quando lo stesso livello glicemico era ottenuto con infusione EV
• Questo descrive il fenomeno chiamato “effetto incretinico”
• L’effetto incretinico è responsabile per il 60% della secrezione
totale d’insulina dopo un pasto
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;
Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
L’effetto incretinico:
differente risposta al glucosio orale ed EV
Glucosio orale
Glucosio EV
2.0
11
C-peptide
peptide (nmol/L)
Glicemia (mmol/L)
*
5.5
1.5
*
*
1.0
*
Effetto
* incretinico
*
*
0.5
0.0
0
01 02
60
120
Tempo (min)
180
01 02
60
120
Tempo (min)
Mean ± SE; N = 6; *P ≤.05; 01-02 = glucose infusion time.
Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses.
J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986. The Endocrine Society.
180
Effetti del GLP-1
GLP-1 secreted upon
the ingestion of food
Promuove la sazietà e
riduce l’appetito
Alpha cellule:
↓ secrezione
postprandiale di
glucagone
Beta cellule:
aumenta la secrezione
glucosio dipendente
d’insulina
Fegato:
↓ Glucagone riduce la
produzione epatica di
glucosio
Stomaco:
aiuta a regolare lo
svuotamento
gastrico
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;
Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
58
Meccanismo d’azione
Stimolo
della biosintesi e
secrezione di insulina
Basso rischio di ipoglicemia
glucosio-dipendente
Effetti a lungo termine sulla
Inibizione
del rilascio di
glucagone glucosiodipendente
Ritardo
dello svuotamento
funzionalità β-cellulare
Riduzione ( exenatide) e
mantenimento del peso
corporeo( inibitori DPPIV)
gastrico
59
GLP-1: azione sulle beta-cellule
Miglioramento funzione beta cellule
GLP-1
beta cellule
pancreatiche
• Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente*
• Promuove la biosintesi di insulina e stimola la
trascrizione del gene dell’insulina **
• Migliora la risposta delle beta-cellule al
glucosio**
• Aumenta l’espressione di mRNA per la
glucochinasi e per il Glut-2
Effetti sul turnover delle beta cellule
• Promuove la proliferazione delle beta cellule***
• Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***
*Studi in pazienti con diabete tipo 2
**Studi In vitro.
***Studi In vitro e ex vivo in animali
Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr
60
Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408;
Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
Incretinomimetici
Mimetico del GLPGLP-1(Exenatide)
Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hanno
documentato che questo farmaco:
• aumenta sia la prima che la seconda fase della
secrezione insulinica con un andamento simile a
quello dei soggetti normali
• produce una significativa riduzione della HbA1c
• produce una progressiva riduzione del peso
corporeo
• riduce i livelli di glucosio a digiuno e postpost-prandiali
• migliora la funzione betabeta-cellulare
Indicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia
orale di associazione ( metformina , solfanilurea)
61
Inibitori del DPPIV: Sitagliptin e Vitagliptin*
Riducono la degradazione del GLP1
aumentandone le concentazioni ematiche
Si assumono per os
Hanno effetto ipoglicemizzante
Si associano alla metfomina/ glitazonici, quando
HbA1c non a target ( > a7%)
*in associazione anche alla solfanilurea
62
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes
Mellitus: a Consensus Algorithm
63
ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008
64
Un uso più razionale degli AO:
valutazione dei Fenotipi
Iperglicemia
a digiuno
Iperglicemia postprandiale
Obesità
Normopeso
65
Fenotipo obeso con prevalente
iperglicemia a digiuno:
iniziare con metformina ( 1500-3000 mg
die );
se non a target dopo 3 mesi ( HbA1c > 7%
e prevalente iperglicemia a digiuno),
aggiungere TZD;
Se dopo tre mesi non a target aggiungere
iniziare con incretinomimetici
66
Fenotipo magro
Escludere diabete autoimmune a lento esordio
( LADA) con il dosaggio degli anticorpi anti GAD
67
Fenotipo con prevalente iperglicemia
postprandiale
iniziare con metformina
se
non a target dopo 3 mesi aggiungere
repaglinide / acarbosio , o incretinomimetici
68
Conclusioni
L’uso degli AO non sempre si accompagna al
raggiungimento degli obiettivi glicemici in quanto :
Il singolo farmaco non agisce contemporaneamente
in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici
Gli A.O., sia in mono che in politerapia, perdono
efficacia nel tempo
E’ auspicabile un trattamento con un forte razionale
patogenetico in grado di opporsi alla naturale
evoluzione del diabete di tipo 2 ( fenotipizzazione )
Sono disponibili attualmente farmaci potenzialmente in
69
grado di ridurre il declino beta cellulare
70
Conclusioni
La storia naturale del diabete tipo 2 evolve
verso il progressivo depauperamento della
funzione beta cellulare
Gli elementi patogenetici responsabili sono:
l’insulino resistenza e il progressivo declino
della funzione beta cellulare
Al momento della diagnosi clinica si ha già
una ridotta funzione beta cellulare
71