I Nuovi Anticoagulanti Orali
Enrico Capuzzo
SIMT - Mantova
Mantova, 1/6/2013
Obiettivi nello sviluppo di Nuovi
Anticoagulanti Orali
assenza interazioni con cibo e farmaci
effetto dose risposta prevedibile
possibilità di somministrazione a dosi fisse
senza monitoraggio di laboratorio
semplificare terapia anticoagulante a lungo
termine
costo ragionevole
Incidenza Fibrillazione Atriale (FA)
Incidenza FA: 2,4 nuovi casi ogni 1000 persone (> con età)
Prevalenza FA: 1-2% della popolazione generale
Aumento del rischio tromboembolico di 5 volte: varia da
0,4% a 12% a seconda del profilo di rischio del paziente
Fattori di rischio e disturbi Cardiovascolari (CV) o non CV,
che incrementano il rischio di complicanze (ipertensione
arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, valvulopatie,
disfunzione del nodo SA, pericardite, cardiomiopatie)
Cause extracardiache di FA (diabete mellito, patologie
polmonari, ipertiroidismo, obesità, abuso di alcol e fumo)
Rischio Tromboembolico - scala CHA(2)DS(2)-VASc
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Rischio Emorragico (punteggio HAS-BLED)
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Profilassi del rischio tromboembolico con warfarin nella FA
Riduzione del 68% del rischio di ictus e del 33% della mortalità rispetto
ai non trattati con warfarin
Riduzione del rischio di ictus del 40% rispetto alla terapia
antiaggregante
Associazione Clopidogrel+ASA proposta solo quando l’impiego del
warfarin e difficoltoso
Antivitamina K – non selettivi
Benefici
Limiti
Reversibilità:
possibile
scarsi effetti
collaterali
costo molto basso
frequente monitoraggio
finestra terapeutica ristretta
insorgenza d’azione lenta (3-6gg)
molte interazioni con farmaci e
alimenti
variabile sensibilità e resistenza
al warfarin
sospensione prima di procedura
chirurgica difficoltosa
emivita lunga
età è un ulteriore fattore di rischio
di sanguinamento
Nella pratica clinica tali
limiti si traducono in
sottoutilizzo degli AVK
inadeguata
anticoagulazione
frequenti interruzioni del
trattamento
Schema della cascata coagulativa
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Nuovi Anticoagulanti Orali - meccamismo d’azione selettivo
Inibizione della Trombina
Inibizione del Fattore Xa
dabigatran
rivaroxabam
apixabam
In Italia attualmente disponibili dabigatran e rivaroxabam
prescrivibili per prevenzione di Trombosi Venosa Profonda ed
Embolia Polmonare dopo chirurgia ortopedica maggiore
non ancora rimborsabili SSN nei pazienti con Fibrillazione
Atriale non valvolare
I Nuovi Anticoagulanti Orali sono efficaci e sicuri quanto il Warfarin
nel prevenire ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA?
Dabigatran
Studio RE-LY
vs Warfarin
18000 paz
Rivaroxabam
Studio ROCKET-AF vs Warfarin
14264 paz
Apixabam
Studio ARISTOTLE vs Warfarin
18201 paz
Studio AVERROES vs ASA
5300 paz
Tutte queste molecole mostrano di essere alternative al warfarin o
ASA in pazienti con FA non valvolare ad aumentato rischio di ictus.
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Il Dabigatran etexilato, dopo assorbimento, viene trasformato in dabigatran
Azione su Trombina sia libera che legata (tutte le tappe)
Picco massimo di concentrazione: 2ore dopo l’assunzione
Emivita 12-14 ore
Escrezione renale 85%
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450 (nessuna interazione con
Atorvastatina, digossina, diclofenac)
Si lega alla P-glicoproteina: attenzione con farmaci
induttori della P-gp (rifampicina, erba di S.Giovanni, carbamazepina)
inibitori della P-gp (amiodarone, verapamil, ketoconazolo, chinidina,
claritromicina, dronedarone)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
vs warfarin (6000) – Due dosi 150mg x2 (6000) e 110mg x2 (6000)
Tutti i pazienti con almeno 1 fattore di rischio – Nessuno con Ins Renale grave
Incidenza di stroke ed embolia
Inferiore del 35% con Dabigatran 150mg
Uguale a warfarin con Dabigatran 110mg
Incidenza di “gravi sanguinamenti” rispetto a warfarin
inferiore con Dabigatran 110mg
sovrapponibile con Dabigatran 150mg
Incidenza di sanguinamenti cerebrali inferiore a warfarin con tutti i dosaggi
(del 70% con 150mg – 59% con 110mg)
Non inferiore a warfarin in pazienti con pregresso ictus o TIA, e con rilevante
riduzione di ictus emorragico
Mortalità vascolare: inferiore a warfarin (150mg: 15%; 110 mg 10% ns)
DABIGATRAN ETEXILATE (PRADAXA) STUDIO RE-LY
Incidenza di emorragie Gastrointestinali con Dabigatran 150 > warfarin (non
va dato a chi ha già avuto un’emorragia digestiva grave)
Incidenza di infarto: sembrava lievemente > warfarin (in realtà sovrapponibile)
Dispepsia nel 12% (legato ad acido tartarico). Si può utilizzare inibitore pompa
protonica.
No antidoto diretto: possibilità utilizzo strategie simili al warfarin (Complesso
Protrombinico- Dialisi – Trasf. Plasma)
Importante l’educazione paziente
Costo più elevato del warfarin: Riflessioni (dopo il secondo anno si
“risparmia”)
RIVAROXABAN (XARELTO)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.
Effetto dose dipendente con prolungamento del PT
Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica
Elevata biodisponibilità (circa 80%): efficacia della monosomministrazione
Picco di concentrazione plasmatica: 3-4 ore dopo l’assunzione
Emivita 9 ore
Escrezione per 2/3 renale; il resto fecale/biliare
Assenza di metabolizzazione da parte del CYP450
Possibili interazioni con farmaci metabolizzati a livello del CYT epatico e che
interagiscono con Glicoproteina P
RIVAROXOBAN (XARELTO) STUDIO ROCKET-AF
vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)
Pazienti con almeno 2 fattori di rischio: scompenso cardiaco, ipertensione,
diabete mellito, età >= 75 anni
Incidenza di stroke o embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin
Complicanze emorragiche fatali e intracerebrali: inferiori rispetto al warfarin
Complicanze emorragiche minori: nessuna differenza
Complicanze emorragiche gastrointestinali: aumentata incidenza
Migliori risultati in sottopopolazioni: pazienti con precedente stroke, anziani, con
insufficienza renale, meno efficacemente in range terapeutico di INR.
APIXABAN (ELIQUIS)
Molecola di piccole dimensioni (penetra nel trombo)
Inibitore selettivo del F X attivato: inibisce la generazione di trombina.
Effetto dose dipendente con prolungamento del PT
Nessun effetto sull’aggregazione piastrinica
Elevata biodisponibilità (> 50%): 2 somministrazioni/die
Picco di concentrazione plasmatica: 3 ore dopo l’assunzione
Emivita 9-14 ore
Escrezione renale (25%) e fecale (75%)
Metabolizzato da CYTP3A4: interferenza con farmaci come rifampicina
ketoconazolo; interazione con inibitori della P glicoproteina (cautela)
APIXABAN (ELIQUIS)
STUDIO AVERROES vs ASA (paz non idonei a warfarin)
Dose 5 mg x 2/die
Dose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5
Almeno 1 fattore di rischio
Incidenza di stroke ed embolia sistemica inferiore rispetto ad ASA
Rischio emorragico equivalente ad ASA
Mortalità lievemente inferiore (ma non significativa)
Nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con precedente stroke si
confermano questi dati
APIXABAN (ELIQUIS)
STUDIO ARISTOTLE vs warfarin
Dose 5 mg x 2/die
Dose 2,5 mg x 2/die se > 80anni; peso <60 kg; creatinina > 1,5
Almeno 1 fattore di rischio
Incidenza di stroke ed embolia sistemica: < 21% rispetto a warfarin
Incidenza di emorragie maggiori e minori: < 31% rispetto a warfarin
Minori sanguinamenti intracranici nei paz con HAS-BLED 3
Incidenza di sanguinamenti gastrointestinali = a warfarin (trend <)
Mortalità inferiore
Vantaggi dei NAO rispetto al warfarin
Efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire ictus e
altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA.
Riduzione di ictus emorragico del 40-70%
Riduzione della mortalità di circa il 10%
È possibile ridurre la dose in pazienti che lo necessitano
Non necessitano di monitoraggio né di aggiustamenti di dosaggio
Rapido inizio d’azione
Emivita breve (8-15 ore): vantaggio in caso di emorragia grave
Non serve terapia ponte in caso di intervento invasivo
Eliminazione renale (dabigatran) o misto epatico/renale
(apixaban, rivaroxaban): scelta del farmaco in base al paziente
In quali pazienti i NAO sono da preferirsi al warfarin
Pazienti con storia di emorragia intracranica o alto rischio ictus
Pazienti con problemi logistici per il monitoraggio
Pazienti con INR mal controllato (TTR <55%)
Pazienti che assumono farmaci che interferiscono con gli AVK
Pazienti che desiderano ricevere i NAO
Quali pazienti è opportuno restino in terapia col warfarin
Pazienti INR stabile e a basso rischio di sanguinamento
Pazienti con dispepsia ricorrente
Farmaci (vedi specifici)
FA reumatica e portatori protesi vascolari meccaniche
Pazienti che preferiscono continuare con gli AVK
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Raccomandazioni generali prima di iniziare una
terapia con NAO (usciranno linee guida)
Rispettare le indicazioni e controindicazioni riportate in scheda tecnica
Tenere una scheda di identificazione personale con dati personali, la terapia
anticoagulante in corso, riferimento telefonico per emergenze
Prima di iniziare controllare: ematocrito, PT, TT, funzionalità epatica e renale
Visite di controllo (usciranno linee guida)
Assicurarsi che il paziente rispetti la posologia (controllo della confezione)
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Come passare dal Warfarin ai NAO
INR </= 2: il trattamento con i NAO può essere iniziato
immediatamente dopo la sospensione del warfarin
INR tra 2 e 3: si raccomanda di attendere 48 ore.
INR > 3:
di warfarin
effettuare un controllo di INR dopo 48 ore dall’ultima dose
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Controlli di laboratorio della coagulazione
Dabigatran: Tempo di Trombina
Rivaroxaban/Apixaban: Tempo di Protrombina
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Controlli della funzione renale
Funzionalità renale normale:
nessun controllo
Insufficienza Renale lieve:
controllo annuale
Insufficienza Renale moderata: controllo ogni 6 mesi
Insufficienza Renale grave:
NAO controindicati o non raccomandati
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Grandi anziani (> 80 anni)
Età > 80 anni è un fattore di rischio emorragico
Somministrazione NAO valutata con cautela (non sono stati arruolati
negli studi)
Valutare funzione renale più spesso
Dabigatran: ridurre la dose a 110mg x 2/die
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
Cosa fare in caso di mancata assunzione di una dose
Dabigatran/Apixaban:
assumere dose dimenticata fino a 6 ore prima della dose successiva (NO
se meno di 6 ore)
Rivaroxaban (una somministrazione /die):
assumere dose dimenticata immediatamente, proseguendo il giorno dopo
con la dose raccomandata. Mai assumere una dose doppia nello stesso
giorno per compensare la dimenticanza della dose.
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FUTURE RICERCHE
Nessuno studio in popolazioni con insufficienza renale ed epatica, cancro e
comorbidità
Ancora da accertare l’uso in corso di gravidanza, soprattutto per quanto riguarda
il Dabigatran
Nessun dato per l’uso in bambini o paz < 48 kg o > 110 kg
Da valutare la loro applicabilità in caso di trombofilia o valvole cardiache
meccaniche
Dialogo sui Farmaci – ULSS 20 - VR
GRAZIE
Alcuni dei farmaci a più ampio utilizzo che potrebbero
interferire con Dabigatran e Rivaroxaban
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RIVAROXOBAN (XARELTO)
vs warfarin – Dose 20mg/die (15mg se Cl Creat 30-49ml/min)
Indicazioni: Artroprotesi totale di anca e ginocchio
Dose: 10mg (iniziare da 6 a 10 ore dopo la fine dell’intervento)
Precauzioni
Insuff. renale lieve e moderata fino a 30ml/min di ClCreat DOSE UGUALE
Cautela tra 15 e 30 ml/min di CL Creat
No in pazienti con Cl Creat < 15 ml/min