Capitolo
22
Diabete mellito nell’età evolutiva
F. Chiarelli, S. Di Michele
Introduzione e classificazione
Il diabete mellito è una malattia cronica caratterizzata da
iperglicemia e costituisce una condizione estremamente
eterogenea in età pediatrica. Nella maggior parte dei Paesi,
soprattutto occidentali o occidentalizzati, il diabete mellito di
tipo 1 è la forma predominante di diabete in età pediatrica.
Nei bambini, la forma piú frequente è costituita dal
diabete mellito di tipo 1, in cui vi è una carenza assoluta di
insulina dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule
b-pancreatiche. Tuttavia esistono altre forme di diabete
che, in misura minore, possono interessare l’età pediatrica,
come il diabete mellito di tipo 2, il MODY (Maturity
Onset Diabetes of the Young), il diabete secondario ad
altre patologie (fibrosi cistica, malattie endocrinologiche,
sindromi, ecc.) o legato all’assunzione di alcuni farmaci
(per esempio steroidi).
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e
l’American Diabetes Association (ADA) raccomandano
la classificazione presentata nella Tabella 22.1.
Diabete mellito di tipo 1
Definizione e classificazione
Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie
croniche più comuni e sicuramente l’endocrinopatia più
frequente in età pediatrica. Negli anni, l’incidenza di questa malattia è aumentata consistentemente in gran parte
dei Paesi occidentali o occidentalizzati.
La definizione diabete mellito insulino-dipendente
(Insulin-Dependent Diabetes Mellitus, IDDM) corrisponde a diabete “infantile” (termine ormai in disuso)
o autoimmune o, come si preferisce definirlo attualmente, diabete mellito di tipo 1 (Type 1 Diabetes Mellitus,
T1DM). In realtà, più recentemente è stata documentata
l’esistenza di forme genetiche rare che possono condurre a
diabete insulino-dipendente, ma nelle quali i meccanismi
autoimmunitari non sono implicati nella patogenesi della
malattia; per esempio Maturity Onset Diabetes of the
Young, MODY; diabete mitocondriale, sindrome DIDMOAD (diabete insipido, diabete mellito, atrofia ottica,
sordità). La definizione di diabete mellito e di intolleranza
glucidica è stata sottoposta a revisioni e consensus nel
corso degli anni; la Tabella 22.2 sintetizza gli attuali
orientamenti nella definizione di diabete e intolleranza
glucidica con glicemie a digiuno e dopo carico orale di
glucosio.
Il carico orale di glucosio (Oral Glucose Tolerance
Test, OGTT) si esegue somministrando 1,75 g/kg di peso,
fino a un massimo di 75 g. In pazienti asintomatici, la
diagnosi deve basarsi su almeno due risultati anormali
(Raccomandazioni dell’ADA 1997 e dell’OMS 1998).
Nei bambini, una glicemia superiore a 100 mg/dL deve
essere considerata a rischio per sviluppo successivo di
diabete.
Epidemiologia del diabete mellito in età pediatrica
Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è una delle malattie
più frequenti nel bambino.
Negli USA la prevalenza del T1DM nei bambini in
età scolare è approssimativamente di 2 per 1000 e più di
130.000 bambini sono affetti da diabete.
In Europa, studi epidemiologici controllati hanno documentato una grande variabilità dell’incidenza del diabete
nel bambino con regioni a incidenza bassa (Macedonia:
circa 3 nuovi casi all’anno ogni 100.000 bambini tra
0 e 14 anni), a incidenza medio-bassa (Francia e Grecia:
6-9 nuovi casi/100.000/anno), a incidenza medio-alta
(Olanda e Inghilterra: 13-18 nuovi casi/100.000/anno),
a incidenza molto alta (Svezia e Finlandia: 24-42 nuovi
casi/100.000/anno).
L’epidemiologia del diabete del bambino in Italia è
del tutto particolare: infatti, il nostro Paese ha la più alta
variabilità d’incidenza della malattia nel mondo. Vi sono
regioni nelle quali l’incidenza è medio-bassa (Lombardia e Abruzzo: 8-10 nuovi casi/100.000/anno), altre con
incidenza molto elevata, paragonabile a quella dei Paesi
scandinavi (Sardegna: 35-40 nuovi casi/100.000/anno)
(Figura 22.1).
487
488
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 1
Classificazione eziologica del diabete mellito nell’età evolutiva
(Organizzazione Mondiale della Sanità e American Diabetes Association)
Tipo di diabete
Descrizione
Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
a)immunomediato
b)idiopatico
Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
Diabete gestazionale
Altri tipi specifici
• Difetti genetici della funzione b-cellulare
• Diabete associato a malnutrizione
Distruzione delle b-cellule che conducono a un deficit assoluto di insulina
• Sindromi con insulino-resistenza
• Intolleranze transitorie al glucosio
• Diabete secondario associato a malattie/
sindromi
• Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
associati occasionalmente ad anomalie renali,
acidosi lattica, episodi ictali
• Diabete neonatale
Tab e l l a 22. 2
Resistenza all’insulina e deficit di insulina di grado variabile
Inizio o riconoscimento dell’intolleranza al glucosio durante la gravidanza
• MODY
• Malnutrition-related diabetes mellitus (MRDM, nei Paesi tropicali); diabete pancreatico
fibrocalcoloso
• Alterazioni della molecola dell’insulina, del suo recettore, dei meccanismi post-recettoriali
(sindromi lipodistrofiche)
• Possono essere indicative di diabete latente (durante infezioni/traumi o reperto
occasionale); vi è familiarità o evidenza di autoimmunità?
• Fibrosi cistica, pancreatite, talassemia, cistinosi, postinfettivo (rosolia, CMV),
indotto da farmaci
1.genetiche (DIDMOAD, Prader-Willi, distrofia miotonica, atassia di Friedreich)
2.cromosomiche (Down, Turner)
3.altri disordini endocrini (tiroide, surrene, acromegalia ecc.)
• Trasmesso con il DNA mitocondriale e generalmente transitorio (è stata descritta disomia
paterna uniparentale)
• Può essere permanente (agenesia pancreatica con difetto del gene IPF1)
Definizione di diabete
e di intolleranza al glucosio
Diabete mellito
Glicemia a digiuno
Glicemia “random” o dopo 2
ore dal carico di glucosio
Intolleranza al glucosio
Glicemia a digiuno
Glicemia “random” o dopo 2
ore dal carico di glucosio
mMol/L
mg/dL
≥7,0
≥11,1
≥126
≥200
6,1-7
–
118-126
–
Negli ultimi 15 anni le conoscenze in merito alle caratteristiche epidemiologiche del T1DM sono cresciute
in modo significativo e ciò è dovuto primariamente all’organizzazione di Registri di incidenza standardizzati.
L’istituzione di Registri regionali e nazionali ha consentito
anche di valutare le variazioni di incidenza nel corso degli
anni. Numerosi studi hanno documentato un consistente
aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti
Paesi, valutabile in circa 3-5% per anno (il che vuol dire
un aumento del 30-50% dopo 10 anni e un raddoppio
dell’incidenza in 20 anni).
Un’altra osservazione che supporta il ruolo dei fattori
ambientali è la stagionalità, con un significativo aumento
dell’incidenza del diabete nei mesi invernali, che è stata
Figura 22.1 - Incidenza del diabete mellito di tipo 1 in Europa
(tasso per 100.000 bambini, 0-14 anni, per anno).
osservata anche nell’emisfero australe; negli anni di
epidemia le variazioni stagionali sono meno evidenti. Per
motivi non conosciuti, la stagionalità è più evidente nei
maschi che nelle femmine.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Gli studi epidemiologici hanno consentito di valutare
anche le differenze di incidenza nelle varie età pediatriche:
il diabete è raro nei primi mesi di vita, aumenta dopo il
primo anno e ha un picco d’incidenza durante la pubertà. In alcuni Paesi è stato osservato un significativo
incremento dell’incidenza nei primi 5 anni: nel Regno
Unito, per esempio, i bambini con una diagnosi posta
in età inferiore a 5 anni costituiscono il 40% di tutti
i bambini con diabete in quel Paese. Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine: tuttavia, una
maggiore preponderanza di maschi è stata osservata nel
diabete insorto nei primi anni di vita e nei Paesi a elevata
incidenza, mentre un numero superiore di femmine è
affetto da diabete insorto dopo i 5 anni di età e nei Paesi
a bassa incidenza.
La Figura 22.2 sintetizza l’incidenza del T1DM (nuovi
casi/100.000/anno) in bambini e adolescenti (età 0-15 anni)
in vari Paesi del mondo sulla base di studi epidemiologici
controllati (WHO DIAMOND Study, EURODIAB ACE
Study).
489
Il continuo aumento dei casi di T1DM registrato negli
ultimi decenni, in particolare nei bambini con meno di
5 anni, spinge la ricerca a cercare di comprenderne le ragioni.
Un punto cruciale da chiarire è se questo trend è dovuto
a un reale aumento dell’autoimmunità precoce verso le
b-cellule pancreatiche o se si è di fronte a una progressione
più rapida dall’autoimmunità al diabete manifesto. Questi
aspetti sono stati recentemente studiati in modo particolare dal gruppo di Ziegler con uno studio su bambini ad
alto rischio di sviluppare diabete ovvero bambini con un
parente di primo grado affetto e, contemporaneamente,
un aplotipo HLA ad alto rischio. Questi bambini sono stati
reclutati in due diverse casistiche (BABY-DIAB dal 1989
al 2000 e TEDDY dal 2004 al 2010) e seguiti dalla nascita
fino all’età di 20 anni. La percentuale di positività degli
autoanticorpi all’età di 4 anni è risultata simile nelle due
coorti (11,3% nel BABY-DIAB e 13,9% nel TEDDY).
Al contrario, la progressione della malattia, calcolata come
latenza tra la comparsa degli autoanticorpi e l’esordio clinico
del T1DM, è risultata molto più rapida nella coorte più
Figura 22.2 - Incidenza (nuovi casi/100.000/anno) di diabete mellito di tipo 1 nell’età evolutiva (0-15 anni) in vari Paesi e in alcune regioni
d’Italia.
490
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
recente: 50% di progressione in 9,6 mesi nella coorte
TEDDY rispetto al 85,2 mesi della coorte BABY-DIAB.
Questi dati suggeriscono che l’aumentata incidenza del
T1DM nei bambini piccoli sarebbe dovuta prevalentemente alla più rapida progressione dall’autoimmunità al diabete manifesto, fatto che offre nuovi spunti per la ricerca
di target specifici per lo sviluppo di interventi futuri.
Meccanismi patogenetici del diabete mellito di tipo 1
Il diabete mellito di tipo 1 è una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva e selettiva
distruzione delle b-cellule del pancreas endocrino con
conseguenti stato di deficit assoluto o relativo di insulina e,
quindi, elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio
nel sangue (iperglicemia). In particolare, il diabete mellito
di tipo 1 costituisce oltre il 97% delle cause di iperglicemia
nell’età pediatrica. Oltre agli effetti sul metabolismo dei
carboidrati, il diabete mellito induce alterazioni rilevanti
del metabolismo dei grassi e delle proteine.
La distruzione selettiva delle b-cellule del pancreas è
determinata da meccanismi autoimmuni nei quali sono
coinvolti fattori genetici e ambientali.
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi
clinici e sperimentali con l’intento di comprendere la patogenesi della malattia e sviluppare nuove strategie preventive e terapeutiche. L’aumentata incidenza del diabete
mellito di tipo 1 non è infatti giustificata dal background
genetico e potrebbe essere verosimilmente legata a fattori
ambientali, come gli enterovirus, alla nutrizione nelle fasi
precoci della vita e al deficit di vitamina D. Nell’ultimo
anno è stato compiuto un particolare sforzo per valutare
se questi fattori agiscano direttamente come trigger nel
processo autoimmunitario o se influenzino la progressione
dell’autoimmunità fino al diabete manifesto.
Fattori genetici
Numerose evidenze hanno permesso di sostenere inequivocabilmente il ruolo dei fattori genetici nel determinismo
del danno b-cellulare:
• la familiarità della malattia;
• l’associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA);
• possibili geni candidati.
Da questi studi si evince che il T1DM è una malattia
poligenica.
La familiarità è documentata dall’osservazione che la
prevalenza del T1DM è molto superiore nei parenti di
pazienti con questa malattia rispetto alla popolazione
generale: un bambino con il padre affetto da T1DM ha
un rischio di contrarre la malattia pari a circa il 7%; se
la madre ha il T1DM il rischio è del 3-4%; se un fratello
ha il diabete il rischio è del 2-6%, ma se è un gemello
monozigote, il rischio sale al 35-45%. Ovviamente, tale
rischio è particolarmente elevato se i familiari hanno un
simile assetto genetico degli aplotipi HLA.
La suscettibilità al T1DM è stata descritta in associazione con HLA di classe I B e di classe II DR (B8/DR3
e B15/DR4 nei caucasici; Bw54/DR4 e Bw61/DR9 nei
giapponesi). Attualmente, è ben riconosciuto che il T1DM
è più strettamente associato con alleli HLA-DQ che sono
in linkage disequilibrium con alleli HLA-DR; la suscettibilità alla malattia è determinata dalla posizione 57 della
catena HLA-DQ b e dalla posizione 52 della catena
HLA-DQ a. La posizione 57 della catena HLA-DQ è occupata prevalentemente dall’acido aspartico nei caucasici
e la sua sostituzione con altri aminoacidi, come l’alanina
(DQB1*0201 e DQB1*0301) o la valina (DQB1*0604
e DQB1*0501) determina predisposizione al diabete.
La presenza di arginina o serina in posizione 52 della
catena a (DQA1*0301) può contribuire ad aumentare
il rischio.
Più recentemente, altre variazioni aminoacidiche sia in
HLA-DQ sia in HLA-DR sono state chiamate in causa
nel rischio di sviluppare T1DM: DQ-69 (Leucina), DQ-47
(Glicina), DR71 (Lisina). Gli aplotipi degli alleli HLA-DQ,
che sono la combinazione di HLA-DQA1 e DQB1, sono più
importanti nel determinare la suscettibilità al T1DM; nella
popolazione caucasica, gli aplotipi che conferiscono maggiore suscettibilità sono: (DR4)-DQA1*0301-DQB1*0302 e
(DR3)-DQA1*0501-DQB1*0201. È anche interessante notare che la combinazione di catena DQ b derivata dal DR3 e
di catena DQ a derivata da DR4 oppure la combinazione di
catena DQ b derivata dal DR4 e di catena DQ a derivata da
DR3 (trans-eterodimeri), denominati HLA-DQ trans-dimeri
determina la maggiore suscettibilità al T1DM.
Le molecole HLA che predispongono al diabete sono
instabili a pH neutro e sono abitualmente espresse a bassi livelli, così che non presentano efficacemente l’antigene
durante la differenziazione timica. Successivamente, in
seguito all’attivazione secondaria a un’infezione virale
con danni alle b-cellule e successive inclusione nelle
b-cellule danneggiate, questi marker sono maggiormente
espressi (upregulation) e si legano ai peptidi diabetogeni generati nei fago-lisosomi dove le b-cellule sono
eliminate.
Sono state anche evidenziate alcune molecole HLA
protettive nei confronti del diabete (HLA-DR2-DQ6):
sembra che esse leghino e presentino i peptidi diabetogeni
al sistema immune durante la differenziazione embrionale
causando la delezione o la down-regulation dei cloni selfreattivi (Figura 22.3).
Gli antigeni HLA sono definiti IDDM1 e spiegano il 34%
della suscettibilità genetica al T1DM. Tuttavia numerosi
altri geni che aumentano la suscettibilità al T1DM sono
stati descritti, come il gene dell’insulina, mappato tra i geni
per la tirosina idrossilasi (TH) e per l’IGF II sul braccio
corto del cromosoma 11 (11p15.5), definito IDDM2.
IDDM1 e IDDM2 sono i geni che conferiscono maggiore
suscettibilità (circa il 50%). Altri geni sono stati descritti e
altri ancora lo saranno in futuro (Tabella 22.3). L’IDDM12
include un gene per il CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Figura 22.3 - Sistema HLA e predisposizione al diabete.
Tab e l l a 22. 3
Loci di suscettibilità
per il diabete mellito di tipo 1
Locus
Cromosoma Gene candidato o microsatellite
IDDM 1
IDDM 2
IDDM 3
IDDM 4
IDDM 5
IDDM 6
IDDM 7
IDDM 8
IDDM 9
IDDM 10
IDDM 11
IDDM 12
IDDM 13
IDDM 14
IDDM 15
IDDM 16
IDDM 17
6p21
11p15
15q26
11q13
6q24-27
18q12-q21
2q31
6q25-27
3q21-25
10p11-q11
14q24.3-q31
2q33
2q34
?
6q21
?
10q25
HLA-DQ\DR
InsulinVNTR
D15s107
MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
ESR, MnSOD
D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
D6s264, D6s446, D6s281
D3s1303
D10s193, D10s208, D10s588
D14s67
CTLA-4, CD28
D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
NCBI (3413)
D6s283, D6s434, D6s1580
NCBI (3415)
D10s1750-D10s1773
Associated-4) localizzato sul braccio lungo del cromosoma
2 (2q33), che è fortemente associato anche a patologia
autoimmune tiroidea. Poiché il CTLA-4 è un recettore dei
T linfociti che regola negativamente i T-linfociti e induce
apoptosi delle T cellule, non è sorprendente che il gene
del CTLA-4 sia coinvolto nelle malattie autoimmuni.
Ancora più recentemente, altri geni su vari cromosomi
(16q22-q24, 10p13q11, 14p12-q21, 19p13-q13) sono
stati individuati come possibili candidati di suscettibilità
per il T1DM. Un gene particolarmente interessante è il
PTPN22, mappato sul braccio corto del cromosoma 1
(1p13), che sembra essere implicato in numerose altre
malattie autoimmuni.
491
Negli ultimi anni, numerose regioni sono state identificate e appare sempre più chiaramente quanto il diabete
sia una patologia complessa che deriva dall’interazione
di numerosi fattori genetici con l’ambiente. Dall’intensa
ricerca in questo settore ha preso vita l’International
Type 1 Diabetes Genetics Consortium (T1DGC), ovvero un
gruppo collaborativo che possa facilitare l’analisi genetica del diabete mellito di tipo 1 condividendo reagenti,
metodi, strategie, campioni e conoscenza a tutti i livelli.
Sul sito (https://www.t1dgc.org/home.cfm) è disponibile
una mappa dei loci associati al diabete finora riconosciuti
(Tabella 22.4).
Sono stati individuati, inoltre, geni che possono conferire maggiore suscettibilità a insulti ambientali facilitando
la comparsa del diabete. Per esempio, recentemente è stata
riportata da Forbes un’associazione tra i polimorfismi
del gene del recettore per i prodotti finali della glicazione
avanzata (RAGE) e la suscettibilità al diabete. E dallo stesso studio è anche emerso che i livelli circolanti di RAGE
si riducono durante la comparsa degli autoanticorpi e
possono addirittura predire il rischio di diabete. In modelli
murini il trattamento con un AGE inibitore ha significativamente ridotto l’espressione di RAGE e l’incidenza del
diabete.
L’intensa ricerca in questo settore non solo fornirà
nel prossimo futuro nuove importanti conoscenze, ma
migliorerà possibilmente la capacità di predire il rischio
di sviluppare diabete mellito di tipo 1 sulla base delle
caratteristiche genetiche del bambino e forse potrà dare
origine a nuove strategie preventive.
Fattori ambientali
Molte linee di evidenza scientifica hanno documentato il
ruolo dei fattori ambientali nella patogenesi del diabete
mellito di tipo 1: aumenti dell’incidenza in popolazioni
migranti (per esempio italiani emigrati in Canada, giapponesi emigrati negli USA ecc.), studi su gemelli, epidemie
di diabete in alcune regioni, aumento di incidenza negli
ultimi lustri. L’identificazione di tali fattori ambientali è
ovviamente cruciale per tentare misure di prevenzione
primaria del diabete mellito nell’infanzia. I maggiori candidati a un rilevante ruolo patogenetico sono infezioni
virali, alimenti, tossine (Tabella 22.5).
L’attuale orientamento patogenetico è che la maggior
parte dei fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei
meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle b-cellule, mentre solo raramente il danno è
causato da un effetto diretto sulle b-cellule da parte di
essi (per esempio alcune tossine o un’aggressione diretta
di alcuni virus).
Gli enterovirus (echovirus, coxsackie A e B) sono stati
chiamati in causa nell’eziopatogenesi del diabete mellito di
tipo 1 in diversi studi. Gli enterovirus, soprattutto i coxsackievirus B, sono stati identificati nel sangue, nell’intestino,
nel pancreas e nelle feci di pazienti con T1DM. I meccanismi attraverso i quali i virus possono determinare il danno
492
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 4
Loci associati al diabete (aggiornamenti disponibili sul sito del T1DGC)
Regione
Marker
Gene candidato
Malattie autoimmuni
1p13.2
1q32.1
2p23.3
2q11.2
2q24.2
2q33.2
4q27
6q15
6q22.32
6q27
7p12.1
9p24.2
10p15.1
10p15.1
10q23.31
11p15.5
12p13.31
12q13.2
12q24.12
13q22.2
14q32.2
15q14
15q25.1
16p13.13
16p11.2
16q23.1
17q12
17q21.2
rs2476601
rs3024505
rs478222
rs10865035, rs1160542, rs9653442
rs1990760
rs3087243
rs17388568, rs2069762, rs2069763, rs4505848
rs10806425, rs11755527
rs9388489
rs924043
rs4948088
rs7020673
rs11594656, rs12251307, rs12722495, rs2104286
rs11258747, rs947474
rs10509540
rs689
rs4763879
rs2292239
rs3184504, rs653178
rs539514
rs941576
rs17574546, rs7171171
rs3825932
rs12599402, rs12708716
rs151181, rs4788084, rs8049439
rs7202877
rs2290400, rs2872507
rs7221109
PTPN22
IL10, CD55
IL27
Crohn, Graves, RA, SLE, T1D, Vitiligine
Crohn, SLE, T1D, UC
T1D
JRA, RA, T1D
Graves, psoriasi, SLE, T1D
Celiachia, Graves, RA, T1D
Celiachia, RA, T1D, UC
Celiachia, Crohn, Graves, MS, T1D
T1D
T1D
T1D
T1D
Crohn, MS, RA, T1D, Vitiligine
RA, T1D
T1D
T1D
T1D
T1D
Celiachia, MS, RA, T1D
T1D
T1D
T1D
T1D
MS, SLE, T1D
Crohn, IBD, T1D
ORMDL3, GSDMB
Crohn, PBC, T1D, UC
AFF3
IFIH1
CTLA4
IL21, IL2
BACH2
GLIS3
IL2RA
PRKCQ
RNLS
INS, INS-IGF2
SH2B3
DLK1
RASGRP1
JRA: artrite reumatoide giovanile; MS: sclerosi multipla; PBC: cirrosi biliare primitiva; RA: artrite reumatoide; SLE: lupus eritematoso sistemico; T1D: diabete mellito
tipo 1; UC: colite ulcerosa.
Tab e l l a 22. 5
Fattori ambientali nella patogenesi del diabete mellito di tipo 1
Agente
Tipo di studio
N. partecipanti
Outcome
Enterovirus
Prospettico
Caso-controllo
Prospettico
Caso-controllo
155
260
65
127
Associato con autoanticorpi del diabete
Infezione in utero associata con T1DM
Nessuna associazione con T1DM
Tutti gli studi trovano associazione
con gli autoanticorpi del diabete
Retrospettivo
Caso-controllo
Prospettico
Prospettico
Cross sectional
Prospettico TRIGR (Finlandia)
Caso-controllo
Caso-controllo
Prospettico
Prospettico
Prospettico
Retrospettivo
386
54
n/a
725
253
317
3.202
317
823
4.400
867
1.280
Morbillo
Rosolia
Rotavirus
Varicella
Latte vaccino
Vaccinazioni
Nitrati, nitriti, o nitrosamine
Positiva associazione con l’autoimmunità
Nessuna associazione con l’autoimmunità
Nessuna associazione con l’autoimmunità
Nessuna associazione con l’autoimmunità
Nessuna associazione con l’autoimmunità
Nessuna associazione con l’autoimmunità
Positiva associazione con l’autoimmunità
Entrambi gli studi hanno mostrato suggestive
evidenze di una possibile associazione tra T1DM
e consumo di acqua e cibo contenenti nitrati
(Da: Devendra D, et al: Exploring the idiotypes of insulin antibodies as markers for remission in Type 1 diabetes, Diabet Med 21(12):1316-24, 2004; modificata.)
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
b-cellulare è stato oggetto di numerosi studi: alcuni virus
possono infettare direttamente e permanere più a lungo
nelle insule pancreatiche; ciò può di per sé determinare una
maggiore esposizione di alcuni antigeni b-cellulari e favorire l’attivazione citochinica e T-linfocitaria che sottende
la progressiva distruzione delle cellule. Un altro possibile
meccanismo potrebbe essere quello della cross-reattività
immunologica tra proteine virali e b-cellulari. Infine, gli
enterovirus potrebbero anche avere rilevanti interazioni
con i fattori dietetici, modificando la permeabilità intestinale ad alcune proteine alimentari diabetogene.
Una metanalisi pubblicata in BMJ nel 2010 ha riportato
un’associazione significativa tra le infezioni da enterovirus,
diagnosticate con metodiche molecolari, e l’autoimmunità e il diabete mellito di tipo 1. Come è stato detto, i
meccanismi sono complessi e implicano l’interazione tra
virus, sistema immune, b-cellule e genotipo del paziente.
Studi recenti sugli animali suggeriscono che gli enterovirus
non sono probabilmente implicati nell’inizio del processo
autoimmune ma piuttosto lo accelerano. Seguendo questa
ipotesi, Stene ha condotto uno studio sulla larga coorte
Daisy di bambini ad alto rischio di diabete dimostrando
che la presenza di RNA enterovirale nel siero era associata
a una più veloce progressione dell’autoimmunità. Questi dati sono importanti non solo perché confermano il
ruolo degli enterovirus nell’eziopatogenesi del T1DM,
ma anche perché danno una collocazione alla loro azione:
essi risultano infatti importanti nella progressione dell’autoimmunità al diabete fornendo uno specifico target
per strategie mirate al rallentamento della progressione
verso il diabete conclamato negli individui geneticamente
predisposti.
Anche altri virus sono stati chiamati in causa nella
patogenesi del diabete, con studi condotti sia sull’animale
sia sull’uomo; tuttavia, per questi virus mancano studi
convincenti come quelli condotti per gli enterovirus.
Fattori dietetici
L’omologia antigenica tra epitopi di alcuni alimenti e le
b-cellule hanno stimolato numerosi studi. Il ruolo delle
proteine del latte vaccino è stato a lungo sostenuto dopo
che studi epidemiologici hanno dimostrato una diretta
correlazione tra il consumo di latte vaccino e l’incidenza
del diabete. Altri studi hanno anche dimostrato che l’albumina bovina sierica (BSA) ha omologie di struttura con
un antigene b-cellulare (ICA69 o p69), che anticorpi anti
b-lattoglobulina e anti b-caseina sono più frequentemente
associati con diabete all’esordio.
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi
per confermare il ruolo delle proteine del latte vaccino
nell’innescare i meccanismi che conducono al diabete.
Studi condotti sia su modelli animali sia sugli uomini
hanno chiarito che la riduzione dell’allattamento materno
e l’introduzione precoce di proteine complesse nella dieta
possono influenzare lo sviluppo di autoimmunità pancreatica. Il più grande e importante studio controllato è
493
denominato TRIGR; in esso, un gruppo di bambini geneticamente a rischio di sviluppare diabete è stato sottoposto
a dieta a base di idrolisati delle proteine del latte durante
i primi 6-8 mesi di vita ed è stato seguito con un lungo
follow-up dimostrando, per la prima volta, che è possible
ritardare la progressione verso l’autoimmunità in soggetti
ad alto rischio. Questi dati sono stati confermati da altre
esperienze aprendo un interessante campo di ricerca su
possibili interventi precoci per prevenire l’autoimmunità.
Particolarmente rilevante è stato, nell’ultimo anno, lo
studio randomizzato controllato condotto da Knip in Finlandia su bambini ad alto rischio di diabete per la presenza
di un familiare affetto e un HLA particolarmente suscettibile. I bambini sono stati divisi in due braccia di studio,
a doppio cieco, per ricevere per 6-8 mesi due formule
diverse: idrolisato spinto di caseina (formula di intervento)
o formula di controllo, costituito per l’80% da proteine
del latte intatte e per il 20% da proteine idrolizzate. Con
l’alimentazione a base di idrolisato spinto (formula di intervento) è stata ottenuta una significativa riduzione del rischio di sieroconversione per gli autoanticorpi: il 17% dei
bambini trattati ha presentato almeno un autoanticorpo
rispetto al 30% presentato dai bambini alimentati con la
formula di controllo. I meccanismi non sono chiari anche
se sembrano legati alla permeabilità della parete intestinale, alla microflora, all’induzione della maturazione delle
cellule T regolatorie nel sistema linfoide intestinale, oltre
che all’eliminazione dell’esposizione precoce alle proteine
bovine. Sono necessari ulteriori studi, ma certamente questi risultati sono importanti per studiare come interventi
precoci di tipo nutrizionale, quindi largamente attuabili,
possano modificare la storia naturale dell’autoimmunità
e quanto meno ritardare la comparsa del diabete.
Un altro settore di ricerca molto fervido è lo studio
del ruolo del glutine nella patogenesi del diabete. Studi
sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che anticorpi
antigliadina sono più frequenti all’esordio della malattia.
Nonostante queste premesse, recenti studi hanno dimostrato che l’eliminazione del glutine dalla dieta non riduce
il titolo degli autoanticorpi associati al T1DM nei soggetti
ad alto rischio di diabete. È da segnalare che Pastore et al.
hanno dimostrato che in un gruppo di soggetti a rischio
(soggetti con familiarità per T1DM e almeno due anticorpi
correlati positivi) la dieta priva di glutine per 6 mesi pur
non modificando l’autoimmunità umorale sembrerebbe
avere un effetto positivo sulla preservazione della funzione
b-cellulare.
In Germania, 1.610 bambini a rischio genetico di
T1DM sono stati seguiti dalla nascita fino all’età
di 5 anni nell’ambito di uno studio controllato noto come
BABY-DIAB. La presenza di autoanticorpi anti-insula a
5 anni è risultata del 5,8%. L’assunzione di glutine prima
dei 3 mesi di vita è stata associata a un rischio aumentato
di anticorpi anti-insula ma non a un aumentato rischio di
positività degli anticorpi correlati alla celiachia. I bambini
che hanno assunto glutine dopo il 6° mese non hanno
494
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
presentanto un aumentato rischio di autoimmunità né
pancreatica né correlata alla celiachia. Questo studio suggerirebbe che linee guida per il divezzamento potrebbero
ridurre lo sviluppo di autoimmunità correlata al diabete
nei bambini ad alto rischio.
Un altro fattore ambientale che da tempo è segnalato
sia nei pazienti con diabete di tipo 1 sia in quelli con
diabete di tipo 2 è il deficit di vitamina D, che pertanto
sembrerebbe un fattore predisponente alla malattia. Diversi studi hanno segnalato il deficit di vitamina D come
fattore predisponente anche in alcune complicanze del
diabete (nefropatia e retinopatia). Le ragioni del deficit
di vitamina D nel paziente con diabete non sono ancora
del tutto conosciute ed è stato anche suggerito che alcune
varianti dei geni della vitamina D sono associate alle
malattie autoimmuni e al T1DM. Al di là della componente ereditata geneticamente, i meccanismi proposti
sembrerebbero legati a una riduzione dell’intake e a difetti
del pathway di produzione della forma attivata della
vitamina. Un terzo meccanismo proposto recentemente
è correlato all’eccessiva perdita urinaria della proteina
VDBP, che è la principale proteina legante i metaboliti
della vitamina D. L’88% della 25-idrossi-vitamina D,
infatti, si lega alle proteine VDBP; il complesso è filtrato
nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale grazie
al legame con la megalina. Nei pazienti con T1DM e microalbuminuria, l’escrezione di megalina è aumentata e
potrebbe essere la ragione dell’aumentata escrezione delle
VDBP e della vitamina D. In uno studio molto recente
Thrailkill ha riportato che l’escrezione di VDBP è aumentata nei pazienti con T1DM, specialmente in quelli con
microalbuminuria, che presentano anche deficit più grave
di vitamina D. Questi dati preliminari potrebbero fornire
il legame tra il riscontro noto del deficit di vitamina D nei
pazienti con diabete e il maggior rischio di complicanze
nefropatiche.
In definitiva, sono necessari ulteriori studi per comprendere il ruolo dei fattori ambientali e per poter proseguire
la ricerca di strategie di salute pubblica tese a limitare la
progressione dell’autoimmunità e del diabete.
Meccanismi autoimmunitari
Numerose prove suggeriscono che il T1DM è indotto dalla
produzione di autoanticorpi verso autoantigeni b-cellulari.
L’ablazione delle b-cellule si verifica conseguentemente per
un complesso meccanismo di apoptosi cellulare indotto
dal rilascio di alcune citochine (IFN-g, TNF-a, e altre) e
mediato da Fas ligando e/o da citotossicità mediata dai
T-linfociti. Numerosi autoantigeni sono stati descritti
finora; lo studio di quelli più importanti nell’induzione
dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla morte
b-cellulare è uno dei settori della medicina più dinamici e
in continuo divenire. In breve si può affermare che:
• autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari
(ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con
T1DM di recente diagnosi;
•
•
•
gli ICA ad alto titolo (>20 unità JDF) predicono un
rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni;
gli ICA e gli IAA, e altri autoanticorpi, sono presenti nel
prolungato periodo di “prediabete” che può durare anche
diversi anni prima dell’esordio clinico della malattia;
quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità
predittiva aumenta in modo considerevole (per esempio
se sono presenti anche anticorpi GAD 65kd e anticorpi
IA-2 il rischio di sviluppare il diabete è di oltre il 70%
nei successivi 5 anni).
Numerose evidenze hanno quindi dimostrato che la presenza di uno o più autoanticorpi contro alcuni antigeni
b-cellulari conferisce un progressivo rischio di sviluppare
il diabete; ne consegue che la valutazione di questi marker
immunologici è estremamente utile nell’individuazione dei
soggetti a rischio e nelle categorie maggiormente esposte
(familiari di pazienti con T1DM, presenza di altre malattie
autoimmunitarie nell’anamnesi personale o familiare,
pazienti con rosolia connatale, soggetti con iperglicemia
occasionale).
Qualche anno fa sono stati pubblicati numerosi studi con
l’intento di chiarire aspetti specifici dell’autoimmunità; in
particolare l’attenzione è stata focalizzata su uno degli attori principali: le cellule NK. Queste, infatti, giocano un ruolo
chiave nel sistema immune sia aggredendo direttamente
cellule infette da patogeni sia attraverso la produzione di
citochine proinfiammatorie come l’interferon g e il Tumor
Necrosis Factor a. Sembrerebbe che le cellule NK agiscano
sia da regolatori sia da induttori nelle malattie autoimmuni
e vi sono diverse evidenze di come il loro numero e la loro
funzione risultino alterati nei topi NOD (topi diabetici
non obesi). Recentemente Qin ha riportato la prima dimostrazione della riduzione delle cellule NK nei bambini con
T1DM rispetto ai soggetti sani (circa il 37% in meno). Il
ridotto numero di cellule NK è risultato ovviamente associato a una ridotta funzione con alterazione della risposta
citochinica (soprattutto IL2 e IL5). Comprendere meglio
questi meccanismi potrebbe essere la base per valutare
terapie specifiche nei pazienti con T1DM.
Diagnosi clinica di diabete mellito tipo 1
nell’età pediatrica e sue fasi
Nella maggioranza dei soggetti in età evolutiva, la diagnosi di diabete mellito di tipo 1 dovrebbe essere posta
senza difficoltà e con urgenza; un dato anamnestico recente di poliuria (spesso anche di pollachiuria e nicturia),
sete e polidipsia, polifagia e dimagrimento è un’indicazione inequivocabile per richiedere un esame delle urine
per glicosuria e chetonuria e una glicemia. La presenza
di glicosuria e chetonuria e di glicemia a digiuno superiore, in
genere, a 150-200 mg/dL pone pochi dubbi sulla diagnosi
di diabete mellito di tipo 1. Tuttavia molti bambini si presentano alla diagnosi con chetoacidosi grave o, comunque,
con sintomi che talvolta datano da lungo tempo.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 6
1
2
3
495
Indagini laboratoristiche
che possono aiutare
nell’orientamento diagnostico
in caso di iperglicemia
Test ripetuti per la valutazione di glicemia, glicosuria,
chetonuria, emoglobina glicosilata
Misurazione dei principali marker autoimmunitari (anticorpi
antinsula [ICA], anticorpi antiglutamico-deidrogenasi [GAD],
anticorpi anti-insulina [IAA], anticorpi antitirosinchinasi [IA-2])
Accurata valutazione di fattori di rischio personali e familiari
(obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o
di diabete mellito di tipo 2, caratteristiche di trasmissione
autosomica dominante [MODY])
La Tabella 22.6 mostra le indagini laboratoristiche che
possono aiutare nell’orientamento diagnostico in caso di
sospetto clinico.
Fasi cliniche del diabete
È ormai ampiamente dimostrato che il diabete clinicamente manifesto è preceduto da una lunga fase di riduzione della produzione di insulina da parte delle b-cellule
(prediabete), che può precedere anche di anni la presentazione della malattia: dopo l’esordio, può conseguire
una fase nella quale la produzione di insulina può aumentare considerevolmente (fase di remissione o di “luna
di miele”), ma successivamente si determina una totale
perdita della capacità di secernere insulina quando necessario e una permanente, irreversibile insulino-dipendenza.
Vi è grande interesse scientifico su quali siano i fattori
che influenzano la fase di remissione: è opinione comune che
un esordio non associato a chetoacidosi, valori di glicemia
costantemente vicini alla norma, età superiore a 6 anni (nei
bambini più piccoli la fase di remissione è molto breve o del
tutto assente) e probabilmente alcuni HLA, siano associati
a un più lungo periodo di remissione. Tuttavia, non è disponibile attualmente alcuno studio controllato che consenta
di definire con chiarezza questi fattori (Figura 22.4).
Lo screening per il prediabete è giustificato esclusivamente in categorie particolari (per esempio nei bambini
con iperglicemie occasionali, nei parenti di primo grado
affetti da diabete, nei bambini con endocrinopatie autoimmuni o in quelli con rosolia connatale). Non vi è alcuna
indicazione attualmente per uno screening sulla popolazione generale, tranne che per studi controllati, come
quelli attualmente in corso in Finlandia e in Germania
(DiMe, TRIGR, BABY-DIAB).
Quando il danno b-cellulare superi il 90% o in occasione di eventi stressanti (infezioni, pubertà, stress emotivi, febbre), che normalmente inducono un aumento del
fabbisogno di insulina, la secrezione di insulina non è più
sufficiente a mantenere una glicemia normale o di poco
alterata. Ne consegue che l’assenza di insulina determina
una mancata utilizzazione del glucosio da parte del tessuto
Figura 22.4 - Fasi cliniche del diabete in relazione alla riduzione
delle b-cellule. (Da: Devendra D, et al: Exploring the idiotypes
of insulin antibodies as markers for remission in Type 1 diabetes,
Diabet Med 21(12):1316-24, 2004; modificata.)
muscolare e adiposo e una ridotta glicogenosintesi, con
aumentata lipolisi e gluconeogenesi e, conseguentemente,
iperglicemia. Quando la glicemia supera la soglia renale
del glucosio (circa 180 mg/dL), si verifica un progressivo
e considerevole passaggio di glucosio nelle urine (glicosuria) che induce un’aumentata diuresi osmotica (poliuria),
aumento della sete (polidipsia), progressiva disidratazione,
perdita di peso (nonostante vi sia in genere un aumento
dell’appetito), sintomi associati al ridotto afflusso cerebrale (sonnolenza, obnubilamento fino al coma).
All’esordio clinico, il trattamento dipenderà dalla tempestività della diagnosi e dal conseguente stato generale
del bambino. In presenza di uno stato di disidratazione
consistente (oltre il 5% del peso corporeo) e di un’acidosi
moderata-grave (per esempio inferiore a 15 mMol/L) è
necessario il ricovero per trattare adeguatamente la chetoacidosi (vedi oltre il paragrafo Chetoacidosi diabetica).
Se, invece, le condizioni del bambino non sono così gravi
da richiedere il trattamento per via infusionale, la terapia
insulinica può essere iniziata con insulina per via sottocutanea secondo gli schemi classici. Si è molto discusso
se in questi casi è opportuno ospedalizzare comunque
il bambino o gestire l’inizio della terapia a domicilio,
quando le condizioni logistiche lo consentano (distanza
del centro dal domicilio, situazioni sociali ecc.); tuttavia
la prima settimana dopo l’esordio sia opportuno che il
bambino e la madre siano in ospedale, poiché ciò dà maggiore sicurezza ai genitori, permette di superare l’impatto
psicologico della malattia insieme al personale sanitario
e con il supporto di altre famiglie che hanno già avuto
analoga esperienza, consente di raggiungere gradualmente
un grado di autonomia e conoscenza sufficienti per la
successiva gestione domiciliare.
La progressione dalla fase di remissione parziale alla
fase stabile di insulino-dipendenza totale è in genere graduale, ma può essere accelerata da alcuni fattori, quali
infezioni intercorrenti, febbre, stress psicologici, la pubertà
496
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
(comunque fattori che inducono aumento del fabbisogno
di insulina). La riserva pancreatica di insulina è molto
bassa o assente, il fabbisogno insulinico diventa superiore
(circa 1-1,2 U/kg/die). Il deficit totale di produzione endogena di insulina (compresa la secrezione basale) e la totale
dipendenza dall’insulina esogena sono fattori che possono
causare difficoltà nel raggiungimento di un buon controllo
glicemico. Una corretta gestione del diabete da parte della
famiglia e degli operatori sanitari e un’eccellente qualità
delle cure diventano requisiti indispensabili per convivere
con questa irreversibile fase di insulino-dipendenza.
Trattamento del diabete mellito di tipo 1
Gli obiettivi del trattamento sono un controllo metabolico
ottimale, il che implica che il bambino sia in buona salute,
come un coetaneo non diabetico, sia capace di fare le stesse cose di un coetaneo (per esempio praticare sport) e
di frequentare normalmente la scuola o il lavoro, abbia
glicemie e glicosurie il più vicino possibile alla normalità
(valori di glicemia compresi tra 80 e 120 mg/dL in oltre il
75% dei controlli), emoglobina glicosilata il più possibile
vicino ai valori di normalità (idealmente inferiore a 6,5%
anche se nella pratica inferiore al 7,5%), un profilo lipidico
normale. È importante che il bambino e la famiglia siano
adeguatamente istruiti e collaborino attivamente con il
personale sanitario nel raggiungimento di questi obiettivi.
Contemporaneamente bisogna assicurare una crescita, uno
sviluppo e una maturazione normali (crescita staturale
ottimale, normale crescita lineare, normale rapporto
altezza/peso, sviluppo psicosociale ottimale, raggiungimento
delle potenzialità intellettive e comportamentali, ottenere
maturità di pensiero, essere preparati a vivere da soli,
lontano dalla famiglia). Altri due obiettivi fondamentali
riguardano sia la prevenzione di significative complicanze
acute (ipoglicemie gravi, chetoacidosi) sia il ritardare o
prevenire le complicanze croniche (microangiopatia, neuropatia, iperlipidemia e macroangiopatia).
Terapia insulinica
L’obiettivo della terapia nel diabete mellito di tipo 1 dovrebbe essere quello di mimare la funzione di un pancreas
normale che secerne una quantità basale di insulina, cui si
aggiungono picchi in relazione ai pasti (Figura 22.5).
La somministrazione di insulina con iniezioni sottocutanee nei bambini con T1DM non è in grado di mimare
esattamente la funzione di un pancreas normale per diversi
motivi:
• l’insulina è iniettata in un modo non fisiologico (per
via sottocutanea anziché per via portale); pertanto, le
concentrazioni periferiche di insulina sono significativamente più alte rispetto a quelle portali o epatiche;
• è difficile ricostruire il ritmo fisiologico di produzione
endogena dell’insulina, anche se con le più recenti preparazioni di insulina dovrebbe essere possibile ottenere
un’accettabile terapia insulinica sostitutiva.
Figura 22.5 - Secrezione fisiologica di insulina.
Fino agli inizi degli anni Ottanta, le preparazioni di insulina erano derivate da pancreas di origine bovina o suina.
Inizialmente, i tipi più comunemente usati erano la miscela di entrambe le preparazioni e la sola insulina suina.
Successivamente sono diventate disponibili le preparazioni biosintetiche di insulina umana, che attualmente sono
usate dalla maggior parte delle persone con T1DM.
Le preparazioni di insulina si possono dividere in tre
gruppi.
1. Insulina ad azione rapida: ha un inizio veloce, un rapido picco e una breve durata d’azione. Queste preparazioni di insulina hanno un aspetto chiaro e includono
l’insulina regolare (solubile) e analoghi come l’insulina
lispro o insulina aspart che, sintetizzata con tecniche
di ingegneria genetica, ha un inizio più precoce, un
picco più alto e una durata d’azione più breve della
precedente.
2. Insulina intermedia: ha un inizio e un picco più ritardati
e una durata d’azione più lunga. Queste preparazioni
includono le insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) e lenta (IZS, Insulin Zinc Suspension). Esse appaiono torbide e devono essere agitate prima dell’uso.
3. Insulina ultralenta: ha un inizio molto ritardato, un
picco più basso e una durata d’azione molto lunga.
Anch’essa ha un aspetto torbido. Recentemente sono
state immesse sul mercato l’insulina glargina e l’insulina
detemir (analoghi lenti) che hanno una durata d’azione prolungata e che potrebbero mimare la secrezione
basale di insulina.
Come è noto, l’insulina è somministrata con iniezioni
sottocutanee, utilizzando la superficie anteriore e laterale
della coscia, l’arto superiore, i glutei e la zona periombelicale, a rotazione (Figura 22.6).
L’assorbimento è maggiore quando l’insulina è iniettata
sull’addome rispetto ai glutei, e migliore in questa sede
rispetto alle braccia e alla gambe. L’insulina è ancora più
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
497
Terapia insulinica all’esordio del diabete
Figura 22.6 - Sedi di somministrazione dell’insulina.
rapidamente assorbita se l’arto in cui è stata praticata
l’iniezione è sottoposto ad attività fisica (per esempio
coinvolgendo i muscoli delle gambe o delle braccia).
Anche le condizioni del sito d’iniezione possono influenzare l’assorbimento di insulina: la presenza di lipoipertrofia o di cicatrici causate dall’utilizzazione frequente
dello stesso sito può considerevolmente ridurre la percentuale di assorbimento dell’insulina. Inoltre, occorre
tenere presente la quantità di insulina iniettata: per la
maggior parte delle insuline l’inizio, il picco e la durata
d’azione sono ritardati se la dose somministrata è molto
alta. L’eccezione a questa regola riguarda l’insulina lispro
il cui effetto rimane relativamente costante nonostante
variazioni delle dosi.
Anche la temperatura può alterare l’assorbimento:
l’insulina iniettata è assorbita più rapidamente nei giorni
caldi e meno rapidamente in quelli freddi. Inoltre, occorre
tener presente l’importanza della profondità dell’iniezione:
l’insulina iniettata per via intradermica è assorbita più
lentamente e variabilmente, mentre quella iniettata per via
intramuscolare è assorbita più rapidamente.
L’infusione endovenosa di insulina solubile è utilizzata
nella terapia della chetoacidosi diabetica.
L’insulina dovrebbe essere conservata in frigorifero fino
all’apertura. Una fiala aperta può essere tenuta fuori dal
frigorifero per circa un mese, mentre una fiala conservata
in frigorifero può essere utilizzata più a lungo. L’insulina
congelata o surriscaldata non dovrebbe essere utilizzata,
così come le fiale di insulina solubile che appaiano torbide. Non dovrebbero essere utilizzate neppure le fiale di
insulina torbida che appaiano flocculate e, agitandole, non
tornino facilmente in soluzione.
La terapia insulinica deve essere iniziata non appena la
diagnosi di diabete mellito di tipo 1 è stata confermata;
dopo la dimissione dall’ospedale, i bambini e le loro famiglie dovrebbero tornare periodicamente (ogni 4-8 settimane) al Servizio di Diabetologia pediatrica per eseguire
i controlli previsti e per continuare l’educazione sanitaria
nel diabete mellito, condizione indispensabile per ottenere
un buon controllo metabolico.
L’approccio moderno al trattamento insulinico nel
bambino dovrebbe, quindi, prevedere nella maggior parte
dei bambini e adolescenti un regime di 3 o 4 somministrazioni quotidiane, con insulina rapida somministrata
prima di colazione, pranzo e cena e insulina intermedia al
momento di coricarsi alla dose iniziale di 0,3-0,6 U/kg/die,
eventualmente più bassa nei bambini più piccoli e con dosi
più alte in quelli più grandi e negli adolescenti.
Possono essere utilizzate preparazioni di insulina
umana NPH per l’insulina ad attività intermedia e insulina regolare (o analoghi di insulina ad azione rapida)
come insulina a breve durata d’azione; utilizzando gli
analoghi ad azione rapida, a causa della loro breve durata
d’azione, si rende indispensabile aggiungere alcune unità
di NPH prima di colazione, pranzo e cena (Figura 22.7).
Così facendo, il regime terapeutico insulinico può essere
personalizzato per ciascun bambino e ciò potrebbe consentire un controllo glicemico ottimale e prevenire episodi di
chetoacidosi o ipoglicemia grave nelle settimane successive
alla diagnosi.
Lo scopo finale della gestione del diabete di tipo 1 è
l’ottimizzazione del controllo metabolico per prevenire o
ridurre significativamente l’inizio e la progressione delle
complicanze micro- e macrovascolari a lungo termine.
Ciò dovrebbe permettere un normale accrescimento e
sviluppo, una normale maturazione emotiva e la prevenzione di episodi di chetoacidosi e ipoglicemia.
Le preparazioni di insulina premiscelate forniscono
combinazioni fisse di insulina breve e intermedia. In
Figura 22.7 - Modalità diverse di somministrazione di insulina.
498
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
accordo con le raccomandazioni delle linee guida dell’ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), l’uso delle insuline premiscelate dovrebbe
essere scoraggiato nei bambini con diabete mellito di tipo
1 per l’impossibilità di apportare modifiche delle dosi di
ciascun tipo singolarmente.
L’insulina umana ultralenta è una preparazione a lunga
durata d’azione con un inizio più lento, un picco non
elevato e durata d’azione più lunga rispetto all’insulina
intermedia. Sebbene l’assorbimento e l’azione dell’ultralenta possano essere molto variabili, essa è usata in
alcuni centri come insulina basale al posto di o insieme
all’insulina intermedia. L’ultralenta umana è assorbita
più rapidamente rispetto a quella di derivazione animale;
perciò sono necessarie 2 iniezioni al giorno di ultralenta
umana per assicurare un’adeguata copertura di insulina
basale. Quando l’insulina rapida è combinata con ultralenta prima di colazione, generalmente è necessaria
un’altra somministrazione di insulina rapida prima di
pranzo per evitare iperglicemie durante il pranzo stesso.
Nonostante ciò, è stato osservato che l’insulina ultralenta
ha, in alcuni bambini, un assorbimento imprevedibile ed
estremamente variabile, per cui l’uso di questa insulina
non è molto popolare nell’età evolutiva.
Adattamento della dose
Normalmente, l’adattamento delle dosi di insulina
somministrate durante la giornata, si basa sulla valutazione dei profili glicemici osservati durante alcuni
giorni precedenti; tranne rari casi, l’aggiustamento
della dose è un processo graduale che richiede alcuni
giorni, fino a quando non siano state raggiunte glicemie accettabili. Ovviamente, l’adattamento della dose
deve tenere presente la durata d’azione dell’insulina: per
esempio, un aumento della glicemia a metà mattinata
indurrà ad aumentare la dose di insulina somministrata
prima di colazione; se la glicemia è alta prima di andare
a letto, è consigliabile un cauto aumento della dose di
insulina rapida somministrata prima di cena; se la glicemia è elevata prima di cena, deve essere programmato un
graduale aumento della rapida (o della NPH) somministrata prima di pranzo; se la glicemia è alta al mattino
prima di colazione, un cauto aumento della NPH o lenta
somministrata prima di andare a letto sarà opportuno,
controllando però la glicemia durante la notte, per identificare un’ipoglicemia notturna e un’iperglicemia postipoglicemica conseguente.
Le iperglicemie consistenti (superiori a 200 mg/dL)
possono essere corrette con supplementi di alcune unità
di insulina (da valutare caso per caso, sulla base dell’età
del bambino e di precedenti esperienze).
Un’ipoglicemia medio-grave non spiegata impone una
rivalutazione della terapia insulinica. Variazioni delle dosi di insulina devono essere programmate in relazione a
variazioni della dieta (orientativamente 10 g di carboidrati
richiedono 1 unità di insulina) o dell’esercizio fisico.
La capacità di adattare le dosi di insulina varia notevolmente nelle famiglie; vi sono famiglie e ragazzi molto
esperti e affidabili nella gestione del diabete, altri che
invece hanno difficoltà e timore nel modificare autonomamente la dose: per questi è indispensabile che il Servizio
di Diabetologia fornisca una pronta disponibilità 24 ore al
giorno al fine di adattare tempestivamente le dosi di insulina e ottimizzare la gestione domiciliare del diabete.
Analoghi dell’insulina
Negli ultimi anni le industrie che producono insulina
hanno impegnato risorse per tentare di ottenere insuline
sempre più pure e con un profilo d’azione sempre più
vicino alla fisiologica secrezione endogena. Attualmente
sono disponibili analoghi dell’insulina (ottenuti con semplici sostituzioni di alcuni aminoacidi) che, a causa della
loro conformazione prevalentemente monomerica, hanno
profili di assorbimento diversi rispetto ad altre insuline
precedentemente disponibili sul mercato. Gli analoghi possono essere ad azione rapida o ad azione lenta
(Figura 22.8).
L’insulina lispro (Humalog, Lilly) è un analogo dell’insulina, ottenuto dall’insulina solubile invertendo la
posizione di due aminoacidi della catena B (nella solubile
B-28 prolina e B-29 lisina, nella lispro B-28 lisina e B-29
prolina); tale inversione aminoacidica induce una minore
formazione di esameri, per cui l’insulina in forma prevalentemente monomerica è assorbita più rapidamente dal
tessuto sottocutaneo nel circolo ematico. Perciò la lispro
ha un più precoce inizio di azione, un picco più elevato e
una più breve durata d’azione rispetto all’insulina regolare. La lispro potrebbe sostituire l’insulina rapida in quanto
dotata di equivalente potenza ipoglicemizzante. Il più rapido inizio d’azione permette che la lispro sia somministrata
immediatamente prima del pasto anziché 15-45 minuti
prima, come raccomandato per l’insulina regolare. Questa
caratteristica la rende potenzialmente meglio accetta da
parte dei pazienti, soprattutto dei bambini.
Figura 22.8 - Insulina rapida a confronto con gli analoghi
ultrarapidi.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Nei bambini di età prescolare che talvolta possono
avere un comportamento alimentare imprevedibile, l’insulina lispro si è dimostrata efficace anche se somministrata dopo i pasti. Inoltre la frequenza dell’ipoglicemia,
particolarmente notturna, potrebbe essere minore durante
il trattamento con insulina lispro rispetto a quella solubile.
Quando si utilizza l’insulina lispro, la dose di insulina
intermedia, assunta contemporaneamente prima di colazione, dovrebbe essere aumentata. Infatti a causa della
breve durata d’azione della lispro potrebbe verificarsi
un’iperglicemia prima del pasto successivo.
Un interessante aspetto degli analoghi rapidi è il fatto che
essi possono essere somministrati dopo il pasto; in alcuni
studi, il profilo glicemico ottenuto somministrando l’insulina lispro dopo il pasto era sovrapponibile a quello ottenuto
somministrando l’insulina prima del pasto; ciò potrebbe
costituire un notevole vantaggio nei bambini molto piccoli
nei quali l’assunzione di cibo è talora imprevedibile.
Un altro analogo rapido dell’insulina, denominato insulina aspart (NovoRapid, Novo Nordisk) è stato sperimentato (in posizione B-28 la prolina è sostituita dall’acido
aspartico); in alcuni studi eseguiti anche in età pediatrica
sono stati ottenuti profili glicemici e insulinemici simili a
quelli della lispro.
Una Cochrane del 2006 ha esaminato i numerosi studi
presenti in letteratura sugli analoghi ad azione rapida
rispetto all’insulina rapida. I risultati hanno confermato
che gli analoghi (lispro, aspart e glucolisina) agiscono più
rapidamente, che possono essere somministrati immediatamente prima del pasto e che inducono una glicemia postprandiale più bassa. Tuttavia, in questa analisi l’efficacia
degli analoghi ultraveloci rispetto all’insulina regolare
sono risultati simili in termini di controllo glicemico a
lungo termine e incidenza di episodi glicemici. Non essendo disponibili al momento dati sugli effetti a lungo
termine, sulle complicanze (retinopatia, nefropatia ecc.) e
sulla sicurezza e gli effetti collaterali a lungo termine, gli
Autori suggeriscono di mantenere un atteggiamento cauto
nell’entusiasmo verso gli analoghi ad azione rapida.
Negli ultimi anni è stato reso disponibile sul mercato un analogo dell’insulina ad azione lenta, ottenuto
aggiungendo due molecole di arginina alla catena B e
sostituendo l’asparagina in posizione 21 della catena A
con una molecola di glicina. Tale analogo dell’insulina
è denominato glargina (Lantus, Aventis Pharma); la sua
farmacocinetica è caratterizzata da un lento assorbimento
con assenza di picchi d’azione e una durata di circa 24
ore. Se i promettenti risultati ottenuti anche in adolescenti saranno confermati in studi più ampi, l’insulina
glargina potrà costituire un prezioso mezzo per assicurare
il fabbisogno basale di insulina, sul quale poi inserire la
somministrazione di analoghi rapidi prima (o dopo) i
pasti. Un altro analogo lento è detemir (Levemir, Novo
Nordisk) e sembrerebbe mimare strettamente la secrezione
endogena di insulina con un miglioramento del controllo
glicemico (Figura 22.9).
499
Figura 22.9 - Insulina lenta, ultralenta, glargina e microinfusore.
(Da: Danne T., Lange K., Kordonouri O.: New developments in the
treatment of type 1 diabetes in children. Arch Dis Child 92(11):
1015-9, 2007; modificata.)
Una Cochrane del 2008 ha esaminato i numerosi
studi presenti in letteratura per cercare di dare una risposta definitiva sull’uso degli analoghi ad azione lenta
rispetto all’insulina intermedia, che rappresentava il
gold standard per i pazienti con diabete mellito di tipo
1. I risultati hanno confermato un livello di emoglobina
glicosilata minimamente più basso nel gruppo trattato
con gli analoghi, anche se gli Autori della Cochrane
mettono in dubbio il reale valore clinico di piccole differenze nell’HbA1c. Al contrario, è risultato evidente
il beneficio degli analoghi ad azione lenta durante la
notte con livelli glicemici più bassi al mattino e minor
numero di episodi di ipoglicemia notturna. Attualmente
non sono disponibili dati sugli effetti collaterali a lungo
termine. Pertanto gli Autori concludono che sono necessari altri studi per chiarire benefici e rischi degli analoghi
ad azione lenta.
Fabbisogno insulinico e pubertà
Sebbene ci sia un range estremamente ampio, la media
del fabbisogno di insulina tende a rimanere stabile per
tutta l’infanzia intorno a 0,6-1 U/kg/die, ma aumenta
rapidamente dopo l’inizio della pubertà a 1-1,5 U/kg/die
(Figura 22.10). La pubertà è notoriamente associata a un
peggioramento del controllo metabolico. La resistenza
all’insulina, caratteristica della pubertà, può essere parzialmente spiegata con gli aumentati livelli di GH che, in
condizioni di normalità, si riscontrano durante la pubertà.
Peraltro, nei pazienti con diabete di tipo 1 i livelli di GH
sono generalmente più elevati, rispetto ai controlli, in ciascuno stadio dello sviluppo. Anche gli ormoni gonadici
(testosterone, estrogeni) possono contribuire all’insulinoresistenza tipica dell’età puberale.
Non si può inoltre sottovalutare il fatto che l’età adolescenziale si accompagna a una ridotta compliance ai regimi insulinici e alle regole alimentari, il che rende ancora
più arduo raggiungere un buon controllo metabolico.
500
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Figura 22.10 - Insulina sierica (a) e glicemia postprandiale (b) dopo iniezione sottocutanea di 0,15 UI/kg di insulina glulisina e insulina
umana in bambini e adolescenti. (Da: Danne T, Lange K, Kordonouri O: New developments in the treatment of type 1 diabetes in children.
Arch Dis Child 92(11):1015-9, 2007; modificata.)
Metodi per la somministrazione di insulina
Il metodo tradizionale di somministrazione dell’insulina
è l’iniezione con siringa; aghi sempre più sottili rendono
l’iniezione meno dolorosa e più semplice.
Il metodo più pratico di iniezione, e largamente utilizzato in tutto il mondo occidentale, è la penna per la somministrazione di insulina. Si tratta di un dispositivo simile
a una penna, in cui si inserisce una cartuccia di insulina, e
che presenta un ago a un’estremità; la dose è determinata
agendo su un display posto su un lato della penna. Le
penne sono più discrete e veloci da preparare rispetto alla
siringa, il che rende il loro uso molto pratico a scuola,
nei ristoranti, durante i viaggi. Il principale svantaggio
delle penne è che non consentono di miscelare due tipi
di insulina e quindi, se è necessario somministrarli, devono
essere iniettati separatamente.
In alcuni centri sono utilizzati i cateteri sottocutanei
(Insuflon) che possono essere tenuti in situ per alcuni
giorni e si possono rivelare utili in alcuni casi.
Un altro metodo d’iniezione è costituito dall’iniettore
automatico, particolarmente utile nei bambini che hanno
paura delle iniezioni; la siringa è posta all’interno dell’iniettore. L’ago non è visibile e la profondità dell’iniezione può
essere determinata da un apposito distanziatore. Gli iniettori
senza ago ad alta pressione hanno goduto negli anni passati
di una certa popolarità, che però si è via via ridotta per la
variabile profondità della penetrazione dell’insulina, l’alterato assorbimento della sostanza e il loro costo elevato.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
L’iniezione dovrebbe essere eseguita nelle sedi classiche
(vedi Figura 22.6): l’addome (la sede da preferire perché
l’assorbimento è più rapido e omogeneo e perché risente
meno dell’attività fisica); la parte anteriore delle cosce; i
glutei (il quadrante laterale esterno); la parte laterale delle
braccia (non raccomandabile nei bambini della prima infanzia per il rischio di eseguire l’iniezione per via intramuscolare). L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando
per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della
somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia (in
verità evento meno frequente con le nuove insuline più
purificate).
La tecnica di iniezione dovrebbe permettere all’insulina
di raggiungere il tessuto sottocutaneo: utilizzando gli aghi
da 8 mm l’angolo di somministrazione dell’ago dovrebbe
essere di circa 90°; tuttavia, nei bambini più piccoli o
molto magri anche con questi aghi è prudente tenere un
angolo tra 45° e 90°. Se si usano aghi più lunghi (per esempio da 12,7 mm), può essere opportuno inserire l’ago con
un angolo tra 45° e 90° anche nei bambini più grandi.
Microinfusione. Un’altra opportunità per la sommini-
strazione di insulina è costituita dalle “pompe” per la
somministrazione sottocutanea continua di insulina
(CSII); con il microinfusore si può mimare ancora meglio la fisiologica produzione endogena di insulina,
assicurando il fabbisogno basale e iniettando “boli”
di insulina al momento del pasto. I microinfusori di ultima generazione sono molto migliorati sotto il profilo
delle dimensioni e dell’affidabilità e potrebbero avere più
spazio rispetto al passato nella moderna Diabetologia
pediatrica (possibile utilizzazione in lattanti, adolescenti
e giovani adulti); tuttavia, prima di proporre la “pompa”
ai ragazzi, il pediatra diabetologo dovrebbe selezionare
i giovani pazienti con accuratezza (grado di conoscenza
del diabete, affidabilità, volontà di utilizzare il microinfusore, cattivo controllo metabolico ecc.) e fornire loro e le
famiglie di tutte le informazioni necessarie per prendere
la decisione in modo consapevole e responsabile. Le indicazioni all’uso della microinfusione sono: scarso controllo metabolico (HbA1c >7%), ampie fluttuazioni della
glicemia, frequenti episodi di ipoglicemia grave e/o non
riconosciuta, ipoglicemia notturna, fenomeno dell’alba
con elevata glicemia a digiuno (>144-162 mg/dL), necessità di maggiore flessibilità di orari (attività lavorativa).
Ovviamente è necessario che il paziente sia motivato e
desideri collaborare attivamente con il team diabetologico, conosca il conteggio dei carboidrati, sia in grado di
comprendere la tecnologia e le funzioni del microinfusore
e di trasformare in comandi per il microinfusore gli eventi
quotidiani ed esegua almeno 4 glicemie al giorno.
I recenti progressi tecnologici hanno permesso la messa
a punto non solo di microinfusori di piccole dimensioni
(Continuous Subcutaneous Insulin Infusion, CSII), ma
anche di sensori di monitoraggio continuo del glucosio
(Continuous Glucose Monitoring, CGM) e di tecnologie
501
che li combinano entrambi in un’unico sistema. Vari studi
in pazienti pediatrici hanno dimostrato un miglioramento
del controllo metabolico con l’uso di CGM, ma il più
importante è lo studio STAR3 su 485 pazienti (156 bambini) con T1DM che suggerisce la superiorità del sistema
combinato microinfusore + sensore rispetto alle iniezioni
multiple. Tuttavia, riscontri di ipoglicemia notturna prolungata sono ancora abbastanza comuni nei pazienti che
utilizzano i CGM. Il gruppo di Cambridge ha utilizzato
in 19 giovani un sistema combinato di microinfusione
con sensori della glicemia che ha dimostrato una maggiore manegevolezza in corso di variazioni della dieta e
di esercizio fisico.
Una Cochrane del 2012 ha individuato ben 1.366 studi
pubblicati su questo argomento. Di tutti questi, solo 22
erano trial clinici randomizzati eleggibili per la metanalisi.
Gli Autori hanno suggerito che le evidenze sull’efficacia
dei CGM in bambini, adulti e pazienti con scarso controllo
glicemico sono ancora limitate. Il rischio di ipoglicemia
grave o chetoacidosi non è risultato significativamente
aumentato in coloro che utilizzavano i CGM, tuttavia
questi eventi accadevano, seppur infrequentemente, per
cui sono suggerite una certa cautela nell’interpretazione
dei dati e la necessità di ulteriori studi.
Prospettive nel trattamento insulinico nell’età evolutiva
La ricerca nel settore della terapia insulinica è molto
fervida; soprattutto si cerca di realizzare insuline che
siano somministrabili in modo atraumatico. Nuove vie
di somministrazione attualmente in fase di studio comprendono quella orale, respiratoria (inalatoria), nasale e
transdermica.
La somministrazione orale di insulina non è ancora
realizzabile a causa dei processi digestivi che rendono
il peptide metabolicamente inattivo nello stomaco. Di
grande interesse è la somministrazione di insulina orale
nel tentativo di agire sul processo immune nei soggetti a
elevato rischio di sviluppare diabete, come i familiari delle
persone già affette da diabete. Nei prossimi anni sono
attesi i risultati dei trial clinici attualmente in corso.
L’insulina somministrata per via inalatoria ha recentemente destato grande interesse: gli alveoli polmonari sono
molto vascolarizzati ed espongono un’ampia superficie
sulla quale l’insulina può distribuirsi. Studi preliminari
hanno dimostrato un effetto ipoglicemizzante dell’insulina
somministrata per via inalatoria, ma altri studi sono necessari per avere risultati definitivi applicabili alla routine
clinica quotidiana, specialmente nei bambini.
Anche la terapia combinata di insulina e agenti ipoglicemizzanti orali del gruppo delle sulfaniluree e biguanidi
ha sollevato un certo interesse come mezzo per ridurre
le dosi di insulina e migliorare il controllo metabolico.
Attualmente, non vi sono studi nell’età evolutiva che
convalidino questa ipotesi, per cui queste combinazioni
non dovrebbero essere usate nei bambini. Una recente
Cochrane ha trattato l’integrazione di metformina alla
502
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
terapia insulinica degli adolescenti con T1DM e scarso controllo metabolico. Di tutti i trial clinici presenti
in letteratura, solo un paio è risultato randomizzato e
controllato e la metanalisi non è stata possibile a causa
dell’eterogeneità dei dati clinici e laboratoristici. È stato
verificato un miglioramento del controllo metabolico
espresso dalla riduzione dell’emoglobina glicosilata nel
gruppo trattato con la metformina a differenza di quello
con placebo. Tuttavia, solo uno studio ha evidenziato
una riduzione del dosaggio dell’insulina del 10% circa.
In nessuno studio è stato evidenziato un miglioramento
della sensibilità insulinica, del peso corporeo e dei lipidi
sierici. I principali effetti collaterali sono stati disturbi
gastrointestinali e ipoglicemia. Pertanto, gli Autori della
Cochrane concludono che sono necessari studi più ampi
e con un follow-up più lungo.
Un’équipe multidisciplinare dovrebbe prendersi carico
dell’assistenza diabetologica nell’età evolutiva; idealmente,
il team dovrebbe essere costituito da un pediatra diabetologo ogni 150-200 bambini, due infermieri professionali
con specifica esperienza in Diabetologia pediatrica e in
educazione sanitaria, un dietista, uno psicologo/assistente
sociale, un segretario. Tradizionalmente, il medico rappresenta il leader dello staff diabetologico e si assume piena
responsabilità delle decisioni diagnostiche e terapeutiche.
Altri medici specialisti (oculista, nefrologo, neurologo,
odontoiatra ecc.) saranno coinvolti nell’assistenza sulla
base di specifici problemi e per il regolare screening delle
complicanze vascolari e non.
Complicanze croniche del diabete mellito di tipo 1
Il diabete mellito nel bambino può indurre una serie di
conseguenze in altri organi e apparati, determinate sostanzialmente dall’iperglicemia cronica, ma anche da una
particolare suscettibilità dei bambini con diabete. Inoltre,
i meccanismi autoimmunitari che conducono al diabete
mellito di tipo 1 possono sottendere alterazioni di altri
organi.
È evidente che i pazienti con T1DM hanno un’aumentato rischio di mortalità rispetto ai coetanei non affetti,
sebbene siano disponibili solo dati lmitati a causa della carenza di follow-up a lungo termine su pazienti con T1DM
esordito in età pediatrica. Recentemente, Secrest ha pubblicato interessanti dati sulla mortalità di una larga coorte
con T1DM esordito in età pediatrica (1.075 giovani, con
esordio di diabete tra il 1965 e il 1979, seguiti per oltre
30 anni). La mortalità si è ridotta nel tempo: dal 19651969 al 1975-1979 si è ridotta del 15%. In particolare, la
mortalità si è ridotta del 57% per complicanze acute, del
38% per complicanze renali e del 30% per complicanze
cardiovascolari. Questo trend è incoraggiante e coerente
con il fatto che nelle ultime decadi il miglioramento nella
qualità delle cure ha comportato una rilevante riduzione della morbilità e mortalità nei bambini con diabete
mellito.
Meno incoraggiante è il fatto che, complessivamente, la mortalità nei pazienti con T1DM risulta sempre
significativamente più alta rispetto a quella della popolazione normale: 13 volte maggiore per le malattie cardiovascolari, 104 volte maggiore per le patologie renali
e 41 volte maggiore per le infezioni. Le cause specifiche
di mortalità differiscono a seconda della durata della
malattia diabetica: le complicanze acute sono responsabili
delle morti per il 70% nei primi 10 anni di diabete. Al contrario, dopo 10 anni, le complicanze croniche divengono
la causa principale di morte: le patologie renali contribuiscono per il 50% delle morti dopo 10 anni di malattia e
dopo 20 anni le malattie cardiovascolari divengono le più
importanti contribuendo al 60% delle morti. Questi dati
sono importanti per sottolineare di nuovo l’importanza
di strategie preventive e terapeutiche per le complicanze
del T1DM per migliorare la prognosi dei pazienti affetti.
Pertanto, i pediatri diabetologi enfatizzano e cercano di
promuovere il miglioramento delle cure a lungo termine
dei bambini con T1DM. Sebbene le gravi complicanze
croniche del diabete mellito di tipo 1 divengano evidenti
dopo 15-30 anni di malattia, già durante l’adolescenza
(o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono
evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali
relative alle complicanze microvascolari. Nei bambini e
negli adolescenti, l’angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia, rappresentata essenzialmente da alterazioni strutturali del microcircolo retinico e
glomerulare. La neuropatia diabetica e la macroangiopatia
sono le altre due principali complicanze tardive, differenti
dalle precedenti dal punto di vista patogenetico e di meno
frequente osservazione nell’età evolutiva.
Retinopatia diabetica
Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di
malattia e una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia. Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni
retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla
fluoroangiografia. Lo screening è raccomandato dopo
5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale
e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study). I controlli dovrebbero essere effettuati ogni
2 anni.
Uno studio pubblicato da White ha riportato un’importante differenza negli effetti della terapia intensiva nel
T1DM nella progressione della retinopatia addirittura
10 anni dopo il DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) e il suo studio osservazionale di follow-up
EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study). La riduzione significativa delle complicanze durante lo stretto controllo glicemico del DCCT
era mantenuta nel gruppo degli adulti anche 10 anni dopo
come una sorta di “memoria metabolica”, almeno per
quanto concerne la progressione della retinopatia. Questa
memoria risultava persa negli adolescenti e, secondo gli
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Autori, la causa era legata alla differenza dell’1% nella
HbA1c media dei due gruppi. Questo significa che quella
minima differenza che non sembrava significativa nel
DCCT, era poi pagata a caro prezzo nel corso del tempo.
Questo studio fa da monito per ribadire l’importanza
di raggiungere un controllo glicemico ottimale il prima
possibile.
Nefropatia diabetica
L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge
un picco intorno ai 20 anni; essa comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di
problemi cardiovascolari. La patogenesi è estremamente
complessa. Numerosi studi suggeriscono che l’insulinoresistenza si correla sia con la comparsa sia con la gravità
dell’albuminuria suggerendo che essa potrebbe avere di
per sé un ruolo patogenetico. In recenti studi, Welsh ha
dimostrato che il podocita è una cellula insulino-sensibile
capace di assorbire glucosio e che l’insulino-sensibilità è
un elemento chiave nel mantenimento dell’integrità dei
podociti. Nei topi con una delezione del recettore dell’insulina, i podociti presentano alterazioni simili a quelle che
si riscontrano nel diabete e che si correlano all’escrezione
di albumina e al declino della funzionalità renale. Comprendere questi meccanismi potrebbe suggerire nuove
strategie terapeutiche per prevenire le complicanze a carico del rene nel T1DM.
Dal punto di vista clinico la nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma
caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel
range microalbuminurico (20-200 mg/min). Lo screening
si esegue valutando l’escrezione urinaria di albumina
(Albumin Excretion Rate, AER) in raccolta temporizzata notturna: limite superiore negli adulti è 20 mg/min.
Tuttavia, tale valore è arbitrario e ogni Centro dovrebbe
costituire il proprio standard considerando patologico
un valore superiore al valore di 2 DS rispetto alla media
ottenuta nei bambini normali. Se ciò non fosse possibile
si può utilizzare il valore soglia di 20 mg/min avendo cura
di correggere il valore ottenuto per la superficie corporea.
Non è sempre predittivo di proteinuria persistente.
Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi
a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se
l’esordio avviene dopo la pubertà. La microalbuminuria
è associata ad alterazioni anatomo-patologiche (ispessimento della membrana basale glomerulare, proliferazione
mesangiale).
Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la
progressione di tali lesioni. La precoce individuazione di
tali iniziali alterazioni è di cruciale importanza essendo
queste suscettibili di miglioramento e di normalizzazione
con opportuni interventi (farmacologici e non). Il followup raccomandato nei bambini e adolescenti con diabete
mellito di tipo 1 include:
•
•
•
503
valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale,
pressione arteriosa);
valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo
HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti-tiroide, marker sierologici di malattia
celiaca, immunoglobuline);
valutazioni al raggiungimento della pubertà: fotografia
del fundus e fluoroangiografia, escrezione urinaria di
albumina (AER).
Conclusioni
In ogni malattia cronica dell’infanzia il ruolo della famiglia è ovviamente essenziale. È indispensabile che la famiglia e il bambino (quando la sua età lo consente) siano
correttamente informati ed educati e prendano parte,
quando possibile, alla gestione della malattia e delle sue
complicanze acute e croniche. Il concetto della partecipazione attiva del paziente e della sua famiglia (patient
and family empowerment) svolge un ruolo essenziale
nei processi di cura del diabete nell’infanzia. In questo
senso, particolare importanza hanno le associazioni
di volontariato, che svolgono un ruolo molto importante di
supporto all’équipe diabetologica nei problemi quotidiani
dell’assistenza, nell’organizzazione dei campi scuola e
di altre attività educative, nell’aiuto a famiglie con particolari
problemi, nelle iniziative per raccogliere fondi destinati
anche ad attività di ricerca e di miglioramento continuo
della qualità delle cure.
Uno degli obiettivi prioritari da ottenere nel bambino
e nell’adolescente con diabete è quello di raggiungere
un controllo metabolico ottimale con livelli di HbA1c
inferiori a 6,5-7,0%. È quindi indispensabile praticare
il controllo domiciliare della glicemia (con reflettometri
sempre più perfezionati, precisi e che richiedono minori
quantità di sangue), educare il ragazzo e la sua famiglia
al significato di glicosuria e chetonuria. Inoltre, è molto
importante evitare episodi di ipoglicemia e particolare impegno deve essere riservato a quei casi nei quali è presente
incapacità di riconoscere l’ipoglicemia (hypoglycemia
unawareness). L’individuazione precoce e il trattamento
tempestivo della chetoacidosi rivestono altrettanta importanza nel managament quotidiano del diabete mellito
nell’età evolutiva. Lo screening per le complicanze croniche deve essere eseguito almeno una volta all’anno. Infine,
la qualità della vita dei bambini e delle loro famiglie è un
altro parametro rilevante nella misurazione della qualità
dei risultati ottenuti.
Chetoacidosi diabetica
(Diabetic KetoAcidosis, DKA)
La chetoacidosi diabetica (DKA) è la principale causa di
mortalità e morbilità nei bambini e negli adolescenti con
diabete mellito di tipo 1 (T1DM). La mortalità è legata
soprattutto allo sviluppo di edema cerebrale, che si verifica
504
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
nello 0,3-1% di tutti gli episodi di DKA. Purtroppo, l’eziologia, la fisiopatologia e il trattamento ideale dell’edema
cerebrale sono ancora poco conosciuti e si discute molto
se i medici trattando la DKA possano prevenire o, almeno,
predire lo sviluppo di edema cerebrale. Vi è invece accordo
sul fatto che la prevenzione della DKA e la riduzione della
sua incidenza dovrebbero essere obiettivi primari nella
gestione dei bambini con diabete mellito di tipo 1.
L’alta prevalenza della chetoacidosi diabetica, soprattutto nei bambini piccoli, all’esordio del T1DM è divenuta ormai inaccetabile. Per questo sono stati compiuti
numerosi sforzi per aumentare la sensibilità diagnostica
di questa condizione sia nei medici sia nelle famiglie con
campagne pubblicitarie diffuse nelle farmacie, nelle scuole
e in altri luoghi pubblici, soprattutto in occasione della
giornata mondiale dedicata al diabete. I risultati sono
contrastanti. Nei Paesi più avanzati non sembrerebbe al
momento registrarsi un grosso miglioramento. Per esempio, in un ampio studio riportato da Lansdown, nel Galles
l’incidenza della DKA in un lungo periodo, dal 1991 al
2009, è rimasta attorno al 25-26% in media (20-33%)
e non ha presentato riduzione dopo le campagne pubblicitarie. In Svezia, il gruppo di Elding Larsson ha invece
riportato una riduzione dell’incidenza della DKA nella
coorte TEDDY seguita dal 2004 al 2010, a significare che
seguire una popolazione ad alto rischio in maniera abbastanza ravvicinata sicuramente permette una diagnosi più
precoce del diabete. Anche negli USA la prevalenza riportata della chetoacidosi alla diagnosi è risultata attorno al
25,5% (1 bambino su 4). Recenti pubblicazioni suggeriscono che anche nei Paesi in cui l’incidenza della DKA era
molto elevata si sta assistendo a un netto miglioramento,
come riportato per esempio in Brasile. Anche in Israele
l’incidenza della DKA è risultata ridotta dal 40% negli
anni 1986-1987 al 29,4% nel 2006-2007.
Recentemente, Usher-Smith ha effettuato una revisione di 46 studi in 31 Paesi con il coinvolgimento di circa
24.000 bambini per definire i fattori associati con la DKA
all’esordio del diabete. Sono risultati i seguenti fattori:
giovane età [<2 anni, odds ratio 3,41 (95% intervallo di
confidenza 2,54-4,59) e <5 anni, odds ratio 1,59 (1,381,84)]; errori diagnostici [odds ratio 3,35 (2,35-4,79)];
etnia, mancanza di assicurazione negli USA [odds ratio
3,20 (2,03-5,04)], basso BMI, infezioni precedenti. Sono
risultati fattori protettivi: familiarità per T1DM [odds
ratio 0,33 (0,08-1,26)] e un alto livello di istruzione dei
genitori [odds ratio 0,4 (0,20-0,79)]. La durata media dei
sintomi era simile nei bambini con o senza chetoacidosi
(16,5 giorni e 17,1 giorni) e fino al 38,8% (285/735) di
bambini con chetoacidosi è stato visitato da almeno un
medico senza arrivare alla diagnosi.
Considerata l’importanza di questa condizione è stato
realizzato un consensus condiviso da esperti afferenti alle
tre più importanti società che si occupano di Diabetologia
pediatrica: European Society for Pediatric Endocrinology
(ESPE), Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society
Ta bella 22.7
A
B
C
D
E
Grado di evidenza
delle affermazioni
riportate nelle linee guida
Chiare evidenze da trial ben condotti, randomizzati e controllati
Evidenze supportate da studi di coorte ben condotti
Evidenze supportate da studi caso-controllo ben condotti
Evidenze supportate da studi poco controllati o non controllati
Evidenze conflittuali che supportano le raccomandazioni
Consenso di esperti
(LWPES) e International Society for Pediatric and
Adolescent Diabetes (ISPAD). I risultati di tale lavoro sono
stati riportati nell’ESPE/LWPES Consensus Statement sulla
Chetoacidosi Diabetica in Bambini e Adolescenti, pubblicato sia da Archives of Disease in Childhood sia da Pediatrics,
da cui sono tratte gran parte delle linee guida riportate, che
sono supportate dal grado di evidenza (Tabella 22.7).
L’attualità dell’argomento è data dal fatto che la chetoacidosi è una condizione estremamente pericolosa per
i bambini che, però, potrebbe essere prevenuta con una
diagnosi precoce di T1DM all’esordio o con l’attento
follow-up del bambino durante gli episodi infettivi. Anche
l’evoluzione della chetoacidosi è strettamente legata alla
tempestività e all’adeguatezza delle cure.
Più recentemente anche l’American Diabetes Association (ADA) ha pubblicato un Consensus Statement sulla
DKA ribadendo l’importanza di un’appropriata gestione
di questa condizione e sottolineando come il bambino
si discosti dall’essere (come i pediatri sanno bene) “una
miniatura dell’adulto”.
Definizione di DKA
La DKA è causata dalla riduzione dell’insulina circolante associata al contemporaneo aumento dei livelli degli
ormoni controregolatori, quali glucagone, catecolamine,
cortisolo e ormone della crescita (Figura 22.11). Questa
anomalia determina un aumento della produzione epatica
e renale di glucosio e la ridotta utilizzazione periferica inducendo iperglicemia e ipersmolalità. L’aumentata lipolisi,
con produzione di corpi chetonici (b-idrossibutirrato e
aceto-acetato) determina chetonemia e acidosi metabolica.
L’iperglicemia e l’acidosi inducono diuresi osmotica, disidratazione e diselettrolitemia.
I criteri biochimici per la diagnosi di DKA sono:
• iperglicemia >200 mg/dL (>11 mMol/L);
• pH <7,30;
• bicarbonatemia <15 mMol/L.
La DKA è generalmente classificata in base alla gravità dell’acidosi variando da lieve (pH <7,30 con bicarbonatemia
<15 mMol/L) a moderata (pH <7,2 con bicarbonatemia
<10 mMol/L) a grave (pH <7,10 con bicarbonatemia
<5 mMol/L).
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
505
Morbilità e mortalità della DKA nell’età pediatrica
Figura 22.11 - Meccanismi ormonali della DKA.
La mortalità riportata per DKA varia da 0,15% (USA) (C)
a 0,31% (Regno Unito) (B). Ovviamente nei paesi in via
di sviluppo è più alta e spesso i bambini muoiono prima
di iniziare il trattamento.
L’edema cerebrale è responsabile del 57-87% di tutte le morti per DKA. La sua incidenza varia negli studi
di popolazione tra 0,46% (Canada) (C) e 0,87% (USA) (B)
e risulterebbe più alta negli studi dei singoli centri (fino al
4,6%) probabilmente per un errore di selezione.
La letalità riportata nei pazienti con edema cerebrale
è di circa il 21-25% (C) e la morbilità nel 10-26% dei
sopravvissuti.
Altre possibili cause di mortalità e morbilità includono l’ipokaliema, l’iperkaliemia, l’ipoglicemia, l’ematoma,
la trombosi, la sepsi e le infezioni, l’edema polmonare, la
sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS),
lo pneumomediastino e l’enfisema sottocutaneo (C).
Le sequele a lungo termine, sia dell’edema cerebrale sia di
altre complicanze del SNC, includono l’ipopituitarismo, il
deficit isolato di GH e il deficit combinato di GH e TSH.
Frequenza della DKA
All’esordio del T1DM. Esiste una certa variabilità geo-
grafica nella frequenza di DKA all’esordio del T1DM e
sembrerebbe inversamente proporzionale all’incidenza
del T1DM. La frequenza riportata varia dal 15% al 67%
in Europa e Nord America e potrebbe essere più alta nei
paesi in via di sviluppo (grado di evidenza A). In Canada
e in Europa l’ospedalizzazione per DKA, in pazienti
all’esordio o in pazienti già diagnosticati per T1DM,
è rimasta piuttosto stabile negli ultimi 20 anni anche se è
diminuita la gravità (grado di evidenza B).
La DKA all’esordio è più comune: nei bambini più
piccoli (<4 anni), in pazienti che non hanno un familiare
affetto da T1DM e nei bambini di ceto socioeconomico
basso (A). È stato descritto che la chetoacidosi all’esordio
può essere precipitata dall’assunzione di alte dosi di glucocorticoidi, antipsicotici atipici, diazossido e altri farmaci
immunosoppressori (B).
Edema cerebrale
Presentazione. L’edema cerebrale si manifesta più tipi-
camente 4-12 ore dopo l’inizio del trattamento, ma non
esclusivamente, potendosi sviluppare anche prima del
suo inizio (B). I sintomi e i segni sono rappresentati da
cefalea, ulteriore deterioramento dello stato di coscienza,
bradicardia e aumento della pressione arteriosa (C).
Fisiopatologia. Sono stati proposti numerosi meccanismi:
ischemia/ipossia cerebrale con produzione di mediatori
della flogosi, aumento del flusso cerebrale e distruzione delle cellule di trasporto ionico e dei canali di trasporto fino alla produzione di mioinositolo e taurina con
effetto di sbilanciamento dell’equilibrio osmotico della
cellula.
Alcuni studi di imaging in fase precoce hanno suggerito che la DKA può svilupparsi anche in assenza di un
evidente aumento della pressione intracranica.
In bambini con T1DM già diagnosticato. Il rischio di DKA
nei pazienti con T1DM va dall’1% al 10% per paziente
per anno (grado di evidenza A). Il rischio è aumentato nei
pazienti con scarso controllo metabolico o con precedenti
episodi di DKA, nella fase di attivazione puberale, nei
pazienti con problemi psichiatrici e nei bambini e adolescenti con problematiche familiari (basso stato socioeconomico ecc.).
Quando la terapia insulinica è controllata direttamente da un adulto raramente vi sono episodi di DKA (C).
L’inappropriata sospensione del microinfusore, dosi di insulina inadeguate durante stati infiammatori intercorrenti,
l’assunzione di farmaci o l’omissione volontaria delle dosi
di insulina sono altre cause (B).
Caratteristiche demografiche. Molti studi hanno suggerito
un’aumentata incidenza e una maggiore gravità dell’edema
cerebrale in pazienti all’esordio (B), più piccoli di età (C)
e con sintomi di più lunga durata (C).
Fattori di rischio. Gli studi epidemiologici hanno eviden-
ziato numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di DKA
sia all’esordio sia durante il trattamento:
• diselettrolitemia, soprattutto alterazioni del sodio (C);
• ipocapnia grave (C);
• gravità dell’acidosi (C);
• aumento dell’azotemia (C), che probabilmente riflette
la gravità della disidratazione.
506
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Gestione della DKA
I bambini con chetosi e iperglicemia in assenza di vomito
e grave disidratazione non dovrebbero essere necessariamente ricoverati, ma hanno necessità di essere rivalutati
frequentemente e supervisionati da un team diabetologico
(C, E), composto almeno da un pediatra esperto nella gestione della chetoacidosi e da personale infermieristico con
esperienza diabetologica, che utilizzino chiare linee guida
scritte e possano accedere frequentemente al laboratorio
per il controllo dei parametri biochimici.
I bambini con segni di grave DKA (lunga durata dei
sintomi, circolo compromesso o alterazione dello stato di
coscienza) o quelli ad alto rischio di edema cerebrale (età
inferiore a 5 anni, esordio) devono essere ricoverati immediatamente in una Unità di Terapia Intensiva o almeno in
reparti con esperti diabetologi (C, E). Se il trasferimento
avviene in ambulanza occorre estrema cautela nell’utilizzo
di sedativi e antiemetici.
Monitoraggio del paziente
La gestione della chetoacidosi comporta la registrazione, ora
per ora, dei seguenti parametri clinico-laboratoristici (E):
• frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione
arteriosa;
• bilancio idrico (introito/output); in presenza di alterazione della coscienza occorre la cateterizzazione vescicale;
• glicemia capillare;
• controllo laboratoristico: elettroliti, azotemia, ematocrito, glicemia, emogasanalisi (andrebbero valutati ogni 2-4 ore), creatininemia, b-idrossibutirrato
ematico;
• in casi gravi con evidente iperkaliemia/ipokaliemia può
essere utile il monitoraggio elettrocardiografico;
• valutazione neurologica per escludere segni e sintomi di
edema cerebrale: cefalea, bradicardia, vomito ricorrente,
alterazioni dello stato di coscienza (sonnolenza, agitazione, stato saporoso, incontinenza) o segni neurologi
specifici (paralisi dei nervi cranici, riflessi pupillari),
ipertensione, desaturazione.
La Figura 22.12 riassume i passi della valutazione clinicolaboratoristica in corso di DKA.
Liquidi ed elettroliti
L’alta osmolalità dei liquidi extracellulari (ECF) comporta
un trasporto dei fluidi dal compartimento intracellulare
(ICF) a quello extracellulare (ECF). Pertanto, al momento
della presentazione, i pazienti hanno un ECF contratto e la
stima del deficit di solito si aggira intorno al 7-10%. Uno
schema per un rapido calcolo del grado di disidratazione
è proposto in Tabella 22.8.
Lo shock emodinamico è un’evenienza assolutamente
rara. La valutazione della sodiemia è in genere inattendibile
Figura 22.12 - Valutazione clinico-laboratoristica in corso di DKA.
Ta bella 22.8
% peso
mg/kg
Frequenza cardiaca
Pressione arteriosa
Comportamento
Mucose
Lacrime
Cute
Valutazione del grado
di disidratazione
Lieve
Moderata
Grave
3-5
30-50
N
N
N
N
Presenti
N
5-9
50-90
↑
↓
Irritabile
Asciutte
↓
↓
10
100
↑↑
↓↓
Letargico
Molto asciutte
Fredda, cianotica
per la contrazione del liquido extracellulare dovuta all’effetto
di diluizione dello shift dei liquidi da un compartimento
all’altro. L’aumento dell’azotemia e dell’ematocrito può
essere un utile marker della gravità della contrazione del
liquido extracellulare.
L’inizio della disidratazione è associato con la riduzione
della filtrazione glomerulare che determina una ridotta
clearance del glucosio e dei chetoni in circolo.
Gli scopi della correzione idroelettrolitica della
DKA sono:
• normalizzare la volemia;
• ripristinare la sodiemia e riequilibrare il contenuto
idrico nel liquido intra- ed extracellulare;
• normalizzare la velocità di filtrazione glomerulare;
• evitare l’edema cerebrale.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 9
Peso
Fabbisogno idroelettrolitico
in età pediatrica
0-10 kg
Fluidi
10,1-20 kg
100 mL/kg 1.000 + 50 mL/kg
per ogni kg >10
Sodio
3 mEq/kg 3 mEq/kg
Potassio 2 mEq/kg 2 mEq/kg
Cloro
5 mEq/kg 5 mEq/kg
Come intraprendere il trattamento insulinico
•
>20 kg
1.500 + 20 mL/kg
per ogni kg >20
3 mEq/kg
2 mEq/kg
5 mEq/kg
•
•
Gestione dei fluidi
•
•
•
•
•
Calcolare le richieste di fluidi sommando al fabbisogno
(Tabella 22.9) il presunto deficit (A).
Usare inizialmente una soluzione salina allo 0,9% o una
soluzione bilanciata come Ringer lattato. Il volume e la
velocità di infusione dipendono dallo stato circolatorio
ma, laddove sia clinicamente indicato, si può arrivare a
10-20 mL/kg nella prima e nella seconda ora, ripetibile
se necessario (E).
Usare cristalloidi non colloidi (C).
Successivamente continuare la reidratazione con una
soluzione con tonicità uguale o superiore allo 0,45%:
• somministrando soluzione salina allo 0,9% o una
soluzione bilanciata (Ringer lattato, soluzione salina
allo 0,45% con aggiunta di potassio) (E);
• calcolando la velocità di infusione per reidratare il
paziente in 48 ore (E); nei bambini più piccoli occorrerebbe ridurre la quantità di liquidi a 5-10 mL/kg/ora
nelle prime 2 ore.
Oltre al controllo clinico del grado di disidratazione,
potrebbe essere utile calcolare l’osmolalità effettiva per
valutare la reidratazione idroelettrolitica (E).
Poiché potrebbe essere difficile calcolare il grado di disidratazione con il rischio di sovrastimarlo, è bene ricordarsi che raramente occorre infondere più di 1,5-2 volte
il fabbisogno per età, peso o superficie corporea; inoltre
in genere l’escrezione urinaria non deve essere aggiunta
al calcolo dei liquidi (E).
Insulina
Nonostante la disidratazione causi una certa riduzione del
glucosio in circolo, la terapia con insulina è fondamentale per normalizzare la glicemia e sopprimere lipolisi e
chetogenesi.
Inoltre, sebbene molte vie (subcutanea, intramuscolare ed endovenosa) e diverse dosi siano state utilizzate,
vi sono consistenti evidenze che la somministrazione
di insulina a basse dosi (0,1 unità/kg/ora) (A) per via
endovenosa dovrebbe essere il trattamento standard.
Nei bambini più piccoli può essere opportuno utilizzare
dosi più basse.
507
•
•
•
•
Preparare una soluzione di 1 U/mL di insulina solubile
umana, aggiungendo 50 unità di insulina a 50 mL di
soluzione salina allo 0,9% nel dispositivo a pompa.
Inserire questo dispositivo usando un connettore a
Y direttamente nel sistema di erogazione del fluido.
Non aggiungere insulina direttamente nel flacone del
liquido.
La soluzione deve essere somministrata per via endovenosa
a una dose di 0,1 U/kg/ora (velocità 0,1 mL/kg/ora) (A).
La dose di insulina rimane tale fino almeno alla risoluzione della DKA (pH >7,30, HCO3 >15 mMol e/o scomparsa dell’anion gap). Per prevenire la rapida riduzione
della glicemia e il possibile sviluppo di iperglicemia, il
glucosio deve essere aggiunto ai fluidi quando la glicemia
raggiunge i 250-300 mg/dL (14-17 mMol/L) (B).
Vi sono diverse condizioni in cui sarebbe opportuno
ridurre la dose di insulina ma non sono ben stabiliti i
criteri (E). Per esempio se la velocità di riduzione della
glicemia supera i 90 mg/dL per ora, si può ridurre la
velocità di infusione dell’insulina a 0,05 U/kg/ora.
Se i parametri biochimici non migliorano (pH, anion
gap) rivalutare il paziente, ricalcolare la dose di insulina e considerare altre possibili cause di insuccesso
terapeutico (errori nella preparazione dell’insulina,
malfunzionamento della pompa ecc.).
Alcune evidenze suggeriscono che il bolo di insulina non
è necessario (C). Tuttavia, all’inizio un bolo può essere
utilizzato soprattutto se il trattamento è tardivo (E).
In circostanze inusuali, qualora sia impossibile la
somministrazione endovenosa, l’insulina deve essere
somministrata per via intramuscolare o sottocutanea
(C). Comunque la scarsa perfusione può ridurre l’assorbimento di insulina.
Correzione della diselettrolitemia e dell’acidosi
Potassio
La maggiore perdita di potassio si verifica dal compartimento intracellulare e determina ipertonicità,
insulino-deficienza e spostamento di ioni idrogeno dentro
la cellula.
Alla presentazione del paziente, i livelli di potassio
possono essere normali, aumentati o ridotti: l’ipokaliemia
è legata in genere a una più lunga durata di malattia;
l’iperkaliemia primariamente è dovuta alla ridotta funzione renale.
La somministrazione di insulina comporta la correzione
dell’acidosi che re-indirizza il potassio dentro le cellule,
con progressiva riduzione dei livelli sierici.
Pertanto:
• la somministrazione di potassio è necessaria (A) e deve
essere stabilita in base alla potassiemia sierica (E);
• iniziare la somministrazione di potassio immediatamente se il paziente è ipokaliemico (o se esistono dei picchi
di onde T nel tracciato ECGgrafico); altrimenti iniziarla
508
•
•
•
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
insieme alla terapia insulinica. Se il paziente presenta
iperkaliemia non infondere potassio fino a quando non
vi sia una ripresa della diuresi;
la quantità di potassio da aggiungere inizialmente all’infusione è di 40 mMol/L (E);
la somministrazione di potassio deve essere continuata
per tutta la reidratazione parenterale (E);
controllare gli elettroliti plasmatici 3 ore dopo l’inizio
della rianimazione, quindi almeno ogni 4 ore e in funzione della sostituzione del K. Monitorare la funzione
cardiaca e osservare con frequenza eventuali anomalie
dell’onda T.
Sodio
In caso di disidratazione si ha una deplezione di sodio in
seguito alla natriuresi aumentata, al vomito e alla perdita
di chetoni nelle urine sotto forma di sali di sodio. Poiché
l’iperglicemia e l’ipertrigliceridemia realizzano una situazione di pseudoiponatriemia, per conoscere il vero valore
della sodiemia bisogna correggere il valore del laboratorio
mediante la seguente formula:
[Na vero] = [Na laboratorio] + 2,75 mEq per ogni 100 mg/dL
di glucosio sopra i 100 mg/dL
L’infusione di soluzioni idroelettrolitiche deve tenere
conto della sodiemia così corretta; pertanto:
• se Na <140 mEq/L bisogna utilizzare per la reidratazione una soluzione di NaCl 0,9%;
• se invece Na >140 mEq/L deve essere utilizzata una
soluzione di NaCl 0,45%.
Fosfati
La DKA è associata a una grave deplezione di fosfati
dovuta alle eccessive perdite urinarie e, come il potassio,
i livelli di fosfato scendono dopo che il trattamento di
insulina è iniziato perché i fosfati ritornano nel liquido intracellulare. Comunque, nei bambini non è stata riportata
alcuna complicanza da deficit di fosfati e, inoltre, diversi
studi randomizzati sull’effetto dell’aggiunta di fosfati al
regime per la DKA non hanno mostrato alcun beneficio
clinico (A). Ovviamente, l’ipofosfatemia grave deve essere trattata (C). I sali di potassio fosfato potrebbero essere usati come alternativa o combinati con il potassio
cloruro/acetato. Un attento monitoraggio può essere utile
per evitare l’ipocalcemia, che può essere indotta dalla
somministrazione di fosfati (C).
Acidosi
Anche l’acidosi grave è reversibile con la reidratazione e
la somministrazione di insulina. Quest’ultima interrompe la
chetogenesi e permette ai chetoni in circolo di essere
metabolizzati. Il metabolismo dei chetoni risulta nella
rigenerazione del bicarbonato (HCO 3) e nella spontanea correzione dell’acidemia. Inoltre, il trattamento
dell’ipovolemia migliora la scarsa perfusione tissutale e
la funzione renale con aumento dell’escrezione di acidi
organici.
Nella DKA c’è un aumento dell’anion gap:
anion gap = [Na+]−([Cl−] + [HCO−3 ])
(normalmente 12 ± 2 mMol/L)
I maggiori anioni trattenuti sono il b-idrossibutirrato
e l’aceto-acetato.
Le indicazioni per il trattamento con bicarbonato sono
poco chiare. Studi controllati sull’utilizzo di bicarbonati
nella DKA di bambini e adulti (B, C) non hanno mostrato benefici. In teoria esistono alcuni rilevanti rischi
nell’utilizzare i bicarbonati, in particolare potrebbero dare
un effetto paradosso sul sistema nervoso centrale così
come la rapida correzione dell’acidosi potrebbe determinare ipokaliemia e altri effetti collaterali. Ciò, tuttavia,
non vuol dire che non debbano essere mai usati. La loro
somministrazione deve essere presa in considerazione
esclusivamente nei bambini con grave acidosi (pH <6,9),
con shock e insufficienza circolatoria.
Trattamento dell’edema cerebrale
Dovrebbe essere il più tempestivo possibile e intrapreso appena tale complicanza sia sospettata. La velocità di infusione dei fluidi dovrebbe essere ridotta. Sebbene il mannitolo
abbia mostrato possibili effetti benefici in vari casi, non è
possibile determinare un effetto benefico negli studi epidemiologici. La risposta potrebbe essere alterata dalla tempestività di somministrazione. Quindi il trattamento con
mannitolo per via endovenosa, alla dose di 0,25-1,0 g/kg
in 20 minuti, dovrebbe essere iniziato il più precocemente
possibile. La soluzione ipertonica, a 5-10 mL/kg per
30 minuti, potrebbe essere un’alternativa al mannitolo (C).
Non ci sono dati riguardanti l’uso dei glucocorticoidi
nell’edema cerebrale da DKA.
Predisporre l’intubazione e, se necessario, iperventilare
il bambino al fine di ridurre la pCO2. È utile eseguire una
TC encefalo per escludere altre cause (trombosi, emorragie, infarti).
Prevenzione della DKA
All’esordio
La diagnosi precoce mediante screening genetici e immunologici in bambini ad alto rischio (come nel caso
degli studi del DPT-1 o dell’ENDIT) diminuisce l’incidenza della chetoacidosi all’esordio del diabete (A). Una
corretta informazione deve essere riservata ai familiari
di un paziente affetto da T1DM; una campagna di informazione svolta da medici nelle scuole ha comportato
una riduzione delle DKA dal 78 allo 0% in un periodo
di 6 anni (B).
Devono essere incoraggiate campagne pubbliche e programmi d’informazione sui sintomi precoci del diabete
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
che potrebbero impedire la diagnosi tardiva istruendo,
per esempio, all’utilizzo di un semplice stick urinario per
glicosuria in casi sospetti (E).
Dopo la diagnosi di T1DM
L’effetto di programmi completi e un call center di riferimento possono ridurre l’incidenza di chetoacidosi da
15-60 a 5-5,9 casi/100 pazienti/anno (B). Nei ragazzi
con microinfusore, episodi di DKA possono essere evitati
utilizzando algoritmi educativi. L’utilizzo a domicilio del
controllo del b-idrossibutirrato potrebbe essere di grande
utilità per una diagnosi precoce della DKA e anche per
decidere quando sia necessaria l’ospedalizzazione.
Episodi ricorrenti di DKA pongono particolari problemi: in uno studio inglese, il 4,8% dei pazienti era coinvolto
nel 22,5% degli episodi dei 3 anni precedenti. Il principale
fattore di rischio è l’omissione di insulina e può essere
dimostrato valutando all’ingresso in ospedale i livelli di insulina libera circolante. Non c’è evidenza che interventi di
salute mentale possano avere un impatto sulla frequenza di
DKA in questo tipo di pazienti, ma ovviamente l’omissione
di insulina può essere evitata con un supporto psicosociale
e la supervisione degli adulti durante la somministrazione:
quando sono gli adulti a somministrare l’insulina il numero
di episodi di DKA si riduce di 10 volte.
509
insufficienza renale cronica, retinopatia, amputazioni degli
arti, si comprende come la segnalazione di questa malattia
negli adolescenti costituisca un rilevante problema di sanità pubblica. I primi casi sono stati segnalati in bambini
e adolescenti in minoranze etniche con adulti a rischio
elevato di T2DM (indiani pima, afroamericani, ispanici
negli USA, alcuni gruppi in Giappone, aborigeni in Australia), ma recentemente sono stati segnalati in letteratura
anche bambini e adolescenti caucasici con T2DM.
I dati epidemiologici finora disponibili riguardano soprattutto gli indiani pima: in questo gruppo etnico è stato
documentato un aumento del T2DM pari al 54%. Anche
in altre zone degli USA il fenomeno ha avuto rilevanza
epidemiologica: nel gruppo di età 10-19 anni l’incidenza
è passata da 0,7/100.000/anno nel 1982 a 7,2/100.000/
anno nel 1994; nel 1982 il 5% dei ragazzi con diabete all’esordio aveva T2DM, mentre nel 1994 questa percentuale era del 40%. In un altro studio condotto nell’Arkansas,
l’incidenza era di 8,5 volte superiore tra il 1988 e il 1995.
Anche in Giappone l’incidenza di T2DM negli adolescenti è aumentata da 7,3/100.000 negli anni 1976-1980, a
12,1/100.000 negli anni 1981-1985, a 13,9/100.000 negli
anni 1991-1995. Altri dati analoghi sono stati segnalati
in Australia e Canada.
Eziopatogenesi
Conclusioni
La prevenzione della DKA, la riduzione della sua incidenza e la migliore gestione clinica e di laboratorio saranno
obiettivi primari nella gestione dei bambini con T1DM.
Metanalisi di studi epidemiologi serviranno a spiegare
ulteriormente i fattori di rischio per lo sviluppo dell’edema
cerebrale e il trattamento più adeguato. Si dovrà anche
valutare l’incidenza di questa condizione nel diabete
mellito di tipo 2 (T2DM), che sempre più interessa anche
la popolazione pediatrica a causa del marcato aumento
dell’obesità infantile.
Diabete mellito di tipo 2 nell’età
evolutiva: un problema emergente
Per lungo tempo, il diabete nel bambino è stato considerato il diabete di tipo 1 (T1DM) (diabete mellito
insulino-dipendente [IDDM], diabete “giovanile”, diabete
“magro”). Si riteneva, infatti, che il diabete mellito di
tipo 2 (T2DM) (diabete mellito non-insulino-dipendente
[NIDDM], diabete “grasso”), caratterizzato generalmente
da insulino-resistenza, obesità, vita sedentaria e talvolta
da alterata secrezione dell’insulina, fosse una malattia descritta solo nell’adulto e nell’età geriatrica. Sin dai primi
anni ’80, tuttavia, sono iniziate segnalazioni di T2DM in
adolescenti e giovani adulti. Se si considera che il T2DM
colpisce circa il 2-3% della popolazione adulta e comporta
un aumento del rischio di complicanze macrovascolari,
L’obesità, ma soprattutto il tessuto adiposo viscerale,
sembra uno dei principali fattori di rischio. L’aumentata
prevalenza di questo fenomeno in età pediatrica, associato
con altri fattori di rischio (genetica, etnia, stile di vita
sedentario, dislipidemia), è stata correlata con lo sviluppo
di insulino-resistenza, che in presenza di una normale funzione della b-cellula ha un adeguato compenso metabolico
che mantiene la glicemia normale a fronte di un’elevazione
di livelli di insulinemia. Se, a un certo punto, la b-cellula
va incontro a uno scompenso, si sviluppa il diabete mellito
di tipo 2 (T2DM) (Figura 22.13).
In una coorte multietnica di bambini e adolescenti obesi
è stata trovata una percentuale molto elevata di intolleranza glucidica (IGT) (21-25%) mentre il diabete di tipo
2 è stato riscontrato solo nel 4% degli adolescenti. I rischi
principali, legati allo sviluppo di IGT, sono rappresentati
principalmente dall’insulino-resistenza, dall’iperinsulinemia e dall’iperproinsulinemia.
La Figura 22.14 dimostra come sia importante l’etnia
nella patogenesi del T2DM. Infatti, lo studio di Kiess
suggerisce che il grado di sovrappeso necessario per sviluppare il T2DM degli asiatici e dei neri americani sia
inferiore rispetto ai caucasici.
Sicuramente lo studio dei fattori patogenetici è uno
degli obiettivi di ricerca in questo campo. Molti geni sono
candidati per la patogenesi del diabete di tipo 2, tra cui
quelli che codificano per:
• cascata del segnale dell’insulina;
• recettore dell’insulina;
510
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Figura 22.13 - Cause
del diabete di tipo 2.
(Da: Rhodes CJ: Molecular
insights into insulin action and
secretion, Eur J Clin Invest
32 (Suppl 3): 2002; modificata.)
•
•
•
•
•
Figura 22.14 - Diabete di tipo 2 e soggetti sovrappeso.
(Da: Kiess W, et al: Type 2 diabetes mellitus in children and
adolescents: a review from a European perspective, Horm Res 59
(Suppl 1):77-84, 2003; modificata.)
•
•
•
•
substrati del recettore dell’insulina (irs-1, til-4);
enzimi (pi3chinasi, tirosin-chinasi ecc.);
fattori di trascrizione;
fattori tessuto-specifici (insulino-sensibili);
trasportatori del glucosio (glut4 ecc.);
sintesi del glicogeno;
canali del potassio;
recettori per sulfonilurea;
fattori rilasciati dal tessuto adiposo.
Anche numerosi fattori ambientali, legati soprattutto allo
stile di vita, possono contribuire allo sviluppo di diabete
di tipo 2, come: obesità; sedentarietà; alimentazione inappropriata; stress; occidentalizzazione e urbanizzazione.
Recentemente sono stati studiati ed evidenziati numerosi altri fattori di rischio per il T2DM: il ritardo di crescita intrauterino, la storia familiare di T2DM, l’eccessivo
aumento ponderale della madre in gravidanza, il diabete
gestazionale, il trattamento con farmaci antipsicotici
atipici. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno chiarito
l’associazione tra basso peso alla nascita e T2DM, ma
ancora non risultava chiara la relazione con la prematurirà. Kariantie et al. hanno recentemente riportato che la
nascita prima della 35a settimana di gestazione si associa
a un aumentato rischio di T2DM nelle età successive. La
causa sembra legata alla ridotta sensibilità dei prematuri
all’insulina.
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
511
Figura 22.15 - Fattori di rischio e marker del diabete di tipo 2. (Da: Arslanian S: Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk
factors, Horm Res 57 (Suppl 1):19-28, 2002; modificata.)
Infine, un gruppo di ricercatori americani ha riportato
un’associazione tra l’abuso fisico e sessuale in età pediatrica
e il rischio di diabete mellito di tipo 2, almeno in parte mediato dall’obesità. Questo studio è importante per ricordarci
che il pediatra deve pensare anche a escludere un abuso di
fronte a una situazione di grave obesità e/o T2DM.
In termini fisiopatologici, la storia naturale del diabete
di tipo 2 inizia dall’insulino-resistenza legata all’obesità,
associata o meno ad altri fattori di rischio genetici e ambientali (etnia, pubertà, familiarità ecc.).
Nella progressione dall’insulino-resistenza allo sviluppo
di T2DM sono stati descritti vari quadri intermedi: uno
stato di iperinsulinemia con normale tolleranza glucidica,
successivamente uno stato di iperglicemia postprandiale
fino a una vera e propria ridotta funzione b-cellulare su cui
agiscono vari fattori, come la glucotossicità, la lipotossicità
e l’autoimmunità latente, come illustrato dalla Figura 22.15.
Sicuramente i passaggi non sono obbligati e un individuo
potrebbe avere una marcata insulino-resistenza ma, se le sue
b-cellule riuscissero a secernere abbastanza insulina, non
svilupperebbe mai il diabete. Infatti, per avere un diabete
clinicamente manifesto è necessario sviluppare un’anormale
funzione b-cellulare con il conseguente deficit relativo di
insulina e iperglicemia.
Manifestazioni cliniche
Il T2DM si manifesta nell’adolescente con segni clinici
estremamente variegati che possono andare da gravi
manifestazioni di deficit di insulina a iperglicemia lieve
identificata incidentalmente. È rilevante ricordare che
alcuni di questi ragazzi possono manifestare chetonuria
con o senza chetoacidosi e segni acuti compatibili con la
diagnosi di diabete mellito di tipo 1 (poliuria, polidipsia, nicturia e perdita di peso), che richiedono terapia
insulinica. Con questo tipo di manifestazioni cliniche la
distinzione tra T2DM e T1DM è difficile ed è necessario
valutare gli autoanticorpi (ICA, IAA, GADA e IA-2, che
sono ovviamente negativi nel T2DM) e seguire il decorso
clinico (la presenza di obesità grave, di acanthosis nigricans, di sindrome dell’ovaio policistico, di appartenenza a
gruppi etnici ad alto rischio di T2DM) faciliterà la diagnosi differenziale. Alcuni pazienti possono essere totalmente
asintomatici e il sospetto diagnostico può essere posto per
una iperglicemia e/o glicosuria incidentale. L’età media
alla diagnosi è di 13,5 anni e la maggior parte dei pazienti
descritti in letteratura era in fase puberale. Diversamente
dal T1DM, le ragazze sono a maggior rischio dei ragazzi
(con un rapporto 1,6/1-3/1 nei diversi studi). Oltre il 95%
dei pazienti è obeso (BMI >85° percentile), acanthosis
nigricans è presente nel 60-95% dei pazienti. La storia
familiare di T2DM è un’altra caratteristica presente in
circa il 95% dei ragazzi; essendo il T2DM una malattia
poligenica, non vi è una trasmissione autosomica dominante, caratteristica invece del MODY.
Numerosi recenti studi hanno messo in evidenza l’importanza della morbilità secondaria associata al diabete
con complicanze relativamente precoci nella vita adulta. In
particolare, Urbina e Shah hanno riportato in diversi studi
le importanti relazioni tra diabete e patologia cardiovascolare. È divenuto sempre più evidente che, anche se le
manifestazioni cliniche di patologia cardiovascolare si
manifestano nella vita adulta, l’aterosclerosi inizia precocemente nei bambini e adolescenti obesi e con diabete
di tipo 2. Più recentemente, Tirosh ha dimostrato anche
che, mentre il rischio di diabete è legato al BMI recente, la
512
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
malattia coronarica di per sé è correlata sia al BMI recente
sia a quello in età adolescenziale e permane anche se il
soggetto va incontro a dimagrimento in età adulta.
Ancora più allarmanti sono i dati pubblicati da Yau in
un recente studio in cui sono state dimostrate complicanze
cerebrali negli adolescenti obesi con diabete mellito di
tipo 2. Queste alterazioni, non presenti nel gruppo di controllo di adolescenti obesi senza diabete, si associavano
a una riduzione del volume cerebrale (documentata con
RMN enecefalo) e a ridotta performance indagata con test
neuropsicologici.
Questi dati complessivamente allarmano sul bisogno
di ottenere un buon controllo nei ragazzi con T2DM,
ma soprattutto sulla necessità di interventi per ridurre
l’incidenza di obesità e diabete nella popolazione pediatrica e adolescenziale.
Diagnosi
Le caratteristiche metaboliche e biochimiche dei giovani
con T2DM non sono ancora definitivamente chiare; ciò è
dovuto al fatto che nella maggior parte dei casi la diagnosi
è posta retrospettivamente con mancanza di uniformità
nella definizione dei casi, raccolta dei dati e follow-up dei
ragazzi. I dati attualmente disponibili indicano che i ragazzi con T2DM hanno all’esordio della malattia livelli più
bassi di glicemia, concentrazioni più alte di insulinemia
e di C-peptide, sono meno frequentemente chetonurici e
hanno acidosi più lieve. L’obesità e l’acanthosis nigricans
sono altamente suggestive di insulino-resistenza; l’insulinoresistenza e l’iperinsulinismo sono presenti precocemente
e possono essere predittivi di suscettibilità al diabete di
tipo 2. Come è noto il T2DM è un complesso disordine
metabolico con un’eziologia eterogenea e fattori di rischio
sociali, comportamentali e ambientali che favoriscono
l’insorgenza di diabete in ragazzi geneticamente predisposti. Infatti, la componente ereditaria (multigenica) svolge
un ruolo importante nel determinismo della malattia,
ma il recente marcato aumento nell’incidenza dimostra
anche il rilevante ruolo dei fattori ambientali (soprattutto alimentazione e sedentarietà). L’omeostasi glucidica
dipende dal bilancio tra la secrezione di insulina dalle
b-cellule pancreatiche e l’azione dell’insulina in periferia;
affinché si determini un’iperglicemia, l’insulino-resistenza
non è sufficiente ed è necessario che vi sia un’inadeguata
secrezione di insulina da parte della b-cellula. Alcuni studi
condotti anche in adolescenti hanno documentato che
l’iperinsulinemia e l’insulino-resistenza sono presenti precocemente, anche nella fase normoglicemica. L’evoluzione
da normale ad alterata tolleranza glucidica è associata con
un peggioramento dell’insulino-resistenza. Pertanto, nei
pazienti con T2DM sono presenti sia un’alterata azione
dell’insulina (insulino-resistenza) sia un’insufficienza secretoria di insulina; il fallimento secondario delle b-cellule
a continuare a secernere maggiori quantità di insulina
segna la fase di passaggio dall’insulino-resistenza (con
iperinsulinismo compensatorio e glicemia normale) al
diabete clinicamente evidente (con iperglicemia a digiuno
e aumento della produzione epatica di glucosio). Occorre,
inoltre, sottolineare come l’iperglicemia di per sé può peggiorare sia l’insulino-resistenza sia le anormalità secretive
di insulina, il che può accelerare la fase di transizione
dall’intolleranza glucidica al diabete clinicamente manifesto o aggravare il diabete (determinando la necessità di
antidiabetici orali o di insulino-terapia). La pubertà ha
anche un ruolo importante nello sviluppo del T2DM; è
noto, infatti, che la pubertà è caratterizzata da insulinoresistenza e studi con clamp euglicemico-iperinsulinemico
hanno dimostrato che la disponibilità di glucosio mediata
dall’insulina (insulin-mediated glucose disposal) è in media
del 30% più bassa negli adolescenti con stadio di Tanner
II-IV rispetto ai bambini prepuberi (stadio puberale Tanner I) e rispetto agli individui postpuberali. In presenza
di una normale funzione b-cellulare, l’insulino-resistenza
è compensata da un’aumentata secrezione insulinica che
mantiene la tolleranza glucidica normale. In soggetti
obesi o con aumentata suscettibilità genetica al T2DM,
la pubertà può rendere clinicamente manifesta l’intolleranza glucidica dopo carico o l’iperglicemia a digiuno.
Altri fattori di rischio sono la presenza di ipertensione,
di iperlipidemia (ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia,
aumento dell’LDL-colesterolo, riduzione dell’HDL-colesterolo) e di ovaio policistico. La Tabella 22.10 sintetizza
i criteri, definiti dall’American Diabetes Association, per
sottoporre a indagini un ragazzo con fattori di rischio per
T2DM. Nella Figura 22.16 è illustrata una possibile flowchart per la diagnosi di T2DM nell’età evolutiva.
Terapia
Il trattamento del T2DM dovrebbe avere lo scopo di normalizzare i valori di glicemia e l’emoglobina glicosilata.
Anche il controllo delle condizioni associate, come l’ipertensione e l’iperlipidemia, riveste notevole importanza.
È opportuno ricordare che recenti studi su adulti con
T2DM (UKPDS, UK Prospective Diabetes Study) hanno
inequivocabilmente dimostrato che la normalizzazione del
controllo metabolico riduce sostanzialmente il rischio di
complicanze microvascolari e macrovascolari; pertanto
gli adolescenti con T2DM dovrebbero ricevere un trattamento tempestivo al fine di prevenire le complicanze
a lungo termine. Il trattamento iniziale di questi ragazzi
dipende essenzialmente dalla presentazione clinica (iperglicemia asintomatica, chetoacidosi diabetica, iperglicemia
iperosmolare non chetotica). Nella maggior parte dei casi,
tuttavia, sono sufficienti un programma di controllo del
peso, la riduzione di cibi a elevato contenuto calorico e
lipidico, aumentare l’attività fisica e cambiare stile di vita
(ridurre la sedentarietà, per esempio computer, televisione). Dati ottenuti su adulti con T2DM hanno dimostrato
che solo con dieta e attività fisica e senza antidiabetici
orali e/o insulina meno del 10% dei pazienti ottiene un
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Tab e l l a 22. 10
513
Criteri dell’American Diabetes Association per lo screening del diabete mellito di tipo 2
(T2DM) nell’età evolutiva (modificato)
Criteri
• Sovrappeso (BMI superiore all’85˚ percentile per età e sesso, peso per altezza superiore all’85˚ percentile) oppure
• Peso superiore al 120% del peso ideale per l’altezza più almeno due dei seguenti fattori di rischio:
– storia familare di diabete di tipo 2 in parenti di primo e secondo grado
– gruppo etnico a rischio
– segni di insulino-resistenza o condizioni associate con insulino-resistenza (acanthosis nigricans, ipertensione, dislipidemia, sindrome dell’ovaio
policistico)
Età di inizio
10 anni o all’esordio della pubertà se la pubertà comincia più precocemente
Frequenza
Ogni 2 anni
Prove
Glicemia a digiuno, OGTT, HbA1c
Figura 22.16 - Possibile flow-chart nel sospetto di diabete mellito di tipo 2.
soddisfacente e stabile controllo metabolico; non vi sono
dati in età pediatrica, ma è presumibile che in età adolescenziale gli effetti del trattamento non farmacologico
dovrebbero essere migliori.
Se il controllo glicemico non dovesse essere soddisfacente, si può prendere in considerazione il trattamento farmacologico (Figura 22.17). Gli antidiabetici orali
costituiscono i farmaci di prima scelta nel T2DM; la
514
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
Figura 22.17 - Siti d’azione degli antidiabetici orali.
Tabella 22.11 sintetizza i farmaci attualmente disponibili
e il loro meccanismo d’azione. Il trattamento con insulina
dovrebbe essere preso in considerazione solo se gli altri
trattamenti sono risultati inefficaci.
Una Cochrane ha revisionato gli studi sulla necessità di
self-monitoring della glicemia nei bambini e negli adolescenti con diabete di tipo 2. Mentre i benefici dell’utilizzo
del monitoraggio nel diabete di tipo 1 sono indiscussi, in
questo caso gli Autori ritengono che esso abbia un buon
rapporto costo/beneficio solo nel caso di pazienti con
T2DM in trattamento insulinico. Infatti, il monitoraggio
glicemico è utile fondamentalmente per adattare le dosi
di insulina. Nei pazienti con T2DM non in trattamento
insulinico non solo non è ritenuto necessario ma è anche
dispendioso.
Valutazione dell’insulino-resistenza
In questa popolazione di bambini obesi diventa dunque
prioritario indagare la presenza di eventuali complicanze del metabolismo dei carboidrati. Come è noto, non
esistono attualmente dati validati in età evolutiva per la
definizione di iperinsulinemia né per l’insulino-resistenza
Tab e l l a 22. 11
Antidiabetici orali
Biguanidi
Sulfaniluree
Meglitinidi
Inibitori della glucosidasi
Tiazoledinedioni
e anche un recente consensus di esperti ha ribadito la
necessità di stabilire il prima possibile criteri standardizzabili e ripetibili. Fintanto che questi non saranno
disponibili non è giustificato sottoporre la popolazione
pediatrica obesa a uno screening di massa dell’insulinoresistenza.
Allo stato dell’arte è considerato gold standard il clamp
euglicemico iperinsulinemico. Tale procedura si basa sull’ipotesi secondo cui in una condizione di iperinsulinismo
controllato e mantenuto costante, la quantità di glucosio
infusa nell’unità di tempo corrisponde alla quantità di
glucosio utilizzata dai tessuti periferici, con trasporto
dipendente dall’attività insulinica, costituendo quindi un
indice della sensibilità dei tessuti all’azione dell’insulina
stessa. Si tratta di un test dinamico preciso, riproducibile
e ben correlato con misure cliniche di malattia (diabete,
sindrome metabolica). Tuttavia, a oggi è ben lontano
dall’applicazione quotidiana perché è costoso, invasivo e
richiede misurazioni multiple per avere informazioni su
insulino-sensibilità e risposta acuta dell’insulina. Un test
più semplice da eseguire ma con risultati sovrapponibili
è il test di tolleranza al glucosio per via ev (Frequently
sampled IV glucose tolerance test-FSIGT). Esso si basa su
un’analisi matematica (minimal model) dell’andamento
nel tempo delle concentrazioni plasmatiche di glucosio e
insulinemia in risposta a un bolo endovenoso di glucosio.
I risultati ottenuti con questo test sono sovrapponibili
a quelli del clamp; può essere quindi preso in considerazione come alternativa per la maggiore semplicità di
esecuzione. Tuttavia richiede comunque multipli prelievi,
ha una minore riproducibilità e, inoltre, il Model può semplificare la fisiologia generando inaccuratezza del calcolo
dell’insulino-sensibilità, in particolare nei soggetti con
intolleranza glucidica.
Pertanto, i metodi di misurazione diretta dell’insulinoresistenza, benché molto sensibili e specifici, non sono
applicabili a una popolazione ampia né a esami di routine.
Per misurare l’insulino-resistenza, quindi, i vari autori hanno nel tempo individuato test definiti surrogati o indiretti,
basati su modelli matematici, applicabili su popolazioni
più ampie. Si distinguono metodi di misurazione dell’insulino-resistenza che prendono in considerazione solo
Azione
Sostanza
Riducono l’output di glucosio dal fegato e aumentano
la sensibilità epatica e muscolare all’insulina, senza un
effetto diretto sulla funzione b-cellulare
Aumentano la secrezione di insulina
Metformina
Promuovono la secrezione di insulina stimolata dal glucosio
Rallentano l’idrolisi dei carboidrati complessi e il loro
assorbimento
Migliorano la resistenza periferica
Clorpropamide, glicazide, glimepiride, glipizide,
gliburide, tolazamide, tolbutamide, acetoexamide
Repaglinide
Acarbosio e miglitolo
Rosiglitazone, pioglitazone
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
glicemia e/o insulinemia a digiuno (statici) e metodi che
considerano la glicemia dopo carico orale di glucosio.
I principali sono:
• insulina basale (IF);
• C-peptide;
• glicemia/insulinemia basali (G/I);
• Homeostasis Model (HOMA):
• IR (HOMA) = glicemia a digiuno (mMol/L) 3 insulinemia basale (mU/mL)/22,5;
• Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI):
• QUICKI = 1/log (insulinemia a digiuno [mU/mL]) + log
(glicemia a digiuno [mg/dL]).
Tra essi occupa un ruolo di primo piano, per il suo uso
in numerosi studi clinici, il modello di valutazione omeostatico (HOMA). L’indice HOMA, proprio per la sua semplicità di esecuzione, è stato utilizzato per la valutazione
dell’insulino-resistenza in più di 600 pubblicazioni, ha
dimostrato una buona correlazione con i dati sperimentali
ottenuti con tecniche di misurazione diretta (per esempio il
clamp euglicemico iperinsulinemico) e si presta all’impiego
in studi epidemiologici.
A favore dell’utilizzo degli indici basali vi è la facilità
con cui si possono effettuare, il fatto che sono poco costosi
e relativamente non invasivi. Contro tale utilizzo sarebbero da annoverare la scarsa riproducibilità, la minore
accuratezza negli stati di intolleranza glucidica e il fatto
che sono meno informativi per il rischio di diabete.
Infine, nella stima dell’insulino-resistenza sono stati
proposti diversi indici derivati dall’OGTT. In particolare
Matsuda e DeFronzo hanno ideato un indice di insulino-resistenza calcolato secondo la seguente formula matematica:
WBISI = 10.000/√(glicemia a digiuno  insulinemia basale)
(glicemia media  insulinemia media durante OGTT)
Questo test è stato validato nei bambini; esso dovrebbe
essere utilizzato per una stima più precisa dell’insulinoresistenza in categorie di bambini a rischio (grave obesità,
familiarità per diabete di tipo 2 ecc.).
Alcuni autori hanno ipotizzato che nella valutazione
dell’insulino-resistenza potessero fornire ulteriori informazioni altri parametri associati all’insulino-resistenza
stessa. In particolare McAuley ha inserito nel calcolo
dell’insulino-resistenza i livelli di trigliceridi plasmatici, l’AST, il BMI (Body Mass Index) e la circonferenza
addominale. La combinazione di insulina a digiuno e
trigliceridemia ha mostrato la migliore predizione di insulino-resistenza. I metodi indiretti, invece, sono applicabili
su larga scala, sono di facile esecuzione e hanno costi
inferiori rispetto ai test dinamici. A tutt’oggi non sono
stati identificati cut-off universali per definire un soggetto
insulino-resistente o insulino-sensibile; i vari autori (basandosi sulla popolazione totale osservata) considerano
indicativo di insulino-resistenza un risultato superiore al
515
75° percentile per gli indici che misurano l’insulino-resistenza (vedi HOMA) e inferiore al 25° per gli indici che
misurano l’insulino-sensibilità (QUICKI e ISI).
La scelta del test per la misurazione della resistenza
insulinica dovrebbe comunque essere fatta tenendo presente la finalità della misurazione stessa. Per le valutazioni epidemiologiche, la scelta migliore è rappresentata
dall’HOMA.
L’HOMA-IR è infatti correlato con la resistenza insulinica determinata mediante clamp sia nei soggetti con diabete di tipo 2 sia in individui non diabetici, anche se sono
ancora pochi gli studi che hanno esaminato la validità di
tale indice nella popolazione pediatrica dove il problema
dell’obesità è in aumento.
I metodi indiretti sono di difficile applicazione nel singolo individuo; nonostante ciò alcuni autori riportano la
possibilità di utilizzare tali indici (in particolare l’HOMA)
nel singolo, per monitorare nel tempo i livelli di insulinoresistenza.
Prevenzione
Sicuramente la prevenzione del T2DM è uno degli obiettivi principali dei pediatri endocrinologi. La modifica dello
stile di vita e una sana alimentazione costituiscono una
raccomandazione scontata, tuttavia sappiamo quanto
questa sia lontana dalla reale situazione dei bambini italiani, che si pongono ultimamente sempre ai primi posti
in Europa per la prevalenza dell’obesità.
Nell’ultimo anno sono state pubblicate numerose
esperienze di programmi di prevenzione. Uno studio
randomizzato particolarmente significativo è stato pubblicato da Foster et al, che hanno attuato un programma
di intervento nelle scuole su un campione di 4.603 partecipanti. Di questi, il 50% era obeso o in sovrappeso
all’inizio dello studio. Il programma è durato 3 anni ed era
basato su 4 componenti: nutrizione, attività fisica, terapia
comportamentale e capacità comunicative. Il programma
è consultabile sul sito: http://www.healthystudy.org e senza dubbio ha richiesto il coinvolgimento non solo degli
studenti, ma anche di insegnanti e genitori. Dopo 3 anni
è stata registrata una riduzione del 16,5% del sovrappeso
e dell’obesità contro il 15,9% riscontrato in una scuola
presa come controllo. Considerando il grosso impegno e
i costi del programma, i risultati sono alquanto deludenti
e dimostrano come sia difficile modificare le abitudini
alimentari e soprattutto lo stile di vita. Tuttavia questo
resta un obiettivo da perseguire. L’educazione al corretto
stile di vita è fondamentale per la salute delle generazioni
future.
Sono in corso due importanti studi: EPODE in Francia
e Tiger Kids in Germania, basati su programmi d’intervento in collaborazione con le scuole di cui si attendono i
risultati. Anche nel nostro Paese si stanno avviando progetti in collaborazione con il mondo della scuola come
per esempio “Frutta nella scuola” che mira a incentivare
516
Capitolo 22 Diabete mellito nell’età evolutiva
un maggior consumo di frutta e verdura nella dieta dei
bambini italiani. Anche il nostro gruppo ha avviato un
programma per genitori e insegnanti basato su webgame
interattivi che permettano di migliorare, con una metodologia innovativa e divertente, le conoscenze in tema di
educazione alimentare, consultabile al sito http://www.
orsettodaddy.it/daddyatavola. Nel sito gli utenti hanno
la possibilità di fruire gratuitamente di lezioni on line sul
corretto stile di vita, di giocare con i nutrienti e scoprirne
caratteristiche e peculiarità e di provare a costruire menu
per i bambini e verificarne la qualità in termini sia calorici
sia di contenuto glucidico, proteico e lipidico.
La strada per fronteggiare l’epidemia di obesità e le sue
complicanze, in primis diabete mellito di tipo 2, ma anche
le dislipidemie, le malattie cardiovascolari, la steatosi,
i problemi ortopedici e tutte le altre complicanze purtroppo ben note è lunga e difficile. Tuttavia i pediatri
hanno l’obbligo morale di perseguirla per contribuire
al miglioramento dello stile di vita dei bambini e delle
generazioni future.
Capitolo
22
Diabete mellito
nell’età evolutiva
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