Forme differenti di diabete mellito
Generali
Diabete mellito insulino-dipendente (IDDM; denominato anche di tipo I)
Diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM; denominato anche di tipo Il)
Diabete mellito gravidico
Specifiche
Diabete giovanile insorgente in età adulta (MODY; mutazioni del gene della
glucochinasi)
Mutazioni del recettore dell’insulina
Mutazioni del gene dell’insulina
Diabete tropicale (pancreatite cronica associata a fattori nutrizionali o tossici)
Diabete secondario a pancreatite e a intervento chjrurgico
Diabete associato a sindromi genetiche (per es., sindrome di Prader-Willi)
Diabete secondario a endocrinopatie
REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA
La regolazione si attua attraverso un controllo neuroendocrino
Ormoni ipoglicemizzanti
INSULINA
Ormoni controregolatori
GLUCAGONE
ADRENALINA
CORTISOLO
GH
Regolano la sintesi epatica di glucosio, la captazione di
glucosio nei tessuti periferici, la sintesi e la degradazione di
forme di deposito dell’energia (glicogeno, proteine, trigliceridi)
REGOLAZIONE OMEOSTATICA DELLA GLICEMIA
Il controllo neuroendocrino della glicemia
si realizza anche attraverso
la regolazione dell’assunzione di cibo, dello svuotamento
gastrico, della sensibilità all’insulina nei diversi tessuti.
Cross-talk tra le diverse componenti neuroendocrine
gli ormoni entero-pancreatici regolano reciprocamente la
propria secrezione
il SNA modula sia la secrezione di insulina sia la sensibilità
tessutale all’insulina
( stimolazione vagale della secrezione, inibizione
catecolaminergica alfa-2 mediata)
CROSS_TALK tra diversi tessuti nella regolazione della glicemia
da SaltielAR, Nature 2001.
CONTROLLO DELLA SECREZIONE DI INSULINA
GLP-1
Ruolo delle
INCRETINE
nella regolazione della
secrezione di insulina
(Diabetes care, Riddle
MC, 2006)
da Triplitt CL, Am. J. Manag. Care 2007
(GLUT 2)
β CELLULA del
pancreas
endocrino
Anche il cAMP è un secondo messaggero coinvolto nella regolazione
della secrezione di insulina l’aumento di cAMP indotto da
glucagone, agonisti beta-adrenergici, ormoni gastro-intestinali (GIP,
GLP-1) induce la secrezione di insulina
Effetti ipoglicemizzanti dell'insulina
MUSCOLO
Stimola la captazione di glucosio, inibisce il flusso di precursori
gluconeogenici verso il fegato (per es. alanina, Iattato e piruvato)
FEGATO
Inibisce la produzione epatica di glucosio (riduce la
gluconeogenesi e la glicogenolisi)
Stimola la captazione epatica di glucosio
TESSUTO ADIPOSO
Stimola la captazione di glucosio (in misura ridotta rispetto al
muscolo)
Inibisce il flusso di precursori gluconeogenetici verso il fegato
(glicerolo) e riduce il substrato energetico per la gluconeogenesi
epatica (acidi grassi non esterificati)
Effetti metabolici dell'insulina
- Rapidi (secondi): aumentata captazione di glucosio, potassio e
aminoacidi
- Intermedi (minuti): incremento sintesi proteica, diminuzione
degradazione proteine, attivazione di sintesi di glicogeno, inibizione
degli enzimi della gluconeogenesi e della fosforilasi
Da Annunziato-Di Renzo “Trattato di Farmacologia”
Ed. Idelson Gnocchi
da Moghetti e Muggeo, in Farmacologia Gen. e Mol.
a cura di Clementi, Fumagalli UTET 2004
C2C12 myoblasts
Insulin induced GLUT-4 translocation
to plasma membrane in C2C12
myoblasts
IB: Anti-phospho Ser 473 Akt
IB: Anti-tubulin
IB: Anti-GLUT4
PM
Insulin-induced GLUT-4
translocation to plasma
membrane in 3T3 L1
adypocytes.
SaltielAR, Nature 2001.
Whole cells
Esercizio
fisico
Induce
AMP-K
Effetto
additivo
con
stimol.
insulinica
Insulin Signalling pathways
IRS-1 (muscolo scheletrico, tessuto adiposo)
IRS-2 (presente anche nel fegato e nelle β-cellule pancreatiche)
IRS-2 potrebbe essere coinvolto nei meccanismi di proliferazione e sopravvivenza delle cellule β
da Moghetti e Muggeo, in Farmacologia Gen. e Mol.
a cura di Clementi, Fumagalli UTET 2004
MODULAZIONE
RISPOSTA
RECETTORIALE
PTEN e SHIP2:
Interrompono il trasduzione del
segnale mediata da PI3K
PTP1B:
Attraverso la defosforilazione
di residui di TYR, “spegne” il
recettore attivato
DESENSITIZZAZIONE RECETTORIALE
Fosforilazione in SER di IRSs da parte di isoforme di
PKC e indotta da eccesso cronico di FFA, adipochine
come TNF-α);
Degradazione proteosomale di IRS dovuta a eccesso
cronico di insulina
Regolazione dell’espressione genica:
es. Fosforilazione e sequestrazione fuori
dal nucleo di fattori di trascrizione FKHR
e FKHR-L (regolano sintesi enzimi
gluconeogenetici)
PRINCIPALI COMPLICANZE LEGATE AL DIABETE
ATEROSCLEROSI PREMATURA
GLOMERULOSCLEROSI INTERCAPILLARE
RETINOPATIA
NEUROPATIA
ULCERA E GANGRENA DELLE ESTREMITA'
IPERGLICEMIA
EMOGLOBINA
COLLAGENE
PROT. CRISTALLINO
FIBRINOGENO
MEMBR.BAS. GLOMERULO
MIELINA
PROT. IMMUNOGENE
MODIFICAZIONI FUNZIONALI
ESPANSIONE MATRICE VASCOLARE
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO
SCOMPARSA DEI SINTOMI
MIGLIORAMENTO DELLA QUALITA’ DI VITA
PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE ACUTE E CRONICHE
TRATTAMENTO MALATTIE ASSOCIATE
Evidenced-based target for glycemic control
I livelli di Hb A1C sono un indice del controllo metabolico
ottenuto con la terapia
Possibile obiettivo:
Hb A1C minore o uguale al 7%
Difficile da raggiungere
In ogni caso, la terapia si prefigge di contrastare le
iperglicemie post-prandiali e di evitare crisi ipoglicemiche
tra un pasto e il successivo
TERAPIA con INSULINA
Vengono utilizzate insuline di derivazione animale purificate (bovina o porcina)
oppure insulina umana ottenuta per sintesi (DNA ricombinante)
Somministrazione esclusivamente parenterale (SC, ev in emergenza) in
diverse sedi (addome, cosce, parte superiore del braccio, glutei)
La sede di somministrazione e l’esercizio fisico influenzano la cinetica di
assorbimento); il peptide ha una emivita breve in circolo
Tutte le preparazioni insuliniche sono immunogene (ma è rara la insulinoresistenza IgG-mediata)
Sono possibili reazioni allergiche (più frequenti reazioni cutanee localizzate
IgE-mediate)
Nella sede di iniezione si possono determinare lipodistrofie
PROPRIETA’ delle PREPARAZIONI INSULINICHE
Le diverse preparazioni differiscono per il profilo farmacocinetico
(andamento dell’effetto nel tempo)
L’insulina presenta un’elevata tendenza all’auto-associazione (dimeri)
in presenza di atomi di Zn e/o di protamina solfato
si formano aggregati maggiori
Nel sottocute vengono assorbiti solo monomeri e dimeri di insulina
Lo stato di associazione e la velocità di disgregazione del preparato determineranno la
velocità di assorbimento
(di conseguenza: insorgenza, picco e durata dell’effetto)
Formulazioni di insulina con diverse
caratteristiche farmacocinetiche
Da Annunziato-Di Renzo “Trattato di Farmacologia”
Ed. Idelson Gnocchi
ABITUALI REGIMI
MULTIDOSE DI
INSULINA
Trattamento intensivo
(3/4 somm./die)
Confronto terapia INTENSIVA verso CONVENZIONALE
DCCT Diabetes Control Study and Complications Trial1993
3 o più iniezioni die o pompa infusione di insulina
Prevenzione sviluppo complicanze:
-RETINOPATIA riduzione 76%
-NEFROPATIA 34%
-NEUROPATIA 60%
-IPERCOLESTEROLEMIA 34%
-PATOL. MACROVASCOLARI 41%
lPOGLICEMIA SEVERA
X 3 RISPETTO A TERAPIA CONVENZIONALE
(problema nell'intervento sul bambino per gli effetti sullo sviluppo SNC, e nel
NIDDM con preesistenti patologie macrovascolari)
Sintomi ipoglicemia
SNA
SNC
sudorazione
difficoltà a concentrarsi
fame
confusione
parestesie
debolezza
palpitazioni
sonnolenza
tremore
capogiro
ansia
visione offuscata
perdita di coscienza
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE NELLA TERAPIA INSULINICA
La somministrazione di insulina pronta non riproduce esattamente il picco
insulinemico fisiologico dopo il pasto
ma determina un incremento tardivo, smussato e prolungato nel tempo
Questo limita il controllo della glicemia post-prandiale e determina rischi di
ipoglicemia inter-prandiale
Gli analoghi dell’insulina INSULINA LISPRO, INSULINA ASPART e
INSULINA GLULISINA sono caratterizzati da un più rapido assorbimento e,
quindi, da un diverso profilo farmacocinetico
Insulina Glulisina:
Lisina in B3
Glutammato in B29
Insulina Aspart: aspartato in B28
Profilo farmacocinetico in volontari sani
da Benzi,
L’Endocrinologo,
2000
Analoghi dell’insulina ad azione rapida:
Insulina Aspart (cerchio) vs Insulina regolare
in pz diabetici
Consentono somministrazione subito prima
o anche subito dopo il pasto;
determinano un miglior controllo della
glicemia post-prandiale;
non migliorano il controllo metabolico a
lungo termine;
rendono necessaria una ottimizzazione
dell’insulinemia basale.
Miscele 70-80% analogo / 20-30% insulina
NPH.
Le preparazioni di insulina ad azione lenta o ultralenta sono caratterizzate da un’ampia
variabilità nella velocità di assorbimento (rischio di iperglicemia mattutina)
Insulina Glargine (Gly A21, Arg B31 e B32) è un analogo dell’insulina umana a
lunga durata di azione nel quale le sostituzioni di aa hanno determinato un aumento
del punto isolelettrico
Solubile in sol. acida nella fiala, precipita in microcristalli a lenta dissoluzione nella
sede di iniezione
AVVERTENZA: non può essere miscelata con insulina a pH neurto.
Profilo farmacocinetico in volontari sani
da Benzi,
L’Endocrinologo,
2000
INSULINA DETERMIR
Insulina a lunga durata di azione
Aggiunta di acido grasso C-14 in
posizione B 29 e eliminazione residuo
thr in posizione B 30
Solubile a pH fisiologico, viene
assorbita lentamente e si lega per il 98%
all’albumina plasmatica
da Triplitt CL, Am. J. Manag. Care 2007
Somministrata due volte al giorno è
risultata efficace quanto Insulina
glargine somm. una volta al giorno.
Non deve essere miscelata con altre
preparazioni di insulina
Insuline a lunga durata e insulina NPH
sono ugualmente efficaci nel migliorare
i livelli di HbA1C.
INSULINA GLARGINE
(DETERMIR?)
In vitro,
presenta maggiore affinità per il recettore dell’insulina
ed è più potente di insulina umana nell’indurre proliferazione cellulare
Il diabete è associato ad un aumentato rischio di sviluppo di alcune forme
di tumori (nel diabete di tipo 2: +20-30% per cancro del colon, del
pancreas o della mammella)
Studi recenti cercano di valutare l’impatto delle diverse terapie del diabete
sullo sviluppo di neoplasie.
EXUBERA
Insulina umana per via
inalatoria
I trial clinici suggeriscono che
Exubera abbia un’efficacia
comparabile all’insulina umana
regolare somministrata per via SC
prima del pasto (ma la dose
somministrata è superiore a quella
corrispondente SC).
La frequenza di ipoglicemia risulta
simile per le due preparazioni.
Per la sicurezza e l’efficacia della
terapia risulta importante l’analisi
della funzionalità respiratoria (prima
dell’inizio della terapia e durante)
Controindicata in pazienti fumatori (o
che abbiano smesso di fumare da
meno di sei mesi); non raccomandata
in pz con asma o malattia polmonare
cronica ostruttiva.
da Triplitt CL, Am. J. Manag. Care 2007
Medicinale non più autorizzato
Giovanni Anfossi et al. 2008
NIDDM
Si tratta di una forma di diabete frequentemente associata a sovrappeso o
obesità, dislipidemie, ipertensione
Nella progressione della malattia si possono distinguere tre fasi:
I fase: ridotta risposta all’insulina nel muscolo scheletrico e nel fegato;
le cellule β sono in grado di compensare aumentando la secrezione
di insulina (insulino-resistenza)
II fase: desensitizzazione delle cellule β rispetto all’aumento di glicemia
(perdita di glucochinasi e di GLUT 2)
III fase: perdita sino al 50% delle cellule β a causa di fenomeni di citotossicità
(lipoapoptosi?)
Taylor R, 2008 Diabetologia
NIDDM
Il tessuto adiposo ha un ruolo importante nei meccanismi di sviluppo di
insulino-resistenza e NIDDM.
Il tessuto adiposo è un organo endocrino che rilascia ADIPOCHINE che
partecipano alla regolazione dell’assunzione di cibo e del metabolismo
glucidico e lipidico in diversi tessuti (TNF α, adiponectin/Acpr 30, resistina,
leptina)
• I processi di adipogenesi / lipolisi che avvengono nel tessuto adiposo
regolano i livelli di acidi grassi liberi (FFA) nella circolazione e negli altri tessuti
FFA riducono la risposta all’insulina nel muscolo scheletrico
(desensitizzazione attraverso fosforilazione di IRSs mediata da PKCδ)
In modelli sperimentali, sia IPERTROFIA sia ATROFIA del tessuto adiposo si
associano a insulino-resistenza.
TRATTAMENTO DEL DISORDINE METABOLICO NEL NIDDM
Sulfaniluree
Meccanismo d’azione comune a tutte le sulfaniluree
Le caratteristiche farmacocinetiche differenziano le diverse sulfaniluree
in particolare,
potenza
durata di azione
metabolismo epatico
L’assunzione di cibo e l’iperglicemia ne influenzano la velocità di
assorbimento; si legano alle proteine plasmatiche
Struttura chimica delle sulfaniluree
Da Annunziato-Di
Renzo “Trattato di
Farmacologia”
Ed. Idelson Gnocchi
da Santeusanio,
L’Endocrinologo,
2000
Sulfaniluree
Avvertenze:
di rado, determinano IPOGLICEMIA (dosaggio eccessivo) che può persistere a
lungo e richiede intervento ospedaliero
Per ridurre il rischio, scelta del farmaco in base alla sua durata di azione, all’età
del pz e alla sua funzionalità renale e epatica
es. nel pz anziano sono adatte gliclazide e tolbutamide
Le S. sono da utilizzarsi con cautela o controindicate nell’insufficienza epatica
lieve o moderata e nell’insufficienza renale (in questo caso farmaci a metab.
epatico come gliclazide o gliquidone o a breve durata di azione)
Le S. vanno associate a controllo della dieta (possono determinare aumento di
peso)
GLIMEPIRIDE (III gen.) vs GLIBENCLAMIDE
Glimepiride ha una minore capacità di interazione con i canali al K+ ATPdipendenti presenti nel cuore e nella parete dei vasi
tali canali svolgono un effetto protettivo nei confronti del danno ischemico (ridotta
contrattilità del miocardio e riduzione delle resistenze vascolari)
almeno in linea teorica, le sulfaniluree di I e II generazione possono esercitare un
effetto diretto sul sistema cardiovascolare
EFFETTI COLLATERALI DELLE SULFANILUREE
Poco frequenti:
- IPOGLICEMIA
- interazioni con altri farmaci (etanolo, spiazzamento,
inibizione biotrasformazione o escrezione)
- nausea, vomito, ittero colestatico, agranulocitosi, reazioni
di ipersensibilità generalizzate e reazioni dermatologiche
- reazione all’acool (10% pazienti), arrossamento del viso
(in particolare con clorpropamide)
Clorpropamide: effetti collaterali più frequenti e marcati
Altri farmaci ipoglicemizzanti
REPAGLINIDE e NATEGLINIDE secretagoghi orali dell’insulina
REPAGLINIDE
deriva dall’acido benzoico (non sulfanilureico)
meccanismo d’azione simile a quello delle sulfaniluree (interazione con
canali al K+ ATP-dipendenti delle cellule β del pancreas)
Caratteristiche:
• breve durata d’azione
• somministrazione prima dei pasti principali (ripristina il picco insulinemico postprandiale)
• minor rischio di ipoglicemia prolungata e grave
• metabolismo epatico (escrezione biliare)
• può risultare utile la sua associazione alla metformina
Altri farmaci ipoglicemizzanti
Inibitori dell’alfa-glucosidasi
Acarbosio, miglitolo riducono l’assorbimento di amido, destrine e
disaccaridi inibendo l’alfa-glucosidasi intestinale. Attivi nel diabete di tipo
I e II, sono utili nei pazienti con elevata iperglicemia post-prandiale.
Si possono associare a insulina o antidiabetici orali.
Si somministrano all’inizio del pasto e sono poco assorbiti.
Possono causare:
malassorbimento (dose-dipendente)
flatulenza, diarrea e distensione addominale
BIGUANIDI
METFORMINA
non induce secrezione di insulina - farmaco insulino-sensibilizzante
• inibisce la gluconeogenesi epatica
• incrementa il trasporto e l’utilizzo del glucosio a livello muscolare
• ha un effetto anoressizzante (adatto nel pz. obeso)
• agisce solo in presenza di attività insulino-sec. residua
Il meccanismo di azione non è stato completamente chiarito
IPOTESI:
attivazione di protein chinasi AMP-dipendente
effetto sulla catena respiratoria mitocondriale
METFORMINA
I ipotesi
AMP-K
AMP-K
P
metformina
+ captazione glucosio
+ ossidazione FA
- sintesi trigliceridi
Thr 172
II ipotesi (aumento metabolismo anaerobio glucosio)
lattato
O2 + glucosio
piruvato
metformina
ATP
ATP
Winder WW. Diabetologia 2008
BIGUANIDI
METFORMINA
Migliora glicemia e profilo lipidico
Emivita circa 2 ore
Dose 2,5 g/die, in 2-3 dosi frazionate durante i pasti
Non si lega alle proteine plasmatiche, viene escreta immodificata
Può essere associata a sulfaniluree, tiazolidindioni o insulina
CONTROINDICAZIONI
-alterata funzionalità renale e/o epatica
-pregresso episodio acidosi lattica
-insufficienza cardiaca
-ipossia cronica polmonare
BIGUANIDI
EFFETTI COLLATERALI (metformina):
-incidenza acidosi lattica molto modesta
-diarrea
-disturbi addominali
-nausea
-sapore metallico
-anoressia
-riduz. assorbimento Vit B12 e folato
ALTRI FARMACI ANTIDIABETICI
Tiazolidinedioni approvati per trattamento diabete di tipo Il con controllo difficile:
rosiglitazone, pioglitazone
Meccanismo d'azione:
-agonisti del recettore nucleare PPAR γ (peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma)
-Attivano geni che regolano metabolismo di carboidrati e lipidi
-Richiedono presenza di insulina per essere attivi
SENSIBlLIZZANO ALL’INSULINA MUSCOLO E FEGATO:
• RIDUCONO L’INSULINO-RESISTENZA
• LIMITANO PRODUZIONE EPATICA DI GLUCOSIO
• AUMENTANO UTILIZZO INSULINO-DIPENDENTE DI GLUCOSlO NEL
MUSCOLO SCHELETRICO
PPARs
Si tratta di una famiglia di recettori nucleari (sottotipi α, δ, γ) che legano acidi grassi e
loro metaboliti e regolano l’espressione di geni coinvolti nel trasporto e metabolismo di
lipidi e glucidi
PPAR γ è espresso nel tessuto adiposo e regola la proliferazione dei
precursori e il loro differenziamento in adipociti (la sua stimolazione
accresce il numero di piccoli adipociti più responsivi all’insulina in termini
captazione glucosio)
Gli agonisti di PPAR γ, come i Tiazolidinedioni, aumentano in modo diretto la
risposta all’insulina nel tessuto adiposo
L’effetto sensibilizzante sul muscolo e sul fegato potrebbe essere in parte
diretto e in parte indiretto (conseguente alla riduzione dei FFA in circolo e
alla modulazione della produzione di adipochine)
Tiazolidindioni
MIGLIORANO:
-IPERGLICEMIA
-IPERINSULINEMIA
-IPERTRIGLICERIDEMIA
-LIVELLI EMOGLOBINA GLICOSlLATA
Rosiglitazone e pioglitazone:
- 1 somm. quotidiana
- assorb. circa 2 ore, effetto clinico dopo 6-12 settimane
- metabolismo epatico
Si possono associare a sulfaniluree o metformina quando non viene raggiunto il
controllo metabolico - Avvertenza: la mancata risposta a met. o sulf. può essere indice
di insulino-dipendenza
Monitorare funzionalità epatica (troglitazone epatotossico)
Possono causare:
- anemia
- aumento di peso
- edema
- espansione volume plasmatico non sono indicati per pazienti con
insuff. cardiaca di classe 3-4
Rosiglitazione
N Eng J Med, 2007: modesto incremento del rischio di
infarto miocardico e morte cardiovascolare
Farmaco già posto sotto sorveglianza per gli effetti
cardiovascolari, inclusi eventi di ischemia cardiaca.
Rosiglitazione
Aumento rischio fratture tratto distale degli arti.
Trial clinico in donne postmenopausa non diabetiche:
Riduzione BMD
Riduzione marker neoformazione ossea
AIFA 2007
Potenziali associazioni di farmaci antidiabetici
orali (diabete di tipo II)
Da Annunziato-Di Renzo
“Trattato di Farmacologia”
Ed. Idelson Gnocchi
INTERAZIONI TRA FARMACI
Diverse classi di farmaci possono potenziare o ridurre l’effetto dei farmaci
ipoglicemizzanti
Alcool: aumento dell’effetto ipoglicemizzante; vampate di calore con
clorpropamide, rischio di acidosi lattica con metformina.
Analgesici: azapropazone, fenilbutazone aumentano l’effetto delle
sulfaniluree
Antibiotici: cloramfenicolo, sulfametoxazolo+trimetoprim potenziano
l’effetto delle sulfaniluree; ciprofloxacina potenzia glibenclamide;
rifamicine aumentano metabolismo di sulfaniluree; rifampicina riduce
concentrazioni plasmatiche di repaglinide
Antimicotici: evitare l’uso di miconazolo e glicazide o glipizide (aumenta
concentrazioni plasmatiche di sulfaniluree)
Corticosteroidi e contraccettivi orali: antagonizzano l’effetto
ipoglicemizzante
INTERAZIONI TRA FARMACI
Beta-bloccanti: aumentano l’effetto ipoglicemizzante e mascherano i segni
dell’ipoglicemia
Diuretici: l’effetto ipoglicemizzante è antagonizzato dai diuretici dell’ansa e
dalle tiazidi
Farmaci anti ulcera: cimetidina iniobisce l’escrezione renale di metformina e
potenzia l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree.
Antidepressivi: Fluoxetina, IMAO potenziano l’effetto ipoglicemizzante di
insulina, metformina, sulfoniluree
Antiepilettici: aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con
tolbutamide (possibili effetti tossici)
Terapia antiretrovirale: inibitori delle proteasi: lipodistrofia, diabete.
Antipsicotici atipici: olanzapina e clozapina causano aumento di peso e
insulino-resistenza.
NUOVE TERAPIE
Analoghi di peptidi endocrini entero-pancreatici
(terapia di associazione con altri ipoglicemizzanti quando non viene raggiunto
adeguato controllo glicemico)
PRAMLINTIDE: è un analogo dell’amilina (peptide co-secreto con insulina da
cellule β del pancreas)
Indicazioni: diabete di tipo I e NIDDM (quando è richiesta insulina), in
associazione all’insulina
Somministrazione 15 min prima del pasto
Effetti: rallenta lo svuotamento gastrico, riduce il glucagone plasmatico, induce
senso di sazietà; limita il picco di glicemia post-prandiale e riduce il peso corporeo
nei pz NIDDM
Effetti collaterali: nausea e vomito; può aumentare rischio di ipoglicemia
accentuando gli effetti della somministrazione prandiale di insulina (occorre
ottimizzarne la dose)
Diabete di tipo I
Diabete di tipo II
Riddle MC, Diabetes Care, 2006
NUOVE TERAPIE
EXENATIDE: è un agonista del recettore di GLP-1, resistente alla proteasi DPPIV
Indicazioni: NIDDM quando non si raggiunge un adeguato controllo glicemico con
metformina e/o sulfaniluree
Somministrazione 15 min prima del pasto (terapia di associazione con
metformina/sulfanilurea)
Effetti: rallenta lo svuotamento gastrico, riduce il glucagone plasmatico, promuove
senso di sazietà (come pramlintide) - inoltre, potenzia la secrezione di insulina
indotta da nutrienti (GLP-1 promuove proliferazione e differenziamento, riduce apoptosi
di beta-cellule in modelli animali)
Effetti collaterali: nausea e vomito; rischio moderato di ipoglicemia quando in
associazione a sulfanilurea
NUOVE TERAPIE
Trial clinico
confronto exenatide vs Insulina glargine in pz NIDDM già in terapia con
metformina e sulfanilurea
Stessa efficacia in termini di riduzione di emoglobina glicosilata
maggiori effetti collaterali gastrointestinali con exenatide
stesso rischio di ipoglicemia
insulina glargine determina incremento di peso corporeo
NIDDM, una
settimana di terapia
liraglutide vs placebo
LIRAGLUTIDE (agonista di GLP-1 receptor)
a differenza di exenatide si somministra una
volta al dì
differenze farmacocinetiche
Liraglutide si lega non covalentemente
all’albumina plasmatica (in quanto acilato)
Effetti: non varia insulina plasmatica, riduce i
livelli di glucagone; riduce la glicemia basale e
preprandiale; scarso controllo della glicemia
post-prandiale
SITAGLIPTIN,
VILDAGLIPTIN (inibitori di DPP-IV)
somministrato per via orale
NIDDM, 4 settimane di terapia
vildagliptin vs placebo
Riddle MC, Diabetes Care, 2006
NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Formulazioni di insulina per somministrazione per via orale/1
proteasi
insulina
Barriera epiteliale
scarsa biodisponibilità
Nanoparticelle (185-220 nm, carica -35/-39 mV) costituite di poly(D,Llactic-co-glycolic acid) (PLGA) coniugato a eptapeptide simil-opioide
glicosilato (sop-np) caricate con insulina (30 IU/100mg di
nanoparticelle) sono risultate efficaci nel ratto (Tosi G, Vergoni AV,
Bertolini et al.)
Formulazioni di insulina per somministrazione per via orale/2
Petrus AK and Doyle RP - ChemMedChem 2007
Gli autori hanno coniugato insulina ricombinante con Vitamina B12 allo
scopo di ottenere una molecola protetta dall’attacco delle proteasi e di
sfruttare il meccanismo di trasporto attivo della vitamina a livello dell’ileo.
Vit B12
in alimenti
Haptocorrin
(saliva)
Complesso
protetto nello
stomaco
e nel duodeno
Il complesso
IF-B12 si lega a
un recettore per
IF (epitelio
ILEO)
Intrinsic
factor (IF)
Vit B12
nel plasma (legata
a TCII)
Internalizzazione
(e ricycling del
recettore)