Lupus Eritematoso Sistemico
Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una
malattia ad eziologia sconosciuta caratterizzata
da una grave compromissione del sistema
immunitario ed un interessamento diffuso del
connettivo. Nel LES si possono osservare lesioni
a carico di tutti gli organi ed apparati, da sole od
in associazione, con andamento evolutivo
caratterizzato da remissioni e riacutizzazioni.
Rash Malare
Lupus Eritematoso Discoide
Il lupus eritematoso discoide (LED) è
caratterizzato prevalentemente da lesioni
cutanee quali l’eritema, l’ipercheratosi e
l’atrofia cutanea. Sintomatologicamente si
presenta con papule e placche al cuoio
capelluto , ai padiglioni auricolari e alla
fronte.
Lupus Discoide
Lupus Discoide
Lupus Discoide:
impegno del cuoio capelluto con
alopecia cicatriziale
Lupus Eritematoso Sistemico
• Prototipo delle malattie da immunocomplessi.
• Caratterizzato dalla produzione di autoanticorpi rivolti verso diverse specificità
antigeniche.
Dati Storici
1851
Il termine “lupus” viene usato per
descrivere lesioni cutanee
1872
Kaposi descrive la natura sistemica
del lupus eritematoso
1948
Hargraves descrive il fenomeno LE
Epidemiologia
M/F
1/9
Picco
Età fertile
Prevalenza
15-67/100,000 abitanti
• Caucasici
• 20.3/100,000
• Asiatici
• 48.8/100,000
• Afro-Caraibici
• 207/100,000
Incidenza
1.8-7.6/100,000/anno
Fattori predisponenti e/o
patogenetici del LES
•
Predisposizione genetica
-studi nel topo NZB
-gemelli monozigoti
-studi familiari
-associazione con deficit complementari
•
Stimoli ambientali
-luce UV 360-400 nm
-farmaci
-virus o altri agenti infettivi
•
Fattori ormonali
-predominanza femminile nei roditori e
nell’uomo
-modificazioni del decorso del LES nel
topo NZB per effetto della
somministrazione di ormoni sessuali,
ovariectomia o castrazione
•
Alterazioni immunologiche
ATTIVAZIONE POLICLONALE DEI LINFOCITI B
-ridotta attività dei linfociti T “suppressor”
-aumentata attività dei linfociti T helper
-formazione di immunocomplessi
-riduzione dei fenomeno apoptotici FAS dipendenti
-alterazione produzione di citochine
Possibile iter patogenetico
nel LES
Fattori genetici
Alterazioni intratimiche
Farmaci
Raggi UV
Perdita di tolleranza
Espansione linfociti T autoreattivi
Citochine
Ormoni
Agenti infettivi
Attivazione policonale linfociti B
Linfociti T autoreattivi
Produzione di autoanticorpi
Attivazione del C
Infiltrazione granulocitaria
Formazione di IC
Lesioni vascolari
Danno Tissutale
Azione citolesiva
Lisi cellulare
Autoanticorpi nel LES
Anti-costituenti nucleari
anticardiolipina
anticorpi anti-nucleo (ANA)
anti-ds-DNA
anti-istoni (H1, H2A, H2B, H3, H4)
anti-Sm
anti-RNP
anti-Ro/SSa
anti-La/SSb
anti-ribosomi
Anti-costituenti citoplasmatici
Microsomi
Mitocondri
Citoscheletro
Autoanticorpi nel LES
Anti-cellule ematiche
Emazie
Linfociti
Monociti
Neutrofili
Piastrine
Anti-proteine plasmatiche
Gamma-globuline
Fattori della coagulazione
IFN-α
Anti-organo
Anti-neurone
Anti-tiroide
Struttura e Funzione degli
autoanticorpi nel LES
Antigeni Intracellulari Struttura
Funzione
Doppia elica
Template per trascrizione e
replicazione
Istoni
H1, H2a, H2b, H3, H4
Componenti della cromatina
Ro (SSa)
Proteine 52 e 60 kDa
Sconosciuta
La (SSb)
Fosfoproteine 48 kDa
Fattore terminale di trascrizione
Sm
Proteine B, B1, D, E
Componente splicesome
RNP
Proteine 68 kDa
Componente splicesome
U1 RNA
RNA nucleare
Componente splicesome
P
Proteine ribosomiale P0, P1, P2
Componente splicesome
Ka/Ki
Proteine 70 e 80 kDa
Sconosciuta
DNA
Istologia nel LES
L’alterazione fondamentale nel LES è
rappresentata da una vasculite a carico dei
piccoli vasi.
Inizialmente si evidenzierà un infiltrato di
neutrofili seguito da edema periarteriolare e
successivamente da cellule mononucleate e
necrosi fibrinoide.
Criteri dell’American College of Rheumathology
del 1999 per la Classificazione del LES
•
RASH malare:
eritema fisso, piano o rilevato sulle eminenze
zigomatiche con tendenza a risparmiare le
pieghe naso-labiali
•
Rash discoide:
chiazze eritematose rilevate con squame
ipercheratosiche aderenti e ostruzione
dei follicoli; nelle vecchie lesioni può
sopravvenire una cicatrice atrofica
•
Fotosensibilità:
rash cutaneo con abnorme reazione alla luce
solare (anamnestico o obiettivo)
•
Ulcere:
ulcere orali o naso-faringee, di regola non
dolorose (osservate dal medico)
•
Artrite:
artrite non erosiva di due o più articolazioni
periferiche con tumefazione, dolorabilità o
versamento
Criteri dell’American College of Rheumathology
del 1999 per la Classificazione del LES
•
Sierositi:
pleurite (dolore plerurico, sfregamenti
versamento pleurico) o pericardite (sfregamenti,
modificazioni ECG-grafiche o segni di
versamento), peritonite
•
Alterazioni renali:
proteinuria (>0.5 g/24 ore o superiore a 3+) o
cilindruria (cilindri ematici, emoglobinici,
granulosi o misti)
•
Alterazioni neurologiche:
epilessia o psicosi
•
Alterazioni ematologiche:
anemia, leucopenia, linfopenia, piastrinopenia
•
Alterazioni immunologiche:
presenza di anticorpi anti-ds-DNA nativo o antiSm o presenza di anticorpi antifosfolipidi (IgG o
IgM anticardiolipina o anticoagulante lupico,
VDRL falsamente positiva)
•
Anticorpi anti-nucleo:
presenza di ANA non dovuta a uso di farmaci
capaci di indurre una sindrome simil-LES
Criteri classificativi
Alterazioni Laboratoristiche
Ematologiche
citopenia inclusa anemia, leucopenia, linfopenia e
trombocitopenia
VDRL
VES
PTT
PCR
Complemento
IgG
Auto-anticorpi
falsamente positiva
Esame delle urine
proteinuria
aumentata
prolungato
aumentata
ridotto (totale e frazioni C3 e C4)
aumentate
anticardiolipina
anticorpi anti-nucleo (ANA)
anti-ds-DNA, anti-Sm, anti-istoni, anti-Ro, anti-La
Anti – Nuclear Antibodies (ANA)
•
•
Anti-DNA
Anti-deossiribonucleoproteine
utile follow-up clinico
•
•
•
Anti-Sm
Anti-ribonucleoproteine nucleari
Anti-cardiolipina
Specifici del LES
Fenomeno LE
LES da farmaci
Varie collagenopatie
Responsabili falsa positività
del VDRL
Lupus - like Syndrome
Farmaci che possono determinare una sindrome simil–LES
• Farmaci accertati
-Procainamide
-Idralazina
• Farmaci ipotizzati
-Clorpromazina
-Isoniazide
-Anticonvulsivanti
(idantoinici, trimetadione)
-Metildopa
Quadro Clinico
• Estremamente polimorfo
• Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il rash
malare, le sierositi e la glomerulonefriti
• Il coinvolgimento renale e del SNC sono indice di
mortalità e morbidità aumentate
• Tra le alterazioni ematologiche sono di particolare
rilievo la leucopenia, l’anemia, la piastrinopenia,
l’ipergammaglobulinemia, l’ipocomplementemia, la
positività degli ANA
Manifestazioni Generali
• Astenia: presente in oltre l’80% dei
casi
• Calo ponderale
• Febbre, non infettiva
Manifestazioni Muscolo – Articolari in
corso di LES
% dei casi
Artralgie
Artrite
Mialagie
Astenia muscolare
Artrite deformante
Polimiosite
Noduli sottocutanei
Necrosi asettica ossea
53-95
60
50
40
10
8
5
5
Manifestazioni Muscolo-Scheletriche
• Artrite: tumefazione modesta a carico dei
tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi
deformità (artrite di Jacoud)
• Miosite: può essere secondaria alla flogosi
articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad
una infiammazione delle fibre muscolari
• Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress
secondaria a molte malattie reumatiche
Manifestazioni Cliniche del LES
Artrite
infiammazione
delle
articolazioni
periferiche
con
tumefazione,
e
alterazioni
pigmentarie
cutanee
Manifestazioni Cutanee in corso di LES
Fotosensibilità
Rash
Alopecia
Vasculite
Fenomeno di Raynaud
Lesioni discoidi
Ulcere cutanee o mucose
Edema angioneurotico
Telangectasie ungueali
% dei casi
35
10-50
35
20
20
12
10
10
10
Manifestazioni Cutanee
•
Lesioni specifiche
– Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose
– Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi
– Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus
•
Lesioni non-specifiche
– Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere
croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi,
– Lesioni orali, mucose
– Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa
– Panniculite
– Lesioni orticarioidi
– Sclerodattilia
– Anomalie pigmentarie
– Calcinosi cutanea
Lupus Cutaneo Acuto
Generalizzato
Lupus Subacuto
variante anulare
Lupus Subacuto
variante anulare
Livedo Reticularis
Vasculite Cutanea
Manifestazioni Ematologiche
in corso di LES
% dei casi
Anemia (Hb <11g/100 ml)
Leucopenia (<4.500/mm3)
Piastrinopenia (<100.000/mm3)
Linfoadenopatia
Splenomegalia
Anticorpi
anti-fattori
della
coagulazione
80
65
15
20
15
10
Manifestazioni Ematologiche
• Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica
e normocromica), anemia emolitica a patogenesi
autoimmune
• Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi antileucociti
• Linfopenia: attribuibili ad anticorpi linfocitotossici
• Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi antipiastrine, ma anche elemento caratteristico della
sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi
Manifestazioni Cardiache in corso di LES
Pericardite
Endocardite verrucosa di
Libman-Sachs
Miocardite
Turbe della conduzione
% dei casi
15
10
5
1
Manifestazioni Cardiache
• Miocardite: da vasculite dei piccoli rami coronarici (?)
• Endocardite verrucosa atipica (Libman Sacks):
endocardite verrucosa non batterica che raramente
produce
delle
alterazioni
emodinamicamente
significative
• Coronaropatie: i pazienti con LES presentano una
aterosclerosi accelerata in parte correlabile alla terapia
farmacologica e in parte alla patologia stessa (ruolo di
anticorpi anti-fosfolipidi e anti-endotelio)
Miocardite
• Manifestazione rara e spesso asintomatica, con
una prevalenza variabile dall’8 al 25%
• Deve essere sospettata in caso di tachicardia a
riposo, anomalie ECG, cardiomegalia
• L’ecocardiogramma può rivelare la presenza di
anomali sistoliche e diastoliche del ventricolo
sinistro
• La miocardite acuta si può associare ad altre
manifestazioni di attività, in particolare alla
pericardite
Endocardite di Libman-Sacks
Definizione: Presenza
di
all’endocardio
vegetazioni
verrucose
aderente
Patogenesi: Deposizione di immunoglobuline e complemento, con
proliferazione e degenerazione cellulare e deposizione
di fibrina
Correlazione con ACLA?
Prognosi:
Tipicamente è asintomatica
Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare
embolizzazioni
Generalmente buona, non valvulopatia
Terapia:
Nessuna
Sierositi
• Possono presentarsi come pleurite, pericardite,
peritonite
• La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50%
dei casi
• I versamenti sono generalmente modesti
• La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei
casi circa; talvolta può divenire cronica
Pericardite, Versamento
Pericardico
• E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e
raggiunge una prevalenza del 48%
• Il versamento pericardico è di solito modesto e una
pericardite può precedere i segni clinici del LES nella
storia del paziente
• Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un
decorso benigno
• La complicanza più grave è una pericardite purulenta che
potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso
• Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la
pericardite restrittiva sono rari nel LES
Manifestazioni Polmonari
• Dolore toracico pleuritico
• Polmonite lupica acuta
• Polmonite interstiziale cronica
• Sindrome “Shrinking Lung”
• Ipertensione polmonare
• Emorragia polmonare
Dolore Toracico Pleuritico
Dolore
muscoloscheletrico
Spesso muscolare, o a carico delle
articolazioni costo-condrali (sindrome di
Tietze)
Risponde al calore locale, analgesici
topici, anti-infiammatori non steroidei
Pleuritico
Difficile da diagnosticare
Possono essere presenti sfregamenti o
versamento pleurico
Il versamento di solito è modesto,
bilaterale nel 50%
Polmonite Lupica Acuta
•
Rara, incidenza 1-12%
•
Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel
50% dei casi si associa a versamento pleurico
•
Infiltrati polmonari generalmente basilari
•
Non è possibile isolare dei patogeni
•
La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si
sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%
•
Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di
tipo restrittivo
•
Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base
agli esami colturali
Polmonite Lupica Acuta
•Caratterizzata dalla presenza da infiltrati polmonari diffusi, mono- o bilaterali che
interessano prevalentemente le basi polmonari
•Talvolta infiltrati polmonari basilari possono essere secondari ad emorragie alveolari
Polmonite Cronica
• Si osserva fino al 9% dei pazienti
• Spesso preceduta da polmonite cronica
• Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata
• Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro
• Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore
toracico pleuritico
• Pattern restrittivo alle prove di funzionalità
respiratoria con ridotti volumi polmonari
• Riduzione di Dlco e pO2
Polmonite Cronica
(TAC HRCT)
Presenza di infiltrati alle basi con tipico aspetto a “nido d’ape”
Shrinking Lung
•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento
degli emidiaframmi (miopatia?)
•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare
Impegno Renale nel LES
•
L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e
l’80% nelle diverse casistiche
•
Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa
insufficienza renale cronica
• E’ caratterizzato dalla presenza di una infiammazione
dei glomeruli (glomerulonefrite)
•
•
Importante fattore prognostico
La classificazione della OMS distingue 6 diversi
pattern di impegno renale nel LES
Classificazione WHO
Quadro clinico associato
Classe I: glomeruli normali
Assenza di alterazioni
Classe II: gn mesangiale
Lieve proteinuria, modeste alterazioni del
sedimento urinario
Classe III: gn proliferativa focale
Proteinuria
raramente
nefrosica,
alterazioni del sedimento urinario
Rara la alterazione della funzione renale
Classe IV: proliferativa diffusa
Proteinuria spesso nefrosica, ematuria,
ipertensione, insufficienza renale
Classe V: gn membranosa
Sindrome nefrosica.
Talvolta insufficienza renale a lenta
evoluzione
Classe VI: sclerosi glomerulare
Insufficienza renale terminale
Glomerulonefrite Proliferativa
Diffusa
La
evoluzione
clinica
della
glomerulonefrite proliferativa diffusa
presenta una grande variabilità tra
pazienti,
nonostante
apparenti
somiglianze relativamente a variabili
epidemiologiche,
cliniche,
sierologiche ed istologiche
Glomerulonefrite proliferativa mesangiale
Nell’immagine si notano aree segmentali di aumentata matrice mesangiale e celllarità
(Frecce)
Manifestazioni
Neuropsichiatriche
•
Manifestazioni neurologiche
1.
Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi
2.
Convulsioni
3.
Accidenti cerebrovascolari, ictus
4.
Mielite trasversa
5.
Multinevriti
•
Manifestazioni psichiatriche
1.
Psicosi
2.
Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio,
instabilità emotiva, riduzione della memoria
3.
Disturbi neurocognitivi
Interessamento del sistema nervoso
in corso di LES
• SNC
-crisi epilettiche
-corea, atetosi
-ictus cerebrale
-compromissione cerebellare
-mielite trasversa
% dei casi
~60
• SNP
-mononevriti
-polinevriti
~ 2-18
• Disturbi psicotici
-psicosi (depressione, paranoia, mania)
-turbe della personalità
~ 60
Manifestazioni Gastrointestinali
• Vasculite mesenterica
• Malattie infiammatorie dell’intestino
• Morbo celiaco
Fattori Prognostici Negativi
Epidemiologici
Sesso maschile
Giovane età
Afro-americani
Clinici
Incremento creatininemia
Ipertensione
Persistenza di proteinuria
(Ritardo nella terapia)
Riacutizzazioni renali
Istologici
Lesioni proliferative diffuse
Elevata attività (indice di attività >11)
Elevata cronicità (indice di cronicità >3)
Grado di severità nel LES
Lieve
Moderato
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Convulsioni
Danni organici al SNC
Altri disturbi cerebrali
Neuropatie periferiche
Vasculiti
Nefropatie
Dolore addominale
Anemia
Piastinopenia
Ipocomplementemia
+
+
+
+
+
Pericardite
Pleurite
Febbre
Perdita di peso
Elevato titolo anti-DNA
Artrite
Rash cutanei
Severo
+
+
Scopi della terapia del LES
1
2
3
4
5
6
Strategia a breve termine:
Ottenere un controllo rapido e persistente della
attività di malattia
Strategia a lungo termine:
Prevenire le riacutizzazioni
Ridurre al minimo l'incidenza di effetti collaterali
Controllare i fattori di rischio coesistenti
Controllare le sequele della malattia/dei farmaci
Mantenere una buona qualità di vita
Terapia del LES
Riposare almeno 2 ore nel pomeriggio
Evitare perfrigerazioni
Evitare l’uso di farmaci anticoncezionali o terapie a base di estrogeni
Evitare l’esposizione ai raggi UV
Creme protettive contenenti acido paraminobenzoico (PABA) Supporto
psicologico
Terapia del LES
La terapia di scelta è rappresentata dall’uso dei CCS
DELTACORTENE (Prednisone)
MEDROL
(Metilprednisolone)
FLANTADIN
(Deflazacort)
Quando i Fans non sono sufficienti a controllare i sintomi di artrite, e per le
manifestazioni cutanee si possono aggiungere gli antimalarici di sintesi
PLAQUENIL
(Idrossiclorochina)
Immunosoppressori sono riservati a forme di nefrite o di vasculite
Cyclophosphamide (0,5-1 g/m2 e.v. ogni mese)
Azathioprine
Methotrexate
Micofenolato mofetile (500 mg/2 volte al dì per os fino a 1 gr/2 volte al dì)
LES in gravidanza
Rischi materni
•
•
•
•
•
•
Esacerbazione del LES
Aumento del volume intravascolare pazienti con compromissioni vascolari e
cardiache possono non tollerare l’aumento del volume del sangue (circa il
30% che si verifica in gravidanza)
Alterazione del sistema della coagulazione
Pre-eclampsia
Cambiamenti ormonali: l’alterazione dei livelli ormonali tipica della
gravidanza influisce sulla secrezione di IL-2 e IL-6 e TNF-α
Rischi fetali
Morte fetale in utero (MEF 20% circa) fattori prognostici negativi
–
–
–
–
–
•
Anamnesi positiva per pregressi aborti o MEF
Positività per aPL
Fase attiva del LES nei 6 mesi precedenti al concepimento
Esacerbazione del LES in gravidanza
Presenza e grado del coinvolgimento renale
Ritardo di crescita fetale
– Pre-eclampsia
– Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
•
•
LES neonatale (1:20.000 nati vivi)
Parto pretermine (più frequente in caso di esacerbazione)
LES in gravidanza
Monitoraggio pre-concezionale
• Informare circa i rischi materni e fetali
• Programmare la gestazione dopo una fase di
remissione di almeno 4/6 mesi
• Sospendere i farmaci citotossici
LES in gravidanza
Monitoraggio della gestante
I visita
•
•
•
•
•
•
•
Emocromo con formula
Esame delle urine con sedimento
Proteinuria sulle urine delle 24 ore
Clearance della creatina
Anticorpi anti-cardiolipina
Ricerca del lupus anticoagulante
Anti-SSa, Anti-SSb e Anti–ds-DNA
•
•
Complementemia
Immunoglobuline sieriche
in caso di positività per SSa e SSb ecocuore
fetale alla 18° e 25° settimana
Ogni trimestre
•
•
•
•
•
Emocromo con formula
Proteinuria sulle urine delle 24 ore
Clearance della creatina
Anticorpi anti cardiolipina
Complementemia
Ultimo trimestre
•
•
•
Emocromo con formula
Profilo biofisico periodico
Monitoraggio cardiaco fetale
in caso di positività per aPL ogni 7 giorni
LES in gravidanza
Esacerbazione del LES (FLARE)
•
•
•
•
•
•
•
•
Sono più frequenti nel II-III trimestre
Si verifica in < 50% delle pazienti
Trombocitopenia: in genere associata alla presenza di aPL e alla pre-eclampsia. Utile
monitoraggio anticorpi antipiastrine.
Anemia: correlata alla patologia di base, giustificato l’aumento dello steroide
specialmente per proteggere il feto.
Disordini renali: può accentuarsi la proteinuria in gravidanza. Importante differenziare la
nefrite lupica dalla pre-eclampsia.
Rash: le aree cutanee già interessate tendono a diventare più eritematose.
Artrite
Disordini neurologici: rari. In donne con positività per aPL può verificarsi lo stroke nel
post-parto.
Complicanze
•
•
•
Trombocitopenia: (può essere trattata con aspirina o cortisone in genere associata alla
presenza dio aPL, in alternativa si può ricorrere alle trasfusioni)
Disordini neuropsichiatrici: (rari in gravidanza per il trattamento è possibile utilizzare
steroidi e anticonvulsivanti per la prevenzione dello stroke anticoagulanti)
Osteonecrosi
LES in gravidanza
Terapia
•
STEROIDI
l’incremento della terapia non mostra miglioramento della prognosi
materna e fetale
-prednisone e metil-prednisone (minimo passaggio transplacentare sicuro
per il feto)
-desametasone e betametasone (passano la placenta solo per il
trattamento fetale)
•
IMMUNOSOPPRESSORI
-azatioprina (citopenia e malformazioni)
-ciclofosfamide (teratogenena)
-methotrexate (teratogeneno)
-ciclosporina (nefrotossico per la gestante e apparentemente sicuro per il feto)
•
FANS
generalmente non teratogeni
•
ANTIMALARICI
teratogeni
•
IMMUNOGLOBULINE
effetto soprattutto in pazienti con aPL
•
PLASMAFERESI
da determinare l’efficacia
Impegno Articolare nel
Lupus Eritematoso Sistemico
Scenario Clinico (1)
• Martina, figlia unica di miei cari amici, è una studentessa
di 21 anni che conosco sin da bambina. Nulla di rilevante
all’anamnesi familiare e personale.
• Attualmente, vive a Roma dove frequenta la Facoltà di
Scienze Orientali ed è particolarmente impegnata
nell’attività di volontariato.
• Circa tre mesi fa, in occasione di una cena tra amici, la
mamma mi riferisce che, ultimamente, Martina si sente
“particolarmente stanca”, tanto che ha ridotto la
frequenza e l’intensità dell’assistenza fornita ai disabili
(prima riusciva ad eseguire anche i lavori molto pesanti).
Scenario Clinico (2)
• Tranquillizzo la mamma, suggerendole di farmi chiamare
da Martina, per eventuali approfondimenti.
• Dopo circa un mese, ricevo una telefonata dalla ragazza
che, con voce particolarmente ansiosa e preoccupata,
riferisce che da circa una settimana l’astenia è
peggiorata e sono insorte sia una febbricola continua
(max 37.5°C), sia dolorabilità alle piccole articolazioni
delle mani.
• Annunciandomi un suo ritorno a casa in occasione delle
festività pasquali, la invito a venire in ambulatorio per un
controllo.
Scenario Clinico (3)
• Dopo una decina di giorni mi chiama, allarmatissima, la
mamma di Martina, perché la figlia, in seguito ad
esposizione solare, ha avuto una “grave reazione
allergica”.
• E’ stata portata al pronto soccorso dove, in seguito a
trattamento steroideo per via e.v. le manifestazioni
cutanee si sono rapidamente risolte.
A. Quanto stimi, nella popolazione
generale, la prevalenza di LES?
B. Quanto stimi, in una paziente con
sintomi di Martina, la probabilità di
LES ?
Prevalenza del LES
• A review of 19 papers published between 1965 and 1995
gave a pooled incidence of SLE of 73 per 100.000
(0.73/1000)
Jacobson DL, et al.
Clin Immunol immunopathol 1997
• The incidence of SLE has more than tripled over the past
four decades.
Uramoto KM, et al. Arthritis Rheum 1999
• The prevalence of SLE is
-approximately 1% in a general hospital population
-about 0.14% in women aged 16 to 64 years in a hospitalbased practice (1.4/1000)
Black ER, et al American college of Physicians 1999
Prevalenza del LES
• Two studies in the USA both done by random telephone
interviews found higher-than-expected prevalences of
SLE in adult populations: 124 cases per 100.000
(1.24/1000)
Hochberg MC, et al. Lupus 1995
• Only one population-based screening reported a prevalence
of 200 cases per 100,000 women (18 to 65 years of age) in
England (2/1000)
Johnson AE, et al. Lancet 1996
Scenario Clinico (4)
• Qualche giorno dopo, Martina viene in ambulatorio,
accompagnata dalla mamma.
• Non vedendola da tempo (quasi un anno), la prima
impressione è che la ragazza sia dimagrita.
• Provo a ricostruire meticolosamente la storia clinica degli
ultimi mesi, da cui emergono alcuni particolari rilevanti
rispetto a quanto già noto.
Scenario Clinico (5)
• Martina mi conferma di essere dimagrita di 3-4 kg negli
ultimi mesi, senza aver praticato alcuna dieta.
• Persistono l’astenia e la febbricola.
• Il dolore alle piccole articolazioni delle mani, assente da
qualche giorno, viene riferito da Martina come un dolore che
“va e viene”: quando presente, determina una moderata
impotenza funzionale.
• La “manifestazione allergica” (chiazze eritematose su tronco
e braccia), insorta dopo esposizione solare, era stata
refertata dai colleghi del PS come “verosimile reazione di
fotosensibilità”.
Scenario Clinico (6)
• Obiettivamente:
-fegato e milza nei limiti della norma
-le articolazioni delle mani mostrano solo
lieve dolorabilità alla pressione
-obiettività cardio-polmonare nei limiti della
norma
• Tranquillizzo figlia e mamma e prescrivo alcuni test di
laboratorio: emocromo, VES, quadro proteico
elettroforetico, esame delle urine, funzionalità epatica e
renale.
Scenario Clinico (7)
• Dopo due giorni ricevo i risultati dei test:
- Tracce di proteine nel sedimento urinario: +++
- Presenza di cilindri ialini a tappeto
• Richiedo la proteinuria delle 24 ore:
- 1.7 gr/die
C. In una paziente di 21 anni, con
manifestazioni articolari (poliartrite),
dermatologiche (verosimile
fotosensibilità) e renali (proteinuria),
quanto stimi la probabilità di LES?
American College of Rheumatology
The 1982 Revised Criteria of the
Classification of Systemic Lupus
Erythematosus
Arthritis Rheum 1982;25:127-7
Criteri Classificativi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Rash malare
Rash discoide
Fotosensibilità
Aftosi orale
Artrite
Sierosite
7. Impegno renale
8. Manifestazioni
neurologiche
9. Alterazioni ematologiche
10. Alterazioni
immunologiche
11. Anticorpi antinucleo
Hochberg MC
Updating the American College of
Rheumatology revised criteria for
the classification of systemic
lupus erythematosus
Arthritis Rheum 1997;40:1725
Per porre diagnosi di LES è
necessario che siano soddisfatti
almeno 4 criteri simultaneamente
o in tempi successivi
Criteri
Sensibilità
%
Specificità
%
Rash malare
Rash discoide
Fotosensibilità
Ulcere orali
Artrite
Sierositi
Disordini renali
Disordini
neurologici
Disordini
ematologici
57
18
43
27
86
56
51
20
96
99
96
96
37
86
94
98
59
89
Caratteristiche e probabilità di LES in
base al numero crescente di
manifestazioni
Numero di
manifestazioni
Pre-test di probabilità di
LES (%)
0
1
2
3
4
5
6
0
2
5
13
29
39
100
Frequenza delle Anomalie Sieriche
nel LES
Anomalie
All’esordio (%)
Durante la
malattia (%)
ANA
76
94
Anti-ds-DNA
36
71
Anti-Sm
31
49
Anti-RNP
21
35
Anti-Ro/SSa
33
67
Anti-La/SSb
27
49
Riduzione
Complemento
44
77
Scenario Clinico (7)
• Anticorpi anti-nucleo positivi alla diluizione 1:320
• Anticorpi anti-ds-DNA positivi alla diluizione 1:160
La Patologia Articolare nel LES (I)
Più del 90% dei pazienti con LES presenterà nel corso della malattia
uno o più episodi di dolore articolare o muscolare.
L’impegno articolare spesso rappresenta uno dei sintomi principali di
malattia.
All’esordio della malattia, oltre il 50% dei pazienti avrà come sintomo
principale il dolore articolare.
La causa principale di dolore articolare nel LES è l’infiammazione. Tale
fenomeno è definito artrite. A livello delle articolazioni coinvolte
l’artrite può causare:
dolore
sensazione di calore
tumefazione
arrossamento
impotenza funzionale
La Patologia Articolare nel LES (II)
Il dolore a livello articolare e peri-articolare non è sempre dovuto
all’artrite. Esso può anche dipendere da patologie coesistenti e/o
indipendenti dal LES, fra cui:
fibromialgia
necrosi asettica dell’osso (testa del femore, etc.)
borsite e tendinite
infezioni
Un processo infiammatorio a carico dei muscoli si può anche
osservare in corso di LES. Tale fenomeno è detto miosite ed è causa
di stanchezza, riduzione delle forza muscolare a carico delle
estremità.
La Patologia Articolare nel LES (III)
L’artrite lupica è causa di dolore, rigidità, tumefazione ed impotenza
funzionale con più articolazioni coinvolte allo stesso momento.
Le articolazioni distali sono le più frequentemente coinvolte:
mani
polsi
gomiti
ginocchia
anche
piedi
L’infiammazione è simmetrica il che significa che coinvolge la medesima
articolazione in entrambi lati del corpo.
L’impotenza funzionale si manifesta prevalentemente al risveglio e tende a
scomparire nel corso della giornata.
Nel corso della giornata può ricomparire dolore articolare e stanchezza.
Attacchi ricorrenti di artrite sono riferiti da un terzo dei pazienti con LES.
La Patologia Articolare nel LES
•Rispetto all’artrite reumatoide l’artrite lupica è meno disabilitante e non
determina danno articolare.
•Meno del 10% dei pazienti con artrite lupica svilupperà artrite con
deformità alle mani ed ai piedi.
•Tali danni sono associati a distruzione della cartilagine articolare ed
erosione dell’osso e sono evidenziabili con le comuni radiografie
articolari.
•Può essere presente il reumatismo articolare di "Jaccoud“, che è
caratterizzato da deformità articolari reversibili.
Terapia
Un appropriato e precoce trattamento nella maggior parte delle
forme di artrite, inclusa l’artrite lupica, è disponibile ed efficace nel
ridurre il danno articolare, il dolore e la tumefazione.
L’artrite lupica è trattata con farmaci antinfiammatori non steroidei
(FANS) che sono efficaci nella maggior parte dei pazienti e
generalmente ben tollerati.
Essi includono:
aspirina
naprossene
ibuprofene
indometacina
inibitori della COX2
Diagnosi
Le caratteristiche e la distribuzione del dolore articolare sono di per sé in
grado di consentire una efficace diagnosi differenziale.
Le radiografie sono generalmente normali nel LES.
Il liquido sinoviale prelevato a livello delle articolazioni mostra un quadro di
lieve infiammazione.
Quando l’artrite è l’unica manifestazione clinica in corso di LES, può essere
difficile porre diagnosi.
Diagnosi
E’ sempre opportuno rivalutare il paziente a breve distanza di tempo in attesa
che compaiano altre manifestazioni cliniche.
Le indagini di laboratorio, da sole, non consentono di porre diagnosi. Infatti la
positività per ANA o per Fattore reumatoide non sono sufficienti a far fare
diagnosi di LES o di artrite reumatoide.
Entrambe sono presenti in corso di malattia così come in altre condizioni
patologiche.
Un test positivo per anti-DNA e/o anti-Sm è più specifico e di aiuto per porre
diagnosi di LES.
Fibromialgia nel LES
La fibromialgia è una condizione cronica, caratterizzata da :
-dolore diffuso a livello muscolare ed articolare
-stanchezza
-riposo non ristoratore
Tra gli altri sintomi vi è:
-cefalea
-alterazione del tono dell’umore
-difficoltà nella concentrazione
-intestino irritabile
-incontinenza da stress
-la pressione a livello di collo, schiena, torace, arti (tender points) può
evocare dolore.
La fibromialgia si presenta nel 2% della popolazione.
Può coesistere con altre condizioni patologiche incluso il LES e
l’artrite reumatoide.
L’eziologia è sconosciuta.
Diagnosi
I sintomi- quali stanchezza, fatica muscolare, depressione e
confusione mentale- possono essere misconosciuti a causa di una
riacutizzazione della sintomatologia (flare).
Tuttavia nella fibromialgia non riscontriamo le modifiche
laboratoristiche tipiche di un flare di LES quali
riduzione del complemento e aumento dei livelli di anticorpi antids-DNA.
Terapia della fibromialgia
FANS
Miorilassanti
Tranquillanti
Programmi di aerobica
Terapia fisica
-fisioterapia
-bagni termali
-massaggi
Necrosi asettica dell’osso
Caratteristiche:
- riduzione del flusso sanguigno
- aumentata pressione a carico di una porzione dell’osso
Vi è una debolezza ossea che causa una aumentato rischio di frattura
ed eventualmente il collasso della superficie ossea.
Le anche, le spalle e le ginocchia sono le articolazioni più
frequentemente coinvolte.
I sintomi iniziali sono dolore a carico delle suddette articolazioni,
specialmente nei movimenti e nelle condizioni di carico come ad
esempio:
-camminare
-correre
-raccogliere oggetti
Ciò causa dolore spasmo muscolare e movimenti limitati.
Se la condizione perdura il dolore può insorgere a riposo e durante la
notte.
Diagnosi
•RMN
•Radiografia
Per la diagnosi precoce la RMN è l’indagine principe.
La diagnosi precoce è fondamentale per ridurre i danni ossei.
Sebbene la causa non sia nota vi sono alcuni fattori coinvolti:
-prolungato uso di corticosteroidi
- abuso di alcool
- anemia falciforme
- pancreatite
- traumi o altre condizioni
Trattamento della necrosi asettica
•Attualmente non vi sono dei terapie che possono risolvere la patologia.
•Nelle fasi iniziali la paziente deve evitare di compiere sforzi non
necessari che possano coinvolgere le articolazioni come il cammino
prolungato ed il sovraccarico articolare.
•L’uso di stampelle può ridurre il sovraccarico articolare.
•FANS e altri farmaci sono efficaci nel ridurre il dolore.
•Nei casi più gravi la chirurgia (incluso la sostituzione protesica) può
essere efficace nel risolvere il dolore e nel migliorare la mobilità e la
funzionalità articolare.
•Alte dosi di steroidi assunte per lunghi periodi aumenteranno il rischio di
necrosi asettica.
•Quando possibile la dose dello steroide andrà ridotta per diminuire la
possibilità di sviluppare la necrosi asettica.
Tendonitis And Bursitis
A tendon is a strong ropelike structure made of tough fibers that
attaches muscle to bone. A bursa is a small sac containing a slippery
fluid that is usually found near a joint and allows muscles, bones, and
tendons to move easily.
Irritation of a tendon (tendonitis) and a bursa (bursitis) are usually due
to physical trauma or overuse of a joint.
Pain, especially when the affected part is moved, is the major symptom
of both conditions.
Different areas of the body may be affected, but commonly affected
areas include:
- the elbow (tennis elbow)
- the finger (trigger finger)
- the shoulder.
Spontaneous rupture of the tendon in the knee cap (patellar) or ankle
(Achilles tendon) is a rare complication of SLE. The person experiences
a painful "snap" of the tendon which causes an inability to straighten
the leg or to bend the foot.
Other Causes Of Musculoskeletal Pain
Pressure on the median nerve in the wrist causes a condition called
carpal tunnel syndrome. It is characterized by tingling, numbness, and
pain in the fingers, which sometimes affects the entire hand. A number
of medical conditions, including SLE, can cause carpal tunnel syndrome.
There are other types of arthritis that can occasionally exist with SLE,
including osteoarthritis and gout. These conditions can be
differentiated from lupus arthritis by clinical findings and appropriate
laboratory tests
Lupus Myositis
Muscle pain (myalgia) and muscle tenderness are common,
especially during periods of increased disease activity (flare), and
occur in 50 percent of those with SLE.
Some people develop inflammation of the skeletal muscles
(myositis), which causes weakness and loss of strength.
Lupus myositis commonly involves the muscles of:
- the neck
- pelvic girdle and thighs
- shoulder girdle and upper arms.
The onset of the weakness can be tricky to detect, but difficulty in
climbing stairs and getting up from a chair are early symptoms.
Later, there may be difficulty in:
- lifting objects onto a shelf
- combing the hair
- getting out of the bath
- raising the head
- turning over in bed.
Treatment
Corticosteroids (prednisone) are the drug of choice in the
treatment of lupus myositis.
A high dose (50 mg per day of prednisone or equivalent) is given
to suppress and control the muscle inflammation.
Muscle strength will gradually improve and serum enzymes will
fall to normal levels.
With clinical improvement, the dose of prednisone is tapered
gradually.
The vast majority of people with lupus myositis respond
promptly to corticosteroid therapy.
Those few individuals who fail to respond adequately to steroids
will be prescribed an immunosuppressive agent such as
methotrexate or azathioprine.
An exercise program supervised by a physical therapist is
helpful in regaining normal muscle strength and function.
Drug-Induced Muscle Weakness
Muscle weakness can be a side effect of certain medications,
including:
- prednisone and other corticosteroids
- cholesterol-lowering drugs
- hydroxychloroquine (Plaquenil).
Drug-induced muscle disease should be ruled out as a cause of
weakness in a person with lupus who is taking any of these
medications. Decrease of the corticosteroid dose or
discontinuation of the offending agent usually results in an
improvement of the muscle strength.