Isoimmunizzazione in
gravidanza
1. Rhesus (Rh) immunizazione
2. Sensibilizzazione ad altri antigeni
eritrocitari
3. Immunizzazione piastrinica
Genetica dell’antigene Rh
(1)
• Antigene Rh è determinato da un
complesso di geni costituiti da 8 alleli:
CDe, cde, cDE, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE
• Il genotipo è indicato da una copia di geni
CDe/cde
Genetica dell’antigene Rh
(2)
• Il locus genetico è sul braccio corto del
cromosoma 1, costituito da 2 strutture distinte ed
adiacenti l’una all’altra
RhCcEe
RhD
Un gene codifica Cc ed Ee ed uno D
• Gli individui D-Negativi mancano del gene RhD su
entrambi i cromosomi (delezione del gene D)
Isoimmunizzazione
• Individuo mancante dell’antigene D (Rh Negativo)
esposto all’antigene può immunizzarsi
0,25 mL di sangue Rh Positivo
• Immunizzazione clinicamente significativa richiede
due esposizioni all’antigene
Risposta immune primaria (IgM)
Seconda esposizione
Risposta immune
secondaria (IgG)
Incidenza Rh Negativo
• Bianchi
• Neri
• Asiatici e Indiani Americani
15%
5-8%
1-2%
Una donna europea Rh Negativa ha una
probabilità dell’85% di sposare un uomo
Rh Positivo:
60% eterozigote (Dd)
40% omozigote (DD)
Fattore Rh di bambino di
Madre Rh Negativa e
Padre Rh Positivo Omozigote
d
Dd
d
D
D
Dd
Dd
Dd
40%
Fattore Rh di bambino di
Madre Rh Negativa e
Padre Rh Positivo Eterozigote
d
Dd
d
D
d
dd
Dd
dd
30%
Senza conoscere il genotipo del padre una donna Rh
Negativa ha la probabilità del 70% di avere un figlio Rh
Positivo
3 circostanze causano
isoimmunizzazione Rh in gravidanza
1. Il feto deve avere eritrociti Rh Positivi e
la madre eritrociti Rh Negativi
2. Un numero sufficiente di eritrociti fetali
deve entrare nella circolazione materna
3. La madre deve avere una
immunocompetenza a produrre anticorpi
diretti contro l’antigene D
0,25 mL di sangue Rh Positivo
possono dare immunizzazione
• Può non avvenire per passaggio trasplacentare di maggiori
quantità
• Fattori di tolleranza :
 alto livello di corticosteroidi nel sangue materno
 tolleranza immunologica dello stato gravidico
 antigeni fetali del gruppo ABO incompatibili con la
madre (eritrociti distrutti da anticorpi anti A/B)
 interazione allelica tra i vari geni; gli eritrociti con
genotipo CDe/cde esprimono meno l’antigene D
degli eritrociti con genotipo cDe/cde (C condiziona
espressione di D)
Emorragia transplacentare
feto-materna
I GR fetali hanno accesso alla circolazione
materna durante la gravidanza ma
soprattutto al parto determinando
immunizzazione nel 15-50%
dei casi
Fattori favorenti
- taglio cesareo
- secondamento manuale
- revisione uterina postpartum
- gravidanza multipla
Test di Kleihauer
• Unico test che permette
di determinare gli
eritrociti fetali nel
sangue materno e la
loro %
• Nell’esempio: 11% di
eritrociti fetali
equivalenti a 450 cc di
sangue fetale
Situazioni cliniche che determinano
immunizzazione
•
•
•
•
•
•
Aborto spontaneo (> 6 sett.)
Aborto indotto
Gravidanza extrauterina
CVS, amniocentesi
III trimestre
Trasfusione di GR non comp.
Parto
15-50%
3%
5%
1%
3-5%
1,6%
55-80%
Rh Immunoglobuline
• Introdotte nel 1968 con riduzione drastica
dell’incidenza di immunizzazione ma non
eliminata
 protezione temporanea (immunizzazione passiva)
 inefficace in certe pazienti o condizioni
 violazione di protocolli
• Somministrazione passiva di anticorpi che
prevengono la sensibilizzazione attiva per
soppressione della risposta immune anticorpomediata
Protocolo di protezione
• Somministrare RhIG
- entro 72 dall’evento
- alla 28.a settimana
In tal modo l’incidenza di immunizzazione si è
ridotta allo 0.3%
• Dosaggio
- 300μg
- >300μg nel caso di
emorragia trasplacentare massiva o trasfusione con Gr
non compatibili
RhD Negativa-Ab negativa
Padre RhD Positivo
Padre RhD Negativo
Paternità certa
No Ab screening
28 settimane-Ab neg
Ab screening mensile (RhIG 300 μg)
Parto
Rh Neonato
Rh Negativo
Rh Positivo
RhIG
300 μg
entro 72 ore
Emorragia eccessiva
Test di Kleihauer
RhIG adeguate (10 μg/ml)
RhD Negativa - Ab Positiva
Risposta immune primaria (IgM)
Presenza di AgRhD fetale
Risposta secondaria
Passaggio trasplacentare di IgG
Complesso Ag-Ab
Emolisi
Anemia
Prodotti di degradazione
Emolisi fetale
Anemia
• Se il processo emolitico è modesto il feto
può compensare l’anemia lieve
aumentando la produzione di eritrociti
• Se l’anemia è severa, causa
Idrope fetale
Morte
Due processi combinati portano all’idrope fetale (1)
Emolisi profusa
Anemia severa
Scompenso cardiaco ad
alta gettata
Cardiomegalia
Effusione pericardica
Due processi combinati portano all’idrope fetale (2)
Anemia severa
Eritropoiesi
placenta – fegato
La produzione epatica
di proteine è
compromessa
Feto ipoprotidemico
Idrope
RhD Negativa-Ab Positiva
Titolo >1:4
Padre RhD Positivo (omo-etero)
Padre RhD Negativo
Paternità certa
Normale sorveglianza
Titolo ≤ 1:8
Titolo > 1:8
Titolo anti-D mensile
Ecografia mensile
Amniocentesi seriate (‘60-’90)
Ecografia seriata (’90)
Flusso Cerebrale media (2000)
Funicolocentesi (’80)
Padre RhD Positivo eterozigote
Fattore Rh fetale : DNA su amniociti
RISCHIO!
Amniocentesi seriate – Rilevazione
bilirubina
• Liley (’61): determinato
densità ottica del
normale LA
• La bilirubina causa uno
shift nella densità
spettrofotometrica con
un picco alla lunghezza
d’onda 450 mm
• ΔOD450 è usato per
stimare l’emolisi fetale
Ecografie seriate – Rilevazione segni
indiretti di anemia fetale
• Versamento
pericardico
• Epato-spenomegalia
• Iperplacentosi
• Edema del sotocute
• Ascite
Ecografie seriate
Segni di anemia
Amniocentesi per ΔOD450  L/S
Zona 1
Zona 2
Amniocentesi
Amniocentesi
2-4 sett
1 sett
Zona 3
Funicolocentesi
Ht ≥ 30%
Ht < 30%
Rivalutazione
Trasfusione
Velocità sistolica nella
cerebrale media
Trasfusione fetale. Intravasale
Sopravvivenza (345/411)
84%
Feti non idropici
94%
Feti idropici
74%
Perdita fetale 1-3%
x ogni procedura
Trasfusione fetale. Intraperitoneale
Usata dal 1961 al 1983
Sopravvivenza (29/44)
66%
Conclusioni
• L’immunoprofilassi ha ridotto al minimo questa
complicanza della gravidanza
• Gli interventi di diagnosi e cura dei casi attuali
portano ad una cura completa in molti casi
• Modello storico molto interessante da percorrere
per le malattie fetali
Potenziare tecniche non invasive
Non desidere dal curare