Psoriasi SIDS Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 © SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Introduzione La pelle è la superficie di contatto fra noi e il mondo esterno. Non ci protegge solamente da agenti aggressivi esterni, ma ci rappresenta agli occhi degli altri. Quando la pelle è affetta da una malattia che può essere devastante per la nostra immagine, come accade con la psoriasi nelle sue forme più importanti, il problema non è più solo dermatologico. Nei secoli passati i pazienti con psoriasi erano trattati come gli ammalati di lebbra: dovevano portare una campanella o un batacchio per annunciare il loro arrivo e indossare abiti speciali per essere riconosciuti. Oggi fortunatamente non è più così, ma la psoriasi può avere comunque pesanti ripercussioni sul piano psicologico e della vita sociale dei pazienti che sperimentano difficoltà nei rapporti interpersonali e tendono ad isolarsi dall'ambiente in cui vivono. La psoriasi può essere definita come una malattia infiammatoria e proliferativa della pelle, ad andamento cronico, spesso pruriginosa (il termine psoriasi deriva dal greco psora = prurito). La malattia si manifesta con l'alternanza di periodi di riacutizzazione a altri di quiescenza molto variabili, così come variabile è l'estensione della superficie corporea che può essere interessata: alcuni possono avere solo poche placche isolate mentre in altri casi, fortunatamente più rari, può essere interessata l'intera superficie corporea. Più del 35% delle persone soffrono di psoriasi moderatamente grave, con una estensione superiore al 10% della superficie corporea. Nel corso degli anni molti trattamenti sono stati utilizzati in modo empirico: solo recentemente infatti si sono cominciate a comprendere le complesse modificazioni del sistema immunitario che sottostanno alla malattia e ad utilizzare in modo mirato i farmaci. Epidemiologia Si stima che la psoriasi interessi tra lo 0,6-4,8% della popolazione mondiale, con forti variazioni etniche, essendo meno frequente nelle popolazioni sud-americane, cinesi e dell'Africa occidentale. In Italia la prevalenza1, è stimata al 3,1%, per cui ne risultano affetti circa 2 milioni di persone. Donne e uomini risultano colpiti approssimativamente con la stessa frequenza. La malattia compare con maggiore frequenza fra i 20 e 30 anni ma può manifestarsi in ogni momento della vita. 1 La prevalenza indica la frazione di popolazione che manifesta una particolare condizione (o caratteristica) in un determinato momento (prevalenza puntuale) o durante un certo periodo di tempo (prevalenza periodale). 2 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Patogenesi ed eziologia La pelle riveste il corpo umano e svolge funzioni di protezione nei confronti degli insulti esterni, di termoregolazione (regolando l'assorbimento e l'eliminazione di acqua e soluti) e di percezione degli stimoli sensoriali. E' costituita dall'epidermide, dal derma sottostante e dall'ipoderma. L'epidermide è un epitelio stratificato, il cui spessore varia da una sottile membrana nelle flessure interne del braccio a strati spessi e compatti in punti soggetti a notevole pressione (come ad esempio nel palmo delle mani e nelle piante dei piedi). E' formata da cheratinociti e melanociti. I cheratinociti, che costituiscono circa il 95% delle cellule dell'epidermide, nascono nello strato più profondo (basale) e, durante la migrazione verso lo strato più superficiale (corneo), si trasformano gradualmente in lamelle cornee non vitali che vengono poi perse con la desquamazione. Questo ciclo dura all'incirca 30 giorni, ma in una persona con psoriasi le cellule si riproducono ogni 3-4 giorni e si impilano le une sulle altre a formare le caratteristiche placche. Figura 1. I diversi strati cellulari dell'epidermide Come si manifesta Le lesioni più tipiche sono infatti costituite da placche secche, ben circoscritte, rossastre, con squame argentee facilmente staccabili, ma esistono diversi tipi di psoriasi, ognuna con le sue peculiarità (vedi Tabella 1) Le sedi più frequentemente interessate sono le superfici estensorie degli arti (gomiti e ginocchia), il cuoio capelluto, il dorso e l'area dell'osso sacro, ma possono anche comparire sulle caviglie, sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi; inoltre, spesso sono interessate anche le unghie. Fino a pochi decenni fa la psoriasi era considerata un disturbo della normale fisiologia della pelle mentre ora la si ritiene dovuta ad una alterazione dei meccanismi immunitari scatenata da stimoli genetici e ambientali. Il coinvolgimento del sistema immunitario è diventato evidente quando si è visto che i farmaci immunosoppressori sono in grado di controllare la malattia. All'esordio della malattia si assiste ad una proliferazione locale dei vasi sanguigni e ad un aumento della velocità della divisione cellulare dei cheratinociti dello strato basale, che maturano precocemente, impilandosi gli uni sugli altri in modo disordinato formando le tipiche placche. Successivamente, le placche psoriasiche risultano infiltrate da diversi tipi di cellule immunitarie, quali i linfociti T e le cellule dendritiche, che producono citochine (TNF-α e interferon γ) responsabili della proliferazione cellulare e dell'infiammazione. 3 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Tabella 1 - Tipi di psoriasi Caratteristiche principali Psoriasi a placche (o volgare) E' la forma più comune (80-90 % dei casi), ad andamento cronico. Si presenta con le tipiche placche eritematose, ispessite, ben demarcate, ricoperte da scaglie argentee. Le placche possono fessurarsi e sanguinare. Siti preferiti sono le ginocchia, i gomiti, l'area sovrastante l'osso sacro, le caviglie e le braccia. Altre sedi coinvolte sono palmi delle mani e piante dei piedi, area ano-genitale. Psoriasi guttata Deriva il suo nome al latino gutta (gocce) perché si presenta in forma di tante piccole papule squamose, simili a gocce, rosse, meno spesse di quelle presenti nella psoriasi a placche. Ne sono colpiti soprattutto gli adolescenti ed è spesso preceduta da faringotonsillite streptococcica. Le lesioni possono comparire in modo improvviso e scomparire nell'arco di alcune settimane. Psoriasi pustolosa E' abbastanza rara e si presenta con pustole giallobrune a contenuto purulento, sterili localizzate alle mani e ai piedi oppure in forma diffusa. Può provocare febbre e altre complicazioni, come disidratazione e sepsi batterica. Le forme localizzate a palmi e piedi sono molto debilitanti rendendo difficile camminare e utilizzare le mani. Può essere scatenata dall'interruzione di un trattamento sistemico con corticosteroidi. Psoriasi eritematosa Caratterizzata da arrossamento diffuso alla maggior parte della superficie corporea. E' una forma rara, ma potenzialmente pericolosa per la perdita della funzione di barriera della pelle, che può portare a disidratazione e comparsa di infezioni. Un'altra complicazione possibile è l'insufficienza cardiaca. Può anch'essa essere scatenata dall'interruzione di un trattamento sistemico con corticosteroidi. L’eritema e l’esfoliazione della pelle provocano prurito, dolore e gonfiore. Psoriasi inversa E' chiamata anche psoriasi flessurale in quanto predilige le pieghe cutanee come l'inguine, le ascelle, le aree poplitee e le aree sottostanti il seno. Per questo è più frequente nelle persone obese e negli anziani. Immagine esemplificativa 4 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Psoriasi del cuoio capelluto Si presenta con placche sul cuoio capelluto e lungo l'attaccatura dei capelli, simili a quelle della psoriasi a placche, ma più desquamanti per la presenza dei capelli. Le placche si ispessiscono e si scrostano nel tempo. Le lesioni possono estendersi verso la fronte, dietro alle orecchie. Non provoca alopecia. Psoriasi delle La superficie ungueale è irregolare, percorsa da unghie affossamenti profondi, con alterazioni del colore e presenza di macchie giallastre. L'ispessimento della pelle sotto l'unghia può farla distaccare dal letto ungueale. Può essere scambiata per una infezione da funghi. Frequente nelle persone con artrite psoriasica. 5 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Sebbene la psoriasi sia considerata una malattia autoimmune, non sono noti auto-antigeni specifici. Sono invece noti diversi stimoli che possono causare l'attivazione della risposta immunitaria e l'esacerbazione del disturbo (Tabella 2 ). L'esistenza di una componente genetica predisponente allo sviluppo della psoriasi è dimostrata dal fatto che il 30% delle persone con psoriasi hanno famigliari che ne sono ugualmente affetti e che, a seconda degli studi, la malattia si manifesta nel 35-73% dei gemelli monozigoti e nel 12-20% degli eterozigoti. Tabella 2 - Fattori predisponenti e aggravanti la psoriasi Fattore Note Stress emotivi Causa o effetto della psoriasi? (v. avanti) Infezioni da streptococchi di gruppo A, es. faringotonsillite Forte associazione con la psoriasi guttata; possibile esacerbazione di una precedente psoriasi a placche. Farmaci Oltre 200 farmaci possono esacerbare la psoriasi. Tra questi i più frequentemente imputati sono i sali di litio, beta bloccanti (dati relativi soprattutto al practololo, mentre non è noto il rischio per altri beta bloccanti), antimalarici (clorochina), interferonα, bupropione, ACE inibitori, FANS, nonché la sospensione troppo rapida di corticosteroidi sistemici. Traumi locali (fenomeno di Koebner) Le lesioni risultano spesso localizzate attorno ad una cicatrice o ad un tatuaggio. Luce solare La psoriasi generalmente migliora con l'esposizione al sole, ma per una minoranza di pazienti è possibile un peggioramento per forti esposizioni alla luce. Alcol e fumo L'alcol può esacerbare il disturbo anziché scatenarlo. Nei forti bevitori si ritiene che l'alcol influenzi negativamente la psoriasi per il decadimento delle condizioni generali di salute e la scarsa compliance ai trattamenti. Nei forti fumatori, il rischio di psoriasi è più del doppio rispetto ai non fumatori e la malattia ha un andamento più grave. Obesità Oltre la metà dei pazienti con psoriasi sono sovrappeso. I trattamenti sono inoltre meno efficaci nei pazienti obesi Infezioni da HIV L'infezione da HIV può esacerbare la psoriasi. Fonte delle illustrazioni: http://www.dermnet.com/dermatology-pictures-skin-disease-pictures/ 6 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Altri disturbi associati alla psoriasi e loro conseguenze Le manifestazioni cutanee della psoriasi possono influire pesantemente sulla qualità di vita delle persone che ne soffrono, sia per le limitazioni fisiche che comporta che per gli aspetti psicologici. Lo stress è considerato un fattore scatenante gli episodi di riacutizzazione della malattia, ma sicuramente la malattia induce a sua volta uno stress emotivo importante: gli effetti della malattia sull'aspetto fisico, possono indurre ansia, depressione con perdita dell'autostima e tendenza all'isolamento sociale. Molti pazienti possono rinunciare a pratiche sportive che mettono allo scoperto parti del corpo e anche la vita sessuale può esserne influenzata negativamente. Molti pazienti hanno inoltre limitazioni nelle loro attività quotidiane per la comparsa di disturbi dovuti alle complicazioni artrosiche, che possono ridurre la capacità di compiere lavori manuali. In circa il 10% dei casi alla psoriasi si associa infatti l' artrite psoriasica, una malattia simile nei suoi effetti all'artrite reumatoide, ma che si differenzia da questa per il mancato riscontro del fattore reumatoide2, nel siero dei pazienti. La percentuale aumenta al 20-40% se si considerano i casi più gravi. I pazienti affetti da psoriasi presentano spesso altre malattie associate, quali la colite ulcerosa e il morbo di Crohn's. Hanno inoltre un maggior rischio di sviluppare malattie cardiovascolari e un qualche tipo di linfoma. Trattamento della psoriasi Non esistono trattamenti curativi per la psoriasi e gli interventi possibili sono volti a controllare le lesioni e migliorare la qualità di vita del paziente, attraverso la riduzione dei segni e sintomi della malattia. Il paziente deve essere informato che le ricadute sono possibili, fanno parte della storia naturale della malattia e non sono un segno di inefficacia del trattamento. Ogni paziente richiede un trattamento personalizzato in base alle sue caratteristiche, esigenze e preferenze, e in base alla specifica presentazione della malattia (estensione, localizzazione, durata, evoluzione). E' importante rassicurare il paziente che la psoriasi non è contagiosa, non evolve in tumore della pelle e che sono disponibili diverse forme di trattamento, da utilizzare secondo una tipica progressione a gradini in caso di aggravamento della malattia. Circa il 70-80% dei pazienti con psoriasi lieve (<5% della superficie corporea) può essere trattato con prodotti da applicare topicamente, sotto forma di creme, lozioni, schiume, spray, unguenti, gel. Le opzioni terapeutiche disponibili comprendono: • emollienti (nelle forme più lievi, ma sempre utili), • calcipotriolo, calcitriolo tacalcitolo, analoghi della vitamina D, attualmente considerati i farmaci di riferimento • tazarotene un retinoide • corticosteroidi topici . • acido salicilico, ancora utilizzato come cheratolitico e per favorire la penetrazione di altri farmaci nelle placche psoriasiche • catrame e ditranolo ormai con un ruolo marginale. 2 Il fattore reumatoide è un autoanticorpo il cui autoantigene è la porzione Fc di una IgG. 7 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Nei casi più impegnativi (per estensione, resistenza ai trattamenti topici e interferenza con la qualità di vita del paziente) ai trattamenti topici è necessario associare la fototerapia con raggi UVB, la fotochemioterapia (psoraleni + UVA= pUVA) o ricorrere a trattamenti sistemici. Il trattamento della psoriasi nei bambini, nelle donne gravide e nei pazienti con AIDS e la forma pustolare della malattia richiedono sempre competenze specialistiche. Trattamenti topici – Emollienti Gli emollienti sono prodotti in grado di ammorbidire, lisciare e mantenere flessibile la pelle. Formano inoltre una barriera nei confronti di sostanze irritanti, allergeni e batteri. Agiscono aumentando la capacità della pelle di trattenere l'acqua, che può così entrare nei corneociti, rigonfiandoli e riducendo gli spazi intercellulari: in pratica si ottiene una imbibizione dello strato corneo che viene ammorbidito e reso più plastico. Anche se non esistono studi rigorosi sulla loro efficacia, sono largamente prescritti e considerati utili nelle forme meno gravi di psoriasi, particolarmente nella forma a placche, per ridurre la disidratazione e la desquamazione della pelle e contrastare così la comparsa di fessurazioni e il sanguinamento delle placche, nonché il prurito. In generale, tutti i pazienti con psoriasi a placche dovrebbero utilizzare prodotti emollienti per ripristinare la funzione di barriera della pelle. Quando si utilizzino anche medicinali topici da prescrizione (es. corticosteroidi, analoghi della vitamina D, ecc), i pazienti devono essere informati di aspettare almeno 1 ora ad applicare l'emolliente per non diluire il prodotto medicinale. Sono anche impiegati nella fototerapia per idratare la pelle, ridurre il prurito e la secchezza indotte dalle radiazioni UVB. In uno studio l'impiego di emollienti del tipo O/A prima della esposizione alla fotochemioterapia pUVA ha ridotto la quantità totale di radiazione UVA richiesta per la risoluzione delle lesioni. Le sostanze utilizzate nei prodotti genericamente definiti "emollienti" possono essere raggruppate in 3 categorie: • umettanti : sono sostanze igroscopiche che trattengono l'acqua; • occludenti : impediscono l'evaporazione dell'acqua formando un film oleoso; • emollienti : hanno la funzione di ammorbidire e rendere più liscia la pelle Le formulazioni commerciali sono fondamentalmente emulsioni di due tipi: acqua-in-olio (creme e unguenti) o olio-in-acqua (lozioni). Le prime sono più "untuose" al tatto e possono risultare meno gradevoli al paziente, anche se sono più efficaci. Non essendoci dimostrazioni che un emolliente sia superiore ad un altro, nella scelta dei prodotti conta molto la preferenza individuale, maturata spesso dopo numerosi tentativi con prodotti diversi. Inoltre possono essere necessari prodotti diversi per trattare aree diverse del corpo o in momenti diversi della giornata: così gli unguenti potranno essere più accettabili per la notte, nonostante la loro untuosità, mentre le creme sono preferibili per il giorno. I prodotti emollienti vanno applicati regolarmente, in sufficiente quantità, anche più volte nel corso della giornata e dopo un bagno caldo e il loro impiego dovrebbe continuare anche dopo il miglioramento del disturbo. 8 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Tabella – Esempi di comuni ingredienti dei prodotti emollienti Emollienti Umettanti Occludenti Acetylated lanolin C14-15 alcohol Dimethicone copolyol Hexyl laurate Isopropyl myristate Lanolin Squalene Sucrose oleate Wheat germ glycerides Acetamide MEA Ammonium lactate Copper PCA Glucuronic acid Glycerin PCA Propylen glycol Sodium PCA Sorbitol Urea Acetylated lanolin alcohol Caprylic/capric triglycerde Cetyl ricinoleate Dimethicone Hydrogenated lanolin Mineral oil Myristal myristate Petrolatum Soybean lipid Squalane Analoghi della vitamina D3 Tre analoghi della vitamina D3 (calcipotriolo, calcitriolo e tacalcitolo) vengono attualmente impiegati nel trattamento topico della psoriasi. Tra i molteplici effetti fisiologici della vitamina D 3 vi è anche l'inibizione della proliferazione cellulare e la stimolazione della differenziazione dei cheratinociti, effetti che ne giustificano l'impiego nella psoriasi. Tuttavia, per evitare il rischio di ipercalcemia, sono stati realizzati degli analoghi a minore attività sull'assorbimento del calcio. Rispetto ad altri trattamenti presentano alcuni importanti vantaggi, che ne hanno fatto i farmaci attualmente preferiti nella psoriasi volgare: non hanno un cattivo odore come i prodotti contenenti catrame e non provocano pigmentazione cutanea come il ditranolo; inoltre, a differenza dei corticosteroidi, non provocano atrofia cutanea. Il calcipotriolo è 200 volte meno attivo della molecola madre sul metabolismo del calcio. E' indicato nella psoriasi volgare e nella psoriasi del cuoio capelluto, ma non nelle forme guttata, eritrodermica, esfoliativa e pustolosa, a causa dell'aumentato rischio di insorgenza di ipercalcemia. Il prodotto non va utilizzato sul volto. Il paziente deve essere avvisato di lavarsi accuratamente le mani dopo ogni applicazione per evitare il contatto accidentale con gli occhi. Per evitare il rischio dell' ipercalcemia è importante rispettare i dosaggi massimi settimanali di calcipotriolo (e degli altri analoghi della vitamina D), i limiti di durata del trattamento e della superficie trattabile. I pazienti vanno informati di evitare l'eccessiva esposizione alla luce solare e a fonti artificiali di radiazioni UV, ma è possibile utilizzarlo in ambiente clinico nella fototerapia UVB e nella fotochemioterapia pUVA, così come può essere associato a terapie sistemiche come ciclosporina e acitretina. Alcuni studi clinici hanno indicato come l'uso combinato di calcipotriolo e corticosteroidi, applicati in momenti diversi della giornata o a settimane alterne, sia superiore ai singoli trattamenti in termini di rapidità di miglioramento della psoriasi, efficacia e tollerabilità (per la probabile attenuazione da parte del corticosteroide dell'irritazione indotta dal calcipotriolo). In caso di terapia di associazione con 9 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 corticosteroide, il calcipotriolo può essere utilizzato al mattino e il corticosteroide alla sera. Sono disponibili in commercio anche preparazioni precostituite di calcipotriolo e betametasone. Gli effetti indesiderati del calcipotriolo sono prevalentemente locali: irritazione cutanea, con sensazione di bruciore, prurito, eritema e secchezza della pelle si manifestano in circa il 20% dei pazienti. Per il potenziale rischio di ipercalcemia non deve essere utilizzato nelle persone con disturbi del metabolismo del calcio. Il calcitriolo è un metabolita attivo della vitamina D3, meno irritante del calcipotriolo e può essere utilizzato anche sul volto e nelle zone di intertrigine. Il tacalcitolo è l'analogo della vitamina D3 di più recente immissione in commercio ed è ancora meno irritante dei due precedenti prodotti. Trova pertanto una indicazione elettiva nel trattamento della psoriasi volgare localizzata al volto e al cuoio capelluto, prestando comunque attenzione agli occhi. Viene degradato dalla luce UV e se utilizzato nella fototerapia della psoriasi l'esposizione alla luce UV va fatta al mattino e l'applicazione del tacalcitolo alla sera. 10 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Corticosteroidi topici Introdotti in terapia negli anni '50 del secolo scorso, i corticosteroidi mantengono un loro ruolo importante nel trattamento topico della psoriasi per le loro proprietà antinfiammatorie, antiproliferative, immunosoppressive e vasocostrittrici. Spesso sono associati ai derivati della vitamina D o al tazarotene per ridurne gli effetti irritanti. Agiscono legandosi a recettori intracellulari, formando un complesso farmaco-recettore che entra nel nucleo cellulare e si attacca a particolari regioni del DNA, inibendo la trascrizione genica delle citochine pro-infiammatorie. I diversi prodotti in commercio possono essere classificati in base alla loro potenza, valutata attraverso test di vasocostrizione. La potenza varia inoltre, entro certi limiti, a seconda della concentrazione del prodotto. Diversa è inoltre la capacità di assorbimento delle varie zone corporee: se si assume pari a 1 l'assorbimento sull'avambraccio, le aree palmo-plantari hanno un assorbimento minore, mentre sullo scroto è 40 volte maggiore. Nel trattamento della psoriasi si dà generalmente la preferenza ai prodotti di potenza media per trattare lesioni al volto, ad aree di intertrigine e ai genitali, mentre i prodotti più potenti vanno riservati alle lesioni al tronco e agli arti. I prodotti a bassa potenza, disponibili come OTC in farmacia, non servono nel trattamento della psoriasi: porterebbero ad un insuccesso del trattamento e al rischio di una successiva sfiducia del paziente per prodotti più efficaci. La scelta della forma farmaceutica dipende dal tipo e dalla sede della lesione: le lozioni e le creme O/A sono riservate alle lesioni acute e umide; le creme, le lozioni e i gel sono preferibili per le aree coperte da peli e nelle pieghe cutanee, mentre le schiume sono particolarmente utili sul cuoio capelluto; gli unguenti o le creme A/O, per le lesioni secche e croniche. E' sempre opportuno, dopo ogni applicazione di corticosteroide, far passare un tempo sufficiente al suo assorbimento prima di utilizzare una crema emolliente. 11 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Effetti Indesiderati Possono essere sia di tipo locale che sistemico. Gli effetti indesiderati a livello cutaneo sono più frequenti in caso di applicazione al volto, per la maggiore sottigliezza della pelle, e nelle aree di intertrigine, a causa dell'occlusione e del conseguente maggiore assorbimento. Sono costituiti soprattutto da sensazione di bruciore, prurito, secchezza della pelle, ipopigmentazione, irsutismo, dermatite periorale, porpora, atrofia cutanea, rosacea, strie, teleangectasie. Con l'uso prolungato di un corticosteroide topico è possibile un effetto rimbalzo alla sospensione improvvisa della terapia, con peggioramento della psoriasi e, più raramente, con lo sviluppo della forma pustolosa. E' possibile inoltre lo sviluppo di tachifilassi, vale a dire una riduzione dell'efficacia dei corticosteroidi dopo ripetute applicazioni. Si preferisce pertanto utilizzarli in brevi cicli di trattamento ripetuti nel tempo, piuttosto che in modo continuo. In questo modo si sfrutta anche il cosiddetto "effetto riserva" vale a dire il prolungamento dell'azione dovuto al corticosteroide depositatosi nello strato corneo dopo ripetute applicazioni. Gli effetti sistemici, come la soppressione dell'asse ipofisi-surrene o l'iperglicemia, sono rari, ma pur sempre possibili quando si utilizzano i corticosteroidi più potenti per lunghi periodi di tempo o a dosi elevate. L'applicazione sotto bendaggio occlusivo aumenta il rischio di effetti indesiderati. Impiego in gravidanza I corticosteroidi topici sono considerati relativamente sicuri in gravidanza, ma non ci sono studi ben controllati. L'impiego in gravidanza è giustificato se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Prescrivibilità a carico del SSN: La prescrizione a carico del SSN è soggetta attualmente alla nota 88 che prevede la possibilità di ottenere i cortisosteroidi a carico del SSN solo per i pazienti affetti da patologie cutanee gravi e croniche (ad es. psoriasi, dermatite atopica). 12 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Principio attivo Forme topiche e dosaggi disponibili* Classe di potenza (OMS) Idrocortisone crema 0,5% I Clobetasone Butirrato crema 0,05% II Desametasone Sodio Fosfato unguento 0,2% II Desametasone Valerato crema 0,13% II Desonide crema/ soluzione cutanea 0,05% II Idrocortisone 17 Butirrato crema idrofila/ crema / unguento / emulsione cutanea / soluzione cutanea0,1% II Beclometasone-17,21Dipropionato crema 0,025% III Betametasone 17-Benzoato crema 0,025% crema/ emulsione cutanea/ gel 0,1% III Betametasone 17-Valerato 21- crema / unguento / emulsione cutanea 0,05% Acetato III Betametasone 17,21 Dipropionato crema / soluzione cutanea/ unguento 0,025% crema /unguento / soluzione cutanea 0,05% III Betametasone Valerato soluzione cutanea 0,05% crema / unguento/ schiuma cutanea/ emulsione cutanea 0,1% III Budesonide crema / unguento / soluz. cutanea 0,025% III Desossimetasone emulsione cutanea 0,25% III Diflucortolone Valerato crema / crema idrofoba / pomata 0,3% III Diflucortolone Valerato crema / crema idrofoba / unguento / soluzione cutanea = 0,1% III Fluocinolone Acetonide crema / pomata 0,025% III Fluocinonide Crema / gel / liquido dermatologico 0,05% III Fluocortolone Pivalato + Fluocortolone Caproato crema / crema idrofoba 0,25% + 0,25% III Fluticasone Propionato crema 0,05% / unguento 0,005% III Metilprednisolone Aceponato Crema/ crema idrofoba / unguento / soluzione cutanea 0,1% III Mometasone Furoato crema / unguento / soluzione cutanea 0,1% III Prednicarbato crema / crema lipofila / unguento / soluzione cutanea 0,25% III Alcinonide crema 0,1% IV Clobetasolo Propionato crema /unguento / schiuma cutanea 0,05 % IV Legenda: Gruppo I = deboli; Gruppo II = moderatamente potenti; Gruppo III = potenti; Gruppo IV= molto potenti 13 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Tazarotene Il tazarotene è un retinoide che viene convertito nella pelle nella sua forma attiva, l'acido tazoretico. Questo si lega selettivamente a specifici recettori dei retinoidi sulla membrana cellulare dei cheratinociti per essere poi trasportato nel nucleo, dove altera la trascrizione genica. Oltre all'azione antiproliferativa agisce anche come antinfiammatorio e normalizzatore della differenziazione dei cheratinociti. E' indicato nella psoriasi a placche di grado lieve-medio e viene spesso utilizzato in associazione ad un corticosteroide per ridurre l' irritazione cutanea. Il produttore ne controindica l'impiego nella psoriasi pustolosa e nella psoriasi esfoliativa. Viene scarsamente assorbito, ma il produttore ne sconsiglia comunque l'impiego su superfici corporee >10%. Inizialmente il gel va impiegato alla concentrazione più bassa (0,05%) passando poi alla concentrazione superiore (0,1%). Il prodotto va applicato solo sulle aree interessate, eventualmente proteggendo quelle circostanti le lesioni con una pasta a base di ossido di zinco. Va evitata invece l'applicazione nelle aree intertriginose, sul viso o sul cuoio capelluto. Il paziente deve essere istruito di lavarsi attentamente le mani dopo l'applicazione del gel per evitare l'involontario contatto del prodotto con gli occhi. Gli effetti del tazarotene possono perdurare per ulteriori 4 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il produttore sconsiglia una eccessiva esposizione al sole e a lampade abbronzanti quantunque in mani esperte possa essere utilizzato anche in associazione a raggi UVB o pUVA. Effetti indesiderati - Può provocare prurito, sensazione di bruciore, eritema, dolore alla cute e dermatite da contatto in un'alta percentuale di pazienti. Può provocare anche alterazioni del colore della pelle. Impiego in gravidanza. Come tutti i derivati della vitamina A non deve essere impiegato durante la gravidanza. Le pazienti devono pertanto essere informate della necessità di adottare un efficiente metodo contraccettivo e di eseguire un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento, da intraprendere durante il periodo mestruale. Il tarazotene non va utilizzato da donne che stanno allattando. Principio attivo Posologia Durata massima trattamento Massima estensione superficie corporea trattabile Tazarotene 1 applicazione al dì, alla sera 12 settimane 10% gel 0,05% - 0.1% RR classe A 14 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Catrame Il catrame minerale (coal tar) e il catrame vegetale sono stati a lungo impiegati per il trattamento della psoriasi, soprattutto in associazione alle radiazioni UV. Contengono una miscela di migliaia di composti e possono esserci pertanto differenze nell'attività biologica di prodotti di diversa origine. Il meccanismo d'azione non è noto, ma si è visto che il catrame riduce la sintesi del DNA nei cheratinociti e riduce la divisione cellulare. E' stato utilizzato a concentrazioni variabili dallo 0,5 al 10% in shampoo, unguenti, lozioni, nel trattamento sia della forma cronica a placche che nella psoriasi del cuoio capelluto. Attualmente l'impiego del catrame è stato largamente soppiantato dagli analoghi della vitamina D, non tanto per l'efficacia quanto perché molto più accettabili da parte dei pazienti, in quanto il catrame unge e macchia gli abiti ed è gravato da un cattivo odore. Ditranolo Anche il ditranolo (sinonimi: antralina, cignolina) appartiene ormai alla storia del trattamento della psoriasi, dopo essere stato a lungo un farmaco di riferimento. Attualmente non esistono preparazioni in commercio in Italia che lo contengono. Ha una efficacia inferiore a quella dei cortisonici e degli analoghi della vitamina D, quando utilizzato in monoterapia. L'esatto meccanismo d'azione non è noto; riduce la proliferazione dei cheratinociti, previene l'attivazione delle cellule T e ripristina la differenziazione cellulare, probabilmente agendo sui mitocondri. Sono stati impiegati due diversi schemi di trattamento: uno con unguento allo 0,1%, applicato con moderazione sulle lesioni per qualche ora, poi rimossi, e uno che prevede l'impiego di concentrazioni più alte di farmaco (fino al 2%) applicate per pochi minuti al giorno. Quest'ultimo regime richiede una precisa educazione del paziente per evitare fenomeni irritativi. Un altro svantaggio del ditranolo è il suo effetto colorante per la pelle, abiti e oggetti, che lo rende poco maneggevole, soprattutto in ambiente domestico. Acido salicilico Unguenti a base di acido salicilico sono da tempo impiegati nel trattamento della psoriasi. L'effetto cheratolitico è dovuto all'allentamento dei legami intercellulari e per la riduzione del pH dello strato corneo. Spesso l'acido salicilico viene associato ad altre sostanze come l'ossido di zinco (Pasta di Lassar), il ditranolo e il catrame. Nelle preparazioni con ditranolo e ossido di zinco, l'acido salicilico riduce l'ossidazione e la conseguente inattivazione del ditranolo ad opera dell'ossido di zinco. Commercialmente sono disponibili associazioni con corticosteroidi in cui l'attività del cortisonico 15 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 viene aumentata per il maggiore assorbimento cutaneo. L'attività del calcipotriolo risulta invece ridotta quando associato all'acido salicilico. In caso di fototerapia, l'unguento va applicato dopo l'esposizione alla radiazione UV in quanto l'acido salicilico blocca la radiazione stessa. Dopo applicazione su vaste aree del corpo o in soggetti con insufficienza degli emuntori sono possibili reazioni tossiche caratterizzate da nausea, vomito, tinnito e disturbi nervosi. Efficacia comparativa dei trattamenti topici Negli studi di confronto fra corticosteroidi (potenti e molto potenti) e analoghi della vitamina D si sono avuti risultati simili, ma i corticosteroidi si sono dimostrati più efficaci nella psoriasi del cuoio capelluto. I trattamenti combinati sono risultati più efficaci dei soli analoghi della vitamina D o dei soli corticosteroidi. Inoltre i corticosteroidi provocano meno effetti collaterali locali rispetto ai derivati della vitamina D, come irritazione cutanea e bruciore, con minore probabilità che i pazienti interrompano la cura. Gli analoghi della vitamina D si sono dimostrati più efficaci del catrame, mentre sono stati più contrastanti i confronti con il ditranolo. Un altro aspetto da considerare è la velocità con la quale i diversi trattamenti producono una risposta accettabile per il paziente. Trattamenti sistemici Nei pazienti con psoriasi di maggiore gravità i trattamenti topici, da soli, possono risultare insufficienti. In questi casi, oltre alla fototerapia con radiazioni UVB, alla fotochemioterapia con radiazioni UVA e psoraleni (methoxalen) si ricorre ad alcuni farmaci di uso sistemico. A metotrexato, ciclosporina e acitretina si sono recentemente aggiunti alcuni farmaci biologici. Metotrexato Il metotrexato (MTX) è un farmaco efficace nel trattamento delle diverse forme di psoriasi non rispondenti ad altri trattamenti ed ha un ruolo importante nonostante i suoi frequenti e pesanti effetti indesiderati. Inibisce la sintesi della diidrofolato reduttasi, l'enzima necessario per la sintesi dell'acido tetraidrofolico, a sua volta essenziale per la sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche. Il blocco enzimatico impedisce la replicazione del DNA e la divisione cellulare. Oltre all'azione antiproliferativa, particolarmente evidente quando il farmaco è utilizzato alle dosi più alte, ha anche azione antinfiammatoria già alle dosi comunemente impiegate nella psoriasi. Inibisce inoltre l'attivazione dei linfociti T. I suoi effetti si manifestano già dopo 7-14 giorni, ma sono richiesti 1-2 mesi prima che si ottenga l'effetto maggiore. 16 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Può essere associato ad altre forme di intervento come la fototerapia UVB, il regime pUVA , la ciclosporina, in quest'ultimo caso soprattutto in pazienti con artrite psoriasica. Effetti indesiderati Il 60-90% dei pazienti manifestano effetti indesiderati minori durante la terapia con MTX. La nausea è l'effetto indesiderato più frequente e può persistere per alcuni giorni dopo l'assunzione del farmaco. Possono inoltre manifestarsi vomito, diarrea, anoressia. Altri effetti indesiderati sono la stomatite, anemia e polmoniti. L'epatossicità del MTX può portare a fibrosi e cirrosi epatica. I pazienti vanno invitati a non bere alcolici per ridurre il rischio di tossicità epatica. Al metotrexato può essere associata la somministrazione di acido folico 1-5 mg/die (o di acido folinico) per ridurre l'incidenza di effetti indesiderati a livello di apparato GI, fegato e sangue. Interazioni con altri farmaci: sono possibili interazioni con farmaci che spiazzano il MTX dal legame con le proteine plasmatiche, come aspirina, FANS, sulfonamidi (es. ipoglicemizzanti orali, cotrimossazolo). Gravidanza. Il metotrexato è teratogeno e la gravidanza va evitata durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sospensione. Anche i pazienti di sesso maschile devono adottare metodi contraccettivi a causa dell'oligospermia e delle anomalie agli spermatozoi indotte dal farmaco. Le donne non devono allattare durante il trattamento. Vaccinazioni. I pazienti in trattamento con MTX devono essere informati di non effettuare vaccinazione con vaccini vivi. Di fondamentale importanza per il farmacista è che il paziente abbia ben compreso che la somministrazione del farmaco è settimanale e non giornaliera e che sia a conoscenza delle informazioni essenziali per un suo corretto utilizzo (vedi Tabella). 17 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 18 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Ciclosporina La ciclosporina è un potente immunosoppressore. Viene utilizzato soprattutto nella prevenzione del rigetto d'organo dopo un trapianto. La sua efficacia nella psoriasi è stata scoperta fortuitamente nel 1979 quando si osservò la remissione della malattia in un paziente affetto da artrite reumatoide in trattamento con colciclosporina per la sua patologia. Successivamente, numerosi studi ne hanno confermato l'utilità in diverse forme di psoriasi. Il farmaco si lega a particolari proteine plasmatiche (ciclofilline) e il complesso risultante inibisce l'enzima che attiva le cellule T, la calcineurina fosfatasi. Viene impiegata in brevi cicli di trattamento (fino a 3 mesi) durante i quali può indurre una rapida remissione della malattia, che può essere mantenuta poi con dosaggi di 3 mg/kg/die. Gli effetti ipertensivi e la nefrotossicità della ciclosporina ne limitano l'impiego ai soli casi resistenti ad altri trattamenti. Spesso è utilizzata in combinazione o a rotazione con basse dosi di methotrexate, acitretina o farmaci biologici; non viene invece utilizzata con la fototerarpia UVB per il rischio di sviluppare tumori cutanei. E' disponibile in commercio in forma originale e in forma modificata (microemulsionata). Quest'ultima garantisce un assorbimento più costante e meno influenzato dall'assunzione di cibo. Il passaggio da un prodotto all'altro richiede una supervisione medica. 19 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 La ciclosporina è metabolizzata dall'enzima ossidante CYP34A e la sua attività è pertanto aumentata dagli inibitori di questo enzima, come i macrolidi e il succo di pompelmo, mentre è ridotta dagli induttori enzimatici, come l'iperico (Hypericum perforatum). 20 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Acitretina L'acitretina è un retinoide per uso orale, principale metabolita dell'etretinato. Agli inizi degli anni '90 l'etretinato venne ritirato dal commercio, a causa della sua teratogenicità e della lunghissima emivita di eliminazione (120 giorni), per l'alta lipofilia. L'acitretina parve subito un valido sostituto, avendo una emivita relativamente breve (50 ore), utile soprattutto nelle pazienti in età fertile che non avrebbero dovuto attendere 2-3 anni dalla sospensione del trattamento prima di iniziare una gravidanza. Tuttavia, l'acitretina, nell'organismo, può essere riesterificata ad etretinato nel 50% dei pazienti, in modo abbastanza imprevedibile, per cui, di fatto, le restrizioni d'uso in donne di età fertile sono rimaste invariate. La trasformazione in etretinato è facilitata dall'assunzione di alcool, ma è stata riscontrata anche in pazienti che non consumavano bevande alcoliche. 21 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 22 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Farmaci biologici L'ultima tappa della ricerca farmacologica per il trattamento della psoriasi ( e dell'artrite psoriasica) porta ad alcuni farmaci biologici, costituiti o da anticorpi monoclonali (infliximab, ustekinumab) o proteine di fusione (etanercept). Altri due farmaci biologici, certolizumab e golimumab, sono attualmente autorizzati in Italia per il trattamento della artrite psoriasica ma non della psoriasi. I farmaci biologici non sono approvati invece per l'impiego in forme diverse dalla psoriasi a placche. Il loro impiego va riservato al trattamento di pazienti con forme di psoriasi resistenti o che non tollerano altri interventi, anche in considerazione del loro costo decisamente elevato. Molti altri farmaci biologici sono in fase di studio e potrebbero rendersi disponibili a breve. (La descrizione di questi farmaci è volutamente concisa poiché sono stati approfonditi nei moduli del 2014. Chi non li avesse conservati può farne richiesta alla Redazione). L'infliximab, un anticorpo monoclonale murino-umano, viene somministrato per infusione endovenosa lenta (almeno 2 ore, in ambiente ospedaliero). Agisce legandosi ad una citochina che costituisce un fattorechiave nei processi infiammatori, il Fattore di Necrosi Tumorale - alfa (TNF-α). A seguito di questo legame il TNF- α non può più interagire con il proprio recettore cellulare e la sua attività biologica viene inibita. E' efficace in molti pazienti con psoriasi e i suoi effetti cominciano a manifestarsi dopo 2 settimane. Induce remissioni di lunga durata (fino a 6 mesi), può essere associato a metotrexato e non ha effetti nefro ed epatotossici. Può indurre la formazione di anticorpi neutralizzanti a causa della sua componente murina, con conseguente perdita di efficacia nel tempo. L'etanercept è costituito dal dominio extracellulare del recettore p75 del TNF-α legato al frammento cristallizzabile (Fc) dell'immunoglobulina umana IgG1. L'etanercept funziona quindi come un recettore solubile ad alta affinità per il TNF-α, impedendone il legame al recettore naturale presente sulle cellule e, di conseguenza, riducendone fortemente l'attività biologica. Come l'infliximab può essere somministrato assieme al metotrexato. Rispetto all'infliximab ha il vantaggio di poter essere somministrato sottocute al domicilio del malato. E' particolarmente efficace nei pazienti con artrite psoriasica, dove il 73-87% dei pazienti hanno una riduzione dei segni e sintomi della malattia articolare dopo 12 settimane di trattamento. L'ustekinumab, un anticorpo monoclonale umano, inibisce invece l'attività delle interleuchine 12 e 23. La regolazione anomala di queste due interleuchine è stata associata a patologie immuno-mediate, come la psoriasi e l'artrite psoriasica. Entrambe le interleukine presentano nella loro struttura una proteina chiamata p40. L'ustekinumab impedisce il legame della proteina p40 con la proteina recettoriale presente sulla superficie delle cellule immunitarie. Effetti indesiderati - Tutti i 3 farmaci biologici qui considerati deprimono il sistema immunitario e possono pertanto provocare infezioni batteriche, virali o fungine o riattivare infezioni latenti, come TBC o HIV. Comuni sono le infezioni alle alte vie respiratorie, mal di testa, mialgie e le reazioni al sito di iniezione. Possono inoltre dare reazioni allergiche o da ipersensibilità ai siti di iniezione. 23 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Farmaci biologici utilizzati nel trattamento della psoriasi. 24 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Ruolo del farmacista per migliorare l'aderenza alla terapia Poiché la psoriasi è una malattia particolarmente impegnativa per il paziente dal punto di vista fisico, psicologico e sociale, ci si dovrebbe aspettare una elevata aderenza ai trattamenti, ma diversi studi non confermano questa ipotesi. La non-aderenza interessa circa il 40% dei pazienti con psoriasi. I trattamenti topici sono in genere meno graditi di quelli sistemici, ma la maggior aderenza ai trattamenti sistemici potrebbe anche essere dovuta al fatto che questi ultimi vengono utilizzati quando la malattia è più grave e influisce maggiormente sulla qualità di vita. Il medico svolge ovviamente un ruolo centrale per far sì che il trattamento venga effettuato correttamente: la qualità della relazione con il paziente e il suo coinvolgimento nella scelta del trattamento, sono fattori determinanti. Il trattamento dovrebbe essere il più semplice possibile, con una bassa frequenza di applicazioni/somministrazioni e una breve durata. Anche per il farmacista tuttavia possono esserci spazi importanti di intervento, innanzitutto nel rassicurare i pazienti. Alcuni infatti pensano che il trattamento sia inefficace e lo interrompono troppo precocemente; altri invece rinunciano al trattamento o lo attuano in modo insufficiente ritenendolo troppo aggressivo perché sperimentano qualche effetto indesiderato spiacevole. A volte si spaventano leggendo il lungo elenco di effetti indesiderati, avvertenze e controindicazioni presenti sul foglietto illustrativo di molti prodotti. Questi timori diventano adolescenti con psoriasi E' importante in questi topicamente, rispettando le quantità indicate dal medico, corticosteroidi sistemici. ancora maggiori nei genitori di bambini o ai quali sono prescritti corticosteroidi topici. casi rassicurarli che questi farmaci utilizzati non causano i problemi sullo sviluppo tipici dei Il paziente deve essere istruito anche sulle corrette modalità di impiego dei prodotti topici e avere una precisa idea della quantità di prodotto da utilizzare. A volte i pazienti con psoriasi non impiegano quantità adeguate di prodotto per timore degli effetti indesiderati Poiché in generale l'informazione su quanto prodotto topico utilizzare è carente o molto vaga nella maggior parte dei foglietti illustrativi, è stata introdotta la cosiddetta "unità falangetta" (Finger Tip Unit; FTU). Questa è definita come la quantità di crema o unguento estrusa da un beccuccio di 5mm di diametro e depositata sul dito indice, dalla piega cutanea distale alla punta del dito. Questa quantità corrisponde all'incirca a 500 mg di prodotto, mentre per trattare l'intera superficie corporea occorrono circa 30-40 g di prodotto. Una FTU serve generalmente per trattare una superficie corrispondente alle due facce di una mano, mentre è possibile correlare la superficie di altre parti del corpo al numero di FTU necessarie (vedi tabella). 25 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Viceversa, è importante verificare anche che il paziente stia utilizzando i farmaci prescritti nel rispetto delle dosi e dei tempi del trattamento, per evitare possibili effetti indesiderati. Qualora il trattamento non sia seguito perché scarsamente accettato dal paziente per il suo effetto cosmetico negativo, il farmacista può suggerire di provare eventuali altre formulazioni disponibili. Nel caso della terapia steroidea topica, è molto importante accertarsi che il paziente sia a conoscenza della necessità di sospenderla gradualmente, riducendo la dose o la frequenza delle applicazioni, per evitare una riacutizzazione della psoriasi I pazienti dimenticano molto velocemente le istruzioni fornite loro dai medici. Il farmacista può pertanto intervenire riprendendo queste informazioni sia in forma verbale che scritta, utilizzando un linguaggio adeguato alle capacità di comprensione del paziente. Le informazioni sulla terapia topica dovrebbero ricordare al paziente: di non coprire l'area su cui si è applicato un prodotto topico con vestiti o bendaggi troppo stretti e di non coprirli con pellicole trasparenti; di applicare i prodotti topici solo sulle lesioni psoriasiche e non sulle aree circostanti; di applicare gli emollienti solo dopo un'ora dall'applicazione di un prodotto attivo. Il farmacista può aiutare il paziente a conoscere i tempi di risposta ai diversi trattamenti e a nutrire aspettative realistiche rispetto alle terapie, ricordando che non esiste una cura definitiva della malattia, ma molti diversi trattamenti che possono portare ad un buon controllo della psoriasi. Il farmacista può anche ricordare al paziente l'importanza di aver cura di sé evitando il sovrappeso, il fumo, l'esposizione diretta alla luce solare o a fonti di luce UV (se questo interferisce con le terapie o se si è 26 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 rivelata una pratica nociva nel singolo caso), i traumi fisici alla pelle, l'uso eccessivo di bevande alcoliche e, per quanto possibile, gli stress emotivi. Può rispondere ai pazienti in cerca di terapie alternative ricordando che al momento non ci sono diete che abbiano dimostrato una qualche utilità, compresa una dieta ricca in acidi grassi omega-3 . Infine, il farmacista può indicare al paziente siti internet dove trovare maggiori informazioni o avere la possibilità di contattare altre persone che convivono con lo stesso problema. 27 SIDS – Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia 2015 Bibliografia AIFA, Trattamento della psoriasi con farmaci sistemici in italia. Resoconto sull'andamento del programma Psocare, agosto 2005 - settembre 2008, 3° Rapporto 2008, Anonimo: Acitretin, a new retinoid, Drug Therapeutics Bulletin 1993;31:19 75-76 doi:10.1136/dtb.31.19.75 Anonimo: Promoting compliance in psoriasis, Pharmaceutical Journal, 2011; 286: 139 |URI:11067727 Anonimo: Tazarotene. Un retinoide topico per la psoriasi. Drug Therapeutics Bulletin (Ed. It.)1999;8: 47-48 Canadian Psoriasis Guidelines Committee. Canadian Guidelines for the Management of Plaque Psoriasis , June 2009, http://www.dermatology.ca/psoriasisguidelines. 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The assessment and management of psoriasis, NICE clinical guideline 153, October 2012 Nestle FO et al, Psoriasis, N Engl J Med 2009;361: 496-509. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Infliximab) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Daivonex (Calcipotriolo) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Enbrel (Etanercept) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Neo Tigason (Acitretina) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Sandimmun (Ciclosporina) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Sandimmun Neoral (Ciclosporina microemulsione) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Silkis (Calcitriolo) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Stelara (Ustekinumab) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Ticlapsor (Tacalcitolo) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Zorac (Tazarotene) Richards Hlet al., Adherence to treatment in patients with psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2006 Apr;20(4):370-9. 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