INTERAZIONI TRA FARMACI o
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Somministrazione contemporanea di:
- 2 o più farmaci;
- 1 farmaco + certi alimenti
- 1 farmaco + droghe vegetali
- 1 farmaco + inquinanti ambientali
(compreso il fumo di tabacco).
FATTORI DI RISCHIO
la probabilità di interazioni crescono con
l’aumentare del numero dei farmaci assunti
(politerapie);
durata
della
terapia
con
farmaci
interagenti;
modificazioni fisiologiche;
presenza di pluripatologie o patologie
cronico-degenerative: malattie epatiche o
renali, scompenso cardiaco modificano la
cinetica dei farmaci.
CATEGORIA
A RISCHIO
Pluripatologie ⇒ Politerapie
ANZIANI
Cronicità dei trattamenti
Alterazioni farmacocinetiche
Gli anziani hanno un rischio di sviluppare patologie
iatrogene quasi doppio rispetto ai soggetti più giovani.
1 ricovero su 10 in un reparto geriatrico è correlato a
patologie iatrogene.
NON E’ NECESSARIO CHE I DUE FARMACI
VENGANO SOMMINISTRATI INSIEME:
ALCUNI
FARMACI SONO IN GRADO DI
CONDIZIONARE
LA RISPOSTA AD UN FARMACO ASSUNTO
IN UN TEMPO SUCCESSIVO
LE INTERAZIONI TRA
FARMACI
Possono avere CONSEGUENZE POSITIVE:
infatti molto spesso farmaci diversi vengono
somministrati in associazione proprio per ottenere
- un effetto terapeutico più intenso, o di maggiore
durata;
- per ridurre le dosi e quindi la tossicità dei singoli
componenti;
- per ritardare lo sviluppo di resistenza, nel caso di
chemioterapici antiinfettivi o antitumorali.
Esempi di farmaci comunemente usati in associazione a scopo terapeutico
INDICAZIONI CLINICHE
FARMACI
Immunosoppressione posttrapianto
Corticosteroidi, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus,
anticorpi monoclonali
Infezioni batteriche
Antibiotici beta-lattamici (penicilline, ciclosporine),
aminoglicosidi (gentamicina)
AIDS
Inibitori della trascrittasi e inibitori della proteasi
Dolore
FANS e codeina
Ipertensione arteriosa
Diuretici, β-bloccanti, ACE-inibitori, Ca-antagonisti, αbloccanti
Asma bronchiale
β2-agonisti, corticosteroidi, antimuscarinici, antagonisti
dei leucotrieni, sodio cromoglicato
Malattie autoimmuni e
trapianto
Corticosteroidi e tacrolimus, micofenolato, azatioprina
Neoplasie
Angenti alchilanti (ciclofosfamide), antracicline
(doxorubicina, daunorubicina) antimetaboliti
(metotrexate, citarabina, 5-fluorouracile)
Morbo di Parkinson
L-DOPA e inibitori della DOPA-decarbossilati, inibitori
delle MAO-B, antimuscarinici
Epilessia
Carbamazepina e fenitoina, valproato
LE INTERAZIONI TRA
FARMACI
Possono avere CONSEGUENZE NEGATIVE:
- riduzione dell’intensità e della durata dell’effetto,
- sommazione di effetti tossici sugli stessi organi o
apparati
- comparsa di effetti tossici del tutto nuovi.
Quando l’assunzione di 2 o +
farmaci induce una reazione
imprevedibile e dannosa per la
salute del paziente si parla di
REAZIONE AVVERSA
REAZIONI AVVERSE SERIA
Reazione avversa seria: qualsiasi evento che
1) Causano incapacità persistente o invalidità;
2) Causano o prolungano l’ospedalizzazione;
3) Uso inappropriato o dipendenza;
4) Minacciosi per la vita o fatali.
1
INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
2
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
BIOTRASFORMAZIONE
ESCREZIONE
3
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE
I farmaci, se miscellati fra loro, possono essere inattivati
(neutralizzazione, precipitazione) o trasformati in
composti tossici.
ESTERNO: prima
dell’assorbimento
• Neutralizzazione
Chimica
Farmaco A
+
INTERNO: nell’organismo
dopo che il farmaco è stato Farmaco B
Inattivazione
Chimico--fisica
Chimico
assunto (es: tetracicline +
calcio)
Effetto finale assente
INTERAZIONI DI TIPO
FAMACOCINETICO
ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
TUTTE LE FASI DELLA FARMACOCINETICA SONO
INFLUENZATI DALLA VARIABILITÀ INTERINDIVIDUALE:
FATTORI GENETICI (POLIMORFISMO GENETICO)
FATTORI FISIOLOGICI (ETA’, SESSO, GRAVIDANZA,
DIGIUNO)
FATTORI PATOLOGICI (MALATTIE EPATICHE O RANALI)
INTERAZIONI IN FASE DI
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
Assorbimento orale
La maggior parte dei farmaci viene somministrato per via orale,
assorbita nel GI per diffusione passiva.
FATTORI CHE MODIFICAMO L’ASSORBIMENTO:
1. gradiente di concentrazione ai lati della mucosa GE;
2. area della superficie assorbente;
3. motilità intestinale;
4. grado di liposolubilità della sostanza;
5. pH del mezzo in cui il farmaco è disciolto e dal suo pKa;
INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE NEL LUME
GASTROINTESTINALE
1. Ferro + levodopa/metildopa: diminuisce
l’assorbimento e di conseguenza l’efficacia
2. Antiacidi (contenenti Ca, Al e Mg) effetti chelanti
su tetracicline, chinoloni, penicillamine; formazione
di complesso insolubile che precipita con minor
assorbimento
3. Carbone attivo: Diminuisce l’assorbimento della sost
tossica
4. Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo):
diminuiscono la biodisponibilità di tutti i farmaci
acidi
PASSAGGIO DI UN FARMACO PRIVO DI CARICA ATTRAVERSA UNA
MEMBRANA
Solo la forma indissociata (farmaco privo di cariche, non ionizzato) della
sostanza è liposolubile e soltanto questa può attraversare le membrane biologiche
per diffusione passiva
Acido debole
Base debole
H+
H+
A-
HA
BH+
H+
H+
HA
B
A-
Diffusione della forma non ionizzata di un acido
debole attraverso le membrane lipidiche
BH+
B
Diffusione della forma non ionizzata di una base
debole attraverso le membrane lipidiche
L’ambiente acido dello stomaco favorisce l’assorbimento degli acidi deboli (salicilati e barbiturici)
che si presentano in forma non-ionizzata.
L’aumento del pH a 5,3 nell’intestino determina un maggior assorbimento di basi deboli come i βbloccanti e alcuni antidiabetici (tolbutamide)
Il rapporto tra le due forme: carica e non carica è determinata dal pH nel sito di
assorbimento e dal suo grado di ionizzazione
Questa capacità, cioè il grado di ionizzazione di un composto ad un determinato pH,
è indicato dal pKa che esprime il log. Negativo della costante di dissociazione
Più è basso il pKa più forte è l’acido
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UNA BASE DEBOLE
Ka
BH+
B + H+
pKa = pH + log10
[BH+]
[B]
Il coefficiente di dissociazione o pKa è calcolato con l’equazione di
Henderson-Hasselbach
REAZIONE DI IONIZZAZIONE
PER UN ACIDO DEBOLE
Ka
[AH]
pKa
=
pH
+
log
+
10
AH
A +H
[A-]
La forma ionizzata, BH+ o A-, presenta una solubilità nei lipidi molto
bassa (idrosolubile),
La forma non ionizzata, B o AH, presenta una solubilità elevata
(liposolubile).
pH dei liquidi gastrointestinali modificano il
processo di assorbimento
SOSTANZE ALCALINIZZANTI AUMENTANO IL PH DEL MEZZO
E FAVORISCONO L’ASSORBIMENTO DI FARMACI BASICI E
RALLENTANO QUELLO DI FARMACI ACIDI
antiacidi , antagonisti dei rec H2 e inibitori della pompa protonica
possono provocare l’assorbimento degli antidiabetici (glibenclamide,
glipizide, tolbutamide) inducendo potenziale ipoglicemia
Man mano che aumenta il pH si
ha un intrappolamento ionico
(farmaco acido più concentrato)
Barbiturici e
aspirina sono
assorbiti nello
stomaco
Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base
debole (petidina) tra i compartimenti acquosi.
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
BASICO
Scarso
assorbimento
Tassi ematici
modesti
Forte ionizzazione
Nel rene
Scarso
riassorbimento a
livello tubulare
Buona
eliminazione
Nello stomaco
(pH acido)
FARMACO
ACIDO
Tassi ematici
elevati
Scarsa ionizzazione
Barbiturici e aspirina
sono assorbiti nello
stomaco
Buono
assorbimento
Nel rene
buono
riassorbimento a
livello tubulare
Scarsa
eliminazione
ALTERAZIONI DELLA MOTILITA’
GASTROINTESTINALE E DELLA VELOCITA’ DELLO
SVUOTAMENTO GASTRICO
SVUOTAMENTO GASTRICO RIDOTTO:
FARMACI ANTICOLLINERGICI (propantelina) e spasmolitici
(mebeverina) riducono la motilità GI e la velocità di assorbimento
del paracetamolo. Il farmaco risulta esposto per un tempo più lungo
all’acido cloridrico, con rischio di parziale degradazione ed
inattivazione
Il CIBO: rallenta la velocità di svuotamento gastrico,
diminuisce la biodisponibilità del farmaco, diminuisce
l’assorbimento
Lo STRESS: aumenta la motilità intestinale, aumenta la
velocità di svuotamento gastrico
FARMACI E CIBO
La presenza o meno di cibo condiziona la rapidità e l’entità
dell’assorbimento gastrico-intestinale
Il cibo rallenta lo svuotamento gastrico, il farmaco è più a contatto
con acidi, viene degradato ed inattivato, ritarda l’assorbimento
In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai
pasti comporta un assorbimento più rapido e completo.
La somministrazione in vicinanza dei pasti può limitare i fenomeni
irritativi alle mucose.
Per somministrazione prima dei pasti si intende:
da 30 a 0 minuti prima del pasto
Per somministrazione dopo i pasti si intende:
entro 30 minuti dopo il pasto
Per somministrazione lontano dai pasti si intende:
3-4 ore prima o dopo il pasto
EFFETTO DELLA CONTEMPORANEA ASSUNZIONE DI CIBO
SULL'ASSORBIMENTO DI ALCUNI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA
ORALE
Assorbimento ridotto
Assorbimento aumentato
---------------------------------------------------------------------------------------------Eutirox
Ampicillina
Griseofulviana
Amoxicillina
Carbamazepina
Rifampicina
Propranololo
Aspirina
Metoprololo
Isoniazide
Spironolattone
Levodopa
Idralazina
•
Carne alla brace:
•
Dieta ricca di grassi:
•
Dieta ricca di fibre:
attiva il sistema microsomiale epatico causando un aumento del
metabolismo della teofillina
facilita la dissoluzione e l’assorbimento della griseofulvina,
antimicotico molto liposolubile, che non viene assorbito a
digiuno
Riduce la biodisponibilità di digossina e levostatina
•
L’assunzione di tiramina, sostanza che libera catecolamine e
che è presente in vari cibi (birra, vino, formaggi stagionati)
può causare gravi crisi ipertensive in soggetti che assumono
contemporaneamente inibitori delle MAO
•
Cavoli, cavoletti, rape e broccoli aumentano il metabolismo
intestinale e/o epatico di alcuni farmaci mediante induzione
enzimatica
•
Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi)
•
Farmaci che agiscono sul SNC + alcool
•
Warfarin + succo di mirtillo
•
Diversi farmaci + succo di pompelmo
le tetracicline (antibatterici) si legano al calcio
contenuto nel latte (o formaggi) e questo impedisce
il loro assorbimento.
importanti variazioni della dieta (soprattutto se
comprendono insalate e verdure) e del consumo di
alcol possono anche modificare il controllo della
terapia anticoagulante con warfarin
il succo di pompelmo inibisce il sistema microsomiale
epatico (CYP3A4) aumentando la biodisponibilità di
terfenadina e delle statine (evitare l'assunzione)
Farmaci e succo di pompelmo
Classe
Farmaci
Possibili eventi avversi
Ansiolitici
Buspirone, diazepam
midazolam,triazolam
↓ capacità psicomotorie, ↑
della sedazione
Antiaritmici
Amiodarone
Aritmie
Antidepressivi
Clomipramina
Sonnolenza, depressione resp.
Antiepilettici
Carbamazepina
Sonnolenza, atassia, nausea
Antistaminici
Terfenadina
Aritmie, prolungamento Q-T
Calcioantagonisti Amlodipina, felodipina
Nifedipina, nimodipina
Tachicardia, ipotensione
Secondo i dati pubblicati dalla FDA, fino ad oggi la
tossicità da terfenadina può essere correlata a 396
decessi. In particolare sono stati segnalati 39 casi
di torsades de pointes, 145 casi di allungamento
dell’intervallo QTc e 207 casi di arresto cardiaco.
Monahan BP et al. JAMA 1990;264:2788–
279090
TERFEADIA
ota: il succo di pompelmo aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina (evitare l'assunzione)
ITERAZIOI
RILEVAZA
CLIICA
GRAVE
AMPREAVIR e
simili
POSSIBILI EFFETTI
cardiotossicità
(allungamento
dell'intervallo QT,
torsioni di punta,
arresto cardiaco)
AESTETICI IALATORI ALOGEATI
FLUVOXAMIA
ATIARITMICI DI CLASSE I
FOSCARET
ATIARITMICI DI CLASSE III
ISRADIPPIA
ATIBIOTICI MACROLIDICI
LIDOFLAZIA
ATIDEPRESSIVI TRICICLICI
MIBEFRADIL
ATIPSICOTICI
EFAZODOE
ATIMICOTICI IMIDAZOLICI
PROBUCOLO
BEPRIDIL
SERTRALIA
CHIOLOICI
VELAFAXIA
CISAPRIDE
CO-TRIMOSSAZOLO
DOLASETRO e simili
DROPERIDOLO
MECCAISMO
D'AZIOE
inibizione della
metabolizzazione
dell'amprenavir
COMPORTAMETO
CLIICO
evitare questa
associazione
Flusso ematico
Variazioni del flusso ematico nella regione splancnica possono
provocare un rallentamento dell’assorbimento dei farmaci: es βbloccanti possono interferire con l’assorbimento di composti
sensibiliall’effetto di primo passaggio
Competizioni per maccanismo di trasporto attivi
Farmaci che competino per lo stesso meccanismo di trasporto
nell’intestino tenue
Alterazioni della flora batterica intestinale
La flora batterica intestinale è in grado di metabolizzare diversi
farmaci (levodopa e sulfasalazina). La contemporanea assunzione di
antibiotici può alterare questo processo, determinando una ridotta
conversione metabolica della sulfasalazina nel suo composto attivo o
un’aumentata biodisponibilità di digossina o levodopa, che in
condizioni normali verrebbero parzialmente degradate
ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
Processo attraverso cui il farmaco
lascia il torrente circolatorio ed
entra nell’interstizio (liquido
extracellulare) e/o nelle cellule
dei tessuti (liquidi intracellulari)
PRINCIPALI PROTEINE CHE LEGANO I FARMACI
ALBUMINA:
-contenuta nel plasma (4g/dl) e nello spazio extracellulare,
-mantiene la pressione colloide osmotica entro il letto
vascolare
-lega sostanze acide e neutre
α1-acida-GLICOPROTEINA:
-80-120 mg/dl
-Lega sostanze basiche lipofile acida
K1
[farmaco libero] + [proteina] ⇔ [farmaco-proteina]
K2
La concentrazione del farmaco libero e la concentrazione della proteina sono
in equilibrio con la concentrazione del farmaco legato alla proteina
KA (costante di affinità)= k1/K2 (L/Mole)
KD (costante di dissociazione)= K2/K1 (Moli/L)
COMPETIZIONE TRA FARMACI PER IL LEGAME
A
FARMACI DI CLASSE I: la
dose è più bassa dei siti di
legame disponibile
albumina
Farmaco
Dose/capacità ↓
La maggior parte
delle molecole del farmaco
è legata all’albumina e la
concentrazione di farmaco
libero è scarsa
C
SOMMINISTRAZIONE DI UN
FARMACO DI CLASSE I E DI
UN FARMACO DI CLASSE II
B
FARMACI DI CLASSE II:
la dose è più elevata dei
siti di legame disponibile
albumina
Farmaco
Dose/capacità ↑
La maggior parte
delle molecole di albumina
contiene un farmaco legato;
la concentrazione di farmaco
libero è significativa
Quando si
somministra
contemporaneamente
un farmaco di classe
II ha luogo lo
spiazzamento del
farmaco di classe I
Farmaci molto legati...
• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:
–
–
–
–
–
–
–
FANS
Warfarin 99,9% (clearance renale nulla)
doxiciclina
furosemide
chinidina
diazepam
propranololo
ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
INDUZIONE ED INIBIZIONE
ENZIMATICI
I
sistemi
farmaco-metabolizzanti
stimolati
possono
essere
(indotti)
o viceversa inibiti
FARMACO
ATTIVO
-
FARMACI
CIBO
+
+
CONTAMINANTI
AMBIENTALI
farmaco
INATTIVO
farmaco
INATTIVO
autoindottore
FARMACO
ATTIVO
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE A
LIVELLO EPATICO
CYP substrato
CYP inibitore
↑ Delle
concentrazioni
del substrato
CYP substrato
↓ Delle
CYP induttore
concentrazioni
del substrato
↑ TOSSICITA’
↓ EFFICACIA
INDUZIONE ENZIMATICA
Gli induttori enzimatici aumentono l’attività degli enzimi
metabolizzanti, ciò determina una riduzione dei livelli serici di un dato
farmaco
Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in
maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere
individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente
occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque
anche dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina,
che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più
rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al
contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se è
determinata da un induttore con emivita più lunga.
ALCUNI FARMACI CHE
PROVOCANO INDUZIONE
ENZIMATICA
*
AUTOINDUTTORI
Alcool
* Fenobarbital
Fenilbutazone
Aloperidolo
* Pentobarbital
Probenecid
Antistaminici
Pesticidi
Benzene
Barbiturici
Prednisone
DDT insetticidi
Meprobamato
Probenecid
Cloropromazina
Fenacetina
Promazina
Pentobarbital
Fenilbutazone
Protossido
d’azoto
Esobarbital
Rifampicina
Clorofenolato
Griseofulvina
Imipramina
Nicotina
Uretano
* FENITOINA
* CBZ
desametazone
* Stimolano il metabolismo del
warfarin, riducendo l’effetto
anticoagulante nel giro di poche
settimane. Alla sospensione del
farmaco induttore bisogna anche
ridurre il dosaggio del Warfarin per
non andare incontro a pericolose
emorragie da sovradosaggio
INIBIZIONE ENZIMATICA
I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire
reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente
rilevante.
Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un
citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica
senza essere substrato dell’enzima.
La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il
ketoconazolo e l’itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi
completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche
l’eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo
differente; si lega con legame covalente all’enzima e lo inattiva in modo che
l’effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato.
L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano
concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere dopo poche ore
dall’assunzione). L’effetto dell’inibizione sul metabolismo di un altro farmaco
perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore.
Tuttavia , nonostante che l’inibizione insorga rapidamente, la comparsa
dell’effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può
essere più ritardata.
L’inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto
all’induzione enzimatica.
ALCUNI FARMACI CHE
PROVOCANO INIBIZIONE
ENZIMATICA
Allopurinolo
Cimetidina
Androgeni
Eritromicina
Anticolinesterasici
Ciprofloxacina
Clofibrato
Ofloxacina
Cloramfenicolo
Enoxacina
Clorpromazina
Contraccettivi orali
Disulfiram
IMAO
Sulfaniluree
D-tiroxina
Warfarina
* l’inibizione metabolica determina
un prolungamento del tempo di
dimezzamento plasmatico, un
incremento della biodisponibilità e
dell’intensità degli effetti delle
sostanze assunte in associazione
con il farmaco inibente, con
conseguente aumento della
tossicità
ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
1
•
•
•
•
•
•
Tubulo
prossimale
•
•
2
SECREZIONE NEL TUBULO PROSSIMALE
•
Ansa di
Henle
Tubulo
distale
Dotto
collettore
•
••
•
••
•
•
3
RIASSORBIMENTO NEL TUBULO DISTALE
LE INTERAZION TRA FARMACI A LIVELLO
RENALE SI VERFICANO IN SEGUITO:
1.ALTERAZIONE DEL LEGAME CON LE
PROTEINE PLASMATICHE CON
CONVOLGIMENTO DEL PROCESSO DI
FILTRAZIONE GLOMERULARE;
2.INIBIZIONE DELLA SECREZIONE TUBULARE
3.VARIAZIONE DEL PH URINARIO
1
FILTRAZIONE
GLOMERULARE
Arteriola
afferente
•
•
•
•
• •
Arteriola
efferente
•
•
•• •
Filtrato
glomerulare
•
••
Tubulo
prossimale
• Farmaco libero non legato a proteine
c• Farmaco legato ad albumina
I farmaci entrano nel rene
attraverso le arterie renali. Il
farmaco libero, non legato
all’albumina, passa attraverso i
pori capillari, nello spazio di
Bowman, come parte del
filtrato glomerulare. (legame
farmaco-albumina. Es
Warfarin).
La liposolubilità e il pH non
influenzano il passaggio del
farmaco nel filtrato
glomerulare
2
SECREZIONE NEL
TUBULO CONTORTO
PROSSIMALE
Plesso capillare
•
•
•
•
•
•
• •
•
Secrezione attiva dei farmaci
mediata da carrier
•
•
Il farmaco che non era passato nel filtrato glomerulare lascia i glomeruli
attraverso le arteriole efferenti, che si dividono per formare il plesso capillare
che circonda il lume del nefrone.
A differenza del filtrato glomerulare, il sistema di trasporto mediato dai carrier
può consentire di ottenere la massima secrezione dei farmaci persino in condizioni
di elevato legame alle proteine plasmatiche
Sulfamidici, acetazolamide, diuretici tiazidici, indometacina, salicilati, probenecid,
penicilline, cefalosporine, metrotrexato Competizione per il sistema di trasporto
Il probenecid inibisce la secrezione tubulare di penicillina, aumetandone
la concentrazione plasmatica, il tempo di permanenza nell’organismo e il
perdurare nel sito d’azione
3
RIASSORBIMENTO
NEL TUBULO
CONTORTO
DISTALE
•
Plesso capillare
•
•
•
•
•
• •• •
• • ••
• • ••• ••
• • •
•• •
•
•
• • • ••
•
•
Riassorbimento passivo dei
farmaci
Quando il farmaco si muove verso il TCD, la sua concentrazione
aumenta e supera quella dello spazio perivascolare. La liposolubilità
del farmaco e il pH delle urine influenzano il riassorbimento del
farmaco
Composti endogeni
Attivo
(vitamine, zuccheri, aminoacidi)
Riassorbimento
Passivo
Farmaci
MODIFICANDO IL pH POSSIAMO
INFLUENZARE L’ASSORBIMENTO
ED L’ELIMINAZIONE DEL FARMACO
Influenza del pH del mezzo sulla diffusione di sostanze attraverso la barriera
cellulare rappresentata nella figura da uno schema del tubulo renale
Cellula tubulare renale
Cellula tubulare renale
urina
urina
Na+
Salicilato di sodio
CH2-CHNH2
Cl-
COOH
OH
sangue
sangue
COOOH
Salicilato di sodio
CH2-CHN+H3
CH3
CH3
Amfetamina
Amfetamina
Urina alcalina
Cl-
Urina acida
L’escrezione di acido salicilico, un metabolita dell’acido acetilsalicilico, è aumentata se il
liquido tubulare è alcalino, poiché in tal caso l’acido salicilico esiste in forma dissociata,
meno liposolubile.
L’escrezione di amfetamina, una base debole, è aumentata se le urine sono acide poiché
in tal caso essa è allo stato di sale piuttosto che di base libera liposolubile
ALOE
INTERAZIONI
TRA FARMACI
E PRODOTTI
ERBORISTICI
FRANGOLA
SENNA
CASCARA
CASSIA FISTULA
CHINONI
FRANGOLA
CASCARA
ALOE
RABARBARO
SENNA
DROGHE AD ANTRACHINONI
Derivati antrachinonici sono i costituenti attivi di
numerose droghe dotate di attività purgante
si trovano sotto forma di glicosidi, contenenti glucosio o
ramnosio
le droghe contenenti derivati antrachinonici vengono
utilizzate come purganti
l’effetto delle droghe antrachinoniche è in genere lento
ad instaurarsi (8-10 ore più), perché il glicoside deve
raggiungere l’intestino crasso, subire idrolisi ed essere
quindi ridotto; i glicosidi sono quindi considerati dei profarmaci
DROGHE AD ANTRACHINONI
Derivati antrachinonici sono i costituenti attivi di
numerose droghe dotate di attività purgante
L’AZIONE DEI DERIVATI ANTRACHINONICI E’ RICONDOTTA A UN
INCREMENTO DELLA PERISTALSI ESSENZIALMENTE A LIVELLO
DEL COLON DESTRO E DEL SIGMA.
E’ PRESENTE ANCHE UN’AZIONE SUL TRASPORTO DI ACQUA ED
ELETTROLITI: PER INIBIZIONE DELL’ATTIVITA’ Na+/K+-ATPasi
NELLE CELLULE INTESTINALI, SI HA INIBIZIONE DEL
RIASSORBIMENTO DI ACQUA, SODIO E CLORO, MENTRE AUMENTA
LA SECREZIONE DI POTASSIO
EFFETTI COLLATERALI: in caso di uso frequente e prolungato o di
sovradosaggio è possibile un incremento della perdita di acqua e Sali (in
particolare sali di K). Inoltre si può verificare l’eliminazione di proteine
(albuminuria) e sangue (ematuria) nelle urine, nonché un deposito di
pigmenti nella mucosa intestinale (melanosis coli). Possono anche
comparire danni ai nervi intestinali (plesso mienterico)
ATTENZIONE- esiste una interazione importante: L’AUMENTATA
PERDITA DI K (oltre a poter causare aritmie in soggetti cardiopatici)
PUO’ POTENZIARE L’AZIONE DEI GLICOSIDI CARDIOATTIVI, es
digitale e strofanto
L’ipokaliemia indotta dagli antrachinoni può incrementare la tossicità, con
rischio di torsioni di punta, di farmaci antiaritmici (chinidina, idrochinidina)
e di beta bloccanti.
L’ipopotassiemia associata agli antrachinoni può essere aggravata dalla
somministrazione concomitante di corticosteroidi, diuretici e liquirizia.
GINSENG
PARTE UTILIZZATA: radice di Panax ginseng,
medicina cinese. Radice incurvata con rugorosità
trasversale
PROVENIENZA: Coreana (la più pregiata), Cinese,
Giapponese e Americana
CONTIENE:
- 2-3% GINSENOIDI (saponine triterpeniche)
- OLIO ESSENZIALE
- ZUCCHERI, AMIDI, SALI MINERAL, VITAMINE
Stimolante del SNC, tonico e ricostituente, migliora la memoria, az
anabolizzante e “adattogena”
L’ASSUNZIONE CONTEMPORANEAMENTE DI INSULINA O DI
IPOGLICEMIZZANTI ORALI CON IL GINSENG CAUSA
IPOGLICEMIA,CONSIGLIATO MONITORAGGIO DELLA GLICEMIA
PARTE UTILIZZATA: rizoma, radici e
stoloni di Valeria officinalis. Odore
sgradevole
CONTIENE:
-ACIDO VALERIANICO
(valerenico)
VALERIANA
INDICAZIONI: blando sedativo, legata all’inibizione del catabolismo
del GABA, neurotrasmettitore inibitorio del SNC. Azione miorilassante e
spasmolitica
uso cronico porta ad assuefazione.
1. La somministrazione concomitante di valeriana e di benzodiazepine o
barbiturici può determinare un incremento della depressione del SNC
o la riduzione dell’efficacia di tali farmaci.
2. Gli estratti di valeriana infatti sono dotati di affinità per i recettori
centrali e periferici delle benzodiazepine e dei barbiturici oltre che
dei recettori GABA-A. In altri casi, la valeriana ha dimostrato di
poter sostituirsi alle benzodiazepine spiazzandole dal loro legame
recettoriale, ed in tal modo riducendone l’effetto
3. L’assunzione contemporanea di valeriana e analgesici oppioidi può
aumentare il loro effetto sedativo. Tale effetto, osservato finora a
livello sperimentale, potrebbe causare anche depressione
respiratoria. Si sconsiglia pertanto tale associazione.
4. Associando valeriana ad etanolo, può verificarsi un rapido incremento
della sedazione, di moderata entità. Un case report riporta
un’interazione tra valeriana, ginkgo ed etanolo
5. In letteratura è riportato il caso di delirio in un paziente che
assumeva contemporaneamente valeriana, iperico e loperamide
IPERICO
INTERAZIONI
RILEVANZA
CLINICA
MECCANISMO
D'AZIONE
COMPORTAMENTO CLINICO
GRAVE
riduzione dei livelli di
amiodarone
induzione della
metabolizzazione
dell'amiodarone
associazione da evitare
GRAVE
rischio di collasso ed
eccessiva durata
dell'anestesia
non noto
sospendere l'iperico almeno 5
giorni prima dell'intervento
GRAVE
rischio di collasso ed
eccessiva durata
dell'anestesia
non chiarito
sospendere la somministrazione
delll'iperico almeno 5 giorni
prima di usare un anestetico
locale
GRAVE
rischio si sindrome
serotoninica
(ipertensione,
ipertermia, mioclonie,
alterazioni dello stato
di coscienza)
sommazione di effetti
serotoninergici
evitare l'associazione tra
iperico ed SSRI
moderata
aumentato rischio di
sindrome
serotoninergica
effetti serotoninergici
additivi
evitare l'uso associato di
iperico e antidepressivi triciclici
moderata
riduzione
dell'efficacia delle
benzodiazepine
induzione della
metabolizzazione
epatica delle
benzodiazepine
aggiustare le dosi di
benzodiazepine
moderata
sedazione eccessiva
non chiarito
monitorare il paziente; cautela
GRAVE
riduzione della
efficacia
contraccettiva
induzione della
metabolizzazione degli
estrogeni
evitare questa associazione, o
usare un altro metodo di
contraccezione
AMIODARONE
ANESTETICI GENERALI
ALOGENATI
ANESTETICI LOCALI
ANTIDEPRESSIVI SSRI
ANTIDEPRESSIVI
TRICILICI
POSSIBILI EFFETTI
BENZODIAZEPINE
CODEINA
CONTRACCETTIVI
ORMONALI
VERAPAMIL
INTERAZIONI
RILEVANZA
CLINICA
GRAVE
LIQUIRIZIA
POSSIBILI
EFFETTI
MECCANISMO
D'AZIONE
COMPORTAMENT
O CLINICO
riduzione della
efficacia dei Caantagonisti e di tutti
gli antiipertensivi in
generale
ipermineralcorticismo
evitare il consumo
di liquirizia negli
ipertesi
MECCANISMO
D'AZIONE
COMPORTAMENTO
CLINICO
ABCIXIMAB
INTERAZIONI
RILEVANZA
CLINICA
POSSIBILI
EFFETTI
GRAVE
rischio di
emorragia
effetti additivi
sulla coagulazione
evitare questa
associazione
moderata
rischio di
emorragia
inibizione della
trombina e della
aggregazione
piastrinica da parte
della liquirizia
non consumare
liquirizia
GRAVE
rischio di
emorragia
effetti additivi
sulla coagulazione
evitare questa
associazione
ANTICOAGULANTI
LIQUIRIZIA
TICLOPIDINA
1
INTERAZIONI CHIMICO-FISICHE
INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
2
3
- SINERGISMO
- POTENZIAMENTO
- ANTAGONISMO
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
BIOTRASFORMAZIONE
ESCREZIONE
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
- Effetto ADDITTIVO o sommazione
- Effetto di POTENZIAMENTO
- SINERGISMO
- ANTAGONISMO
FARMACODINAMICA
E’ CIO’ CHE IL FARMACO FA ALL’ORGANISMO
Si occupa degli effetti dei farmaci e dei loro meccanismi d’azione.
La farmacodinamica studia gli effetti
biochimici e il meccanismo d’azione dei
farmaci
LEGAME FARMACO-RECETTORE
Il legame farmaco-recettore è responsabile degli
effetti farmacologici e degli effetti indesiderati
Il farmaco interagisce con un recettore e l’effetto
risultante è proporzionale al numero dei recettori
occupati.
L’AZIONE DI DUE O PIU’ FARMACI
SOMMINISTRATI CONTEMPORANEAMENTE O
IN TEMPI RAVVICINATI PUO’ TRADURSI
NELLE SEGUENTI EVIDENZE:
EFFETTO ADDITTIVO E DI SOMMAZIONE
SINERGISMO
POTENZIAMENTO
ANTAGONISMO
EFFETTO ADDITTIVO E DI
SOMMAZIONE
Dovuto principalmente ad interazioni di tipo farmacodinamico
Il risultato dell’azione di due farmaci è una risposta
farmacologica pari alla sommma algebrica delle risposte
individuali
ADDITTIVO
I due farmaci agiscono con
lo stesso meccanismo
d’azione (es: aspirina +
fenacetina)
SOMMAZIONE
I due farmaci agiscono con
diverso meccanismo
d’azione (es: aspirina +
codeina per l’effetto
analgesico)
SINERGISMO
Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che
farmacocinetico
I due farmaci producono un effetto farmacologico
qualitativamenete simile, ma sono in grado di influire
l’uno sull’altro in modo tale che ognuno amplifica
l’azione dell’altro
FARMACODINAMICO
Associazione di sulfamidici
e antifolici (es trimetoprim
+ sulfametossazolo)
FARMACOCINETICO
I due farmaci agiscono su siti diversi e uno
di questi, il sinergista , aumenta l’effetto
dell’altro alterandone la biotrasformazione,
la distribuzione o l’escrezione
POTENZIAMENTO
Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che
farmacocinetico
I due farmaci possiedono un’attività qualitativamente
differente. Solo uno dei due farmaci esercita
l’effetto, il secondo potenzia l’azione del primo
CAFFEINA + PROPIFENAZONE:
EFFETTO ANALGESICO
ANTAGONISMO
Si verifica sia nelle interazioni di tipo farmacodinamico che
farmacocinetico e comporta la riduzione o la scomparsa
dell’effetto terapeutico di uno o più farmaci
Il farmaco può contrastare la’zione dell’altro
attraverso 4 meccanismi
ANTAGONISMO FISIOLOGICO O
FUNZIONALE
ANTAGONISMO FARMACOLOGICO
ANTAGONISMO FARMACOCINETICO O
BIOCHIMICO
ANTAGONISMO CHIMICO
ANTAGONISMO FISIOLOGICO O
FUNZIONALE
Due agonisti agiscono su siti recettoriali diversi, si controbilanciano producendo
effetti contrapposti sulla stessa funzione fisiologica (azione vasodilatatrice
dell’istamina controbilanciata dall’effetto vasocostrittore della noradrenalina)
ANTAGONISMO FARMACOLOGICO
Interferenza nella formazione del complesso agonista-recettore da parte
dell’antagonista (morfina/naloxone, diazepam/flumazenil)
ANTAGONISMO FARMACOCINETICO O
BIOCHIMICO
Il farmaco riduce indirettamente la concentrazione di un altro farmaco nel sito
d’azione, modificandone i parametri farmacocinetici (ADME)
ANTAGONISMO CHIMICO
Reazione tra agonista ed antagonista che si conclude in un prodotto inattivo
(tetracicline + antiacidi con cationi bi-trivalenti o acido cloridrico gastrico +
idrossido di alluminio o bicarbonato di sodio)
ANTAGONISMO
Interferenza farmacologica in grado di
determinare l’annullamento o la riduzione
dell’effetto di un farmaco da parte di un
altro farmaco.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
L’antagonismo competitivo è di tipo reversibile
Farmaco A
AGONISTA
Farmaco B
ANTAGONISTA
L’agonista e l’antagonista si
legano allo stesso recettore.
L’antagonista spiazza dal sito
recettoriale l’agonista
Il legame è di tipo reversibile
(legame debole)
l’effetto finale dipende dalla concentrazione dei due farmaci e dalle
loro affinità per il recettore (Es. oppioidi/naloxone;
acetilcolina/atropina; noradrenalina/a-bloccante).
ANTAGONISMO FISIOLOGICO O
FUNZIONALE
• Due agonisti agiscono su siti recettoriali diversi, si controbilanciano
producendo effetti contrapposti sulla stessa funzione biologica.
Farmaco A
Farmaco B
EFFETTO A # da EFFETTO B
vasodilatatrice dell’istamina controbilanciata dall’effetto azione
vasocostrittore della noradrenalina.
Stimlanti e depressori del SNC
ANTAGONISMO NON COMPETITIVO
L’antagonismo non-competitivo è di tipo irreversibile
Farmaco A
AGONISTA
Farmaco B
ANTAGONISTA
1. L’antagonista si lega allo
stesso sito recettoriale
dell’agonista con un legame
forte (es. organofosforici si
legano
irreversibilmente
all’acetilcolinesterasi).
Farmaco A
AGONISTA
Farmaco B
ANTAGONISTA
2. L’antagonista si lega su un sito
diverso (sito allosterico) dello
stesso recettore. (ex:
benzodiazepine/flumazenil)
ALTERAZIONI DELLA MOTILITA’
GASTROINTESTINALE E DELLA VELOCITA’ DELLO
SVUOTAMENTO GASTRICO
SVUOTAMENTO GASTRICO RIDOTTO:
FARMACI ANTICOLLINERGICI (propantelina) e spasmolitici
(mebeverina) riducono la motilità GI e la velocità di assorbimento
del paracetamolo. Il farmaco risulta esposto per un tempo più lungo
all’acido cloridrico, con rischio di parziale degradazione ed
inattivazione
Il CIBO: rallenta la velocità di svuotamento gastrico,
diminuisce la biodisponibilità del farmaco, diminuisce
l’assorbimento
Lo STRESS: aumenta la motilità intestinale, aumenta la
velocità di svuotamento gastrico