PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA
CARCINOMI DEL RENE
A cura di Umberto Basso, Vittorina Zagonel
L’approccio multidisciplinare integrato è la migliore garanzia di qualità e di efficienza del
percorso diagnostico-terapeutico e assistenziale per i pazienti affetti da carcinomi del rene. Tale
approccio permette oggi una trattamento personalizzato sulle caratteristiche biologiche della
malattia, e sulle condizioni specifiche del singolo individuo. L’Oncologica Medica 1 dello IOV, in
collaborazione con le unità operative e servizi dello IOV, dell’AOU di Padova e Ulss 16,
garantisce al paziente un approccio multidisciplinare lungo tutto il percorso di diagnosi e cura.
Il paziente che giunge all’osservazione dell’Oncologo Medico dell’Istituto Oncologico Veneto (IOV)
con diagnosi di tumore renale accertata o sospetta, viene valutato presso l’Ambulatorio di
Neoplasie Urologiche dedicato.
Prima visita oncologica
La prima valutazione da parte dell’oncologo medico comprende:
- Anamnesi e valutazione clinica completa. È essenziale che il paziente porti alla visita tutta
la documentazione clinica recente in suo possesso, compresi i referti anatomo-patologici,
le lettere di dimissione, nonché i dischetti degli accertamenti radiologici eseguiti al di fuori
dello IOV;
− Programmazione degli esami ematochimici e strumentali per la definizione dell'estensione
di malattia (stadio)
− Comunicazione al paziente riguardo la diagnosi e la prognosi della malattia
− Proposta delle opzioni e obiettivi del trattamento antitumorale (se informazioni già
disponibili);
− Modalità di somministrazione della terapia e possibili effetti indesiderati; modalità per la
prevenzione ed il trattamento, con eventuale acquisizione del consenso informato per la
terapia (se il trattamento è già stabilito )
− Valutazione geriatrica multidimensionale se paziente di età = o superiore a 70 anni.
- Programmazione degli appuntamenti successivi con i recapiti telefonici, fax, e-mail per
consentire di contattare il personale medico e/o infermieristico di riferimento durante il
trattamento.
− Invio relazione di sintesi e delle decisioni in merito, al medico di famiglia.
Inquadramento diagnostico ed esami di stadi azione
Definiscono la diagnosi istologica, l’estensione del tumore primitivo, l’eventuale presenza di
metastasi a distanza. Comprendono:
TAC torace addome-pelvi, con e senza mezzo di contrasto iodato
Scintigrafia ossea
1
-
radiografie mirate dello scheletro (in presenza di dolori ossei)
TC cerebrale (in presenza di cefalea o altri disturbi neurologici)
RX torace ed ecografia addominale nei pazienti con insufficienza renale o controindicazioni
ad eseguire TAC e RMN.
Per i pazienti con pregressa diagnosi di neoplasia renale inviati per la comparsa di lesioni
secondarie sospette (linfonodali, scheletriche o polmonari etc), può essere necessario eseguire
una BIOPSIA tramite prelievo sotto guida TC o ecografica per conferma istologica, ed escludere
eventuali altre neoplasie, cui seguirà adeguato programma di trattamento. Per i pazienti con
diagnosi istologica di neoplasia renale eseguita in altra sede, potrà essere richiesta la revisione dei
preparati istologici.
ISTOLOGIA
Classificazione istopatologica dei tumori maligni del Rene
carcinoma a cellule chiare (circa 70% dei casi)
carcinoma papillare
(10-15%, suddiviso in tipo I e tipo II)
carcinoma cromofobo
(5%)
carcinoma midollare
carcinoma dei dotti collettori (tumori del Bellini),
Tumori Epiteliali
carcinoma con traslocazione Xp11,
carcinoma tubulo-cistico,
carcinomi inclassificabili
Tumori mesenchimali
Angiomiolipoma epitelioide
tumore fibroso solitario
sarcoma sinoviale
altri istotipi rarissimi
Tumore misto epitelio-stromale
Forme miste
epiteliali/mesenchimali
Neoplasie
Linfomi
emopoietiche
Metastasi di altre
Poco frequente
neoplasie
Forme benigne di neoplasie renali sono l’Oncocitoma, angiomiolipoma, adenoma metanefrico e
altre forme più rare. La forma istologica più frequente di tumore maligno del rene è il carcinoma a
cellule chiare, seguono poi altre forme meno frequenti di origine epiteliale o più raramente di
origine mesenchimale, emopoietica. Il rene è raramente coinvolto da metastasi di altri tumori
solidi. La presenza di differenziazione sarcomatoide può essere presente in tutti gli istotipi ed è
associata ad una prognosi peggiore.
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STADIAZIONE TNM (AJCC versione 7.0 del 2010)
T0 Assenza di tumore primitivo nel Rene
(TX se non possibile definire situazione del Rene)
T1 Tumore fino a 7 cm limitato al rene
T2 Tumore oltre 7 cm limitato al rene
Tumore che invade vena renale o tessuto perinefrico ma non la ghiandola
Tumore
T3 surrenale né supera la fascia di Gerota; può invadere vena cava sopra e sotto
il diaframma comprese le pareti della vena cava
T4 Tumore che invade per contiguità il surrene oppure supera fascia di Gerota e
invade le strutture adiacenti
Linfonodi
N0 Linfonodi regionali negativi (NX se non determinabili)
N1 Uno o più linfonodi regionali coinvolti
Metastasi
M0
M1
STADIO I
STADIO II
STADIO III
STADIO IV
Assenza di metastasi a distanza
Presenza di metastasi a distanza
T1
T2
T1 o T2
T3
T4
Qualsiasi T
N0
N0
N1
N0 o N1
Qualsiasi N
Qualsiasi N
M0
M0
M0
M0
M0
M1
TRATTAMENTO
Il trattamento viene stabilito in base all’estensione della malattia (TNM) e alle condizioni cliniche
del paziente.
PAZIENTI CON TUMORE LIMITATO AL RENE
L’intervento chirurgico è il trattamento di scelta e può consistere nell’asportazione completa del
rene o della sola neoplasia, e può essere eseguito anche in laparoscopia per consentire un più
rapido recupero post-operatorio. In alternativa possono essere proposte terapie locali come
radiofrequenza o crioterapia.
Terapie adiuvanti: al momento non ci sono indicazione a terapia adiuvanti dopo intervento
chirurgico con asportazione completa del tumore primitivo.
Terapie neo-adiuvanti: In pazienti selezionati con malattia localmente avanzata (coinvolgimento
vena renale o vena cava; linfadenopatie loco-regionali) può essere presa in considerazione una
terapia sistemica con inibitori tirosin-chinasici (sunitinib o pazopanib), con lo scopo di ridurre la
massa tumorale, favorire l’intervento chirurgico e valutare precocemente la responsività del
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tumore al trattamento che potrebbe giustificare interventi chirurgici estesi sia sul primitivo che
sulle eventuali metastasi resecabili.
FOLLOW-UP: Circa il 50% dei pazienti operati per carcinoma renale possano sviluppare recidive
locali o sistemiche, sia precocemente che anche oltre 10 anni dall’intervento. Non esiste
dimostrazione che programmi di controlli ravvicinati possano impattare sulla sopravvivenza
globale dei pazienti, però l’eventuale riscontro precoce di ripresa di malattia locale o a distanza
potrebbe consentire la guarigione mediante l’asportazione chirurgica, oppure un migliore
controllo a lungo termine di un minore carico di malattia metastatica. A seconda del rischio di
ripresa di malattia (che dipende principalmente dal diametro della massa tumorale, dal
coinvolgimento o meno dei linfonodi, dal grado di Furhman (da 1 a 4 in base all’aspetto dei nuclei
cellulari), dalla presenza o meno di una componente sarcomatoide e di necrosi tumorale,
dall’identificazione dell’istotipo classico a cellule chiare oppure istotipi meno frequenti come
carcinoma papillare, cromofobo, midollare o dei Dotti Collettori), il follow up dei pazienti sarà
diverso e dipendente anche dalle comorbidità, dalla presenza o meno di sintomi, ed eventuale
riscontro di reperti dubbi ai precedenti controlli.
Programma di follow-up.
Pazienti a basso rischio 0-2 anni
3-5 anni
Pazienti ad alto rischio
0-2 anni
3-5 anni
Tutti i pazienti
Oltre 5 anni
Esami ematochimici, Rx torace, ecografia addominale e
visita oncologica ogni 6 mesi
Esami ematochimici, Rx torace, ecografia addominale e
visita oncologica ogni 6 mesi
Esami ematochimici, TAC torace, addome e pelvi, visita
oncologica ogni 3-4 mesi
Esami ematochimici TAC torace e addome e pelvi, visita
oncologica ogni 6 mesi
controllo annuale
Nel paziente sottoposto a nefrectomia per tumore renale, particolare attenzione deve essere
posta al monitoraggio della funzione renale e della pressione arteriosa, oltre ad evitare
l’assunzione di farmaci nefrotossici. L’esecuzione di TAC o RMN con gadolinio deve sempre essere
preceduta da rivalutazione della funzione renale e accompagnata da abbondante idratazione.
L’assunzione di acetilcisteina (il giorno prima ed il giorno stesso della infusione del MDC iodato)
può essere utile per limitare il danno renale.
PAZIENTI CON MALATTIA AVANZATA
Negli ultimi anni si sono resi disponibili numerosi nuovi farmaci biologici per il trattamento del
tumore del rene in fase avanzata. Tali farmaci hanno contribuito a migliorare sostanzialmente la
sopravvivenza e anche la qualità della vita dei pazienti in fase avanzata di malattia.
La malattia metastatica non ha un andamento univoco ed in alcuni casi può essere indicato prima
di iniziare una terapia, effettuare un secondo controllo a distanza di circa 3 mesi per valutare la
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velocità di evoluzione della malattia. Gli obbiettivi principali del trattamento sono quelli di ridurre
o posticipare l’insorgenza dei sintomi legati alla malattia, di migliorare la qualità della vita e di
prolungare la sopravvivenza. I farmaci biologici oggi disponibili sono farmaci antiangiogenici a
somministrazione orale (sunitinib, pazopanib, sorafenib, everolimus, axitinib). Altri farmaci
(temsirolimus e bevacizumab) richiedono invece una somministrazione endovenosa. L’interferonealfa (oggi più raramente utilizzato), viene iniettato per via intramuscolare. Il trattamento
endovenoso con Interleuchina 2 ad alte dosi, riservato a pazienti giovani con malattia a buona
prognosi, richiede invece ricovero ospedaliero.
La scelta del trattamento (tipo di farmaco, altre eventuali terapie) viene stabilito in base a:
-andamento ed estensione della malattia metastatica
-caratteristiche istologiche e molecolari di malattia
-classe prognostica di Motzer o di Heng
- presenza e intensità di sintomi legati alla malattia
-condizioni generali e autonomia funzionale del paziente
-comorbidità ed età del paziente
-terapia farmacologica concomitante
-risposta e tolleranza ai trattamenti precedenti
-preferenza del paziente in relazione ai possibili effetti collaterali attesi dei diversi agenti
-disponibilità di trial clinico
SCHEMI TERAPIA
Sunitinib
Pazopanib
Sorafenib
Axitinib
Everolimus
Bevacizumab
Interferone alfa
Temsirolimus
DOSE-SOMMINISTRAZIONE
50mg /die os dose unica
x 28 gg
800mg per os die unica dose
(a digiuno)
800 mg, per os suddivisi in 2
dosi giornaliere (a digiuno)
5 mg os in 2 dosi giornaliere
(massimo 10 mg x 2)
10mg os die unica dose
10mg/kg endovena
9MU im per 3 giorni alla
settimana
25 mg ev ogni 7 giorni
FREQUENZA
4 sett. di terapia seguite da 2 sett. di
pausa, 1 ciclo= 6 settimane
continuativamente 1 ciclo=28 giorni
continuativamente 1 ciclo=28 giorni
continuativamente 1 ciclo=28 giorni
continuativamente 1 ciclo=28 giorni
2 dosi in 28 giorni, 1 ciclo= 28 giorni
12 dosi in 28 giorni, 1 ciclo=28 giorni
4 dosi in 28 giorni, 1 ciclo=28 giorni
In base alla tolleranza, possono essere necessarie riduzioni di dosaggio e/o pause terapeutiche di
qualche giorno.
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PREVENZIONE E TRATTAMENTO DEI PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI
ANTIANGIOGENICI
I farmaci antiangiogenici hanno effetti indesiderati diversi, la cui intensità può variare molto da
paziente a paziente e per i quali è dimostrato che adeguate misure preventive possono limitare
intensità e ridurre il disagio dei pazienti. Nella tabella a seguire vengono presentati i principali
suggerimenti e consigli per la prevenzione ed il trattamento di tali effetti.
TOSSICITA’
Ipertensione
Farmaci
ACE inibitori o Sartani
Beta-bloccanti
Diuretici
Calcio-antagonisti
Alfa-antagonisti
Tossicità cutanea
●Evitare esposizione al caldo, solventi, ● Applicazioni locali frequenti
(Hand-Foot Syndrome) sostanze irritanti e taglienti;
di creme lenitive
●usare detergenti neutri senza
profumi
● Applicazioni di creme
●Portare scarpe comode
all’urea in caso di ipercheratosi
●Non forare vescicole né strappare
pellicine
●Accurata manicure o pedicure in
caso di callosità
Diarrea
● fare pasti piccoli, leggeri e frequenti; ● Loperamide
● ridurre il consumo di fibre e legumi
● bere spesso fino a 2 litri al giorno e ● Racecadotril
in piccole quantità
● evitare alcool e caffè;
● Fermenti lattici
Nausea e vomito
Stanchezza
Suggerimenti
Evitare cibi salati
Evitare situazioni di stress psico-fisico
Evitare caffè e bevande con caffeina
Evitare sovrappeso
●Pasti piccoli e frequenti
● assumere liquidi a piccoli sorsi,
preferibilmente lontano dai pasti
● evitare cibi pesanti, con sapori o
odori forti, non fumare
● preferire cibi secchi
●Evitare di sostare nei luoghi di
preparazione o conservazione dei cibi
(odori sgradevoli)
●Mantenere una regolare attività
fisica (passeggiate, cyclette)
● pianificare le attività della giornata
inserendo pause di riposo.
● Svolgere attività rilassanti e
appaganti nel corso della giornata.
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● Metoclopramide
● Ondansetron/granisetron o
tropisetron
● Desametazone
● Polivitaminici*
● Carnitina*
● Cortisonici*
(*efficacia incerta)
● Dieta bilanciata
Mancanza di appetito
Mucosite orale
●assecondare i propri gusti per i cibi
preferiti, evitare spezie e alcolici.
●assumere bevande nutrienti e
ipercaloriche come spuntini
●masticare lentamente
●regolare attività fisica
● igiene accurata, lavaggio frequente
dei denti e delle protesi
●evitare il fumo e i cibi che possono
irritare (alcol, agrumi, aglio, spezie);
●Preferire cibi morbidi e freschi
(frullati, omogeneizzati, gelati, yogurt,
etc);
●bere frequentemente.
●megestrolo acetato
●sciacqui con colluttori diluiti
o con bicarbonato di sodio;
● applicazioni locali di gel o
spray contenenti lidocaina o
altri anestetici locali
Ai pazienti viene consigliato di registrare in diario personale la regolare assunzione della terapia
farmacologica oncologica e non-oncologica, assieme ai valori della pressione arteriosa ed
eventuali effetti indesiderati. Viene inoltre raccomandato di conservare i farmaci a domicilio in
luogo asciutto, lontano dalle fonti di calore e dai bambini, e di riportare ad ogni visita le compresse
residue il controlli della terapia assunta.
Valutazione della risposta e tossicità: Nei pazienti in trattamento chemioterapico per la malattia
avanzata vengono eseguite visite oncologiche e controllo degli esami ematochimici a cadenza
mensile; la valutazione della risposta con TAC ogni circa 3 mesi. Per la valutazione della risposta si
utilizzano i criteri dimensionali (RECIST) e della variazione di densità delle lesioni (CHOI).
Durata del trattamento: dipende dalla tolleranza e dalla risposta al trattamento. Sono possibili
pause terapeutiche per i pazienti con malattia in risposta o stabile, in trattamento da oltre 12
mesi; alla ripresa di malattia viene generalmente ripresa la stessa terapia interrotta in precedenza.
Fattori Prognostici e Predittivi
Al momento non sono disponibili fattori validati bioumorali o biomolecolari predittivi di risposta ai
trattamenti con inibitori tirosin-chinasici o mTOR inibitori. Svariati studi condotti su polimorfismi
genetici di geni implicati nei pathways angiogenetici e nel metabolismo di questi farmaci hanno
dato risultati contrastanti, pertanto il loro utilizzo rimane al momento solo speculativo. La
determinazione delle cellule tumorali circolanti, biomarcatore prognostico nel carcinoma
mammario e del colon-retto, è in fase di valutazione in progetti di ricerca attivi presso lo IOV,
come fattore predittivo/prognostico nei tumori renali.
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Algoritmo di trattamento del carcinoma renale
Terapie adiuvanti
(post-intervento)
Nessuna
Terapie neo-adiuvanti
(pre-intervento)
In casi selezionati: suntinib o pazopanib per 3-6 mesi, da
interrompere 1 settimana prima dell’intervento.
Classe di Rischio
Basso o intermedio
Precedente
trattamento
nessuno
Malattia
avanzata
Prima
linea
Alto rischio
nessuno
Sunitinib
Pazopanib
Basso o intermedio
Malattia
avanzata:
Seconda
linea
Sorafenib
Bevacizumab
IFN
Temsirolimus
Alto rischio
Sunitinib
(raramente
Temsirolimus
candidabili a seconda
linea di trattamento)
Opzioni di trattamento
-Sunitinib
-Pazopanib
-Bevacizumab + interferone
-Interleuchina 2 alte dosi, ( pazienti
selezionati)
-Sunitinib
-Pazopanib
-Temsirolimus
-Solo terapie di supporto
-Everolimus
-Sorafenib
-Axitinib
-Everolimus
-sunitinib
-Everolimus
-sunitinib
+ -Sunitinib
-Sorafenib
-Sunitinib
-Sorafenib
-Everolimus
-Sunitinib
In presenza di istotipo con estesa componente sarcomatoide, valutare in seconda linea
schemi con antracicline e gemcitabina. Nei carcinomi dei dotti collettori (tumore del Bellini)
valutare l’utilizzo in seconda linea di cisplatino e gemcitabina, o antracicline.
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Altri trattamenti per malattia avanzata
Qualora le lesioni scheletriche siano diffuse e sintomatiche è indicato l’utilizzo mensile di
Bisfosfonati (acido zoledronico o pamidronato), in associazione a vitamina D., previa Rx
ortopantomografia basale e se necessario valutazione odontoiatrica o maxillo-faciale (per
escludere problemi dentari attivi e/o necessità di estrazioni o altri trattamenti odontoiatrici
invasivi) per la prevenzione della osteonecrosi mandibolare. Pazienti con insufficienza renale o
intolleranti all’acido zoledronico, possono essere trattati con denosumab (sottocute mensile).
La radioterapia può essere indicata a scopo palliativo (lesioni scheletriche dolenti o compressione
midollare da localizzazioni vertebrali destruenti), inoltre possono essere indicati trattamenti locoregionali (radiofrequenze o crioterapia su lesioni epatiche, tessuti molli, ossee, polmonari etc).
Nefrectomia nella malattia avanzata: Qualora il tumore renale si manifesti all’esordio in fase
metastatica, in alcuni casi può essere indicato procedere comunque alla rimozione chirurgica del
tumore primitivo, e in ogni caso è necessario un accertamento istologico. L’asportazione del
tumore primitivo può essere eseguito prima della terapia sistemica oppure dopo almeno 2 cicli di
trattamento, allo scopo di valutare la risposta del tumore al trattamento. Pazienti con
Performance Status scaduto o gravi comorbidità traggono minore beneficio dalla nefrectomia con
ritardo nell’inizio della terapia sistemica; in questi casi è preferibile iniziare un trattamento
sistemico e rivalutare l’ipotesi chirurgica se strettamente necessaria.
Metastasectomia: Pazienti con uno o pochi siti di malattia metastatica (soprattutto se a sede
polmonare), con risposta duratura al trattamento sistemico, possono essere valutati per resezione
chirurgica della malattia metastatica, possibilmente sempre con intento di radicalità oncologica. In
caso di assenza di malattia residua, la terapia sistemica viene generalmente interrotta in attesa
della eventuale progressione radiologica.
Per i pazienti di età superiore ai 70 anni, alla prima visita in Oncologia, viene proposta una
Valutazione Geriatrica Multidimensionale (VGM), attraverso la quale è possibile definire in modo
più completo lo stato di salute del paziente, la sua indipendenza e gli eventuali bisogni sociosanitari. L’esito della VGM permette di orientare l’oncologo nella scelta del trattamento più
opportuno e stabilire il grado di tollerabilità dei trattamenti oncologici e definire l’attesa di vita in
relazione allo stadio del tumore e alla comorbidità associata. Sono disponibili programmi di
trattamento specificatamente ideati per i pazienti anziani, al fine di non escludere nessun paziente
da trattamenti antitumorali potenzialmente attivi. Pazienti molto sintomatici per la malattia
neoplastica o con comorbidità che ne condizionano pesantemente le capacità motorie e
l’autonomia, hanno una minor probabilità di trarre beneficio dal trattamento e una maggior
probabilità che la chemioterapia possa peggiora la qualità della vita. In questi pazienti è possibile
utilizzare un trattamento a dosi ridotte, o ottimizzare il supporto palliativo.
Presso l’U.O.C. di Oncologia Medica 1 dello IOV sono inoltre attivi diversi protocolli sperimentali
nazionali ed internazionali clinici, approvati dal comitato di bioetica, con l’utilizzo di nuovi farmaci
chemioterapici o biologici. Tali studi sono disponibili per tutti i pazienti e vengono proposti sulla
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base dello stadio di malattia e delle caratteristiche biologiche della malattia e delle condizioni del
paziente.
Pazienti affetti da Von Hippel Lindau e altre sindromi ereditarie
Pazienti con carcinoma renale sviluppato nell’ambito della sindrome di Von Hippel Lindau
richiedono una presa in carico particolare in relazione al possibile coinvolgimento di svariati organi
(retina, sistema nervoso centrale, rene, pancreas, surreni, etc) e vengono seguiti in stretta
collaborazione con l’Unità dei Tumori Ereditari dello IOV dove viene valutato l’assetto genetico e
vengono presi in carico tutti i membri della famiglia portatori del gene alterato per le opportune
procedure di counselling genetico e monitoraggio clinico a lungo termine. Sono coinvolti svariati
specialisti fra cui radiologi, patologi, radiologi interventisti, neurochirurghi, urologi, endocrinologi,
etc.
Più rare forme ereditarie (carcinoma renale papillare familiare, sindrome di Birt-Hogg-dubè, etc)
vengono pure prese in carico in modo multidisciplinare.
Cure simultanee
Negli ultimi anni un numero consistente di studi condotti in pazienti oncologici in fase metastatica,
ha dimostrato l’utilità di associare, in modo sistematico, alle terapie antitumorali anche le cure
palliative, ottenendo non solo un beneficio su tutti i parametri di qualità della vita (obbiettivo
prioritario in questa fase di malattia), ma in qualche caso, anche un prolungamento della
sopravvivenza. L’applicazione delle cure simultanee ha dimostrato anche di garantire il corretto
setting di cura a fine vita, di migliorare la soddisfazione del paziente e di ridurre i costi e sono
considerate oggi il paradigma della migliore assistenza per il malato oncologico in fase avanzata
e/o metastatica.
In occasione della prima visita o alla diagnosi di malattia metastatica, a tutti i pazienti viene
somministrato il termometro del distress attraverso il quale si ha una prima rilevazione del grado
di distress globale del paziente (fisico, funzionale, sociale, psicologico e spirituale). In base ad esso
vengono identificati i bisogni ed avviati i percorsi istituzionali e domiciliari appropriati attraverso i
colloqui psicologici, il servizio di nutrizione, la terapia antalgica e l’assistenza domiciliare in
collaborazione con il MMG/distretti. La precoce attivazione dei servizi di presa in carico
domiciliare, a seconda dei bisogni espressi dal paziente e dalla sua famiglia, garantiscono il più
idoneo setting di cura nella fase avanzata di malattia.
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