Le difese dell'ospite nei confronti degli
agenti eziologici di malattie da infezione
Difese aspecifiche
Immunità specifica
o acquisita
Barriere fisiche e chimiche umorale e cellulo-mediata
Immunità innata
Naturale
Attiva
anticorpi o
linfociti
sensibilizzati
prodotti dopo
un'infezione
Passiva
passaggio di
anticorpi al
feto attraverso
placenta o
colostro
Artificiale
Attiva
Passiva
ottenuta in
seguito a
vaccinazione
ottenuta per
trsferimento
di anticorpi o
cellule immuni
Cellule coinvolte nella risposta immunitaria
* Cellule della linea monocito-macrofagica; CNS: sistema nervoso centrale
Cellule coinvolte nella risposta immunitaria
TCR: recettore del linfocita T; DTH: ipersensibilità ritardata
Cellule coinvolte nella risposta immunitaria
Leucociti
Neutrofili
Citochine e chemochine
Fattore
Fonte
Principale bersaglio
Funzione
Citochine
proteine, prodotte da
cellule linfoidi e non, che
stimolano e regolano la
risposta immunitaria
Chemochine
piccole proteine (circa
8.000 Da) associate alla
risposta infiammatoria
* Una o più cellule della linea
monocito-macrofagica
GM-CSF=fattore di stimolazione
granulocito-macrofagico;
GRO=oncogène correlato alla
crescita; Ig=immunoglobulina;
IL=interleuchina; IP=proteina
interferonica alfa; MCP=proteina
che attrae i monociti;
MIP=proteina infiammatoria
macrofagica; NK=natural killer;
PMN=leucociti polimorfonucleati;
RANTES=molecola secreta da
linfociti T normali, regolatrice
dell’attivazione; TNF=fattore di
necrosi tumorale
Barriere e meccanismi aspecifici di difesa
Meccanismi di difesa aspecifici:
fattori solubili
Fattore
Funzione
Fonte
Immunità Innata
Attraverso il riconoscimento
di componenti o prodotti
microbici (PAMP, pathogenassociated molecular pattern)
da parte di recettori (Toll e
Toll-like) presenti su cellule
dell’organismo (es. macrofagi
nei mammiferi) viene attivata
la produzione di peptidi ad
attività antimicrobica (defensine, istatine, ecc.) e, nei
mammiferi,
di
citochine
(interleuchine) ed altri fattori
che controllano l’inizio della
immunità acquisita.
Toll-like receptors (TLR) e PAMP
LPS = lipolisaccaride
GPI = glicofosfoinositolo
RSV = virus respiratorio sinciziale
CD14 e MD-2 sono proteine accessorie necessarie per la
funzione di TLR4. TLR2 funziona in associazione con altri
TLR (TLR1 e 6). Il gruppo CpG non metilato è frequente nel
DNA batterico.
Difese aspecifiche: Fagocitosi
Nei fagociti (neutrofili e
monociti nel sangue, macrofagi
nei tessuti) vengono attivati
diversi sistemi antimicrobici,
ossigeno-indipendenti (es.:
lisozima, enzimi proteolitici) o
ossigeno-dipendenti (es.: sistema
mieloperossidasico, H2O2 )
Fattori antifagocitari batterici
- Interferenza con la chemiotassi
- Inibizione della fagocitosi
Microrganismi i cui componenti di superficie ostacolano la
fagocitosi
Fattori antifagocitari batterici
- Produzione di catalasi (degradazione di H2O2)
- Produzione di lisine anti-fagociti (leucocidine, ecc.)
- Capacità di sopravvivere e/o moltiplicarsi nei macrofagi:
Inibizione della fusione fagolisosomica
(Legionella spp., Mycobacterium tuberculosis, Chlamidia
spp.)
Resistenza agli enzimi lisosomiali
(Salmonella typhimurium, Coxiella spp., Ehrlichia spp.,
Mycobacterium leprae, Leishmania spp.)
Adattamento alla replicazione intracellulare
(Listeria spp., Francisella spp., Rickettsia spp.)
Difese aspecifiche: Complemento
Sistema polimolecolare di proteine sieriche con attivazione “a cascata” che
svolge un ruolo importante nei meccanismi difensivi dell’organismo
Cascata complementare
Sistema di attacco alla membrana
(a) struttura tubulare, a ciambella (C5b,6,7,8,9) che si inserisce
nella membrana della cellula bersaglio a formare pori
transmembrana con successiva lisi; (b) fotografia al
microscopio elettronico che evidenzia i fori visti di lato (frecce) e
dall’alto (triangoli)
Linfociti T
Linfociti
TH (helper)
assicurano coordinamento e funzioni delle
altre cellule immunocompetenti (Ci)
TS (suppressor)
regolano (sopprimono) attività di altre Ci
TC (citotossici)
uccidono cellule bersaglio
TD (ipersensibilità ritardata)
coordinano attività di macrofagi e altre
cellule ematiche nelle risposte di tipo
ritardato (IV tipo)
TR (regolatori)
controllano equilibrio tra potenziamento e
soppressione delle risposte immunitarie
Linfociti B
proliferano e maturano in plasmacellule
che producono anticorpi
Cellule NK
uccidono le cellule bersaglio
Antigeni
Sostanze estranee (non self) che
possiedono determinanti antigenici
o epitopi in grado di stimolare il
sistema immunitario (produzione
di anticorpi o di cellule - linfociti
specifici) ed in grado di reagire con
tali prodotti
- Immunogenicità: capacità si stimolare il sistema immunitario
- Reattività: capacità di reagire con anticorpi o linfociti
Per essere antigeni le molecole devono avere una certa complessità
chimica (eterogeneità) ed una certa dimensione molecolare
Proteine
PM minimo ≥10.000 Da
Polisaccaridi PM minimo ≥50.000 Da
Lipidi e Acidi nucleici
Apteni, fungono da antigeni solo
in certe condizioni se legati a molecole più complesse (carriers)
PM=peso molecolare Da=daltons
Antigeni
Antigeni T-indipendenti (TI)
Attivano direttamente i linfociti B, o in modo aspecifico
generalizzato (TI-1, mitogeni, es. LPS) o in modo specifico (TI-2,
es. molecole altamente ripetitive: polisaccaridi capsulari e della
parete, flagellina, ecc.)
Inducono solo la produzione di IgM
Non si instaura memoria immunologica
Antigeni T-dipendenti (TD)
Attivano i linfociti B attraverso la cooperazione dei linfociti T
helper (es. proteine, polisaccaridi coniugati a proteine, ecc.).
Inducono una risposta anticorpale primaria o secondaria,
Memoria immunologica
Microrganismi o loro prodotti,
in genere, sono ottimi antigeni TD
Apteni
Sostanze non self, non
immunogene, ma in grado
di reagire con anticorpi
specifici
Determinanti antigenici
a basso PM
Anticorpi (Immunoglobuline)
Glicoproteine prodotte da plasmacellule (linfociti B) nei confronti
di epitopi e capaci di legarsi ad essi
Struttura delle Immunoglobuline (Ig)
Ponti disolfuro intracatena: domini
Regione costante: proprietà fisiologiche
(legame al complemento, citofilia, passaggio
della placenta); Regione variabile: sito
combinatorio complementare ad un epitopo
(riconoscimento e legame di un epitopo)
Specificità di legame: interazioni deboli non
covalenti (legami idrogeno, forze di van der
Waals, forze elettrostatiche)
Anticorpi e classi anticorpali
Classi anticorpali
IgG
- in tutti i liquidi biologici
- anticorpi più abbondanti ed importanti
IgM
- anticorpi circolanti
- recettori su linfociti B
- primi anticorpi a comparire
Classi anticorpali
IgD
IgA
- anticorpi secretori delle mucose
IgE
- recettori su linfociti B
Anticorpi attivi nei confronti
di vermi intestinali
Anticorpi delle allergie
(anafilassi, atopia)
anticorpi citofili, si legano a
mastociti (liberazione di
istamina e amine vasoatttive
Proprietà chimico-fisiche e fisiologiche
delle Ig umane
Teoria della
selezione clonale
Nell’organismo sono presenti
milioni di linfociti B (e T) che
presentano, come recettori di
membrana, anticorpi (IgD o
IgM) o recettori (TCR) diretti,
ognuno, nei confronti di uno
specifico epitopo
La teoria spiega la capacità
dell’organismo di rispondere a
milioni di diversi antigeni
(epitopi) sconosciuti in
precedenza, cioè mai venuti a
contatto prima con il sistema
immunitario dell’individuo
Immunità anticorpale o umorale
Stimolazione T-dipendente
di un linfocita B
Interazione tra macrofagi,
linfociti T-helper e linfociti B
Macrofago ⇒ Fagocitosi ⇒
Digestione e rielaborazione dell’Ag
⇒ Presentazione dell’Ag sulla
membrana del macrofago in
associazione a molecole del sistema
di istocompatibilità (MHC II)
APC (antigen presenting cell) ⇒
Attivazione di linfociti TH2
(interleuchine 2,4,5,6,10,13) ⇒
interazione con linfocita B
(recettore di superficie specifico) ⇒
proliferazione di linfociti B specifici
(espansione clonale) ⇒
differenziazione in plasmacellule
(anticorpi) e cellule memoria
La riposta immunitaria umorale:
produzione di anticorpi circolanti
La risposta primaria compare dopo una fase di latenza di alcuni giorni (4-7);
segue la produzione logaritmica prima di IgM, poi di IgG specifiche. Dopo un
certo tempo (circa 15 giorni) si raggiunge un “plateau”, poi si ha un declino. Si
instaura la “memoria immunologica”. Al secondo contatto con lo stesso antigene,
si ha una risposta secondaria (risposta anamnestica), più rapida, più intensa, più
“affine”, più duratura, caratterizzata dalla produzione di sole IgG (nel siero), ma
anche di IgA che vengono trasferite sulle mucose.
Funzioni della risposta immune umorale
Neutralizzazione
di esotossine e
virus
a) Effetti di una
esotossina
dimerica
su una cellula
b) Neutralizzazione
della tossina da
parte dell’anticorpo
specifico
c) Anticorpi
specifici
neutralizzano
l’infettività virale
prevenendo
l’attacco del virus
alla cellula ospite
Funzioni della risposta immune umorale
Opsonizzazione
(a) il fagocita si lega al
microrganismo
mediante recettori
non specifici
(b) i fagociti posseggono
recettori per Fc di Ab
(aumentata fagocitosi
in presenza di Ab)
(c) fagociti posseggono
recettore per C3b
(aumentata fagocitosi in
caso di attivazione di C)
(d) massima attività
fagocitaria (Ab+C3b)
Ab = anticorpi
Fc = frammento cristallizzabile
C3b = frammento del
complemento (C)
Funzioni della risposta immune umorale
Citotossicità anticorpo-dipendente (ADCC)
Cellule NK
(a) posseggono recettori
specifici per Fc di
Ab (FcR)
(b) Ab si legano a FcR e
agli antigeni verso
cui sono diretti
esposti su cellule
bersaglio
(es. infettate da virus)
(c) lisi delle cellule
bersaglio
Attività mediate da anticorpi
Attività mediate da anticorpi
Immunità cellulo-mediata
Macrofago ⇒
Fagocitosi (virus o
cellula infetta) ⇒
Digestione e
rielaborazione dell’Ag
⇒ Presentazione dell’Ag
(MHC II) ⇒ Attivazione
linfociti TH1 CD4 (IL-2,
IFN-γ)
Cellula infetta ⇒
Presentazione dell’Ag
(MHC I) ⇒ Attivazione
linfociti T citotossici
(CD8) ⇒ distruzione
cellule infette
Immunità cellulo-mediata
Cellula infetta
Presentazione
dell’antigene in
associazione con
MHC di classe I
Antigeni prodotti
all’interno di una
cellula ospite
(virus, parassiti
intracellulari),
rielaborati, esposti
sulla superficie e
riconosciuti dal
TCR di linfociti
T CD8
(citotossici)
Immunità cellulo-mediata
T CD8
uccide una
cellula bersaglio
riconoscimento
specifico (TCRepitopo/MHC I)
Produzione di
perforine (pori) e
granzimi
(attraverso i pori
entrano nella cellula
bersaglio e inducono
apoptosi)
a volte produzione
Ligando Fas
→interazione con
Fas→apoptosi
Difese nei confronti delle infezioni batteriche
Difese nei confronti delle infezioni virali
Difese nei confronti delle infezioni
fungine e parassitarie
antifungine
antiparassitarie
Principalmente immunità
cellulo-mediata
Immunità umorale e
cellulo-mediata,
complemento, macrofagi
Soggetti con deficit di questa
immunità molto suscettibili
alle infezioni fungine
Macrofagi attivati
fondamentali per
l'eliminazione del fungo
Molti anticorpi prodotti
IgE, eosinofili, mastociti:
anti-parassiti intestinali
(vermi)