ADME
ASSORBIMENTO
DISTRIBUZIONE
METABOLISMO
ESCREZIONE
METABOLISMO
o BIOTRASFORMAZIONE
La biotrasformazione trasforma il
farmaco di origine, in composti più
polari, per facilitare l’escrezione del
farmaco con le urine e con le feci
FEGATO
Il Farmaco assorbito dal tratto GI raggiunge il fegato tramite la
vena porta, qui può andare incontro a:
METABOLISMO
il farmaco viene metabolizzato
ad opera di enzimi epatici, in tal
modo viene facilitata la sia
escrezione tramite le urine e le
feci
ESCREZIONE
DEI FARMACI
NELLA BILE
Il farmaco dal fegato passa ai
dotti biliari (bile), al coledoco,
all’intestino tenue (duodeno). La
bile può essere nuovamente
riassorbito. Si realizza il circolo
ENTERO EPATICO che prolunga
la permanenza del farmaco
nell’organismo e di qui la sua
durata d’azione
ASSORB
IMENTO
METABOLISMO
FASE I
FARMACO
FASE II
IL FARMACO VIENE
TRASFORMATO
NEL FEGATO
(BIOTRASFORMA
ZIONE) E RESO
INATTIVO,
POLARE; PER
1 FACILITARNE
L’ESCREZIONE.
IL FARMACO PUO’
ESSERE
CONVERTITO IN
2 METABOLITI
MENO ATTIVI
RISPETTO AL
FARMACO DI
ORIGINE.
IL FARMACO PUO’
ESSERE
CONVERTITO IN
METABOLITI PIU’
3 ATTIVI
RISPETTO AL
FARMACO DI
ORIGINE
(BIOATTIVAZION
E, es
PROFARMACO)
Reazioni di fase I
Reazioni di fase II
Reazioni cataboliche
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Reazioni di sintesi
CONIUGAZIONE
Inattivante (dà origine
a metaboliti inattivi)
Attivante (dà origine a
metaboliti
reattivi,
talvolta tossici)
Generalmente
inattivante (dà origine
a prodotti inattivi)
FEGATO
METABOLIZZAZIONE
Principio attivo
1
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE
RIDUZIONE
IDROLISI
Metaboliti di fase I
-OH
-COOH
-NH2
-SH
Reazioni di fase II
CONIUGAZIONE
2
Metaboliti coniugati
ESCREZIONE
Reazioni di fase I
Reazioni cataboliche
OSSIDAZIONE:
idrossilazione aromatica
idrossilazione in catena laterale
deaminazione
N-ossidazione
N-idrossilazione
RIDUZIONE:
azoriduzione
nitroriduzione
alcool deidrogenasi
glutatione reduttasi
IDROLISI:
idrolisi di esteri
idrolisi di amidi
I farmaci più liposolubili saranno più soggetti a questo tipo di reazioni
Reazioni di fase I
OSSIDAZIONE:
idrossilazione: pentobarbital, acetanilide, difenilidantoina
dealchilazione: diazepam, fenacetina
deaminazione: amfetamina
sulfossidazione: cloropromazina
RIDUZIONE: sulfasalazina, cloramfenicolo
IDROLISI: aspirina, fenacetina, procainamide
OSSIDAZINE
Il reticolo endoplasmatico liscio contiene un
importante gruppo di enzimi ossidativi noti
come “OSSIDASI A FUNZIONE MISTA” o
“MONO-OSSIGENASI” i quali richiedono:
1. NADPH
2. O2
Citocromo P450
METABOLISMO OSSIDATIVO
Reazioni di fase I
Costituito da una serie di isoenzimi localizzati
microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio
sulle
membrane
principalmente a livello epatico
e/o in tessuti extraepatici: tratto gastrointestinale
renale, polmonare,
cute e SNC
Tutte le isoforme enzimatiche del citocromo P450 sono proteine
contenenti un gruppo eme
Il citocromo P450 → famiglia di circa 60 geni
l’attività dei sistemi farmaco-metabolizzanti varia su base genetica
(polimorifismi genici)
Gli isoenzimi sono stati suddivisi in famiglie e sottofamiglie, in base alla
somiglianza strutturale nella sequenza aminoacidica, ed indicati con il
prefisso CYP: primo numero indicante la famiglia, una lettera indicante la
sottofamiglia ed un secondo numero indicante il singolo isoenzima
Citocromo P450
METABOLISMO OSSIDATIVO
Il P450 contenente il Ferro
ferrico (Fe3+) si lega al
farmaco (DH), riceve un
elettrone
dall’enzima
NADPH-P450 riduttasi che
riduce il Ferro a Fe2+, si
combina
con
l’ossigeno
molecolare, un protone e un
secondo
elettrone
per
formare
il
complesso
Fe2+OOH-DH.
Il
gruppo
(FeO)3+ estrae un atomo di
idrogeno
da
DH
con
formazione di un paio di
radicali liberi dalla breve
durata,
liberazione
dal
complesso
del
farmaco
ossidato
(DOH)
e
rigenerazione
dell’enzima
P450.
Reazioni di fase II
Reazioni di sintesi
CONIUGAZIONE a glucuronide
esteri glucuronidici
amidi glucuronidiche
CONIUGAZIONE A PEPTIDE
reazione con glicina
METILAZIONE
N-metilazione
O-metilazione
ACETILAZIONE
CONIUGAZIONE A SOLFATO
Reazioni di fase II
GLUCORONIDAZIONE: Acido salicilico, cloramfenicolo
METILAZIONE: norepirefrina
ACETILAZIONE: procainamide, isoniazide
CONIUGAZIONE CON GLICINA: acido para-aminosalicilico
METABOLISMO ED EMIVITA
PLASMATICA
Tra le caratteristiche cinetiche, quelle che
rivestono maggiore interesse dal punto di
vista farmacologico e clinico sono:
formazione di metaboliti attivi;
l’emivita plasmatica del farmaco di origine e
dei suoi metaboliti attivi.
METEBOLISMO OSSIDATIVO DEL
DIAZEPAM
Ossidrilazione
(CYP3A4)
TEMAZEPAM
(normison)
DIAZEPAM
(valium)
N-demetilazione
(CYP2C19 e CYP3A4)
DESMETILDIAZEPAM
Ossidrilazione
(CYP3A4)
OXAZEPAM
(serpax)
CLASSIFICAZIONE DELLE
BENZODIAZEPINE
Classe
Composti
Categoria
di emivita
Composti
Pronordiazepam
-simili
Bromazepam
Clorazepam
Prazepam
Clordesmetildiazepam
Flurazepam
Clordiazepossido
Desmetildiazepam
Diazepam
Medazepam
Pinazepam
Breve
Lorazepam
Composti
Oxazepam-simili Oxazepam
Temazepam
Lunga
Caratteristiche comuni
Metaboliti attivi con emivita di
eliminazione
>
di
40
ore.
Dopo trattamento prolungato si può
avere accumulo dei composti attivi
anche con un’unica somministrazione
giornaliera
Intermedia
Breve
Intermedia
Emivita di eliminazione < di 24 ore.
I metaboliti attivi hanno un’emivita
di eliminazione inferiore a quella
del composto di origine
Nitro-BDZ
Flunitrazepam
Nitrazepam
Intermedia
Emivita di eliminazione di 24-48
ore
Triazolo-BDZ
Triazolam
Alprazolam
Brevissima
Intermedia
I metaboliti attivi hanno un’emivita
< =al composto d’origine
Tienodiazepine
Clotiazepam
Breve
Emivita d’eliminazione < a 24 ore.
Non è chiara la presenza di
metaboliti attivi
DURATA D’AZIONE DELLE
BENZODIAZEPINE
LUNGA
INTERMEDIA
Clorazepam
Clordiazepossido
Diazepam
Flurazepam
Quazepam
Alprazolam
Estazolam
Lorazepam
1-3 giorni
10-20 ore
Temazepam
BREVE
Oxazepam
Triazolam
3-8 ore
PARACETAMOLO
metabolizzato principalmente a livello epatico con formazione di
metaboliti inattivi (una modesta attività glucuronidasica e di
sulfoconiugazione può aversi già a livello della parete intestinale).
24 ore si ritrovano nelle urine percentuali comprese tra 1'80 ed il
95% della dose somministrata, sottoforma di:
paracetamolo immodificato (5%);
glucuronoconiugati (60-80%);
solfoconiugati (20-30%);
cisteina-mercapto-coniugati (4%).
Una frazione di paracetamolo viene idrossilata con formazione di
N-acetil-benzochinonimina, un metabolita altamente reattivo che
reagisce con i gruppi sulfidrilici.
A dosi normali di paracetamolo la N-acetil-benzochinonimina reagisce con il
gruppo sulfidrilico del glutatione, formando un complesso non tossica.
A dosi elevate di paracetamolo, il metabolita si forma in quantità sufficienti a
indurre deplezione del glutatione epatico; in queste condizioni aumenta la
reazione con i gruppi sulfidrilici delle proteine epatiche con possibilità di
necrosi epatica.
Tali lesioni possono essere prevenute dalla somministrazione di donatori di
sulfidrili come acetilcisteina, cisteamina o glutatione.
Il metabolismo del paracetamolo può essere influenzato dal digiuno e dalla contemporanea
assunzione di alcool, che ne aumentano la tossicità epatica.
METABOLITI DI FARMACI
FARMACOLOGICAMENTE ATTIVI
PROFARMACI
FARMACI il cui
composto progenitore
è privo di attività.
Il farmaco
somministrato diventa
farmacologicamente
attivo solo dopo
essere stato
metabolizzato
Alcuni METABOLITI possono avere effetti
farmacologici simili al composto progenitore (BDZ)
EFFETTI TOSSICI
Alcuni metaboliti sono responsabili di effetti tossici
(PARACETAMOLO)
ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI
LEVODOPA
Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della
dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene
nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni
dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene
somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori
periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata
prima di raggiungere il SNC.
Levodopa
decarbossilasi
DOPA
CODEINA
Analgesico oppiaceo (contenuto nell’oppio) che esplica la sua
azione antidolorifica dopo trasformazione nell’organismo in
morfina.
ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL
ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi
epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato,
fosinoprilato, ramiprilato.
FARMACO
paracetamolo
ATTIVO
FARMACO
ATTIVO
Metabolita
- attivo
Metaboliti
intermedi
attivi
Metabolita
TOSSICO
FARMACO
INATTIVO
FARMACO
ATTIVO
FARMACO
ATTIVO
PROFARMACI
Metabolita
+ attivo
Farmaco
INATTIVO
BDZ
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o
ELIMINAZIONE (metabolismo)
PRESISTEMICO o FIRST PASS EFFECT
PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE SI HA LA
RIMOZIONE DEL FARMACO AD OPERA DEL FEGATO
I farmaci somministrati per os devono
attraversare il sistema portale prima di
raggiungere la circolazione sistemica. Se il
farmaco va incontro ad un’estrazione epatica
(clearance epatica) molto elevata, solo una
piccola frazione del farmaco immodificato
riuscirà a raggiungere la circolazione sistemica
per esplicare un effetto sistemico
se il farmaco va incontro ad un esteso metabolismo epatico di
primo passaggio, la dose da somministrare per via orale dovrà
essere superiore a quella endovenosa
Es: gli anestetici locali se somministrati per os vengono
metabolizzati ed inattivata in sede epatica (eliminazione
presistemica o effetto di primo passggio). L’uso di questi farmaci
prevede solo somm parenterali che permette di evitare il filtro
epatico prima di raggiungere la circolazione sistemica
L’effetto di primo passaggio influenza la biodisponibilità. ↑
l’eliminazione presistemica di un farmaco somministrato per via
orale, ↓ è la biodisponibilità del farmaco
BIODISPONIBILITA’
indica la FRAZIONE (%) del farmaco immodificato
che raggiunge la circolazione sistemica. (quando si
somministra un farmaco per os, solo una parte della dose
somministrata compare nel plasma)
DOSE ORALE
TRATTO G.I.
DOSE I.V.
CIRCOLAZIONE
SISTEMICA
DISTRIBUZIONE
PERIFERICA
FEGATO
ORGANO BERSAGLIO
CLEARANCE
RECETTORE
EFFETTO
I farmaci somministrati per os devono attraversare il sistema portale prima
di raggiungere la circolazione sistemica. Se il farmaco va incontro ad
un’estrazione epatica (clearance epatica) molto elevata, solo una piccola
frazione del farmaco immodificato riuscirà a raggiungere la circolazione
sistemica per esplicare un effetto sistemico
FATTORI CHE MODIFICANO IL
METABOLISMO DI UN FARMACO
FATTORI LEGATI AL FARMACO
Liposolubilità e idrosolubilità
FATTORI NON LEGATI AL FARMACO
Sesso: il metabolismo è maggiore nel maschio che non nella femmina
Patologie concomitanti
Età
Assunzioni di altri farmaci (induttori e inibitori del P450)
Cibo: la carne alla brace attiva il sistema enzimatico microsomiale epatico
causando aumento del metabolismo della teofillina
Variabilità genetica (Polimorfismo genico)
Escrezione di sostanze idrofile e idrofobe
FARMACO
ATTIVO
Sostanza
polare
BIOTRASFORMAZIONI
NEGLI ANZIANI
Diminuzione perfusione
epatica; diminuzione attività
ed inducibilità enzimi epatici
Minore eliminazione presistemica;
biotrasformazione più lenta di alcuni
farmaci
BIOTRASFORMAZIONI NEI
NEONATI--BAMBINI
NEONATI
Ridotta attività di
glucuronazione e Ndealchilazione nel neonato
Ridotta clearance di alcuni farmaci (acido
acetilsalicidico, fenobarbital, fenitoina,
caffeina)
Peso del fegato aumentato,
relativo al neonato
Maggiore clearance epatica di diversi
farmaci nel bambino (CBZ, teofillina,
fenobarbitale)
INDUZIONE ED INIBIZIONE
ENZIMATICI
I
sistemi
farmaco-metabolizzanti
stimolati
possono
essere
(indotti)
o viceversa inibiti
FARMACO
ATTIVO
-
FARMACI
CIBO
+
+
CONTAMINANTI
AMBIENTALI
farmaco
INATTIVO
farmaco
INATTIVO
autoindottore
FARMACO
ATTIVO
INDUZIONE ENZIMATICA
Gli induttori enzimatici aumentono l’attività degli enzimi
metabolizzanti, ciò determina una riduzione dei livelli serici di un dato
farmaco
Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in
maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere
individuato anche entro i primi due giorni di terapia, generalmente
occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque
anche dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina,
che ha una emivita relativamente breve, induce gli enzimi più
rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al
contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se è
determinata da un induttore con emivita più lunga.
CLASSI DI INDUTTORI ENZIMATICI MICROSOMIALI
Sulla base delle loro differenze nel profilo degli effetti biologici
induttivi, la maggior parte di questi agenti può essere posta in uno dei
seguenti tre gruppi principali:
1. IL TIPO FENOBARBITAL
2. IL TIPO IDROCARBURI POLICICLICI
3. IL TIPO DEGLI STEROIDI ANABOLICI
1. La somministrazione di FENOBARBITAL aumenta il metabolismo dei
farmaci, da parte degli enzimi microsomiali, a 4 livelli:
1. AUMENTO DELLA MASSA TOTALE DI FEGATO
2. AUMENTO DELLE PROTEINE MICROSOMIALI
3. AUMENTO DELL’ATTIVITA’ SPECIFICA DEGLI ENZIMI
4. AUMENTO DELLA QUANTITA’ DELLA NADPH E DELLA
QUALITA’ DEL CITOCROMO P-450
2. IL TIPO IDROCARBURI POLICICLICI
(3-METILCOLANTRENE)
Vi sono 3 differenze generali fra gli effetti induttivi del
fenobarbital e quelli del 3-metilcolantrene
1. IL 3-METILCOLANTRENE provoca una stimolazione
più selettiva degli enzimi epatici, cioè, aumenta il metabolismo
di pochi substrati
2. IL 3-METILCOLANTRENE aumenta la quantità di
citocromo P450 ma non modifica la quantità della NADPH
3. la latenza fra l’esposizione ed il massimo di induzione
enzimatica è dell’ordine di ore per il 3-metilcolantrene e di
giorni per il fenobarbital
3. IL TIPO DEGLI STEROIDI ANABOLICI
Il tempo necessario per il massimo di induzione enzimatica da parte
degli STEROIDI ANABOLICI è diverso da quello degli altri gruppi.
Infatti, mentre il 3-metilcolantrene provoca il massimo effetto in
12-24 ore ed il fenobarbital in 2-3 giorni, gli steroidi anabolici
richiedono 2-4 settimane
Inoltre, la somministrazione degli steroidi anabolici non è
accompagnata da significativi effetti sul peso del fegato o sul
contenuto di proteine microsomiali
Gli steroidi, per di più, non aumentano notevolmente la quantità di
citocromo P-450 nei microsomi del fegato
ALCUNI FARMACI CHE
PROVOCANO INDUZIONE
ENZIMATICA
AUTOINDUTTORI
Alcool
Fenobarbital
Fenilbutazone
Aloperidolo
Pentobarbital
Probenecid
Antistaminici
Pesticidi
Benzene
Barbiturici
Prednisone
DDT insetticidi
Meprobamato
Probenecid
Cloropromazina
Fenacetina
Promazina
Pentobarbital
Fenilbutazone
Protossido
d’azoto
Esobarbital
Rifampicina
Clorofenolato
Griseofulvina
Imipramina
Nicotina
Uretano
FENITOINA
CBZ
desametazone
INIBIZIONE ENZIMATICA
I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire
reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinicamente
rilevante.
Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un
citocromo P450 (CYP), tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica
senza essere substrato dell’enzima.
La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. Il
ketoconazolo e l’itraconazolo, ad esempio, possono inibire quasi
completamente il CYP3A4 anche a concentrazioni molto basse. Anche
l’eritromicina è un potente inibitore del CYP3A4, ma per un motivo
differente; si lega con legame covalente all’enzima e lo inattiva in modo che
l’effetto persista anche dopo che il farmaco è stato eliminato.
L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano
concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere dopo poche ore
dall’assunzione). L’effetto dell’inibizione sul metabolismo di un altro farmaco
perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore.
Tuttavia , nonostante che l’inibizione insorga rapidamente, la comparsa
dell’effetto clinico conseguente (generalmente una reazione tossica) può
essere più ritardata.
L’inibizione enzimatica generalmente termina più rapidamente rispetto
all’induzione enzimatica.
ALCUNI FARMACI CHE
PROVOCANO INIBIZIONE
ENZIMATICA
Allopurinolo
Cimetidina
Androgeni
Eritromicina
Anticolinesterasici
Ciprofloxacina
Clofibrato
Ofloxacina
Cloramfenicolo
Enoxacina
Clorpromazina
Contraccettivi orali
Disulfiram
IMAO
Sulfaniluree
D-tiroxina
Warfarina
VARIABILITA’ GENETICA
Soggetti diversi rispondono in modo diverso alla stesso
farmaco somministrato alla stessa dose
Rischio di sviluppare Reazioni Avverse o non ottenere nessun
beneficio da trattamento farmacologico:
ETÀ DEL PZ
FZ RENALE/EPATICA
STILE DI VITA (FUMO, ALCOOL)
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
FATTORI EREDITARI CHE CONDIZIONANO CINETICA E
DINAMICA DEL FARMACO (VARIABILITA’ GENETICA)
Farmacogenetica
Scienza emergente sviluppatasi dal Progetto
Genoma Umano
Il Progetto Genoma Umano
(HGP)
Inizia nel 1990
1990→
→conclusa nel 2003
Obiettivi del Progetto
Identificare i 30.000 geni presenti nel DNA umano
Determinare le sequenze dei 3 miliardi di basi che
costituiscono il DNA umano
Archiviare queste informazioni in database
Farmacogenetica
LA
FARMACOGENETICA
STUDIA
LE
VARIABILITA’
INDIVIDUALI
NELLA
RISPOSTA
AL
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
DOVUTA
A
FATTORI
GENETICI EREDITARI
Si propone di identificare sogg. Geneticamente
predisposti
a
differenze
nella
risposta
farmacologica e ad effetti collaterali
Farmacogenetica
I farmaci attualmente sul mercato sono diretti solo verso l’1%
dei geni
Difficile prevedere l’esito terapeutico nel singolo individuo
Le variazioni nella risposta del pz ai farmaci risulta essere un
problema terapeutico significativo
1/3 degli individui ottiene beneficio dalla terapia
nei 2/3 dei casi
- nessuna risposta
- gravi effetti collaterali e/o farmaco non bene
tollerato
Negli Stati Uniti le reazioni avverse da farmaci nei pz
ospedalizzati vengono stimati in 2 milioni per aa, con centomila di
esse fatali
(Lazarou J. et al. Incidence of adverse drug reaction in hospitalizated patients. A metaanalysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200-1205).
Single Nucleotide Polymorphisms
(SNPs)
Differenze nella risposta a farmaci mediate da un largo numero
di enzimi, ciascuno dei quali è prodotto da uno specifico gene
Molti di questi geni sono POLIMORFICI nella popolazione, ed
alcune varianti genetiche producono enzimi con diversi livelli di
attività metabolica o attività in processi che determinano l'efficacia
e/o la tossicità di un certo farmaco
SNPs = scambio di un singolo nucleotide che si verifica
nell’1% della popolazione in una particolare posizione
della sequenza di DNA
Progetto Genoma Umano = 99,9% del genoma è identico negli individui.
Ogni 300 nucleotidi si verifica un SNP
1% degli SNPs hanno importanza biologica
Distribuzione
SNPs
in relazione al cromosoma
Gli SNPs sono collocati in sedi diverse del cromosoma
Possono essere presenti:
Modifiche a livello degli esoni
Variazione a livello degli introni
± pr
pr non completa
pr non funzionale
Modificazioni
patologiche
> o < affinità con induttori
difficoltà di splicing corretto
< affinità con altre pr
Fattori
di rischio
sono la causa di
malattia
SNPs
sono la causa di
predisposizione
a malattia
Fattori
di rischio
Variabilità
individuale
Farmacogenetica: studia i polimorfismi che
modificano la risposta al farmaco
(recettori-canali
ionici, trasportatori, enzimi farmaco-metabolizzanti)
Citocromo P450
METABOLISMO OSSIDATIVO
Reazioni di fase I
Costituito da una serie di isoenzimi localizzati
microsomiali del reticolo endoplasmatico liscio
sulle
membrane
Il citocromo P450 → famiglia di circa 60 geni
l’attività dei sistemi farmaco-metabolizzanti varia su base genetica
(polimorifismi genici)
Gli isoenzimi sono stati suddivisi in famiglie e sottofamiglie, in base alla
somiglianza strutturale nella sequenza aminoacidica, ed indicati con il
prefisso CYP: primo numero indicante la famiglia, una lettera indicante la
sottofamiglia ed un secondo numero indicante il singolo isoenzima
Distribuzione CYP450
CYP 2D6
2%
CYP 2A6
4%
other
7%
CYP 3
31%
CYP 1A2
13%
CYP 1A6
8%
CYP 2C6
6%
CYP 2E1
13%
CYP 2C11
16%
CYP 3
CYP 2C11
CYP 2E1
CYP 2C6
CYP 1A6
CYP 1A2
CYP 2A6
CYP 2D6
other
Contributo Metabolico
CYP450
hepatic only
CYP 2C9
10%
CYP 1A2 other
3%
2%
CYP 3A4
CYP 2D6
CYP 2C9
CYP 1A2
other
CYP 3A4
55%
CYP 2D6
30%
also small intestine
Citocromo P4502D6
(CYP2D6)
Ampiamente studiato, la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico
Nella popolazione almeno due fenotipi: metabolizzatori lenti (PM) e
metabolizzatori rapidi (EM)
Il più importanti isoenzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo
Quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale),
catalizza l’ossidazione di più di 30 farmaci (antidepressivi triciclici,
neurolettici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi)
Presente in concentrazioni minori anche nel cervello
Ex1 Il polimorfismo genetico può spiegare la variabilità nella risposta clinica di soggetti diversi
alla stessa dose di codeina. L’enzima CYP2D6 converte la codeina in morfina. Alcuni di quei
pazienti che non riescono ad ottenere un miglioramento della sintomatologia algica con la codeina
sono metabolizzatori lenti per il CYP2D6, incapaci di trasformare il farmaco nel suo più potente
metabolita.
Ex2 antidepressivi triciclici correlati strutturalmente all’amitriptilina, come ad es imipramina e
nortriptilina, vengono tutti idrossilati in posizione 2 dall’enzima CYP2D6 con formazione di
metaboliti inattivi. Differenze geneticamente determinate nella capacità metabolica determinano
l’ampia variabilità dell’emivita di questi composti (ad es. da 18 fino a 93 ore per la nortriptilina
negli adulti) e possono in parte spiegare la variabilità nella risposta clinica e nella comparsa di
effetti collaterali tra i diversi pazienti .
Citocromo P4502C9
(CYP2C9)
E’ stata dimostrata l’esistenza di polimorfismo genetico
Più rappresentato della sottofamiglia del CYP2C
Responsabile del metabolismo dell’S-warfarina ( l’idrossilazione
dell’S-enantiomero, farmacologicamente più potente dell’enantiomero
R)
↑ Frequenza dei polimorfismi del CYP2C9 → associati a scarso
metabolismo della warfarina. I soggetti portatori di
varianti
alleliche costituiscono un sottogruppo di pazienti che presentano
difficoltà nell’induzione della terapia warfarinica, richiedono dosi più
basse del farmaco e sono potenzialmente esposti ad un maggiore
rischio di complicazioni emorragiche rispetto ai soggetti con attività
metabolica normale
Il CYP2C9 è coinvolto inoltre nelle reazioni di idrossilazione di
numerosi FANS, quali diclofenac, ibuprofene, acido mefenamico,
piroxicam e tenoxicam, nonché di altri farmaci di una certa
importanza, quali ad esempio tolbutamide e fenitoina
Citocromo P4502C19
(CYP2C19)
4 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico
Il 3-5 % dei Caucasici e l’8 %-23 % degli Orientali è privo di
tale isoenzima in seguito ad una mutazione genetica
E’ stata dimostrata l’esistenza di polimorfismo genetico relativo
al farmaco antimalarico proguanile. Il profarmaco inattivo viene
biotrasformato a cicloguanile attivo dal CYP2C19. Nei soggetti PM
per tale enzima, l’azione antimalarica del farmaco può essere quindi
notevolmente diminuita o assente
Il CYP2C19 catalizza il metabolismo degli antidepressivi
imipramina, amitriptilina, clomipramina, citalopram e moclobemide,
così
come
quello
del
diazepam,
del
desmetildiazepam,
dell’omeprazolo, del proguanil, e della mefenitoina
L’attività dell’enzima sembra essere sensibile all’età. Questo
potrebbe spiegare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di
citalopram, nei soggetti anziani rispetto ai più giovani
Citocromo P4501A2
(CYP1A2)
10-15 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico
Farmaci metabolizzati:
antidepressivi triciclici, il
paracetamolo, la fenacetina, le metilxantine, quali caffeina
(che viene utilizzata quale marker nei test di fenotipizzazione)
e teofillina, ed ancora clozapina, tacrina, ecc.
Non evidenziata l’esistenza di polimorfismo genetico, la
sua attività varia notevolmente da individuo ad individuo. In
particolare è stato dimostrato che l’attività del CYP1A2 è più
elevata nelle donne e nei soggetti di razza nera rispetto agli
uomini ed ai soggetti di razza bianca
Il fumo di sigaretta, alcuni alimenti quali broccoli e
cavoletti di Brussel, o ancora i cibi cotti alla brace, possono
indurre l’attività del CYP1A2. L’effetto induttore del fumo
spiega anche perché i soggetti fumatori richiedono dosi
maggiori di teofillina, substrato di tale enzima
Citocromo P4503A4
(CYP3A4)
Sottofamiglia del CYP3A composta da almeno 4 geni
Il più importante espresso sia nel fegato che nell’intestino
Finora non è stata dimostrata l’esistenza di alcun polimorfismo genetico
Substrati del CYP3A4:
ATC (amitriptilina, clomipramina, imipramina)
BDZ (alprazolam, midazolam, triazolam)
Ca-antagonisti (nifedipina, felodipina, diltiazem,
verapamil)
ANTIBIOTICI (eritromicina, claritromicina,
dapsone)
ANTISTAMINICI (terfenadina, astemizolo)
Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo:
Ormoni endogeni- 6b-idrossilazione di cortisolo, testosterone e desametasone
Antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo)
Antibiotici macrolidi (eritromicina claritromicina troleandromicina) e la cimetidina
Polimorfismi genetici di alcuni recettori
e loro rilevanza clinica
Recettore (difetto genetico)
Rilevanza clinica
Androgeni
Risposta alla terapia antiandrogenica
Recettore delle sulfuniluree (SUR)
Iperinsulinismo Infantile, diabete (1)
β2-Adrenocettori (mutazioni missense)
Alterata risposta ad antiasmatici;
mortalità nell’insufficienza cardiaca
Canali del potassio (mutazioni missense) Sindrome del QT lungo (LQTS)
Canali del sodio (mutazioni missense)
Sindrome del QT lungo (LQTS)
Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1