Asma bronchiale
Asma: un drammatico
aumento
 L’asma è una delle malattie croniche più
comuni nel mondo, con una stima di
circa 300 milioni di individui affetti da
tale patologia
 La prevalenza dell’asma sta aumentando
drammaticamente in molti paesi,
insorgendo soprattutto nei bambini
 Ci si attende un aumento di altri 100
milioni di casi per il 2025
Masoli M, et al. Allergy 2004
Asma bronchiale
• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
Asma bronchiale: definizione
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie
aeree caratterizzata da:
• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse
e senso di costrizione toracica
• Ostruzione bronchiale (di solito reversibile
spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)
• Iperreattività bronchiale
• Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di
mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree
Asma bronchiale: definizione
La gravità delle manifestazioni cliniche
dell'asma é in genere correlata
all’entità dell'ostruzione bronchiale, ma
può essere percepita in modo diverso
da diversi individui o nelle diverse fasi
della malattia
Distinzione fra asma allergico ed
asma intrinseco
Asma allergico: pazienti atopici (così
definiti per la presenza di una o più
positività allo skin prick test associata
frequentemente, ma non invariabilmente,
con elevate concentrazioni di IgE sieriche
totali e specifiche per l’allergene)
Asma intrinseco: pazienti non atopici (skin
prick test negativo e concentrazioni di IgE
sieriche totali specifiche per l’allergene
nel range normale)
IgE gioca un ruolo centrale nell’asma
• Si stima che circa i due terzi dell’asma siano allergici1
• E’ stata riferita una correlazione fra i livelli di IgE ‘totali’
e il rischio di sviluppare asma negli adulti2
• Una recente pubblicazione nega l’opinione che la
prevalenza dell’atopia declini con l’età3
– l’atopia è aumentata negli ultimi 30 anni
– l’atopia non diminuisce con l’aumentare dell’età
– le coorti di nascita più recenti sono quelle che più verosimilmente esprimono
atopia
• Più del 50% dei pazienti con asma grave ha asma
allergico4
– prick test positivo ≥1 aeroallergeni comuni
1. Novak N, Bieber T. J Allergy Clin Immunol 2003; 2. Burrows B, et al. N Engl J Med 1989
3. Law M, et al. BMJ 2005; 4. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003
Prevalence of asthma is related
to the level of serum IgE
40
Asthma (odds ratio)*
n=2,657
20
10
5.0
2.5
1.0
0.32
*Logarithmic scale
1
3.2 10
32 100
Serum IgE (IU/mL)*
320 1,000 3,200
Burrows B, et al. N Engl J Med 1989
Phases of allergic asthma
•
•
•
•
Exposure to an allergen
Sensitization
Early-phase response
Late-phase response
The inflammatory cascade
an antigen-presenting cell ingests and
digests the allergen into small peptide
fragments
Allergen
Antigen-presenting
cell
the peptide fragments are presented in
concert with major histocompatibility
complex molecules on the surface of the
antigen-presenting cells
The inflammatory cascade
recognition of the fragments by T cells
stimulates secretion of cytokines
Allergen
IL-4
IL-13
Th2-cell
IL-5
Antigen-presenting
cell
The inflammatory cascade
IgE
the cytokines stimulate production
of allergen-specific IgE antibodies
by B cells that have recognised
the same allergen
B-cell
Allergen
IL-4
IL-13
Th2-cell
IL-5
Antigen-presenting
cell
The inflammatory cascade
IgE
FceRI
B-cell
Allergen
Mast cell
IL-4
• The antibodies bind to highaffinity FCεRI receptors on mast
cells and basophils
IL-13
Th2-cell
IL-5
Antigen-presenting
cell
The inflammatory cascade
IgE
FceRI
B-cell
Allergen
Mast cell
IL-4
IL-13
Th2-cell
IL-5
Antigen-presenting
cell
Eosinophil
Histamine
Leukotrienes
Prostaglandins
Cytokines
Atopic
disease
IgE-dependent release of inflammatory
mediators
Allergens
IgE
FceRI
Immediate release
Granule contents:
Histamine, TNF-,
Proteases, Heparin
Sneezing
Nasal congestion
Itchy, runny nose
Watery eyes
Over hours
Over minutes
Lipid mediators:
Prostaglandins
Leukotrienes
Wheezing
Bronchoconstriction
Cytokine production:
Specifically IL-4, IL-13
Mucus production
Eosinophil recruitment
Interaction of IgE with high-affinity
IgE receptors (FcRI)
IgE
Airway smooth
muscle?
Epithelial
cell
Platelets
Eosinophil
Mast cell/
Basophil
Dendritic cell
Lymphocyte
Macrophage/
monocyte
Binding of IgE to FcRI
Allergen binding site
VH
VL
F (ab’)2
Ce1
CL
IgE
IgE binds to  chain
b and g chains are
involved in signal
transduction
C 2
FcRI
2
C 3
1
Fc
C 4
Out
In
 b
g g
Cell
membrane
Holgate S. QJM 1998
IgE upregulates basophil FcRI
Fractional increase over Day 21
3.0
IgE (500 ng/mL)
2.5
Count
2.0
1.5
1.0
Log fluorescence
0.5
IgE absence
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Incubation time (days)
MacGlashan D, et al. Blood 1998
Overall FcRI expression is upregulated
in patients with allergic asthma
Asthmatics
180
p=0.02
p=0.001
p=0.006
p=0.0006
160
160
FceRI+ (22E7) cells/mm2
FceRIa mRNA+ cells (x 106 cells)
170
Controls
30
20
10
140
120
100
80
60
40
20
0
0
Saline Allergen
Saline Allergen
Atopic Non-atopic Atopic Non-atopic
asthmatics asthmatics controls controls
Rajakulasingam K, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998
Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996
Meccanismi cellulari coinvolti
nell’infiammazione delle vie aeree
RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA
PATOGENESI DELL’ASMA
IFNg
IFNg, IL - 12
Linfocita Th1
Monocita + Batteri
Linfocita Th0
IL -4
Linfocita Thp
Linfocita Th2
IL - 4
Mastocita + IgE + Allergene
Th1 and Th2 balance
W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350
Differenze fra asma atopico ed asma
intrinseco
• Entrambe sono caratterizzate dall’espressione di
citochine Th2 quali IL-4, IL-5 e IL13, l’infiltrazione
di eosinofili e l’espressione di chemochine CC1
• In entrambe si osserva un’elevata espressione di
FcεRI sulle cellule infiammatorie identificate dalle
biopsie della mucosa bronchiale, rispetto alle
cellule isolate da soggetti di controllo2
• Un’espressione locale di IgE, non riconoscibile
mediante skin-prick test, può avere luogo nella
mucosa bronchiale di soggetti asmatici atopici e
non atopici3
1. Humbert et al, J Allergy Clin Immunol 1997
2. Humbert et al, Am J Respir Crit Care Med 1997
3. Yu et al, Nature 1994
Meccanismi alla base della
definizione di Asma
Fattori di rischio
(per lo sviluppo di asma)
INFIAMMAZIONE
Iperreattività delle vie
aeree
Broncostruzione
Fattori di rischio
(per le riacutizzazioni)
Sintomi
Asma bronchiale
• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
Epidemiologia
dell’asma
Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è
aumentata considerevolmente in molti paesi,
soprattutto nei bambini
Variazione della
prevalenza dei
sintomi asmatici
nel mondo
International Study of
Asthma and Allergies in
Children (ISAAC)
Differente prevalenza di asmarinocongiuntivite ed eczema
atopico nel mondo
500000 bambini tra 13-14 anni
155 centri, 56 nazioni
Lancet 1998;351:1225
Aumento della prevalenza di asma
in bambini/adolescenti
{ 1966
1989
Svezia
{ 1979
1991
Giappone
{ 1982
1992
Scozia
{ 1982
1992
UK
{ 1989
1994
USA
{ 1982
1992
Nuova Zelanda
{ 1975
1989
Australia
{ 1982
1992
Finlandia
(Haahtela et al)
(Aberg et al)
(Nakagomi et al)
(Rona et al)
(Omran et al)
(NHIS)
(Shaw et al)
(Peat et al)
0
5
10
15
20
Prevalenza (%)
25
30
35
Fattori di rischio di asma
Fattori individuali
Fattori ambientali
 Allergeni
 Predisposizione
 Infezioni delle vie respiratorie
genetica
 Inquinamento atmosferico
 Atopia
 Sensibilizzanti professionali
 Iperresponsività delle
 Fumo di tabacco
vie aeree
 Fattori socio-economici
 Sesso
 Dimensioni del nucleo
 Razza/etnia
familiare
 Additivi alimentari e farmaci
 Obesità
 Infezioni parassitarie
ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA
Iperreattività
bronchiale
Sintomi
VEMS
?
?
FENOTIPO
IgE totali
=
GENOTIPO
?
IgE specifiche
Eosinofili
?
?
Allergeni
+
Infezioni
AMBIENTE
?
Inquinanti
atmosferici
Sforzo fisico
Dal genotipo al fenotipo
AsmaFenotipo
B
A
Ambiente
C
Genetica
D
Genetica
E’ stata dimostrata una correlazione tra i
cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e
l’asma-atopia.
Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Aug;33(8):1111-7.
Alcuni geni coinvolti nell’asma
Nome(i) del
gene
Presunta funzione
primaria
Ruolo suggerito nell’asma
Effetto dei polimorfismi
ADAM33
Metalloproteinasi
Rimodellamento delle vie
aeree da parte dei fibroblasti
ed iperreattività della
muscolatura liscia
Sostituzione di entrambi gli
aminoacidi e modifiche non
condificanti del tipo 3'
PHF11
Fattore di trascizione
delle proteine zinc
finger
Immunoregolazione,
specialmente dei linfociti B,
associato con i livelli di IgE
Non codificante; regolazione di
uno splicing alternativo
DPP10,
DRPR3
Dipeptidil peptidasi
Elaborazione delle citochine,
soprattutto nelle cellule T
Non codificante; fattore di
trascrizione legantesi al
promoter alterato, splicing
alternativo
GPRA,
GPR154,
PGR14,
VRR1
Recettore
accoppiato alla Gproteina
Recettore della superficie
epiteliale e della
muscolatura liscia
bronchiale
Non codificante; regolazione di
uno splicing alternativo e del
bilancimento delle isoforme
Kere & Laitinen, Curr Opin Immunol 16:689,2004
Fattori in grado di indurre
riacutizzazioni asmatiche

Infezioni delle vie respiratorie

Allergeni

Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)
ed esterni (urbani, industriali, ecc..)

Esercizio fisico

Fattori meteorologici

Farmaci

Alimenti
Riacutizzazioni asmatiche e virus
respiratori
• Le infezioni virali sono causa frequente di
riacutizzazioni asmatiche
• I soggetti asmatici sono più suscettibili
all’infezione da rinovirus
• E’ dimostrato un sinergismo tra infezioni
virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre
le riacutizzazioni e nel determinare la gravità
delle riacutizzazioni
Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.
Fattori di rischio che portano
all’insorgenza di asma: allergeni
Allergeni domestici
Sono quelli liberati da:

acari

animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..)

scarafaggi

miceti
Allergeni degli ambienti esterni
Sono quelli liberati da:

piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..)
ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..)

miceti
Allergeni professionali
Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.
Asma bronchiale
• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
E’ Asma?

Episodi ricorrenti di respiro sibilante

Tosse notturna

Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo

Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione
toracica dopo esposizione ad allergeni o
inquinanti aerei

Le malattie da raffreddamento “vanno al petto”
o richiedono più di 10 giorni per la guarigione
Diagnosi di asma

Anamnesi ed insieme dei sintomi

Esame obiettivo

Prove di funzionalità respiratoria

Spirometria

Test di reversibilità

Test di provocazione bronchiale aspecifico

Indagini per identificare i fattori di rischio

Altre indagini
Anamnesi
• Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo
intenso?
• Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro
sibilante?
• Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse?
• Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro
durante il giorno a riposo?
Esame obiettivo
•Negativo
•Sibili telespiratori
•Broncospasmo serrato
Prove di Funzionalità Respiratorie
( SPIROMETRIA )
 Il sospetto diagnostico di asma impone la
valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo
inalazione di broncodilatatore a breve durata
d’azione (Bye e coll. 1992; Li e O’ Connel,1996)
 L’ostruzione è indicata da riduzione rispetto al
valore di riferimento di :
► VEMS
► VEMS/CVF
 La REVERSIBILITA’ è significativa se VEMS>12% e
a 200ml dopo b2 agonista a breve durata d’ azione
( ATS,1991 )
Diagnosi di asma:
Prove di funzionalità respiratoria
►Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al
teorico e variazione > 200 ml**). Da considerare anche in
soggetti con VEMS % pred nei limiti della norma, in
particolare in età giovanile
►Test con metacolina o test da sforzo
*Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique
**Criteri ERS 1993
CURVA FLUSSO - VOLUME
Una curva flussovolume normale
presenta un rapido
picco di flusso
espiratorio con un
graduale declino a
zero.
FEV1e FVC >80% del
predetto
FEV1/FVC > 70% del
predetto
Curva flusso-volume di tipo ostruttivo
• Morfologia tipica della curva
con concavità verso l’alto
• FEV1/FVC < 70% del predetto
• FEV1 ( VEMS ):
•Lieve
> 80%
•Moderata > 50% <
80%
•Severa > 30 < 50%
•Molto severa < 30%
Curve Spirometriche (VEMS)
Tipiche
Volume
VEMS
Soggetto Normale
Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore)
Soggetto asmatico (prima del
broncodilatatore)
1
2
3
4
Tempo (sec)
5
Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive
Prove di Funzionalità Respiratorie
( SPIROMETRIA )
• UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO
PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E’ INSUFFICIENTE
PER PORRE DIAGNOSI
• E’ NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA
ALL’ANAMNESI
• E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI
Quando eseguirla?
• al momento della prima valutazione
• dopo un periodo di trattamento per
documentare il raggiungimento della
“normalità” di funzione respiratoria
• almeno ogni anno per valutare la stabilità
della funzione respiratoria
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
NELL’ ASMA
Neonati e Bambini
• Malattie vie aeree
superiori
• Ostruzione vie aeree
centrali
• Ostruzione delle
piccole vie
Adulti
• BPCO
• Scompenso cardiaco
• Ostruzione meccanica
delle vie aeree
• Embolia polmonare
• Disfunzione laringea
INDAGINI SUPPLEMENTARI
• Variazioni circadiane del PEF (variabilità
> 20%)
• Radiografia del torace
• Test allergologici
• Valutazione ORL
• Presenza eventuale di reflusso
gastroesofageo
Un indice semplice di variazione del
PEF
Highest PEF (670)
PEF (L/min)
800
700
600
500
Morning PEF
Evening PEF
Lowest morning PEF (570)
400
300
0
7
14
Days
Minimum morning PEF ( % recent best): 570/670 = 85%
(From Reddel, H.K. et al. 1995)
Puncture/Prick Testing
• Disease-free site
• Swipe with alcohol
• Apply drop of antigen
(1:10 or 1:20 conc.)
• Prick skin at 45 to 60 degree
angle, or puncture at 90
degrees
• Gently lift device, no bleeding
should occur
• Read positive control in
Example of a skin prick/puncture
10 minutes
epicutaneous test
• Read allergens in 15-20 minutes
Multiple Antigen Testing
Example of multiple-puncture
device allowing simultaneous
placement of six allergens plus a
positive and negative control
Example of multiple-puncture
device in its loading dock
Multiple Antigen Testing
Example of application of a
multiple-puncture
device to the forearm
Example of positive and negative
skin responses to allergens applied
with a multiple-puncture device;
note the positive and negative
control sites
Indications for In-Vitro Testing
• Dermatographism
• Eczema
• Very young skin
• Atrophic skin
• Long-acting antihistamines
• Beta blockers, ACE inhibitors, MAOs
• Patients with poorly controlled asthma
(70%)
• History of anaphylaxis
RAST (radioallergosorbent test)
Procedure
• Allergen coupled to paper disc
• Add patient’s serum
• Antigen-antibody complex formed
• Radioactive anti IgE added
• Anti IgE-antibody-allergen complex
formed
• Gamma counter scoring
RAST Scoring
Class 0
200-500
No allergy
Class 0/1
500-750
Questionable allergy
Class 1
750-1,600
Mild allergy
Class 2
1,600-3,600
Moderate allergy
Class 3
3,600-8,000
More allergic
Class 4
8,000-18,000
More allergic
Class 5
Over 18,000
Most allergic
Disadvantages of In-Vitro
• Patient does not experience the
reaction
• Less sensitive than skin tests (?)
• Cost per test may be higher
• RAST requires 3-14 days to get
results
PRIST test (paper
radioimmunosorbent test)
• The immunoassay most commonly used for
measuring total IgE is called the PRIST test
• This test is a double antibody sandwich type
radioimmunoassay in which the IgE is the
antigen.
• Positive test for total IgE indicates a diagnosis
of allergy when allergic symptoms are present.
• However, serum IgE levels may be increased
in persons with parasitic infections and
malignant diseases in the absence of allergy.
Smoking and airway inflammation in
patients with mild asthma
In addition to the eosinophilic
airway inflammation observed in
patients with asthma, smoking
induces neutrophilic airway
inflammation
A relationship is apparent between
smoking history, airway
inflammation, and lung function in
smoking asthmatics
Chalmers GW et al. Chest 2001; 120:1917
ASMA
Allergeni
BPCO
Fumo di sigaretta
Infiammazione bronchiale
Linfociti T CD4+
Eosinofili
Infiammazione bronchiale
Linfociti T CD8+
Macrofagi, neutrofili
COMPLETAMENTE
REVERSIBILE
RIDUZIONE DEL FLUSSO NON COMPLETAMENTE
REVERSIBILE
AEREO ESPIRATORIO
HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY
(HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS
WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO
SMOKING OR TO ASTHMA
Patients with fixed airflow limitation due to asthma
maintain distinct radiological and functional
characteristics from patients with a history of smoking,
even when they develop fixed airflow limitation,
suggesting that fixed airflow limitation
does not define a unique disease entity.
Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424
Cigarette Smoking Impairs the
Therapeutic Response to Oral
Corticosteroids in Chronic Asthma
We conclude that active smoking
impairs the efficacy of short-term
oral corticosteroid treatment in
chronic asthma
Chaudhuri R al. Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003;168: 1308.
Sintomi: tosse,
sibili, dispnea,
intolleranza allo
sforzo
Sospetto
clinico di Asma
Spirometria
Test di
broncostimolazione
no Sindrome ostruttiva?
sì
Diagnosi
alternative
all’Asma
no
Test di
reversibilità
Iperreattività
bronchiale?
sì
Trattamento ex
adiuvantibus 46 settimane
no
Ostruzione
no, dopo almeno 2 tentativi
reversibile?
sì
Diagnosi
alternative
all’Asma
Diagnosi di
Asma
Diagnosi di asma
Indagini per identificare i fattori di rischio
• Valutazione anamnestica allergologica
approfondita.
• Skin prick test come indagine di primo livello
utilizzando estratti allergenici standardizzati.
• Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un esame
di secondo livello.
• Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite.
• Valutazione della presenza di reflusso gastroesofageo.
• Valutazione sulla presenza di intolleranza ad
aspirina, conservanti alimentari e rischi
professionali
ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL
MONITORAGGIO
Markers
Commenti
Spirometria completa
Diffusione polmonare
Differenza Asma-BPCO
Espettorato
spontaneo o
indotto
Eosinofili
Altre cellule inf.
Contributo alla diagnosi
Contributo alla
caratterizzazione fenotipica
Contributo al monitoraggio
Aria esalata
NO
Contributo alla diagnosi
(specialmente nel bambino)
Contributo al monitoraggio
Eosinofili
Contributo alla diagnosi
Contributo al monitoraggio
Funzione
polmonare
Sangue periferico
Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56.
Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.
Asma bronchiale
• Definizione ed eziopatogenesi
• Epidemiologia e fattori di rischio
• Diagnosi
• Classificazione
Classificazione di Gravità
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’
Caratteristiche cliniche in assenza di terapia
Sintomi
STEP 4
Grave
Persistente
STEP 3
Moderato
Persistente
Sintomi notturni
Continui
Attività fisica
limitata
Frequenti
Quotidiani
Attacchi che limitano
L’attività
1 volta
Alla settimana
STEP 2
Lieve
Persistente
> 1 volta/settimana
ma < 1 volta / giorno
STEP 1
Intermittente
< 1 volta/settimana
Asintomatico e con
normale PEF tra gli
attacchi
FEV1 o PEF
60% predetto
> 2 volte al mese
Variabilità > 30%
60 - 80% predetto
Variabilità > 30%
80% predetto
Variabilità 20 - 30%
2 volte al mese
80% predetto
Variabilita < 20%
La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente
in un determinato livello di gravità
Valutazione della gravità dell’asma
• Asma intermittente
– ~25–40% dei pazienti
• Asma lieve o moderato persistente
– ~25–40% dei pazienti
• Asma grave persistente
– ~20% dei pazienti
• Malattia non controllata, anche se i
pazienti sono trattati in maniera
ottimale (asma difficile)
– ~5–10% dei pazienti
Asma difficile
 Malattia che causa attacchi gravi e pericolosi per
la vita o frequenti ospedalizzazioni, o richiede
l’uso cronico di corticosteroidi o che non può
essere controllata anche dalle dosi massime dei
farmaci inalatori
 I pazienti con ‘asma difficile’ possono avere una
malattia lieve o moderata con riacutizzazioni gravi
 I pazienti con asma difficile o resistente alla
terapia sono la minoranza, ma essi sono causa di
elevati costi diretti ed indiretti correlati alla terapia
dell’asma e consumano un’esagerata quantità di
risorse sanitarie.
Strek ME. Proc Am Thorac Soc 2006
Asma grave in Europa
Occidentale
 Circa il 20% dei pazienti asmatici in Europa
Occidentale hanno asma grave1
– il 20% è non controllato1
– il 50% ha asma allergico (prick test cutaneo
positivo)2
Il 2% dei pazienti asmatici hanno asma
allergico persistente grave controllato in
maniera inadeguata
1. Rabe K, et al. Eur Respir J 2000; 2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003
Levelli dei controllo dell’asma
Parzialmente controllato
Caratteristica
Controllato
Sintomi diurni
Nessuno (2 o meno /
settimana)
Più di due volte /
settimana
Limitationi di attività
Nessuno
Qualsiasi
Sintomi notturni /
risvegli
Nessuno
Qualsiasi
Bisogno di trattamento
al bisogno / “reliever”
Nessuno (2 o meno /
settimana)
Più di due volte /
settimana
Funzione polmonare
(PEF o FEV1)
Normale
< 80% del teorico o del
migliore personale (se
conosciuto) in qualsiasi
giorno
Riacutizzazione
Nessuna
Uno o più/anno
(Qualsiasi presente in qualsiasi
settimana)
Non controllato
3 o più aspetti
dell’asma
parzialmente
controllato
presenti in
qualsiasi
settimana
Una volta per
settimana
“It is reasonable to expect that
in most patients with asthma, control
of the disease can and should be
achieved and maintained.”
Global Initiative for Asthma.
“... l’asma è controllato!”
• Assenza di
infiammazione
• Buona funzione
polmonare
• Nessuna visita
d’emergenza
• Bassi costi
Io posso...
Io posso...
• Giocare a pallone
• Stare a casa di un
mio amico che ha un
cane o un gatto
• Dimenticare i miei
farmaci
• Uscire per un drink
• Fare il mio lavoro
• Fare lo stupido con
mia moglie
• Dimenticare i miei
farmaci
Gravità dell’asma: percezione del paziente
Chi sta sbagliando?
Linee guida NAEPP
Sintomi
Grave
Moderato
Lieve
Intermittente
Nessuno
4,8%
10,4%
13,1%
48,6%
Lieve
31,9%
47,2%
60,1%
42,3%
Moderato
41,3%
36,3%
22,1%
8,1%
Grave
21,9%
5,8%
4,5%
0,8%
Asthma in America, 2001
The diagnosis and assessment of
asthma has not been standardized
 Standardization has not occurred
because of wide interindividual variation
in the natural history of asthma,
symptoms produced, and response to
therapy
 Objective physiologic measures of the
disease often do not correlate with
symptoms, resulting in diverse clinical
end points
Although asthma is routinely classified as
intermittent, mild, moderate, or severe, the
severity of asthma changes over time
Attaining Optimal Asthma Control:
A Practice Parameter
• Asthma symptoms do not always
correlate with asthma severity.
• Asthma control can be expected to
change over time.
• Asthma control should be assessed at
every clinical encounter, and
management decisions should be
based on the level of asthma control.
Attaining optimal asthma control: A practice parameter. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:S3-11.
How Can Asthma Control Be Measured?
Inflammation?
Direct or indirect?
Lung
function?
Utilization of
healthcare
resources?
Satisfaction
with care?
Daytime
symptoms?
Nighttime
awakenings?
Asthma
Control
Functional
status?
Use of “quick
relief” inhaler
and/or
nebulizer?
Patient self-report
of control?
Missed work
and/or school?
Physiologic measures: What
insight into clinical outcomes
do we gain from evaluation of
lung function?
Physiological outcomes
in 158 asthma studies
80
% of studies
70
60
50
40
30
20
10
0
PC
D
/P
20
75
5-
F
ar
F2
FE
Fv
PE
PE
pm
F
v
re
C
V
/F
1
EV
PE
am
V1
FE
V1
FE
F
st
1
V
FE
C
FV
po
e
pr
ATS/ERS Task Force Asthma Control, 2005
FEV1 and risk of 'attack of wheezing'
during subsequent 12 months
Fuhlbrigge et al. JACI 2001;107:61-67
Therapy-induced changes in FEV1 at 3 weeks after the initiation
of treatment vs therapy-induced changes in FEV1 at 12 weeks
after the initiation of treatment in asthmatics. Patients who had
an 10% increase in FEV1 at week 3 had between a 50% decrease
and a 75% increase in FEV1 at week 12
Zhang et al, Eur Respir J 2002; 20:1102-1109
Asthma Symptoms Correlate Poorly With
FEV1
140
Overestimators
Predicted FEV1 (%)
120
100
80
60
40
20
0
Underestimators
5
10
15
20
25
Total symptoms
Teeter JG, et al. Chest. 1998;113:272-277
In subjects with
moderate-severe
asthma, there is a
wide range of HRQL
Overall scores for a
given % predicted
FEV1
Moy et al, Am J Respir Crit Care Med 2001;
163: 924-9
Does FEV1 provide unique information
when compared to diary cards ?
FEV1 vs PEF
FEV1 vs symptoms
FEV1 vs as needed
β-agonist
Shingo et al. ERJ 2001;17:220-224
Potential mechanisms to explain lack of
concordance between FEV1 and patient symptoms
 Possible reasons for this discordance might
be uncovered by considering what FEV1 is
actually measuring versus what we now
know about the pathophysiology of asthma.
 Two significant components in the
pathogenesis of asthma, namely small
peripheral airway reactivity and
inflammation, might not be adequately
gauged by FEV1.
Recurrent exacerbations in severe asthma
are associated with enhanced airway
closure during stable episodes
CV: closing volume
CC: closing capacity
in 't Veen et al, Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-6
Small airways and asthma
 Symptoms might be influenced by
accumulation of eosinophils and other
inflammatory cells in the distal lung.
 Improvements seen in asthma symptoms
might occur primarily because of dilation
of small airways, which leads to
decreased air trapping.
 FEV1 is relatively insensitive to changes in
small airway caliber and thus might
disproportionately represent larger
airways.
Physiologic correlates of distal lung
inflammation in asthma
 Maximal midexpiratory flows,
maximal:partial ratio, FEV1, and FVC were
not significantly correlated with alveolar
tissue inflammation.
 The degree of eosinophilic alveolar
inflammation was significantly and positively
correlated with both TLC and TGV.
 Correlation between eosinophils and other
lung volumes was not observed.
 Other inflammatory cell types did not
correlate with lung volumes.
Sutherland et al. J Allergy Clin Immunol 2004:113:1046-1050
The discrepancy between events taking
place within the tissue and what lung
function studies can actually measure
might account for discordance between
lung function and clinical outcome
Utility of FEV1 as a Clinical Marker in Asthma
• Advantages
– On average, predicts function and prognosis
– Reproducible measure
– Responsiveness to various therapies well
established
• Limitations
– Marked individual variation in symptoms
independent of FEV1
– Symptomatic and functional response to therapy
may be independent of FEV1
– May not reflect changes in asthma control over
time, which could lead to long term functional
decline or increased frequency of exacerbations
How should new research
regarding assessment of
inflammation, remodeling, and
disease progression affect
what we do in the clinic?
A treatment strategy directed at normalisation of
the induced sputum eosinophil count reduces
asthma exacerbations
Green et al, Lancet 2002;360:1715–1721
The implication for clinical
practice from these studies is that
the additional measurement of
inflammation might confer an
educational advantage; that is,
knowing that inflammation is
present in the airway might
improve provider practice and
patient adherence.
Measuring Inflammation
• As inflammation determines prognosis in asthma,
there is a need to measure it
• Bronchial biopsy has been the means of measuring
inflammation but is invasive and unsuitable for
repeated use
• Non-invasive methods have been developed based
on
– Study of the cellular and soluble mediator
content of induced sputum
– Analysis of the exhaled constituents of breath
– Circulating activation markers of eosinophils
Exhaled Nitric Oxide
• Patients with asthma have increased levels of eNO1
• Nitric oxide is produced by a variety of cell types
such as airway epithelial cells, alveolar
macrophages, and eosinophils2
• eNO was correlated with sputum eosinophilia and
with BHR3
• Corticosteroids may reduce eNO by directly
inhibiting iNOS or indirectly by suppressing
proinflammatory cytokines2
• Treatment with inhaled corticosteroids (ICS)
reduces eNO in most patients with asthma2
1. Dupont LJ, et al. Chest. 2003;123:751-756.
2. Kharitonova SA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1693-1722.
3. Jatakanon A, et al. Thorax. 1998;53:91-95.
Use of exhaled nitric oxide measurements
to guide treatment in chronic asthma
Smith et al, NEJM 2005; 352:2163-73
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
Sensitivity
Sensitivity
Sensitivity/Specificity of eNO and Alternative
Markers of Asthma Control
0.4
eNO
% Eosinophils
PD 15
0.2
0.0
0.6
0.4
eNO
FEV1
PEFR
Bronchodilator use
Symptoms
0.2
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
1-Specificity
0.8
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1-Specificity
Jones SL. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:738-743.
Utility of Exhaled Nitric Oxide as a
Biomarker in Asthma
• Advantages
– Reliable, noninvasive and easily measured
– Positive predictive value for loss of asthma control is 80% to 90%1
– Response of eNO to ICS was dose dependent and reproducible2
• Limitations
– Nonspecific marker that is increased in conditions other than
asthma such as bronchiectasis and viral infections3
– Several factors can affect eNO measurements such as cigarette
smoking, spirometric maneuvers, sputum induction, and alcohol3
– There is a wide range of eNO levels in patients with asthma3
– eNO levels are often normal in ICS-treated patients and thus would
have less utility in that patient group3
– Expensive
1. Jones SL, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:738-743.
2. Kharitonov SA, et al. Thorax. 2002;57:889-896.
3. Kharitonov SA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1693-1722.
Assessing Asthma Control
Using Tests of Bronchial
Hyperreactivity
Bronchial Hyperresponsiveness
• BHR is a hallmark feature of asthma1
• Inflammation increases airway reactivity2
• Results in airflow limitation and asthma
symptoms following exposure to stimulus1
• Can be assessed by direct or indirect
stimuli1
– Direct stimuli (eg, methacholine) act
directly on airway smooth muscle
– Indirect stimuli (eg, adenosine
monophosphate [AMP]) act indirectly
by releasing mediators
1. Currie GP, et al. J Asthma. 2004;41:247-258.
2. Shelhamer JH, et al. Ann Intern Med. 1995;123:288-304.
Change in FEV1 and PD20 Over Time With FP
Therapy
FP MDI 750 mcg b.i.d.
Placebo
P<0.001 12 vs 3 months
1
P<0.01
110
105
*
100
95
Baseline 3
P<0.01
P=0.30
log10 PD20 (mg)
FEV1.0 (% baseline)
P<0.01
0
†
P<0.001
†
†
†
-1
-2
6
Time (months)
12 1 Month
After
Treatment
Baseline 3
6
Time (months)
12 1 Month
After
Treatment
n=35
* P<0.05 vs placebo.
† P<0.001 vs placebo.
Ward et al. Thorax. 2002;57:309-316.
Actual daily doses of inhaled steroids and
cumulative incidence of first mild asthma
exacerbations according to the AHR
strategy and the reference strategy
Sont et al. AJRCCM 1999;159:1043-1051
Utility of BHR as a Biomarker in Asthma
• Advantages
– Asthma severity is related to the severity of BHR1
– BHR can be utilized as a diagnostic tool for asthma
• Limitations
– BHR can be abnormal even in the absence of asthma
symptoms or when lung function is normal
– Baseline FEV1 <60% of predicted or <1.5 L is a
relative contraindication to performing BHR2
– Time course of normalization of BHR is long
1. National Asthma Education and Prevention Program, National Institutes of Health. Expert Panel Report 2.
Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 1997.
2. American Thoracic Society. Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing–1999. Am J
Respir Crit Care Med. 2000;161:309-329.
Questionnaires
for Defining Asthma Control
Asthma Quality of Life (AQLQ)
Questionnaire
32 items; 4 domains
7
 Activity limitations
 Asthma symptoms
 Emotional function
 Environmental exposure
Clinical relevance
 Score
+ 1.5
large
+ 1.0 moderate
+ 0.5
small
6
5
4
3
2
1
Higher
Scores
=
Less
Impairment
in AQoL
0
Juniper E, et al. Am Rev Respir Dis. 1993;147:832-838
Asthma Therapy Assessment
Questionnaire (ATAQ)
• 5 questions designed to
– Assess level of asthma control
– Identify possible disease management
problems
• Control index ranges from 0 to 4
– Reflects level of control in last 4 weeks
• Asthma control index predicted need for both
acute and routine hospital care for asthma
• Control measure for individual clinician and
population-based disease management
Vollmer WM, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:195-199.
Asthma Control Test™ (ACT)
1. In the past 4 weeks, how much of the time did your asthma keep you from
getting
as much done at work, school or at home?
Score
2. During the past 4 weeks, how often have you had shortness of breath?
3. During the past 4 weeks, how often did your asthma symptoms (wheezing,
coughing, shortness of breath, chest tightness or pain) wake you up at night or
earlier than usual in the morning?
4. During the past 4 weeks, how often have you used your rescue inhaler or
nebulizer
medication (such as albuterol)?
5. How would you rate your asthma control during the past 4 weeks?
A score of ≤19 means your patient’s asthma may not be under
control
ACT is for patients with asthma 12 years and older.
Asthma Control Test is a trademark of QualityMetric Incorporated.
Copyright 2002, by QualityMetric Incorporated.
TOTAL
Utilization of the Asthma Control
Test in the Community
Asthma Status Based on 2 Measures of Disease
Control
% of Patients
70%
60%
50%
43%
40%
30%
20%
17%
10%
10%
0%
ACT ≤19
and FEV1
≥80% Predicted
ACT ≤19
and FEV1
<80% Predicted
16%
ACT ≥20
and FEV1
<80% Predicted
ACT ≤19
and/or FEV1
<80% Predicted
The combined use of ACT and FEV1 may increase identification of asthma that is
not controlled as well as it could be.
LeNoir M et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:17-22.
Comparison of Three
Asthma Control Questionnaires
ACT1
ATAQ2
ACQ3
Limits daily activities
YES
YES
YES
Shortness of breath
YES
Disrupts sleep
YES
YES
YES
Albuterol use
YES
YES
YES
Effect on global control
YES
YES
Frequency of wheeze
YES
YES
1. Nathan et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:59-65.
2. Vollmer et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1647-1652.
3. Juniper et al. Eur Respir J. 1999;14:902-907.
Patients Who Thought Their Asthma
Was "Well/Completely" Controlled (%)
Many Patients With Frequent
Symptoms Consider Their
Asthma “Well/Completely” Controlled
70%
60%
61%
50%
40%
32%
30%
20%
10%
0%
Moderate
• Daily daytime symptoms
• Nighttime symptoms >1
night/week
Severe
• Continual daytime symptoms
• Frequent nighttime symptoms
Asthma in America. A Landmark Survey. Executive Summary. SRBI. 1998.
Results of a large, national telephone survey of 2,509 adults with asthma or parents of children with asthma.
Assessing Asthma Control
Lung Function
Measures
QOL Measures
Exacerbation
Rates and
Severity of
Exacerbations
Symptom
Scores
Impact of Therapy
on Underlying
Inflammation
ATS Workshop consensus for definition of
severe/refractory asthma
Definition requires one or both major criteria and two minor criteria
Major characteristics
•
•
Treatment with continuous or near continuous (≥50% of year) OCS
Requirement for treatment with high-dose ICS
Minor characteristics
•
•
•
•
•
•
•
Requirement for additional daily treatment with a controller
medication (e.g. LABA, theophylline, or leukotriene antagonist)
Asthma symptoms requiring short-acting β-agonist use on a daily or
near-daily basis
Persistent airway obstruction (FEV1 <80% predicted, diurnal PEF
variability >20%)
One or more urgent care visits for asthma per year
Three or more oral steroid bursts per year
Prompt deterioration with ≤25% reduction in oral or ICS dose
Near-fatal asthma event in the past
ATS Workshop on Refractory Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000
The most severe group of patients have the
highest incidence of hospitalization and
emergency visits
Patients (%)
25
Mild (n=219)
Moderate (n=2,285)
Severe (n=2,285)
21
20
15
11
10
6
3
5
0
10
1
Emergency department visit
Hospitalization
Dolan CM, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004
Prior exacerbations are a significant risk factor
for future exacerbations: TENOR
Patients (%) with outcome in Year 2
60
Yes
No
54.0
50
37,6
40
30
26,1
22,3
20
10
5.6
2,3
0
Hospitalization
in Year 1
Exacerbation
in Year 1
5 exacerbations
in Year 1
L’asma grave non controllato può
essere fatale
 I pazienti a maggiore rischio di attacchi d’asma
fatali sono quelli con asma grave instabile1–3
– l’asma grave non controllato incide per lo 80–85%
delle morti da asma3
– mancato riconoscimento della gravità dell’attacco2
– inappropriato o inadeguato trattamento dell’episodio
fatale2
 Rispetto ai pazienti con asma lieve, quelli con
l’asma più grave hanno4
– un aumento di 4 volte delle ospedalizzazioni
– un aumento di più di 2 volte delle visite di pronto
soccorso
1. NHLBI/WHO Global Strategy for Asthma Management and Prevention Workshop 2002
2. McFadden ER Jr, et al. Ann Intern Med 1997; 3. Papiris S, et al. Crit Care 2002
4. Fuhlbrigge AL, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002