Valore predittivo dell’ipertrigliceridemia
sull’insorgenza di diabete
Andrea Gori
UO Malattie Infettive
AO San Gerardo, Monza
[email protected]
Triglycerides/HDL ratio and risk of
developing diabetes mellitus during
antiretroviral therapy
N Squillace, P Lorenzini, G Lapadula, A Cozzi-Lepri, S
Rusconi, M Puoti, A Castagna, A Antinori, A Gori, A d’Arminio
Monforte for the Icona Foundation Study Group
Rischio di diabete nella popolazione
HIV-positiva
- L’incidenza di diabete nella popolazione con infezione da
HIV non è ancora ben caratterizzata
- Numerosi studi mostrano un’aumentata incidenza di
diabete soprattutto nei pazienti in cART
- Una quota considerevole di altri studi non ha
documentato un’aumentata prevalenza di diabete sia nei
pazienti naive alla terapia antiretrovirale che in quelli in
cART
- Capeau J et al. Ten-year diabetes incidence in 1046 HIV-infected patients started on a combination
antiretroviral treatment AIDS 2012
- Walli R et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and
impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998
- De Wit S et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV infected patients: the Data
Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study. Diabetes Care 2008
- Ledergerber B et al Factors associated with the incidence of type 2 diabetes mellitus in HIV-infected
participants in the Swiss HIV Cohort Study Clin. Infect. Dis 2007
Ruolo dell’ipertrigliceridemia
- Ipertrigliceridemia fattore di rischio per diabete nella
popolazione generale
- Alta prevalenza di ipertrigliceridemia nei pazienti in
cART
Obiettivi dello studio
- Primario:
Valutare l’incidenza di diabete nei pazienti con o senza
ipertrigliceridemia dopo l’introduzione delle terapia
antiretrovirale
- Secondario:
Identificare gli altri fattori di rischio per l’insorgenza di
diabete
Criteri di inclusione ed esclusione
- Tutti i pazienti inclusi nella coorte I.Co.Na. che hanno
iniziato la prima terapia antiretrovirale di combinazione
(cART con almeno 3 farmaci dal 1996 al 2013) .
- Follow up è stato mantenuto fino a quando fossero
disponibili 2 determinazioni di glicemia e trigliceridi
all’anno
- Presenza di diabete e/o trattamento ipoglicemizzante al
baseline
- Trattamento ipolipemizzante al baseline
Disegno dello studio
- Studio longitudinale volto a misurare l’incidenza ed il tempo
allo sviluppo del diabete considerandone i potenziali fattori
predittivi.
- I pazienti verranno inoltre classificati in 3 categorie che
tengano conto del livello corrente di TRG :
- 1: ≤ 180 mg/dl
- 2: 181-300
- 3: >300
- L'evento diabete è stato definito come diagnosi clinica di
diabete e/o rilievo di glicemia ≥ 126 consecutive* o uso di
ipoglicemizzanti
*American Diabetes Association - 2011 Diabetes Care 2011
Analisi statistica
- Il tasso di incidenza (IR) è stato calcolato come numero di
eventi Diabete osservati dopo l’introduzione della cART
diviso per anni-persona al follow-up (PYFU).
- Per determinare i fattori di rischio è stato utilizzato il Metodo
di Poisson per l’analisi di regressione in Multivariata
- Sono stati costruiti due modelli:
- Modello A che includeva il rapporto TRG/HDL
- Modello B che includeva il valore assoluto di TRG
Patients Characteristics
N
%
2612
73.7
etero
1513
42.67
omo
1224
34.52
IVDU
598
16.86
Other/unknown
211
5.95
Italian
3045
85.9
CDC stage C
355
10.0
Alcool abuse at basale
26
0.7
HCV positivity
766
22.1
HBV positivity
159
4.5
Male gender
Mode of HIV transmission
Clinical characteristics
Patients Characteristics
Median
IQR
Age
38
33-45
Years of infection
1.5
0.2-5.6
Nadir cd4
270
170-361
Cd4 al basale
286
181-384
Log HIV-RNA al basale
4.8
4.2-5.2
TRG/HDL al basale
2.8
1.8-4.5
BMI al basale
23.1
21.1-25.2
N
%
<200
2943
84.8
201-239
423
12.2
>=240
104
3.0
<=180
2929
82.6
181-300
489
13.79
>=300
128
3.61
Colesterolo al basale
Trigliceridi al basale
Risultati/Incidenza
IR= 5.7 per 1000 PYFU (95% CI 4.6-7.1)
- Valore sovrapponibile alla popolazione HIV-negativa
Italiana ed europea
Results Multivariate Analysis “A”
(TRG/HDL)
RR
95% CI
P
Male gender vs female
2.14
0.93
4.92
0.074
Age (per 10 yrs older)
1.44
1.06
1.95
0.020
Italian vs not Italian
1.15
0.30
4.45
0.839
Nadir cd4 <=200 cells
1.77
0.97
3.21
0.061
CDC stage C vs A/B
1.02
0.46
2.28
0.960
Log HIV-RNA al basale, per 1 log higher
1.06
0.76
1.47
0.734
HCV positivity
0.81
0.28
2.31
0.688
Results Multivariate Analysis “A”
(TRG/HDL)
RR
95% CI
P
Colesterol at baseline
<200
1.00
201-239
2.64
1.37
5.09
0.004
>=240
0.92
0.12
6.86
0.937
1.05
1.03
1.07
0.000
TRG/HDL (time dependent analysis)
BMI to follow up
(time dependent analysis)
<25
1.00
25-29.99
1.68
0.89
3.18
0.109
>=30
4.85
2.38
9.86
0.000
Role of therapy: Nucleoside Analogues
RR
95% CI
P
Nucleoside Analogues
combinations (current regimen)
TDF+FTC
1.00
TDF+3TC
1.44
0.39
5.36
0.586
ABC+3TC
1.13
0.32
3.99
0.847
AZT+3TC
2.09
0.81
5.40
0.127
D4T+3TC
6.05
1.87
19.63
0.003
DDI+3TC
2.11
0.45
10.00
0.347
OTHER
2.37
0.66
8.50
0.185
Role of therapy: Third Drug
RR
95% CI
P
Third Drug (current regimen)
NNRTI
EFV
1.00
NVP
1.22
0.43
3.41
0.708
LPV
1.11
0.43
2.87
0.825
ATV/r
3.14
1.27
7.78
0.014
FPV/r
1.41
0.17
11.54
0.748
IDV/IDV/r
1.17
0.24
5.77
0.847
SQV/SQV/r
0.00
0.00 .
NFV
1.64
0.35
7.59
0.530
OTHER
0.96
0.29
3.19
0.946
PI
0.998
Risultati: FIB4 score
RR
95% CI
P
Classe FIB 4
<1.5
1.00
1.5-3.25
1.97
1.00
3.86
0.049
>3.25
2.94
1.11
7.79
0.030
1.03
0.92
1.14
0.622
Anno inizio terapia
FIB-4 and HCV co-infection interpretation
- However, the association was much stronger among
patients without HCV co-infection (RR 5.28; 95%CI
1.25-22.27) than in those with positive HCV-Ab (RR
1.91; 95%CI 0.61-6.0 p-value for interaction=0.02)
Confronto risultati Modello A-B
Conclusions
- High TRG/HDL ratio predicted the risk of new-onset DM,
independently of other traditional risk factors
- The use of this simple marker as predictor of the risk of
DM merits to be further explored
- Advanced hepatic fibrosis estimated using FIB-4 score
might be an additional predictor for DM, especially in
those with non HCV related liver damage
Backup Slides
Background
• Numerosi studi mostrano
un’aumentata incidenza di diabete
soprattutto nei pazienti in cART
•
•
•
Capeau J et al. Ten-year diabetes incidence in 1046 HIV-infected patients started
on a combination antiretroviral treatment AIDS 2012
Brown TT et al. Antiretroviral therapy and the prevalence and incidence of
diabetes mellitus in the multicenter AIDS cohort study Arch Intern Med. 2005
Walli R et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin
resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS
1998
Background
•
Una quota considerevole di altri studi non ha
documentato un’aumentata prevalenza di
diabete sia nei pazienti naive alla terapia
antiretrovirale che in quelli in cART
•
De Wit S et al. Incidence and risk factors for new-onset diabetes in HIV infected
patients: the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D) study.
Diabetes Care 2008
Tien PC et al. Antiretroviral therapy exposure and incidence of diabetes mellitus in
the Women’s Interagency HIV Study AIDS 2007
Ledergerber B et al Factors associated with the incidence of type 2
diabetes mellitus in HIV-infected participants in the Swiss HIV Cohort Study
Clin. Infect. Dis 2007
•
•
Risultati/univariata
RR
95% CI
P
Male gender vs female
2.42
1.31
4.47
0.005
Age (per 10 yrs older)
1.89
1.55
2.30
0.000
Mode of HIV transmission
0.147
etero
1.00
omo
0.76
0.42
1.36
0.354
IVDU
1.55
0.92
2.62
0.098
Other/unknown
1.13
0.44
2.90
0.793
Italian vs not Italian
2.00
0.73
5.47
0.176
years of infection
1.00
0.96
1.04
0.847
nadir cd4, per 100 cells higher
0.87
0.75
1.01
0.068
nadir cd4 <=200 cells
2.06
1.31
3.21
0.002
CDC stage C vs A/B
2.23
1.32
3.77
0.003
abuso di alcool al basale
4.73
1.49
15.00
0.008
Col tot (bas), TRG tot (bas);
TRG/HDL (bas)
RR
95% CI
P
cd4 al basale, per 100 cells higher
0.87
0.76
01.00.00
0.051
log HIV-RNA al basale, per 1 log higher
1.22
0.92
1.63
0.173
HCV positivity
1.62
1.01
2.60
0.047
HBV positivity
0.80
0.25
2.54
0.709
0.068
colesterolo al basale
<200
1.00
201-239
1.98
1.15
3.41
0.014
>=240
1.01
0.25
4.15
0.988
0.000
trigliceridi al basale
<=180
1.00
181-300
4.16
2.62
6.62
0.000
>=300
2.78
1.18
6.52
0.019
TRG/HDL al basale
1.02
1.01
1.02
0.001
BMI, TRG (FU)>300, TG/HDL (FU)
RR
BMI al follow up (tempo dipendente)
1.13
95% CI
1.10
P
1.17
0.000
0.000
BMI al follow up (tempo dipendente)
<25
25-29.99
2.36
1.38
4.02
0.002
>=30
6.76
3.78
12.10
0.000
0.575
colesterolo al follow up (tempo dipendente)
<200
1.00
201-239
1.00
0.58
1.70
0.988
>=240
1.39
0.75
2.58
0.292
0.000
trigliceridi al follow up (tempo dipendente)
<=180
1.00
181-300
1.83
1.07
3.13
0.027
>=300
3.55
2.01
6.28
0.000
TRG/HDL al folllow up(tempo dipendente)
1.02
1.01
1.02
0.000
D4t/Azt
RR
95% CI
P
classi di farmaci (current regimen)
0.349
2 nrti+nnrti
1.00
2 nrti+pib
1.49
0.88
2.53
0.138
2 nrti+pi
2.30
1.17
4.54
0.016
solo nrti
1.80
0.84
3.82
0.128
2 nrti+rgv/evg
1.39
0.19
10.26
0.744
nrti sparing
1.89
0.45
7.95
0.385
other
1.30
0.18
9.57
0.796
d4t
1.92
0.99
3.73
0.054
azt
1.26
0.80
1.97
0.318
d4t or azt
1.55
1.00
2.41
0.049
analoghi (current regimen)
D4t+3tc/Ind
RR
95% CI
P
combinazioni di analoghi (current regimen)
0.014
tdf+ftc
1.00
tdf+3tc
0.92
0.28
3.07
0.896
abc+3tc
1.10
0.42
2.89
0.847
azt+3tc
1.39
0.77
2.54
0.277
d4t+3tc
3.92
1.82
8.48
0.001
d4t+ddi
0.00
0.00
ddi+3tc
2.55
0.88
7.37
0.084
other
1.99
1.05
3.77
0.034
.
0.976
0.317
terzo farmaco
idv/idvr
3.13
1.26
7.79
0.014
FIB-4
RR
95% CI
P
anno inizio terapia
0.95
0.90
1.01
0.099
beve alcool (tempo dipendente)
1.29
0.74
2.22
0.367
classe FIB 4
0.000
<1.5
1.00
1.5-3.25
3.12
1.84
5.27
0.000
>3.25
4.58
2.14
9.81
0.000