Cardiotossicità da antracicline:
il punto di vista del cardiologo
Antracicline:
Evoluzione di un
farmaco
Università Campus
Bio-Medico
Roma, 6 febbraio 2009
Marzia Lotrionte, MD PhD
Policlinico Universitario “Agostino Gemelli”- Roma
Introduzione



Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano
una classe di agenti citotossici efficaci nel
trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il
carcinoma della mammella
Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo
di cardiotossicità, che può indurre a scompenso
cardiaco irreversibile
Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità
dei pazienti sottoposti a tale trattamento
chemioterapico
Lipshultz et al, 2005
Cardiotossicità:fattori di
rischio
- fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici
sequenza di somministrazione
modalità di somministrazione
dose cumulativa somministrata
- fattori legati al paziente: età > 60 anni
sesso F
RT mediastinica
pregressa chemiotp con Ant
valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse
ipertensione arteriosa
disordini elettrolitici
predisposizione genetica
Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002
Doxorubicina: dose cumulativa
ed insufficienza cardiaca
450 mg/m2
26%
vs
5%
7%
vs
3%
Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879
Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979
Epirubicina: dose cumulativa ed
insufficienza cardiaca
900 mg/m2
15%
4%
Ryberg M: JCO’98: 16, 3502.
Cardiotossicità:
doxorubicina vs epirubicina
Dose Ratio
1:1.7
Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85
Doxorubicina:somministrazione
ed insufficienza cardiaca
Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 1979
Fattori di rischio
clinico-dipendenti
J Clin Oncol 2005;23:7811-19
Fattori di rischio
clinico-dipendenti
J Clin Oncol 2005;23:7811-19
Classificazione della cardiotossicità
da antracicline
ACUTA: subito dopo la prima somministrazione
- età più avanzata
- singola grossa dose
- spesso reversibile
-palpitazioni, dolore toracico, anomalie
ECG, aritmie SV e V, ipotensione, miopericardite
CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione
a) ad esordio precoce:
- durante o entro 1 aa dal termine tp
- incidenza 1.6-2.1%
- più maligna
- sintomi e segni clinici di SCC
b) ad esordio tardivo:
- dopo 1 aa dal termine tp
- incidenza a 6 aa: 65%
- più benigna
- 4 volte più frequente sesso F
- sintomi e segni clinici di SCC
Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578
MECCANISMI
PATOGENETICI DI
CARDIOTOSSICITA’
Tipi di cardiotossicità da
chemioterapici
Type I (eg, Doxorubicin)
Type II (eg, Trastuzumab)
Cellular death
Cellular dysfunction
Biopsy change (vacuoles,
necrosis, myofibrillar disarray)
No typical anthracycline-like
biopsy change
Damage starts with the first
administration
Not-cumulative dose related
Predominantly reversible
(myocyte dysfunction)
Cumulative dose-related
Permanent and irreversible
damage (myocyte death)
Risk factors:
Combination CT
Prior/concomitant RT
Age
Previous Cardiac disease
Hypertension
Risk factors:
Prior/concomitant anthracyclines
or paclitaxel
Age
Previous cardiac disease
Obesity (BMI >25 kg/m2)
Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02
Cardiotossicità di tipo I
Stage 1
Injury
95% (450 mg/m2 dox)
Stage 2
Stage 3
Compensation
Inability to compensate
5%
Stage 4
Heart failure
Rimodellamento Cardiaco
progressivo
Injury (permanent
cell damage)
60
LVEF (%)
50
40
Uncompensated
CHF
30
20
Asymptomatic
Symptomatic
Years
Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999.
Storia naturale della
Cardiotossicità da Antracicline (1)


Immediate injury (↑troponin T)
• Irreversible damage occurs
• Cardiac biopsy abnormalities
Period of compensation (but vulnerability)
• Biopsy normalizes (cell loss is difficult to
appreciate)
• Patients may be asymptomatic (the heart has
reserves)
• Ejection fraction remains grossly normal, but
• Cardiac reserves are diminished
 Vulnerable to sequential stress
Storia naturale della
Cardiotosscità da Antracicline (2)


Period of inability to compensate (the problematic
5%)
Previously thought to be the beginning of the
problem!
• Abnormal resting ejection fraction
• Vulnerable to sequential stress
• May persist for many years
End-stage heart failure (often progressive and
fatal)
FORMAZIONE DI RADICALI
LIBERI
Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112
ALTERAZIONI
TRASCRIZIONALI
Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24
APOPTOSI
Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24
SCOMPENSO
CARDIACO
DEFINIZIONE


CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by:
• inability of the heart to provide sufficient blood to meet
the body’s metabolic demands
• Progression
CHF is likely the final common pathway for a variety of
myocardial insults

A common disease: about 1.5% and increasing!

Associated with high mortality & morbidity
E Braunwald
PROGNOSI (1)
Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84
PROGNOSI (2)
Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89
PROGNOSI (3)
INCIDENZA CUMULATIVA DI
CARDIOMIOPATIA DONNE >65 AA
Doyle, JCO 2005;23:8597-8605
MONITORAGGIO CARDIACO
Strategie convenzionali:
- ELETTROCARDIOGRAMMA
alterazioni ST-T, aritmie SV e V,
anomalie QRS, dispersione QTc
bassa sensibilità e specificità
- ECOCARDIOGRAMMA
EF, funz diastolica, dimensioni V
influenzata da pre e post-carico
buona sensibilità, bassa specificità
associata a radionuclidi o dobutamina
- BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX
alta sensibilità e specificità
invasiva
errori di campionamento
mancanza di expertise universali
Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667
STRATEGIE FUTURE
Possibili futuri markers
- HEART RATE VARIABILITY
- analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter
- indice indipendente di mortalità e morbilità in CM
post-ischemica
- ulteriori studi per la specificità
Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-23
Peptidi natriuretici
- NT-proBNP
- Troponine
Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667
CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE
TROPONINE DIVERSE DALLA
CARDIOPATIA ISCHEMICA









Acute rheumatic fever
Amyloidosis
Cardiac trauma (including
contusion, ablation, pacing, firing,
cardioversion, catheterization, cardiac
surgery)
Cardiotoxicity from cancer
therapy
Congestive heart failure
Critically ill patients
Diabetic ketoacidosis
End-stage renal failure
Glycogen storage disease
type II (Pompe’s disease)









Heart transplantation
Hemoglobinopathy with
transfusion hemosiderosis
Hypertension, including
gestational
Hypotension, often with
arrhythmias
Hypothyroidism
Myocarditis/Pericarditis
Postoperative noncardiac
surgery
Pulmonary embolism
Sepsis
cTnT E DISFUNZIONE
DIASTOLICA
Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:798-804
I PEPTIDI NATRURETICI
ANP &
Nt-proANP
BNP &
Nt-proBNP
SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E
MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI
PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI
ATRIO
ANP
BNP
Distensione
dell’atrio
VENTRICOLO
BNP
ANP
ATTIVAZIONE
NEURO-ORMONALE
Distensione del ventricolo
Ipertrofia
(Ischemia)
PEPTIDI NATRIURETICI:
FUNZIONI E ATTIVITA’
Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235:527-542
NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA
Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410
TISSUE
DOPPLER
Tissue
Doppler
Imaging
IMAGING
Definizione
- tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di
valutare modifiche della funzione sistolica e diastolica
V sn misurando le velocità di tutti i segmenti della
parete miocardica
-
elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile
subclinica di una grande varietà di patologie in modelli
sperimentali umani e animali
Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-33
TECNICHE TDI
L’analisi TDI può essere eseguita e
rappresentata in due modalità:
Pulsata (PW TDI)
Color (codifica
di colore rosso/blu, in
monodimensionale o bidimensionale)
PW-TDI PARAMETRI
SISTOLE
onda S (cm/sec)
QS (msec)
durata S (msec)
S
S
DIASTOLE
onda E’ (cm/sec)
A
QS
TIME S RT
onda A’ (cm/sec)
E
E’
E’/A’ ratio
TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico
msec)
A’
PW-TDI PARETE LIBERA
V DX
PW-TDI SETTO
INTERVENTRICOLARE
TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA
TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA
POTENZIALI STRATEGIE
PREVENTIVE

Dose cumulativa
limitazioni

Schedule modificate
settimanali
infusioni

Rilascio selettivo
liposomi

Agenti cardioprotettivi
carvedilolo
ace-inibitori
suppl nutrizionali
bone marrow cells
Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86
RISCHIO RELATIVO DI HF:
DOXORUBICINA VS MYOCET
Van Dalen CDSR 2006
DOXORUBICINA CONVENZIONALE
VERSUS MYOCET (1)
DOXORUBICINA CONVENZIONALE
VERSUS MYOCET (2)
DOXORUBICINA CONVENZIONALE
VERSUS MYOCET (3)
RUOLO DELLA DOXORUBICINA
LIPOSOMIALE NON-PEGILATA
RUOLO PROTETTIVO DEGLI
ACE-INIBITORI
TAKE HOME MESSAGE
The Earlier You Prevent
Anthracycline Damage…
…the more successful that
prevention will be, and the
greater will be the
possibilities for future
therapies
Grazie della vostra attenzione!
Per ulteriori slides:
http://www.metcardio.org/slides.html