Antiossidanti e Neurotrofici in Ginecologia:
Nuove Prospettive Terapeutiche
Lucia Guerra
Scientific Advisor
Alfa Wassermann
Ferrara, 25 novembre 2011
Stress Ossidativo
Patologie correlate a Stress Ossidativo
Stress Ossidativo
e
Infiammazione
Diabete, ischemia, traumi,
alterazioni ormonali, fumo,
farmaci, radiazioni
ROS
NEUTROFILI
ROS
IL-1, IL-6, TNF-α
e altre citokine
GRANULOCITI
BASOFILI
E EOSINOFILI
MACROFAGI
NEUTROFILI
LINFOCITI
MASTOCITI
Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo
Neuropatie Periferiche
Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa
e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o
urinarie:
 Neuropatia del nervo pudendo
 Neuropatia genitofemorale
 Neuropatia del nervo pelvico
 Meralgia parestesica
 Sindrome del tunnel carpale
 Sciatalgia
Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo
Dolore pelvico cronico:
 Endometriosi
 Neuropatia del pudendo
 Vulvodinia
Infertilità
Disturbi legati alla menopausa
 osteoporosi
 disfunzioni del pavimento pelvico
Sindrome pre-mestruale
Acido alfa-lipoico (ALA)
Farmaco e Integratore Alimentare
ALA formulazione orale 600 mg è in
alcuni paesi (es: Germania) un Farmaco
registrato con indicazione nel
trattamento della Neuropatia Diabetica
ALA formulazione orale a dosaggi
compresi fra 300 e 800 mg è registrato
in Italia come Integratore Alimentare
ALA – Azione Antiossidante
Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189
Ziegler D et al. Diabetes Care 2006; 29: 2365-70
ALA e Metabolismo Energetico
Ziegler D. Treat Endocrinol 2004;
3(3):173-189
Ziegler D. Diabetes Care 2008;
31(2):S255-S261
ALA – Azioni a livello Vascolare e Neurovascolare
 A livello endoteliale aumenta la concentrazione di NO, ad azione
vasodilatatoria
 Inibisce l’espressione delle molecole di adesione VCAM-1 nelle
cellule endoteliali, riducendo la capacità di adesione dei
monociti-macrofagi
 Riduce significativamente i livelli circolanti di IL-6 e PAI-1
(citochine infiammatorie) e migliora la funzionalità endoteliale
in pazienti con sindrome metabolica
 Minimizza i danni da ischemia/riperfusione riducendo i radicali liberi
formatisi in seguito al metabolismo anaerobio
Sola S. et al. Circulation 2005;111:343-348
Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3):173-189
Kunt et al. Clin Sci 1999;96:75-82a
Maggiore
potere
antiossidante
SOD
Catalasi,
Glutatione
perossidasi
GSH, CoQ10, ALA
Vitamina E, Carotenoidi
Vitamina C, A, Flavonoidi
Minerali (Se, Cu, Zn)
Antiossidanti Primari
SOD - MedLine
Parole chiave
ALA
SOD
Totale citazioni
2.834
225
912
34
40.832
2.059
7.818
201
generale
generale review
titolo
titolo review
Farmacologia
1.128
54
509
17
4.856
100
1.239
27
generale
generale review
titolo
titolo review
409
194
126
33
4.056
1.616
713
156
generale
generale review
titolo
titolo review
Clinica
SOD – Attività sui Mediatori della Flogosi
Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line
HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):502-507
SOD
Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale
Studio su topi immobilizzati 12 ore al
giorno (RS) e trattati con Vitamina E (VE) o
SOD per os per 5 settimane.
SOD
Risultati:
Il gruppo trattato con SOD ha mostrato
una maggiore capacità di apprendimento,
a differenza del gruppo trattato con
vitamina E.
Le analisi immunoistochimiche
sull’ippocampo hanno mostrato una
minore perossidazione lipidica e una
maggiore capacità rigenerativa in seguito
al trattamento con SOD.
Nakajima S et Al. Oral supplementation with melon superoxide dismutase extract promotes antioxidant defences in the
brain and prevents stress-induced impairment of spatial memory. Behavioural Brain Research 2009;200:15–21
Neurotrofici: Acido γ-Linolenico (GLA)
Componente essenziale della
membrana cellulare
Fluidità di membrana
Velocità di conduzione
Precursore eicosanoidi
(prostaglandine serie 1)
Attività:
 Antiflogistica
 Antiaggregante
 Antiproliferativa
Jones PJ et Al. Metabolism 2008 - Singh S et Al. J Exp Biol 2008
Ruolo di Antiossidanti e Neurotrofici in ginecologia
“Gli antiossidanti possono migliorare il dolore pelvico cronico
senza causare effetti indesiderati.
La terapia dietetica con antiossidanti può essere considerata una
nuova efficace strategia per il trattamento a lungo termine del
dolore pelvico cronico”.
Dolore pelvico cronico
Dolore cronico di tipo nocicettivo
infiammatorio o neuropatico che
perdura da più di 6 mesi.
Le più comuni cause di dolore pelvico cronico sono:
 Neuropatia del nervo pudendo
 Vulvodinia (idiopatica, dolore probabilmente neuropatico)
 Endometriosi
 Cistite interstiziale
 Malattia infiammatoria cronica dell’intestino
Neuropatie Periferiche
Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa
e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o
urinarie:
 Neuropatia del nervo pudendo
 Neuropatia genitofemorale
 Neuropatia del nervo pelvico
 Meralgia parestesica
 Sindrome del tunnel carpale
 Sciatalgia
ALA in gravidanza
La donna in gravidanza è particolarmente predisposta a sviluppare
neuropatie come la STC, ma anche la sciatalgia, la meralgia parestesica e
altre sindromi da intrappolamento
La maggior parte dei Farmaci analgesici che vengono normalmente impiegati
nel dolore neuropatico sono controindicati in gravidanza
ALA non è controindicato in gravidanza, anche se non esistono studi clinici
che ne dimostrino l’effettiva sicurezza.
In letteratura non sono comunque riportati effetti negativi di ALA in
gravidanza. Studi su animale hanno dimostrato un effetto protettivo di ALA
sul feto in madri diabetiche o alcoliste.
In gravidanza l’impiego di qualunque integratore
alimentare deve essere deciso dal medico sulla base di
una valutazione del rischio/beneficio
Padmanabhan R Beneficial effect of supplemental lipoic acid on diabetesinduced pregnancy loss in the mouse. Ann N Y Acad Sci 2006;1084:118-31
Antonio AM. Effects of lipoic acid on antiapoptotic genes in control and
ethanol-treated fetal rhombencephalic neurons. Brain Res 2011;1383:13-21
Moore RM Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane
weakening in vitro. Placenta 2010;31(10):886-92
ROS e Endometriosi
Lo stress ossidativo risulta aumentato nel sangue e nel fluido peritoneale di
donne affette da endometriosi rispetto a controlli sani
BJOG 2011;118(1):6-16
Le cellule endometriosiche producono elevate quantità di O2.E’ stato dimostrato che il O2.- induce non solo infiammazione ma
anche proliferazione cellulare in cellule endometriosiche, con
meccanismo analogo a quello osservato per le cellule tumorali
Diversi studi recenti hanno
dimostrato che alti livelli di ROS
incidono negativamente sulla
fertilità.
Lo stress ossidativo è
riconosciuto come uno dei
fattori patogenetici
dell’infertilità legata a varie
cause, fra cui l’endometriosi.
ROS e Infertilità femminile e maschile
Diversi studi hanno
dimostrato che gli
antiossidanti proteggono gli
spermatozoi da apoptosi e
necrosi, migliorano la qualità
dello sperma nei fumatori,
riducono il danno da
congelamento, migliorano la
mobilità degli spermatozoi e
in generale migliorano
l’outcome della procreazione
assistita.
L’acido alfa-lipoico (ALA) ha dimostrato
di migliorare quantitativamente e
qualitativamente la spermatogenesi
in animali esposti a solventi organici
tossici in modo significativo rispetto al
controllo.
ROS e postmenopausa
ALA e osteoporosi
Controlli
sani
Controlli
ALA
ALA ha dimostrato di indurre
l’espressione di geni che
promuovono osteosintesi e di
inibire l’espressione di geni
coinvolti nel riassorbimento
osseo in modello animale di
topo sottoposto a dieta ad alto
contenuto lipidico.
Disfunzioni del Pavimento Pelvico
Nella donna anziana
Denervazione del pavimento pelvico
Nel post-parto
Lesione del nervo pudendo o delle
terminazioni nervose per lacerazioni
o episiotomia
Le disfunzioni del pavimento pelvico possono comportare problemi di
controllo della minzione e della defecazione, problemi sessuali e dolore
Sono disfunzioni correlate all’età, ma possono presentarsi anche come
conseguenza del parto.
Nel primo caso la problematica è conseguente ad una
progressiva denervazione del pavimento pelvico
(verificata con elettromiografia), nel secondo caso al
trauma causato dal parto, che può danneggiare il nervo
pudendo o alcune sue branche causando una
neuropatia che può perdurare a lungo se non trattata.
Antiossidanti e neurotrofici possono migliorare la
funzionalità nervosa e dunque il deficit funzionale
Acidi grassi essenziali e sindrome premestruale
Omega-3 e Omega-6 (fra cui l’acido gamma linolenico, GLA)
hanno dimostrato di esercitare effetti positivi sulle alterazioni
dell’umore e sulla depressione di varia origine.
Studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso
placebo su 120 donne affette da sindrome premestruale
(PMS).
Gruppo A: 1g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali)
Gruppo B: 2g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali)
Gruppo C: placebo
Durata del trattamento: 6 mesi
Risultati: punteggio PRISM
Miglioramento significativo della sintomatologia dopo 3 mesi di trattamento
CONCLUSIONI
 Lo stress ossidativo si sviluppa in seguito ad
uno squilibrio fra presenza di agenti ossidanti e
capacità di difesa antiossidante endogena
Lo stress ossidativo è un elemento patogenetico comune a
numerose patologie di pertinenza ginecologica:
Neuropatie periferiche
Vulvodinia
Endometriosi
Infertilità
Osteoporosi
Disfunzioni del pavimento pelvico
CONCLUSIONI
 L’ALA è l’antiossidante che
ha dimostrato negli studi
clinici maggiori effetti sia sui
sintomi che sui deficit di
conduzione nervosa nelle
Neuropatie Periferiche
SOD
 La SOD, antiossidante
primario al vertice della
piramide degli antiossidanti,
rappresenta una importante
novità nel panorama della
terapia su base patogenetica
di neuropatie e patologie
infiammatorie
Catalasi,
Glutatione
perossidasi
GSH, CoQ10, ALA
Vitamina E, Carotenoidi
Vitamina C, A, Flavonoidi
Minerali (Se, Cu, Zn)
CONCLUSIONI
 Gli acidi grassi polinsaturi essenziali
presentano una azione neurotrofica
particolarmente utile nel trattamento
delle neuropatie periferiche in
associazione all’ALA e hanno
dimostrato in studi clinici efficacia nel
ridurre i sintomi associati alla sindrome
premestruale
GRAZIE PER L’ATTENZIONE