IRCCS
CROB
Sindromi mielodiplastiche e
Leucemie mieloidi acute
Criticità della registrazione
Simona Carone – Registro Tumori Puglia – sez. Taranto
Corso per Operatori dei Registri Tumori
I tumori emolinfopoietici
Criticità nella diagnosi, registrazione e classificazione
Rionero in Vulture (PZ), 15 dicembre 2015
Sindrome mielodisplastica (MDS)
LA “VECCHIA” CLASSIFICAZIONE F.A.B.
(FRENCH – AMERICAN – BRITISH)
1.
2.
3.
4.
Anemia refrattaria
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello
Anemia refrattaria con eccesso di blasti (BLASTI 5-20%)
Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione
(AREB-T) (BLASTI 20-30%)
5. Leucemia Mielomonocitica Cronica
LA CLASSIFICAZIONE F.A.B. è basata principalmente su criteri morfologici
evidenziabili all'aspirato midollare ed allo striscio periferico, tecniche
colorimetriche standard, immunoistochimica e sulla percentuali di blasti nel
midollo.
LA “NUOVA” CLASSIFICAZIONE WHO (WORD HEALTH ORGANIZATION)
998 SINDROMI MIELODISPLASTICHE
TOPOGRAFIA: C42.1
1. 9980/3 Anemia refrattaria
1. Anemia refrattaria senza sideroblasti
2. 9982/3 Anemia refrattaria con sideroblasti
1. Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello RARS
3. 9983/3 Anemia refrattaria con eccesso di blasti
1. AREB (RAEB)
2. AREB I (RAEB I)
3. AREB II (RAEB II)
4. 9984/3 Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione [obs]
1. AREB-T (RAEB-T)
5. 9985/3 Citopenia refrattaria con displasia multilineare
6. 9986/3 Sindrome mielodisplastica con sindrome da delezione 5q (5q-)
7. 9987/3 Sindrome mielodisplastica correlata a terapia, NAS
1.
2.
3.
4.
Sindrome mielodisplastica correlata
a terapia con agenti alchilanti
Sindrome mielodisplastica correlata
a terapia con epipodofillotossina
8. 9989/3 Sindrome mielodisplastica, NAS
1. Preleucemia [obs]
2. Sindrome preleucemica [obs]
LA CLASSIFICAZIONE WHO E’ BASATA SUL TIPO E SUL NUMERO DI CITOPENIE E SULLA
PERCENTUALE DEI BLASTI NEL MIDOLLO
Come si studiano le MDS..
Su sangue periferico:
Esame emocromocitometrico e morfologico del sangue:
 per valutare numero e tipo di citopenie
(Hb, Conta Globuli Rossi, Reticolociti, Leucociti e Piastrine, formula leucocitaria)
Numero elementi/mm3
Esami atti ad escludere altre cause di Anemia
•
•
•
•
•
Hb < 11 g/dL  anemia
PMN < 1500/µl  neutropenia
PLT < 100.000/µl  piastrinopenia
Volume Corpuscolare Medio: deve essere superiore alla norma: > 95 fl
NON ci deve essere uno stato carenziale:
 Fe, Ferritina, VitB12, folati NON devono essere inferiori alla norma
…Come si studiano le MDS
Su agoaspirato midollare:
• Striscio + Mielogramma
valutazione morfologica e quantitativa del midollo al microscopio per
valutare la Cellularità, Diseritropoiesi, Disgranulopoiesi, Displasia MKC,
Percentuale di Blasti, Sideroblastia ad anello
• Immunofenotipo
 citofluorimetria cellule CD34+
Blasti CD34 < 20%
 fenotipi aberranti
La citofluorimetria è spesso indisponibile tra i flussi correnti!!!
• Citogenetica
 Cariotipo: Bandeggio
 FISH (Fluorescence in Situ Hybridization)



5q- (di più facile riscontro), 7q-, 9q- 20q-, 12p- (prognosi favorevole se riscontrate
singolarmente)
Trisomia 8 (prognosi intermedia);
i(17q ) or t(17p), inv(3), translocazione (3;3), cariotipo complesso (>= 3 anomalie) prognosi
sfavorevole
…come si studiano le MDS
Su biopsia midollare:
per determinare la cellularità midollare, il numero dei megacariociti e il
grado della fibrosi
N.B. Diagnosi cliniche NON specialistiche sono
spesso riconducibili ad errore diagnostico
Diagnosi differenziale tra le varie MDS
RA
Sangue
periferico
RARS
RCMD
RCMD-RS
Anemia
Bi- o Pancitopenia
Assenza di blasti
Assenza o rari blasti
Assenza di
corpi di
Auer
< 10^9/l. monociti
Aspirato
midollare
RAEB-1
RAEB-2
Citopenie
MDS-U
MDS - 5q-
Citopenie
Anemia
< 5% di
blasti
< 5% di
blasti
5-19% di
blasti
Assenza o
rari blasti
Assenza di
corpi di
Auer
Corpi di
Auer +
Assenza di
corpi di
Auer
< 10^9/l. monociti
Piastrine
normali o
aumentate
Displasia
Normali o
unilineare
Displasia > 10% in 2 o più Displasia in una o + linee
aumentati
Displasia eritroide
mieloide o
linee mieloidi
mieloidi
(micromega
megacarioci
cariotici)
taria
5-9% di
5-19% di
< 5% blasti
< 5% blasti
< 5% blasti
blasti
blasti
< 15%
> 15%
< 15%
> 15%
sideroblasti sideroblasti sideroblasti sideroblasti
ad anello
ad anello
ad anello
ad anello
Assenza di
Corpi di
Assenza di corpi di Auer
Assenza di corpi di Auer
corpi di
Auer +
Auer
Delezione
isolata 5q
Tracce sul percorso sanitario
ESAME
TRACCIA
•
EMOCROMO
Laboratorio Analisi chimico-cliniche
•
RICOVERO/ACCERTAMENTI IN EMATOLOGIA
SDO/ procedure diagnostiche e per immagine
•
SANGUE PERIFERICO → striscio
SDO per striscio sangue periferico, archivi
ambulatori ematologia, referto dello strisci
•
ASPIRATO MIDOLLARE → striscio
SDO per aspirato midollare, referto dello
striscio, archivi ambulatori di ematologia
•
BOM → esame istologico
SDO per BOM e referto anatomia patologica
•
IMMUNOFENOTIPO
SDO aspirato midollare, archivio laboratorio
analisi chimico-cliniche e/o ematologia
•
CITOGENETICA/BIOLOGIA MOLECOLARE
SDO aspirato midollare, referto di citogenetica,
5q- ; 7q-; 9q- 20q-
referto di biologia molecolare
•
7. Chemioterapia
SDO per chemio
•
8. Follow up
SDO per visite successive, lettera dimissioni
Problemi più rilevanti nella registrazione delle MDS
1. Le MDS sono neoplasie più frequenti nella popolazione anziana 
insorgenza dopo i 70 anni.
Su paziente anziano e/o con comorbità NON vengono eseguite particolari
indagini, spesso NON viene eseguito l’esame istologico e la diagnosi
viene posta su base clinica.
2. Diagnosi differenziale* tra diverse forme mielodisplastiche in base alle
classificazioni più recenti.
2. *diagnosi
differenziale: differenze tra FAB e WHO
• Scomparsa della categoria AREB-T - più del 20 % dei blasti nel
midollo fanno porre diagnosi di LAM (con displasia
multilineare)
• Migliore definizione delle categorie Anemia Refrattaria (RA) e
Anemia Refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS)
• Introduzione di una nuova categoria Citopenia refrattaria con
displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS)
• Suddivisione della categoria RAEB in due sottogruppi, RAEB-1
e RAEB-2, a seconda del numero di blasti nel midollo o nel
sangue periferico (5-9% vs 10-19 %)
• Definizione di una specifica categoria MDS associata alla
delezione (5q) isolata
• Eliminazione della Leucemia Mielomonocitica cronica dalle
categorie incluse nella MDS, e suo inserimento nel gruppo
delle MDS/MPD (Myelodisplastic/Myeloproliferative diseases)
…problemi più rilevanti nella registrazione delle MDS
3. Variabilità entro paziente della valutazione anatomopatologica
(cellularità all’esordio, durante la malattia, evoluzione blastica ed
implicazioni terapeutiche)
4. diagnosi spesso posta ambulatorialmente e non rintracciabile dal
normale flusso delle SDO: possibilità di perdere dei casi
5. Citofluorimetria spesso NON disponibile tra i flussi correnti !!!
6. diagnosi “POVERA” di elementi
7. Causa morte per evoluzione leucemica acuta: difficoltà
nell’individuare il caso nelle schede di morte
Suggerimenti
1. Escludere storie precedenti di MDS
Esempio: MDS - PROFILO ASSISTENZIALE
Escludere storie precedenti di MDS
Terapie mirate
Accertamenti
diagnostici
Ricoveri
Terapie di
sostegno
40201
51882 4240 4242 28983 4241
4289
70713 845
4240 4241
2849 11/02/2011
2841
2849 4281 7078 4660
30/04/2011
51881
485
26/05/2011
2849 7079 3941
23873
07/02/2011
23872
2849
05/07/2011
19/05/2010
1629 2812 4011
20/08/2010
23873
11/11/2010
23872
21/03/2011
28983 MIELOFIBROSI
2849
2849
ANEMIA APLASTICA,NON SPECIFICATA
2841
PANCITOPENIA
23872 SINDROME MIELODISPLASTICA CON LESIONI A BASSO GRADO
23873 SINDROME MIELODISPLASTICA CON LESIONI AD ALTO GRADO
ANEMIA APLASTICA,NON SPECIFICATA
23873 SINDROME MIELODISPLASTICA CON LESIONI AD ALTO GRADO
2812
ANEMIA DA CARENZA DI FOLATI
…suggerimenti
2. Raccogliere conclusione del clinico (specialista)
 diagnosi cliniche NON SPECIALISTICHE sono spesso riconducibili
a errore diagnostico
3. Il ruolo della terapia come elemento di conferma della patologia
- pazienti ad alto rischio : CT e trapianto allogenico (in base all’età),
minitrapianto
- pazienti a basso rischio: terapia di supporto, immunosoppressivi,
androgeni
4. In campo ematologico, per quanto riguarda le SDO, poiché la nuova
versione del codice ICD9-CM è entrato in vigore in tempi diversi nelle
diverse regioni è necessario andare ad esplorare anche i codici della
versione precedente
ICD-9 CM - OLD vs NEW VERSION
OLD
NEW
238.4 Tumori di comportamento incerto della policitemia vera
238.4 Tumori di comportamento incerto della policitemia vera
238.5 Tumori di comportamento incerto di istiociti e mastociti
238.5 Tumori di comportamento incerto di istiociti e mastociti
Mastocitoma SAI
Mastocitoma SAI
Tumore mastocitico SAI
Tumore mastocitico SAI
238.6 Tumori di comportamento incerto delle plasmacellule
238.6 Tumori di comportamento incerto delle plasmacellule
Mieloma solitario
Mieloma solitario
Plasmocitoma SAI
Plasmocitoma SAI
238.7 Tumori di comportamento incerto di altri tessuti linfatici ed emopoietici
238.7 Tumori di comportamento incerto di altri tessuti linfatici ed emopoietici
Malattia linfoproliferativa (cronica) SAI
Escl.: mielofibrosi (289.83)
Malattia mieloproliferativa (cronica) SAI
mielosclerosi SAI (289.89)
Mielosclerosi con metaplasia mieloide
mielosi megacariocitica (207.2)
Mielosclerosi megacariocitica
mielosi SAI (205.9)
Panmielosi (acuta)
leucemia mieloide acuta (205.0)
Sindrome mielodisplastica
leucemia mielomonocitica cronica (205.1)
Trombocitemia idiopatica
Escl.: mielofibrosi (289.8)
238.71 Trombocitemia essenziale
mielosclerosi SAI (289.8)
Trombocitemia essenziale emorragica
mielosi megacariocitica (207.2)
Tombocitosi emorragica
mielosi SAI (205.9)
Trombocitemia idiopatica (emorragica)
Trombocitosi primaria
238.72 Sindrome mielodisplastica con lesioni a basso grado
Anemia refrattaria (RA)
Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS)
Citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD)
Citopenia refrattaria con displasia multilineare e sideroblasti ad anello (RCMD-RS)
238.73 Sindrome mielodisplastica con lesioni ad alto grado
Anemia refrattaria con eccesso di blasti-1 (RAEB-1)
Anemia refrattaria con eccesso di blasti-2 (RAEB-2)
ICD-9 CM - OLD vs NEW VERSION
OLD
NEW
238.74 Sindrom e m ielodisplastica con delezione 5q
Sindrom e 5q m inus SAI
Escl.: Delezione congenita 5q (758.39)
Sindrome mielodisplastica ad
alto grado con delezione 5q (238.73)
238.75 Sindrom e m ielodisplastica, non specificata
238.76 Mielofibrosi con m etaplasia m ieloide
Metaplasia m ieloide agnogenica
Mielofibrosi idiopatica (cronica)
Mieloclerosi con m etaplasia m ieloide
Mielofibrosi prim aria
Escl.: Mielofibrosi SAI (289.83)
Anemia mieloftisica (284.2)
Mieloftisi (284.2)
Mielofibrosi secondaria (289.83)
238.79 Altri tessuti linfatici ed em atopoietici
Malattia linfoproliferativa (cronica) SAI
Mielosclerosi m egacariocitica
Malattia m ieloproliferativa (cronica) SAI
Panmielosi (acuta)
273.1 Paraproteinem ia m onoclonale
273.1 Paraproteinem ia m onoclonale
Ipergammaglobulinemia monoclonale benigna [BMH]
Ipergammaglobulinemia monoclonale benigna [BMH]
Gam m opatia m onoclonale SAI
Gam m opatia m onoclonale SAI
Gammopatia monoclonale associata a discrasia linfoplasmacitica benigna
Gammopatia monoclonale associata a discrasia
Paraproteinemia benigna (ereditaria)
linfoplasmacitica benigna
Paraproteinemia secondaria a malattia infiammatoria o tumore maligno
Paraproteinemia benigna (ereditaria)
273.3Macroglobulinem ia
Paraproteinemia secondaria a malattia infiammatoria o tumore maligno
Macroglobulinemia (idiopatica) (primaria)
273.3 Macroglobulinem ia
Macroglobulinem ia di Waldenstrom
Macroglobulinemia (idiopatica) (primaria)
Macroglobulinem ia di Waldenstrom
ICD-9 CM - OLD vs NEW VERSION
OLD
NEW
277.3 Am iloidosi
277.3 Am iloidosi
Am iloidosi SAI
277.30 Am iloidosi, non specificata
Amiloidosi cardiaca familiare
Amiloidosi SAI
Amiloidosi familiare sistemica
277.39 Altra am iloidosi
Amiloidosi nefropatica
Amiloidosi cardiaca ereditaria
Amiloidosi neuropatica
Amiloidosi sistemica ereditaria
Amiloidosi secondaria
Amiloidosi neuropatica (Portoghese)(Svizzera)
Febbre mediterranea familiare
Amiloidosi secondaria
Peritonite parossistica benigna
277.8 Altri disordini specificati del m etabolism o
277.89 Altri specifici disordini del m etabolism o
Istocitosi (acuta) (cronica)
Malattia di Hand-Schuller-Christian
Istocitosi X (cronica)
Istiocitosi (acuta) (cronica)
Malattia di Hand-Schuller-Christian
Istiocitosi X (cronica)
Escl.: istocitosi progressiva differenziata acuta (202.5)
Escl.: istocitosi:
istocitosi X progressiva acuta (202.5)
progressiva differenziata acuta (202.5)
X progressiva acuta (202.5)
284.8 Altre anem ie aplastiche specificate
284.8 Altre anem ie aplastiche specificate
Anemia aplastica (dovuta a ):
Anemia aplastica (dovuta a):
farmaci
farmaci
infezioni
infezioni
m alattia sistem ica cronica
m alattia sistem ica cronica
radiazioni
radiazioni
tossica (paralitica)
tossica (paralitica)
Aplasia dei globuli rossi (acquisita) (dell’adulto) (pura) (con tim om a)
Aplasia dei globuli rossi (acquisita) (dell’adulto)
Pancitopenia (acquisita)
(pura) (con tim om a)
ICD-9 CM - OLD vs NEW VERSION
OLD
NEW
284.9 Anem ia aplastica, non specificata
284.9 Anem ia aplastica, non specificata
Anemia:
Anemia:
aplastica (idiopatica) SAI
aplastica (idiopatica) SAI
arigenerativa
arigenerativa
ipoplastica SAI
ipoplastica SAI
non rigenerativa
non rigenerativa
refrattaria
Ipoplasia midollare
Ipoplasia midollare
Escl.: anemia refrattaria (238.72)
285 Altre e non specificate anem ie
285 Altre e non specificate anem ie
285.0 Anem ia sideroblastica
285.0 Anem ia sideroblastica
Anemia:
Anemia:
ipocromica con accumulo di ferro
ipocromica con accumulo di ferro
sideroacrestica
sideroacrestica
sideroblastica
sideroblastica
acquisita
acquisita
congenita
congenita
ereditaria
ereditaria
ipocromica legata al sesso
ipocromica legata al sesso
primaria
primaria
refrattaria
rispondente alla vitamina B6
rispondente alla vitamina B6
secondaria (da farmaci) (da malattie)
secondaria (da farmaci) (da malattie)
Anemia rispondente alla piridossina (ipocromica)
Anemia rispondente alla piridossina (ipocromica)
Escl.: anemia sideroblastica refrattaria (238.72)
285.22 Anem ia in m alattia neoplastica
ICD-9 CM - OLD vs NEW VERSION
285.9 Anem ia, non specificata
OLD
285.9 Anem ia, non specificata
NEW
Anemia:
Anemia:
SAI
SAI
essenziale
essenziale
normocitica, non dovuta a perdita ematica
normocitica, non dovuta a perdita ematica
profonda
profonda
progressiva
progressiva
secondaria
secondaria
Oligocitemia
Oligocitemia
Escl.: anemia dovuta a:
Escl.: anemia dovuta a:
perdita ematica:
perdita ematica:
acuta (285.1)
acuta (285.1)
cronica o non specificata (280.0)
cronica o non specificata (280.0)
carenza di ferro (280.0-280.9)
carenza di ferro (280.0-280.9)
289.8 Altre m alattie specifiche del sangue e degli organi em atopoietici
289.83 Mielofibrosi
Carenza di pseudocolinesterasi
Mielofibrosi SAI
Ipergammaglobulinemia
Mielofibrosi secondaria
Mielofibrosi
Codificare per prima la malattia di base come:
neoplasia maligna della mammella (174.0-174.9, 175.0-175.9)
Escl.: mielofibrosi idiopatica (238.76)
anemia leucoeritroblastica (284.2)
anemia mieloftisica (284.2)
mielofibrosi con metaplasia mieloide (238.76)
mielofibrosi primaria (238.76)
mieloftisi (284.2)
V42.8Altro organo o tessuto specificato sostituito da trapianto
Intestino Pancreas
V42.81 Midollo osseo sostituito da trapianto
…suggerimenti
5. In campo ematologico, per quanto riguarda la mortalità controllare:
• le cause tumorali aggiuntive dopo la causa principale (neoplastica e
non)
• su ICD-10 controllare fino a D49
6. Esenzioni ticket con codice:
• 048 - soggetti affetti da patologie neoplastiche maligne e da tumori di
comportamento incerto
• 050 - in attesa di trapianto
• 052 - soggetti sottoposti a trapianto, midollo
7. Archivi storici di anatomia patologica, archivi ambulatoriali ematologici
e di citofluorimetria.
7. Se il patologo NON si esprime….elementi descrittivi morfologici
SOGLIE DI CELLULE DISPLASTICHE
10% di elementi di linea cellulare nel Midolle Osseo per le SMD
Elementi descrittivi della DISERITROPOIESI
• multinuclearità
• nucleo polilobulato
• alterazioni megaloblastiche
• vacuolizzazioni citoplasmatiche
• sideroblasti ad anello
• abnorme PAS positività degli eritroblasti
Elementi descrittivi della MIELODISPLASIA
• variabilità delle dimensioni cellulari
• ipolobularità o ipersegmentazione nucleare
• granulazioni abnormi o ipogranularità/assenza di
granulazioni
• presenza di corpi di Auer
Elementi descrittivi della DISPLASIA DEI MEGACARIOCITI
• micro-megacariocita
• ipolobularità nucleare
• multinuclearità
Per la
registrazione
sarebbe
opportuna
- dove necessario una valutazione
dell’ematologo
sulla base delle
informazioni
raccolte
…suggerimenti
8. Come orientarsi se sono disponibili dati di laboratorio
-Emocromocitometrico con formula:
• se non c’è riduzione di GR, GB o piastrine e non è stata effettuata terapia
di supporto trasfusionale è improbabile l’eritropoiesi inefficace
♦ anemia (emoglobina < 11 g/dl) con reticolociti non aumentati
♦ neutropenia (< 1.800/µL)
♦ piastrinopenia (<100.000/µL)
Dosaggi di Ferro, Ferritina, Vitamina B12, folati: non inferiori alla norma
-Volume globulare medio: se superiore alla norma in anemia certamente
non carenziale può essere elemento di sospetto.
Per la registrazione sarebbe opportuna - dove necessario - una valutazione
dell’ematologo sulla base delle informazioni raccolte
Quali fonti aggiuntive possono essere necessarie?
1. registri ambulatoriali  referti di laboratorio di analisi chimico-cliniche e
laboratori di ematologia per avere conferma della data di diagnosi
2. referti di laboratorio di citofluorimetria  immunofenotipo
3. referti di citomorfologia  mielogramma
4. referti di laboratorio di citogenetica  5q-, 7q-, 9q- 20q-, 12p-, Trisomia 8,
i(17q ) o t(17p), inv(3), translocazione (3;3), cariotipo complesso (>= 3
anomalie)
5. lettere di dimissione o diari DH di ematologia  per avere conferma della
diagnosi
6. archivi invalidi civili
7. farmaceutica  terapie alternative (con scopo di contenimento della
malattia): Trasfusione di globuli rossi concentrati e di piastrine, Terapia
Chelante del Ferro, Eritropoietina Ricombinante Umana (rHuEPO)
8. archivi dei medici specialisti
9. Codice V42.8 relativo al trapianto di altro organo specificato, che dopo il
2007 diventa V42.81
Accuratezza...possibili suggerimenti
è necessaria precisione nella registrazione
1. data incidenza corretta
 data incidenza corretta: se la diagnosi è fatta ambulatorialmente
potrebbe esserci un istologico fatto in follow up (di evoluzione
leucemica) o SDO di chemioterapia (V073 V0739 V581 V5811 V662
V672 )
2. esatta base diagnosi
 esatta base diagnosi: si possono usare, se disponibili, indagini
molecolari/citogenetiche anche senza istologico (5q-, 7q-, 9q- 20q-,
12p-, Trisomia 8, i(17q ) o t(17p), inv(3), translocazione (3;3),
cariotipo complesso (>= 3 anomalie)  base diagnosi 7
 se t(8;21), inv(16), t(16;16) e t(15;17) allora non MDS ma LMA anche se
i blasti sono < 20%
Accuratezza...possibili suggerimenti
3. accertarsi della certezza della diagnosi
 accertarsi della certezza della diagnosi: molti casi sono clinicamente
incerti per gli stessi ematologi
4. attenzione registrazione delle neoplasie ematologiche multiple
attenzione nella registrazione delle neoplasie ematologiche multiple:
regole IARC per i tumori multipli se c’è un evoluzione a leucemia acuta
 precedente storia di MDS (9989/3) LMA viene registrata (98953) MA NON
entra in incidenza - (pag. 48 del Manuale di Tecniche di Registrazione dei Tumori)
Leucemia Mieloide Acuta
984-993 LEUCEMIE MIELOIDI
Classificazione WHO 1997
LAM con traslocazioni citogenetiche ricorrenti:
9896/3 LAM con t(8;21)(q22;22), AML1(CBFα)/ETO
M2
9866/3 LA Promielocitica [LAM con t(15;17)(q22;q21) e varianti, PML/RAR-α]
M3
9871/3 LAM con ipereosinofilia midollare [inv(16)(p13;q22) o t(16;16), cbfb/myh11]M4eo
9897/3 LAM con anomalie 11q23 (mll)
9895/3 LAM con displasia multilineare
con/senza precedente sindrome mielodisplastica
9920/3 LAM e sindromi mielodisplastiche correlate a terapie
agenti alchilanti, epipodofillotossine, altri tipi
LAM non altrimenti classificate
9872/3 LAM scarsamente differenziata
M0
9873/3 LAM senza maturazione
M1
9874/3 LAM con maturazione
M2
9866/3 LA promielocitica
M3
9867/3 LA mielomonocitica
M4
9891/3 LA monocitica
M5
9840/3 LA eritroide
M6
9910/3 LA megacariocitica
M7
9870/3 LA basofilica
9931/3 Panmielosi acuta con mielofibrosi
9805/3 Leucemie acute bifenotipiche
9860/3 Leucemia mieloide, NAS
9861/3 Leucemia mieloide acuta, NAS
TOPOGRAFIA: C42.1
Come si studiano le AML..
Su sangue periferico:
Emocromo con formula leucocitaria
• Blasti CD34 > 20%  condizione necessaria e sufficiente
Di solito si associa anemia, neutropenia, piastrinopenia, non sempre è
presente leucocitosi (se presente >10000/µL)
…Come si studiano le AML
Su agoaspirato midollare:
• Striscio + Mielogramma
valutazione morfologica e quantitativa del midollo al microscopio
per valutare la morfologia dei blasti, sono preponderanti i precursori
della linea mieloide.
• Immunofenotipo
 citofluorimetria cellule fenotipo immunologico:
CD13+, CD14+, CD33+ (markers di
differenziazione della linea mieloide)
• Citogenetica o Biologia Molecolare
per la ricerca di traslocazioni specifiche  a seconda di quale step
maturativo della linea mieloide è colpito, viene classificata in 7
sottotipi (FAB M1...M7), ciascuno dei quali è caratterizzato da una
specifica alterazione citogenetica (traslocazione) che conferisce anche
una diversa prognosi.
Citogenetica classica:
 Bandeggio
VALUTA RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI limite di risoluzione 5 Mbasi
Bandeggiamento (Caspersonn 1968) - Cromosomi colorati a formare bande chiare
alternate a bande scure.
Possiamo avere Delezioni, Duplicazioni, Inversioni e Traslocazioni
Leucemia promielocitica, FAB M3 APL
La traslocazione t(15;17) coinvolge il gene che codifica per il
recettore nucleare a dell'acido retinoico RAR sul cromosoma
17 ed il gene PML (promielocitica) sul cromosoma 15 32 
t(15;17)(q22;q11).
Rispondono alla terapia con ac.retinoico
Varianti:
t(11;17)(q23;q22) PLZF-RARα;
RARα;
t(11;17)(q13;q21) NuMA-RARα;
STAT5b-RARα;
t(5;17)(q35;q21) NPMt(17;17)(q11;q21)
Leucemia acuta mieloblastica, FAB M2
La traslocazione t(8;21) induce il riarrangiamento AML1ETO e la formazione di una proteina ibrida.
Tipica dei giovani, è meno aggressiva e risponde alle
terapie.
Leucemia mielomonocitica acuta con eosinofili, FAB M4eo
L’inversione (16) agisce sul gene di fusione CBFB-MYH11.
Citogenetica molecolare:
 FISH (Fluorescence in Situ Hybridization)
VALUTA RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI di alcune centinaia di kbasi
FISH Fluorescence In Situ Hybridation
La FISH è una tecnica citogenetica che utilizza sonde di DNA, coniugate con
coloranti fluorescenti (fluorocromi emittenti a diverse lunghezze d’onda)
che riconoscono sequenze complementari a quelle presenti su un
cromosoma o su un segmento di cromosoma.
Per individuare il sito di legame tra sonda e cromosoma si utilizzano
tecniche di microscopia a fluorescenza.
M-FISH/SKY colore diverso per ciascun cromosoma.
Riarrangiamenti cromosomici nel 50% di LMA/LLA
COMPARATIVE GENOMIC HYBRIDATION
Identifica alterazioni genetiche in termini di Gain (guadagno=verde) o Loss
Esempio..
Risultato atteso
Leucemia mieloide acuta, FAB M5
Si osservano anomalie della banda
cromosomica 11q23 con riarrangiamenti
del gene MLL (Myeloid/Lymphoid
Leukemia), noto anche come ALL1 (Acute
Lymphoblastic Leukemia) o HRX.
. .
patologico
.
.
.
normale
Questi riarrangiamenti si ritrovano anche in LLA e in leucemie acute
scarsamente differenziate o bifenotipiche
I pazienti con le abnormalità citogenetiche: t( 8;21 ); inv (16 ) t(16;16 )
t(15;17 )
sono LAM qualunque sia il numero dei blasti
Citogenetica molecolare:
 PCR (Polymerase Chain Reaction)
Tecnica che consente l’amplificazione di frammenti di DNA contenenti i geni
desiderati, mediante la produzione di copie multiple.
Identifica i trascritti o le regioni di fusione risultanti da comuni traslocazioni
cromosomiche ricorrenti, i riarrangiamenti delle regioni giunzionali dei geni
delle immunoglobuline e del T-cell receptor, e le mutazioni ricorrenti di
oncogeni
I pazienti con le anomalie citogenetiche:
t( 8;21 ) inv (16 ) t(16;16 ) t(15;17 )
sono LAM qualunque sia il numero dei
blasti (anche se i blasti sono < 20%)
…Come si studiano le AML
Su biopsia osteomidollare:
se l’aspirato midollare è povero di cellule
CLASSIFICAZIONE FAB DELLA LMA
Tabella riassuntiva
Linea differenziativa
M0
Senza maturazione
Immunofenotipo
Traslocazione
specifica/ geni coinvolti
Terapia
specifica
CD34+
HLA-DR
M1
Mieloblastica con
minima maturazione
mieloide
CD13+ CD31+ CD33 +
CD34+ HLA-DR
M2
Mieloblastica con
maturazione
CD13 + CD15 + CD31
+CD33 +
HLA-DR
M3
Promielocitica
CD 13+ CD 31+ CD 33+
Mielo-Monoblastica
CD 11+, CD13+, CD
14+, CD15+, CD 31+,
CD 33+ HLA-DR
M4
T (8;21) AML1/ETO
t (15; 17)
Acido retinoico
PML/RAR α
inv(16),
t (16;16)
MYH11
M5
Monoblastica
M6
Eritroblastica
CD11b - CD11c - CD13 CD14 - CD15 - CD31t (9; 11) (p22;q23)
CD33
CD36+ Glicoforina A
M7
Megacarioblastica
CD41 - CD42 - CD61
Tracce sul percorso sanitario
ESAME
TRACCIA
•
EMOCROMO
Laboratorio Analisi chimico-cliniche
•
RICOVERO/ACCERTAMENTI IN EMATOLOGIA
SDO/ procedure diagnostiche e per immagine
•
SANGUE PERIFERICO → striscio
SDO per striscio sangue periferico, archivi
ambulatori ematologia*, referto dello strisci
•
ASPIRATO MIDOLLARE → striscio
SDO per aspirato midollare, referto dello
striscio, archivi ambulatori di ematologia*
•
BOM → esame istologico
SDO per BOM e referto anatomia patologica
•
IMMUNOFENOTIPO
SDO aspirato midollare, referto citofluorimetria,
archivio laboratorio ematologia*
•
CITOGENETICA/BIOLOGIA MOLECOLARE
SDO aspirato midollare, referto di citogenetica,

su aspirato midollo osseo o sangue
periferico , referto di biologia molecolare
traslocazioni t (15;17) ; t(8;21) o inv 16
PML/RARAlfa, AML1/ETO, CBFβ-MYH11)
•
7. chemioterapia
SDO per chemio
•
8. Follow up
SDO per visite successive, lettera dimissioni
Quali fonti aggiuntive possono essere necessarie?
1. registri ambulatoriali  referti di laboratorio di analisi chimico-cliniche
per avere conferma della data di diagnosi
2. referti di laboratorio di citofluorimetria  immunofenotipo
3. referti di citomorfologia  mielogramma
4. referti di laboratorio di citogenetica  traslocazioni t (15;17) (leucemia
promielocitica) o t(8;21) o inv 16 (core binding LMA) e/o dei relativi
riarragiamenti molecolari (PML/RARAlfa, AML1/ETO, CBFβ-MYH11)
5. lettere di dimissione o diari DH di ematologia  per avere conferma
della diagnosi
6. Archivi invalidi civili
7. Farmaceutica
8. Archivi dei medici specialisti
9. Codici di esenzione
Attenzione nella registrazione delle neoplasie ematologiche multiple:
regole IARC per i tumori multipli
precedente storia di MDS o MDP  LMA viene registrata come 98953
MA NON entra in incidenza
(pag. 48 del Manuale di Tecniche di Registrazione dei Tumori AIRTUM)