Dr.ssa MARIA SERRA
SS Pneumotisiologia Territoriale
ASL 3 Via Assarotti
 L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo
 L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo
considerevole da nazione a nazione e può mostrare
variazioni anche all’interno della stessa nazione
 La variazione geografica è confermata anche dalla
distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale
 La variazione geografica è simile per bambini e adulti
 In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispetto
a quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi
anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli
adulti
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2
 I dati internazionali e nazionali dimostrano che,
nonostante la diffusione delle Linee Guida, il controllo
dell’asma è ancora insufficiente
 Solo una minoranza dei pazienti asmatici viene vista dallo
specialista, e molti non vengono mai visitati da un medico
 Il controllo è migliore nei soggetti che effettuano la
spirometria e che posseggono un piano scritto di gestione
dell’asma e delle riacutizzazioni
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3
5%
5 -10%
10-20%
20%
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ISAAC – Thorax 2009;64:476–483
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4
I FATTORI DI RISCHIO
PER ASMA
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5
 Fattori individuali:
 predispongono l’individuo all’asma
 Fattori ambientali:
 influenzano la possibilità di sviluppare asma in oggetti
predisposti
 scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza
dei sintomi
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Fattori individuali
 Predisposizione genetica
 Atopia
 Iperreattività bronchiale
 Sesso
 Etnia
 Obesità
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Fattori ambientali
 Allergeni
 Sensibilizzanti professionali
 Fumo di tabacco
 Inquinamento atmosferico
 Infezioni delle vie respiratorie
 Fattori socio-economici
 Dimensioni del nucleo familiare
 Abitudini alimentari e farmaci
 Stile di vita prevalente in ambienti
interni
 Stress e fattori psico-sociali
Genetiche
Ambientali
Infiammatorie
Predisposizione genetica
Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali
Infiammazione cellulare
Iperreattività transitoria
Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali
Variazioni strutturali
Strutturali
Iperreattività permanente
Induttori
Stimoli
(Allergeni, virus)
(Esercizio, aria fredda)
Sintomi ed ostruzione delle vie aeree
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Modificata
da Chest 2003
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 Fattori genetici
 Molti polimorfismi genetici si sono dimostrati associati
alla comparsa dell’asma, ma nessuno di questi, da solo o
in combinazione, è capace di predire la comparsa della
malattia
 Atopia
 Solo per l’asma ad insorgenza precoce (prima dei 12
anni)
 L’asma è più frequente nei maschi in età pediatrica, e nelle
femmine in età adulta
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 I geni candidati per l’asma ad oggi identificati sono numerosi (più di
100) e possono essere suddivisi in 4 gruppi:
 geni coinvolti nella presentazione dell’antigene e nell’inizio della
risposta immune ( ad es. i geni del sistema HLA di classe I e II,
CD14)
 geni coinvolti nella flogosi bronchiale (geni che codificano per le
diverse citochine quali IL-4, IL- 5, IL-13 ed il loro recettori)
 geni identificati tramite “positional cloning”: ADAM 33, DPP10
 geni coinvolti nella risposta al trattamento farmacologico (ad
es.geni che codificano per il recettore β2 adrenergico, per i cistenilleucotrieni)
 Tuttavia, gli studi di associazione tra polimorfismi nei geni candidati
ed asma e/o allergia sono ancora inconsistenti.
 E’ verosimile che più alterazione a carico di più geni conferiscano la
suscettibilità alla comparsa di asma
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10 Modificata da Vercelli D Nature Reviews 2008;8:169-82
Obesità

maggiore incidenza di asma tra gli obesi

negli obesi l’asma è di più difficile controllo (Taylor, Thorax 2008) con possibile
ridotta risposta ai corticosteroidi
asma e obesità possono avere meccanismi pro-infiammatori comuni

(Beuther, AJRCCM 2007),
correlata al BMI
(Sutherland, AJRCCM 2008)

l’obesità si associa a un maggior declino del VEMS negli asmatici (Marcon,
JACI 2009)

Effetto potenziato da concomitante inattività fisica (Hacken PATC 2009)
Alimentazione e Farmaci




Alcuni tipi di alimentazione comuni nella società occidentale sono
stati correlati con una maggior frequenza di atopia e/o asma
Dimostrata associazione tra utilizzo di antibiotici e antipiretici in età
infantile e aumento del rischio di asma e atopia (Beasley, Lancet 2008)
È stato osservato che la terapia ormonale sostitutiva aumenta
il rischio di asma in donne in età perimenopausale (Jarvis, Allergy 2008)
E’ stata osservata una associazione tra asma e deficit di vit D ( Gilbert CRJ 2009,
Hughes CEI 2009 )
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11
 L’obesità è associata con aumento di
incidenza e prevalenza di asma sia negli
adulti sia nei bambini [associazione
temporale]
 La perdita di peso negli asmatici obesi
risulta in un miglioramento nella
funzione polmonare, nei sintomi di asma,
e nella riduzione dell’uso di farmaci per
asma [curva dose-risposta]
 L’obesità può influenzare direttamente il
fenotipo dell’asma [plausibilità biologica]
 L’obesità può essere legata all’asma anche
tramite un meccanismo di interazione
genetica con fattori ambientali quali
attività fisica-dieta.
12
Tantisira and Weiss, Thorax 2001
 L’adolescente obeso ha un rischio triplo, rispetto al
 non obeso, di continuare ad essere asmatico. È difficile
 affermare con assoluta certezza un rapporto
 causa-effetto. Si potrebbe, infatti, argomentare che
 l’asmatico più difficilmente si impegna nell’esercizio
 fisico e che lo stato di sovrappeso sia la conseguenza
 di una vita sedentaria. In altre parole l’asmatico
ingrassa perché non ce la fa a muoversi
adeguatamente.
 Alcuni elementi, tuttavia, contribuiscono a far con-
 siderare l’obesità come un fattore aggravante l’asma,
 piuttosto che una sua conseguenza: la tendenza all’aumento
 di peso si è vista essere maggiore nei ragazzi
 con asma sporadico rispetto a quelli con asma
 frequente. Inoltre il dimagrimento migliora l’asma, almeno
 nell’adulto.
 L’obesità peraltro, predispone ad una pubertà anticipata
 Se è vero che i dati si intrecciano, resta vero
 che la precocità dello sviluppo sessuale rappresenta
 un parametro di rischio indipendente, più spiccato
 nel sesso femminile.

Da notare che mentre nell’infanzia l’asma associata

all’atopia è prevalente nel sesso maschile, questa differenza

si attenua con l’età fino ad annullarsi o addirittura

di invertirsi nell’adolescenza. I motivi dell’incremento

di asma tra le ragazze sembrano essere diversi.

Le ragazze sono meno propense all’attività fisica,

tendono ad aumentare di peso più facilmente, lo

sviluppo puberale nelle femmine precede di un paio

di anni quello dei maschi e infine mostrano una maggiore

associazione con le problematiche familiari. Il

sesso femminile è quindi particolarmente svantaggiato.

Mentre da un lato la prevalenza e l’incidenza

aumentano nel periodo peri- e post-puberale, parallelamente

si riduce la probabilità di una diagnosi corretta.

Infatti, tra gli adolescenti con asma non diagnosticato

le femmine rappresentano il 68%, mentre rappresentano

solo il 30% di quelli con asma diagnosticato.
Il ruolo della PUBERTA’ nella malattia
asmatica, non ancora chiarito, è probabilmente
da ascrivere alle f luttuazioni ormonali. È noto che i cicli
Mestruali e la gravidanza , a loro volta, inf luenzano
il decorso dell’asma.
È allo studio il possibile
ruolo della LEPTINA, coinvolta nella maturazione sessuale
e al tempo stesso ligando di recettori specifici
presenti sulla mucosa dell’apparato respiratorio
La leptina e’ l’ormone che regola il senso di fame
Allergeni domestici
comuni:
 acari e animali a pelo (cane e gatto)
meno comuni:
 animali a pelo (coniglio, animali domestici più rari)
 scarafaggi
 miceti
Allergeni degli ambienti esterni
 piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..)
ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..)
 altri animali (cavallo)
 miceti (alternaria)
La polisensibilizzazione aumenta il rischio e la gravità di asma
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Inquinamento atmosferico

inquinanti gassosi
 particolato
Inquinanti di uso professionale e ambientale
Fino al 15% dei casi di asma è collegato al lavoro
 Allergeni
 Sostanze chimiche semplici, come ad esempio il cloro delle piscine (Voisin ERJ 2010,
Bernard Pediatrics 2009 ) o altri irritanti ambientali (fumi di cucina, spray
domestici, etc) (Wallace, EnvirHealthPersp 2003)
Fumo attivo e passivo

Il 20% degli asmatici fuma

Il fumo aumenta il rischio di asma nei soggetti con rinite (Polosa. JACI 2008)
Tutti contribuiscono ad aumentare il rischio di sensibilizzazione allergica
e la gravità dell’asma
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 Infezioni virali
 Le infezioni virali (da rinovirus e da virus respiratorio sinciziale) nella
primissima infanzia sono state associate con un aumentato rischio di
sviluppo di asma e respiro sibilante (Walton RP, Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2008).
 In particolare nelle popolazioni a rischio (familiarità per atopia), le
infezioni nella prima infanzia costituiscono uno dei principali fattori di
rischio per lo sviluppo di asma (Jackson DJ, Am J Respir Crit Care Med
2007) ,
 E’ possibile che questi fenomeni siano invece l’espressione di una
aumentata suscettibilità alle infezioni, dovuta a deficitaria risposta
antivirale, in soggetti già predisposti a sviluppare asma (Contoli M, Nat
Med 2006.)
 Variazioni climatiche
 possono potenziare l’effetto di allergeni e/o inquinanti atmosferici, sia
nell’induzione dell’asma che nello scatenamento di crisi asmatiche
(D’Amato e Cecchi, Clin Exper Allergy 2008)
 Variazioni del tempo possono indurre crisi asmatiche ( Mireku AAAI 2009
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
Nel 70-80% dei pazienti con asma è presente rinite

La rinite è un fattore di rischio per la comparsa di asma

Entrambe le patologie sono sostenute da un comune
processo infiammatorio delle vie aeree

Quando coesistono le due patologie è necessaria
una strategia terapeutica combinata

Nella rinite allergica l’ITS intrapresa precocemente
può prevenire l’asma

In una percentuale di rinitici allergici è già presente una
iperreattività bronchiale non sintomatica ( Ciprandi CEA 2009 )
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Eosinofili
IL-5
Basofili
Degranulazione
mastocitaria
Stimolazione
allergenica
nasale
Perdita della
funzione
filtrante
Allergene
Gocciolamento
retronasale
Riflesso
naso-bronchi
Precursori
Citochine
Midollo osseo
Infezione
virale
Eosinofili
ICAM-1
VCAM-1
Stimolazione
allergenica
bronchiale
Asma bronchiale
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











La sinusite è un fattore predittivo di persistenza di
asma nell’adolescenza , ed è stata associata ad asma
Grave . Il trattamento della sinusite, quando presente,
migliora il decorso dell’asma.
Per quanto riguarda la cutipositività al prick test, più
che l’atopia tout-court sembra rilevante il pattern di
sensibilizzazione. Nello studio di Guerra e Martinez,
condotto a Tucson, era significativa l’associazione
con la positività per Alternaria , mentre in uno studio
simile, condotto in Australia, l’associazione era
con dermatofagoidi e pelo di gatto . È presumibile
che per ogni zona geografica valga un pattern specifico.
Asma = Malattia genetica complessa
Iperreattività
bronchiale
Funzione
Sintomi
respiratoria
FENOTIPO
=
IgE specifiche
+ prove cutanee
Eosinofili
Infezioni
? ?
GENOTIPO
?
IgE totali
Allergeni
?
?
+
AMBIENTE
Esercizio
Inquinanti
fisico
atmosferici
Obesità e fattori
alimentari
 I fenotipi possono richiedere strategie diagnostiche aggiuntive e suggerire
opzioni terapeutiche differenti da quelle raccomandate come “prima scelta”
nei vari step di trattamento
 Differenti fenotipi di asma sono riconoscibili
 In base alle abitudini di vita
 Asma e fumo, asma ed obesità
 In base alle comorbilità
 Asma e rinite, asma e reflusso-gastroesofageo
 In base ai fattori scatenanti
 Asma da sforzo, asma da aspirina
 In base alla gravità
 Asma di difficile controllo
 In base a caratteristiche fisiopatologiche
 Asma con componente ostruttiva irreversibile, asma dell’anziano
 In base al tipo di infiammazione bronchiale
 Asma eosinofilico, neutrofilo, paucigranulocitico
 L’asma non eosinofilico risponde meno bene ai corticosteroidi
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 Molti altri fattori e/o malattie possono essere associati
all’asma e contribuire alla sua gravità e/o difficoltà nel
raggiungere e mantenere il controllo
 Reflusso gastro-esofageo
 Fattori psicologici e/o psichiatrici
 Queste condizioni devono essere diagnosticate ed
appropriatamente trattate
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Boulet, ERJ 2009
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Prevalenza
8% DELLE DONNE SOFFRE DI ASMA DURANTE
LA GRAVIDANZA
TRENT DIN AUMENTO
Kwon,Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:29-62
Maggior rischio nella interruzione della terapia che nel
mantenimento delle dosi minime efficaci di farmaci (sia per ciò
che riguarda i farmaci sia per l’ITS se quest’ultima non ha dato
problemi)
Effetti del fumo di tabacco nell’asma
Il fumo determina una maggiore gravità dell’asma e una
minore risposta alla terapia farmacologica
L’esposizione al fumo durante la gravidanza espone il
nascituro a maggior rischio di wheezing, allergia ed asma
Obesità ed asma
Un elevato BMI si associa a maggiore gravità dell’asma e a un
maggior rischio di gravi riacutizzazioni
Modificazioni indotte dalla gravidanza
• Sul tratto respiratorio (ventilazione, consumo di O2, alcalosi respiratoria )
Escrezione renale bicarbonato
Desaturazione in posizione supina
Effetti degli ormoni
1. Fattori che possono migliorare l’asma
􀂄 Aumento di circa due volte del cortisolo
sierico libero
􀂄 Effetto broncodilatatore del progesterone
􀂄 Ridotta broncocostrizione mediata
dall’istamina
􀂄 Broncodilatazione mediata dalla prostaglandina E
Fattori che possono peggiorare l’asma
􀂄 Refrattarietà agli effetti benefici del cortisolo per
legame competitivo di progesterone, aldosterone
e desossicorticosterone
􀂄 Rilasciamento muscolare dello sfintere esofageo
inferiore indotto dal progesterone
􀂄 Incremento prostaglandina F
Farmaci antismatici presunti sicuri in
Gravidanza
Beta 2 agonisit short e long acting
Corticosterioidi inalatori
specialmente beclometasone e budesonide
Teofillina (clearance al 3° trimestre)
Corticosteroidi orali se indicati
Cromoni
Loratadina e Cetirizina
Conclusioni-Asma in gravidanza
L’asma non controllata è un fattore di rischio per
eventi avversi perinatali e l’asma stessa può essere
modificata dalla gravidanza
Terapia non dissimile da quella delle donne non in
Gravidanza
Broncodilatatori inalatori e ICS sono sicuri in
gravidanza, mentre l’uso di steroidi orali e di teofillina
rappresenta un fattore di rischio per il parto pretermine
L’outcome della madre e del feto migliora grazie ad una
terapia aggressiva dell’asma
CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ
Caratteristiche cliniche in assenza di terapia
Sintomi
Sintomi notturni
STEP 4
Grave
Persistente
Continui
Attività fisica
limitata
STEP 3
Moderato
Persistente
Quotidiani
Attacchi che limitano
L’attività
> 1 volta
Alla settimana
STEP 2
Lieve
Persistente
> 1 volta/settimana
ma < 1 volta / giorno
> 2 volte al mese
< 1 volta/settimana
£ 2 volte al mese
STEP 1
Intermittente
Frequenti
FEV1 o PEF
FEV1 £ 60% predetto
Variabilità PEF> 30%
FEV1 60 - 80% predetto
Variabilità PEF > 30%
FEV1 ³ 80% predetto
Variabilità PEF 20-30%
FEV1 ³ 80% predetto
Variabilita PEF < 20%
La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità
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 Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci
farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per
l’asma persistente
ad ogni livello di gravità
 I corticosteroidi inalatori:
 Riducono la mortalità per asma
 Prevengono le riacutizzazioni
 Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco
d’emergenza
 Migliorano la funzione polmonare
 Riducono l’infiammazione bronchiale, anche se non ci
sono evidenze che modifichino la storia naturale
dell’asma
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 Nei pazienti con asma lieve persistente e/o sintomi non quotidiani
e funzione polmonare nella norma, le basse dosi di corticosteroidi
inalatori sono più efficaci delle altre opzioni terapeutiche (A)
 La somministrazione precoce (12 mesi dall’esordio) di ICS nell’asma
lieve determina nei dieci anni successivi una minore infiammazione
delle vie aeree, minore durata di ospedalizzazione, minori costi i e
minor uso dei farmaci (Haahtela JACI 2009)
 Esiste tuttavia una eterogeneità di risposta l trattamento con
i diversi farmaci antiasmatici, anche in relazione ai polimorfismi
genetici, da valutare in ogni singolo caso con metodi oggettivi (B);
in tal caso, le altre opzioni terapeutiche possono essere considerate in
alternativa all’opzione principale
 Alcuni tipi di asma (asma da sforzo, asma del bambino, asma
di recente insorgenza) e la presenza contemporanea di asma
e rinite, rispondono bene agli antileucotrieni (A)
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 La combinazione tra corticosteroidi inalatori a dosi medio-basse + un
beta2-agonista a lunga durata d’azione si è dimostrata più efficace
rispetto alle altre opzioni su vari indicatori di controllo dell’asma
(sintomi, funzione polmonare, riacutizzazioni) e sulla possibilità di
ottenere il controllo dell’asma (A)
 Le combinazioni precostituite disponibili sono: FP/Salm, Bud/Form,
BDP/Form in formulazione HFA-extrafine
 FP/Salm e Bud/Form sono ugualmente efficaci su vari indici di
controllo dell’asma, quando usate a dosi equivalenti di CSI
(Lasserson, Cochrane DSR 2008)
 BDP/Form HFA-extrafine è stata valutata in due studi a 3 mesi,
mostrando simile efficacia rispetto alle altre combinazioni
relativamente a indicatori clinici e funzionali (Papi, 2007) e
migliore efficacia rispetto ai due componenti separati (Huchon,
2009)
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 L’aggiunta di antileucotrieni a basse dosi di corticosteroidi
inalatori è efficace quanto dosi più alte di corticosteroidi
inalatori, e più efficace di queste ultime nei soggetti con
asma e concomitante rinite allergica (A)
 La combinazione CSI a basse dosi + antileucotrieni è
efficace quanto la combinazione CSI a basse dosi + LABA
relativamente al controllo delle riacutizzazioni (B)
 La combinazione CSI a basse dosi + antileucotrieni può
rappresentare una valida opzione terapeutica specialmente
nei pazienti con funzione polmonare nella norma e/o
rinite allergica
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 La combinazione con una dose più alta di CSI
ha una efficacia maggiore rispetto alla combinazione
con una dose più bassa di CSI (A)
 L’aggiunta di antileucotrienico alla combinazione
con dosi medio-alte di CSI può migliorare il controllo,
specialmente nei pazienti con concomitante rinite (B), e
può migliorare la qualità della vita (Virchow JC Respir Med
2009)
 L’aggiunta di un altro farmaco (antileucotrienico o
teofillina) può permettere di migliorare il controllo senza
dover ricorrere a dosi alte di CSI e senza complicare
eccessivamente lo schema terapeutico
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 Nell’asma grave (asma di difficile controllo) è necessario
utilizzare tutte le opzioni terapeutiche, aggiungendo alle
alte dosi di corticosteroidi inalatori + beta2-agonisti a
lunga durata d’azione, gli altri farmaci, in maniera
progressiva e in ordine di relativa maggiore efficacia
 I corticosteroidi sistemici dovrebbero essere inseriti per
ultimi, e possibilmente limitati a brevi periodi
 È essenziale valutare la aderenza del paziente al
trattamento, individuare e trattare appropriatamente
eventuali comorbilità responsabili di scarso controllo
 L’obiettivo è il miglior controllo possibile
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 Gli anticorpi monoclonali anti-IgE (omalizumab) possono essere usati
in questi pazienti non sufficientemente controllati con alte dosi di
glucocorticoidi inalatori + beta2-agonisti a lunga durata d’azione, per
ridurre il numero delle riacutizzazioni, migliorare la qualità di vita e
ridurre i costi socio-economici legati alla malattia (A)
 Le indicazioni da GU includono i soggetti in cui la terapia
(CSI ad alta dose e LABA) non riesce a tenere sotto controllo l’asma,
con asma allergico da allergeni perenni, e con un livello di IgE (30-1300
U/L) e un peso corporeo che permetta di usare il farmaco secondo
tabelle prestabilite
 L’efficacia del trattamento dovrebbe essere verificata dopo16
settimane, per decidere sul prolungamento della terapia
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40
COSA POSSIAMO DIRE DI NUOVO……………..?
 Nuovi inalatori (nuove posologie di CS)
 Nuove terapie
 Aerosol predosati in bombolette pressurizzate
 Metered Dose Inhalers (pMDI)
 Erogatori di polvere
 Dry Powder Inhalers
 Aerosol nebulizzati
 Nebulizers
(DPI)
“La scelta di un device inalatorio per aerosolizzare un farmaco nel paziente
con asma o BPCO dovrebbe tener conto di:
disponibilità del farmaco/device; setting clinico; età del paziente e la sua
abilità ad usare correttamente il device scelto; uso del device con più
farmaci; costi e rimborsabillità; tempo di somministrazione del farmaco;
convenienza nel setting ospedaliero e domiciliare; preferenza del paziente
e del medico.”
CHEST 2005; 127:335-371
45
Soluzione o sospensione?
TECNOLOGIA MODULITE®
Componenti non-volatili
(glicerolo) nella
formulazione di
soluzione HFA
Dimensioni delle particelle
Tecnologia Modulite®
 MDI  possiedono tutte le caratteristiche richieste ad un
inalatore ideale
 La tecnologia Modulite® consente di ottenere:
 una distribuzione ottimale nelle vie aeree periferiche
 una sinergia d’azione tra CSI e LABA
 La formulazione HFA e la presenza di farmaci in soluzione
nelle bombolette associa ad una tecnologia più avanzata il
rispetto delle norme per la tutela dell’ambiente
OMALIZUMAB / MEPOLIZUMAB
TERMOPLASTICA BRONCHIALE
ROFLUMILAST
NUOVI CS INALATORI
Th1 and Th2 balance
W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350
Barrett NA, Austen KF. Immunity 2009
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55
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asma grave persistente: GOLIMUMAB ( anti-TNFalfa)
Nei pazienti con asma grave persistente, il trattamento con l’anticorpo
monoclonale, golimumab, NON è indicato in quanto è associato ad un
aumentato rischio di comparsa di tumore
Wenzel SE et al. AJRCCM 2009; 179:549-58
Asma grave persistente: MEPOLIZUMAB (anti-IL5)
Nei pazienti con asma grave persistente con un’infiammazione eosinofila e
frequenti riacutizzazioni, due studi suggeriscono che il trattamento con
l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-5 (IL5), mepolizumab, riduce il
numero di riacutizzazioni e permette di ridurre l’uso dello steroide
sistemico
Haldar P. et al. NEJM 2009;360:973-84
Nair P. et al. NEJM 2009;360:985-93
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56
OMALIZUMAB
 Anticorpo monoclonale (PM ~150kD)
 “Umanizzato”, Residui murini<5% nella
regione variabile
 Lega solo le Ig E circolanti (C  3)
 Previene il legame delle IgE a recettori
ad alta e bassa affinità
 Forma complessi con le IgE piccoli e
biologicamente inerti
 Non fissa il complemento
 Non causa anafilassi
La cascata dell’infiammazione allergica
in pazienti con asma IgE-mediato
Linfociti B
-switch
Mediatori
allergici e
infiammatori
Infiammazione allergica:
Eosinofili e linfociti
Plasmacellule
Rilascio di
IgE
Allergeni
Riacutizzazioni d’asma
Mastocellule
Basofili
IgE sieriche libere dopo somministrazione di anti-IgE
IgE libere (mediana, ng/ml)
300
300mg somministrati una volta al mese per 48 settimane
a pazienti con asma moderato-severo
200
Giorno 1 post dose
100
0
1
3
7 14
112
168
Giorni (non in scala)
252
336
Densità dei recettori (per basofilo)
106
p=0.0022
Controlli
105
104
103
Pretrattamento
90 giorni
MacGlashan D et al. J Immunol, 1997
Frequenza annualizzata
di riacutizzazioni
Omalizumab
Controlli
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ETOPA
SOLAR
Busse
Solèr
Holgate
ALTO
2. Ayres JG, et al. Allergy 2004
3. Vignola AM, et al. Allergy 2004; 4. Busse W, et al. JACI 2001
5. Lanier BQ, et al. AAAI 2003; 6. Solèr M, et al. ERJ 2001
7. Buhl R, et al. ERJ 2002; 8. Holgate ST, et al. Clin Exp Allergy 2004
Variazioni vs basale punteggi
AQLQ, LSM
p<0.001
1.0
Omalizumab
p=0.002
0.95
0.91
p<0.001
0.90
Placebo
p<0.001
p<0.001
0.91
0.89
0.8
0.57
0.6
0.46
0.40
0.4
0.44
0.46
Ambiente
Globale
0.2
0
Attività
Sfera emotiva
AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire
LSM = Least squares mean
Sintomi
Humbert M, et al. Allergy 2005
riduzione % mediana BDP
Omalizumab
0
–10
–20
–30
–40
–50
–60
–70
–80
–90
–100
Placebo
–50
–50
–71
–75
–83
–100
p<0.001
(- 50%)
008
p<0.001
(- 67%)
009
p=0.001
(- 41%)
010
Frequenza di riacutizzazioni gravi
Frequenza di visite in emergenza
∆ –50.0%
p=0.002
0.6
0.6
0.48
0.5
∆ –43.9%
p=0.038
0.5
0.43
0.4
0.3
0.4
0.3
0.24
0.2
0.2
0.1
0.1
0
0
Omalizumab
(n=209)
Placebo
(n=210)
0.24
Omalizumab
(n=209)
Placebo
(n=210)
Humbert M, et al. Allergy 2005
 Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva
 Per migliorare il controllo dell’asma in pazienti adulti e adolescenti (a partire
dai dodici anni di età) con asma allergico grave persistente:




Positivi ai test cutanei o al test di reattività in vitro per un aeroallergene perenne
Con funzionalità polmonare ridotta (FEV1 <80%)
Con frequenti sintomi diurni e risvegli notturni
Che abbiano avuto numerosi e documentati episodi di riacutizzazione di asma grave,
nonostante l’assunzione giornaliera di corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio, più un
beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria
 Valutazione dell’efficacia del trattamento
 A 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal
proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate
ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia con Xolair deve basarsi
sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma
A1. Età > 12 anni
A2. Scarso controllo della malattia asmatica (persistenza
sintomatologia, visite in Pronto Soccorso e ricoveri nell’anno
precedente)
A3. Trattamento steroideo per via inalatoria ad alte dosi in atto
A4. Trattamento per via inalatoria broncodilatatore a lunga durata
in atto
A5. IgE totali sieriche comprese tra 30 e 700 UI/ml
A6. Evidenza di positività per un allergene perenne alla malattia
ASMA GRAVE:
TERMOPLASTICA BRONCHIALE
Nei pazienti con asma grave persistente, la termoplastica
bronchiale si è dimostrata efficace nel ridurre le
riacutizzazioni e migliorare la qualità della vita.
 La termoplastica potrebbe diventare una nuova opzione
terapeutica per i pazienti non controllati dal trattamento
con alte dosi di steroidi inalatori e broncodilatatori a
lunga durata d’azione
Castro M et al. Am J Respir Crit Care Med 2010.
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68
 Tecnica endoscopica che fa uso di onde termiche da
radiofrequenza per ridurre la massa muscolare liscia
(”ablazione a radiofrequenza” ).
 Il riscaldamento del mm. a 65°C consente di ottenere
l’effetto senza provocare necrosi tessutale e
conseguente cicatrizzazione
 Almeno 3 sedute /anno per almeno due anni
 Ben tollerato
 PFR stabile
 Riduzione dell’iperreattvita’ bronchiale persistente
FUTURE TERAPIE DELL’ASMA
nuovi corticosteroidi inalatori
• monosomministrazione giornaliera (mometasone)
• attivazione “locale” (ciclesonide)
possibili minor effetti collaterali a lungo termine
• anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE
• efficaci nell’asma e nella rinite allergica
• indicati nell’asma grave (riduzione delle riacutizzazioni
• inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast)
• effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio
• efficaci come CSI a bassa dose
• indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti
senza eosinofilia)
• INIBITORI
DELLEA PD4
• effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio
• efficaci come CSI a bassa dose
• indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti
senza eosinofilia)
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ROFLUMILAST (VMX554)
Inibisce attività di PDE3 =
responsabili della regolazione di
tono di muscolatura liscia in vie
Aeree
Inibisce attività di PDE4 = enzimi
presenti in cellule infiammatorie
(eosinofili e neutrofili
CICLESONIDE
Nuovo corticosteroide per via inalatoria che presenta tutte le qualità ideali
degli attuali corticosteroidi inalati in commercio
Il ciclesonide presenta una deposizione elevata nei luoghi di attivazione, i
bronchi e i polmoni.
Le proprietà uniche del ciclesonide danno luogo ad un fenomeno conosciuto
come "attivazione on-site". Il ciclesonide è metabolizzato nel principio attivo
dove ha luogo l'infiammazione asmatica.
Di conseguenza, il ciclesonide si presenta molto efficace e meno potente di
altri cortisoidi inalati (ICS) per l'induzione di effetti collaterali locali.
Qualsiasi quantità assorbita all'interno del flusso sanguigno si lega
rapidamente alle proteine nel plasma ed è inattivo finché non viene eliminato
dal fegato così è più probabile che gli effetti collaterali sistemici siano minori
rispetto a quelli causati da altri corticosteroidi inalati.
GRAZIE PER L’ATTENZONE