UNIVERSITÀ DEGLI STUDI “G. d’ANNUNZIO”
CHIETI - PESCARA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Dietistica
Gammopatie Monoclonali
Dr.ssa Francesca Santilli
Anno Accademico 2008-2009
Definizione
Sono
disordini
linfoproliferativi
cronici
caratterizzati dalla produzione di elevate
quantità di catene immunoglobuliniche di tipo
monoclonale che determinano una tipica
alterazione del tracciato elettroforetico
plasmatico ed urinario (Componente M)
ELETTROFORESI SIEROPROTEICA
• Questo esame misura le quantità dei
diversi tipi di proteine presenti nel sangue,
calcolandone sia il peso in grammi sia il
valore percentuale rispetto alle proteine
totali.
ELETTROFORESI SIEROPROTEICA
• La metodica si basa sul fatto che le varie
proteine hanno peso e dimensioni diverse,
quindi sottoposte a elettroforesi migrano in
posizioni diverse e si raggruppano per tipo.
Dalla rappresentazione grafica di questi dati si
ottiene un tracciato caratteristico, il cui aspetto
fornisce informazioni preziose.
• A seconda del tipo di proteina aumentata, è
possibile sospettare diverse situazioni.
A seconda di quale delle frazioni aumenta,
si effettuano diagnosi diverse.
L'albumina aumenta nei casi di
disidratazione, mentre diminuisce in caso
di rapida idratazione, iperidratazione,
alcolismo cronico, gravidanza, uso di
contraccettivi orali, in caso di tumori,
sindrome nefrosica, patologia tiroidea,
prolungata immobilizzazione, digiuno
prolungato, malassorbimento,
malnutrizione, stati catabolici cronici.
Alfa 11-globuline
• Le alfa 1 globuline aumentano in
gravidanza, terapia contraccettiva,
malattie infettive, malattie infiammatorie
croniche, infarto del miocardio, neoplasie.
Esse diminuiscono nella sindrome
nefrosica, nella sclerodermia.
Alfa 22-globuline
• Le alfa 2 globuline aumentano nelle
infezioni acute batteriche, nei traumi, in
seguito ad interventi chirurgici, nella
sindrome nefrosica, nell'infarto, nelle
neoplasie e nella sindrome di Down.
Diminuiscono, invece, nelle epatiti virali e
nelle pancreatiti.
Beta globuline
• Le beta globuline aumentano in
gravidanza, nella cirrosi epatica, nella
sindrome nefrosica, nella
macroglobulinemia, nelle
dislipoproteinemie. Esse diminuiscono
nelle enteropatie essudative e nella
atrasferrinemia.
Gamma globuline
• Le gamma globuline comprendono le cinque frazioni di
immunoglobuline (IgA, IgM, IgG, IgD, IgE). L'aumento della
frazione g può essere policlonale (aumentano tutte le
immunoglobuline) oppure monoclonale (aumenta un solo tipo
di globulina).
• C'è aumento policlonale nell'epatopatia cronica, nelle infezioni
congenite, nelle infezioni batteriche acute e croniche, nelle
parassitosi intestinali, nelle neoplasie, nelle malattie
autoimmuni e nella tossicodipendenza.
• C'è invece aumento monoclonale nel mieloma multiplo, nel
plasmacitoma, nella leucemia plasmacellulare, nella malattia
cronica da crioglobuline.
• Gammopatie monoclonali "benigne" sono associate a
infiammazioni croniche, processi infettivi, tubercolosi,
osteomieliti e si riscontrano spesso anche in pazienti con
protesi valvolari cardiache.
Le immunoglobuline del siero comprendono 5 classi:
· IgG
· IgA
· IgM
· IgD
· IgE
Come struttura generale, ogni molecola di immunoglobuline è costituita da 2
catene pesanti legate fra loro e da 2 catene leggere (ciascuna legata ad una catena
pesante). La classe di ogni immunoglobulina è definita dalla catena pesante (Y per
le IgG, a per le IgA, δ per le IgM, d per le IgD, e per le IgE). Le due catene leggere
sono di tipo k o di tipo λ.
MONOCLONALITA’
In condizioni fisiologiche le molecole
immunoglobuliniche sono diverse fra loro.
Infatti oltre a comprendere 5 diverse classi,
all'interno della stessa classe la porzione
variabile è presente in innumerevoli
combinazioni pari al numero dei differenti
antigeni che ne hanno indotto la sintesi. In
condizioni fisiologiche le immunoglobuline
sono quindi policlonali, perché generate da
una
popolazione
eterogenea
di
plasmacellule, tutte diverse fra loro, cioè
policlonali
MONOCLONALITA’
Nelle gammopatie monoclonali, invece, nel midollo
osseo si accumulano plasmacellule tutte identiche in
quanto originate tutte da un'unica plasmacellula madre
che è andata incontro ad un processo di proliferazione.
Queste plasmacellule costituiscono un clone e sono
quindi monoclonali. Tutte le plasmacellule del clone
producono la stessa immunoglobulina, con la
stessa struttura chimica. Questa si accumula nel siero
e dà origine alla componente monoclonale
Elettroforesi
siero-proteica
che mostra componente
monoclonale
in
regione
gamma
Classificazione
Malattie associate con la produzione di componente monoclonale (o
proteina M)
Produzione maligna o incontrollata
Mieloma multiplo
Macroglobulinemia di Waldenström
Linfoma maligno
Amiloidosi primitiva
Malattia delle catene pesanti (l, a e m)
Benigna o produzione stabile
Gammapatia monoclonale benigna
Malattia cronica delle emoagglutinine a freddo
Proteine M transitorie
Occasionale associazione con carcinoma, malattie della pelle o del tessuto
connettivo, infezione da virus dell’immunodeficienza umana, malattia di
Gaucher e molte altre condizioni.
Mieloma Multiplo
E’ una malattia tumorale ad elettiva
localizzazione midollare, caratterizzata
dalla proliferazione elettiva di
plasmacellule, che nel 90% dei casi
produce grandi quantità di
Immunoglobuline
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sono necessari per visualizzare quest'immagine.
Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73
Criteri diagnostici

Cellule monoclonali nel midollo >10% o la presenza di
un plasmocitoma diagnosticato alla biopsia

Proteine monoclonali nel sangue e nelle urine


Criteri CRAB (almeno 1):
 Ipercalcemia (C)
 Insufficienza renale (R)
 Anemia (A)
 Lesioni ossee (B)
N.B. Tutti i criteri sono richiesti per la diagnosi
Criteri diagnostici
E’ possibile fare diagnosi anche:
In assenza del picco monoclonale o se
l’evidenza di osteolisi o del plasmocitoma
sono i soli criteri presenti se ho >30% di
cellule patologiche alla biopsia
In presenza di altre disfunzioni d’ organo
(solo se posso riferirle con certezza alla
malattia)
Clinica
 Dolori Ossei: Secondari alle lesioni osteolitiche
conseguenti alla proliferazione midollare dei nidi
plasmacellulari
 Ipercalcemia
 Reni: Nefropatia uratica, Nefropatia Ipercalcemica,
Amiloidosi renale, Glomerulosclerosi
 Anemia, Neutropenia, Piastrinopenia
 Emorragie cutanee da Amilodosi
 SNC: Poliradicolopatia da compressione, polineuropatia da
amiloidosi, localizzazioni mielomatose nel SNC
 Sindrome da iperviscosità: Cefalea, vertigini, acufeni,
parestesie, sonnolenza, epistassi, insufficienza cardiaca
congestizia
Lesioni Osteolitiche in corso di MM
Mieloma multiplo: nell'amiloidosi la lingua
mostra macroglossia e una profonda
ulcera sulle superfici superiore e laterale
anteriore. Il fondo dell’ulcera ha l’aspetto
cereo tipico della deposizione amiloide
Esami Diagnostici
 Elettroforesi sieroproteica: Picco monoclonale in regione
gamma
 Elettroforesi Urinaria
 Ricerca proteina di Bence Jones urinaria (dimeri di catene
leggere delle Ig)
 Immunofissazione
 Profilo bioumorale: Ipercalcemia, IRC, VES elevata,
Iperuricemia
 RX sistema Scheletrico
 Aspirato midollare e BOM
 b2M sia urinaria che plasmatica
Aspirato Midollare: La maggior parte delle cellule
presenti sono plasmacellule atipiche.
Biopsia ossea. Anche se le
plasmacellule si vedono nella
parte più alta a sinistra, gli
osteoclasti (le cellule
multinucleate all’interfaccia del
tessuto intertrabecolare osseo)
sono le cellule responsabili del
riassorbimento osseo intorno
alle lesioni osteolitiche
sezione renale che mostra stampi
acidofili di proteine del mieloma che
bloccano i tubuli renali. È presente
una circostante reazione gigantocellulare e una fibrosi interstiziale.
nefrocalcinosi. Nel tessuto fibrotico renale sono presenti depositi di calcio
spezzati, irregolari, colorati con ematossilina
Varianti Cliniche
 Mieloma non secernente: è in grado di
produrre ma non di secernere
 Mieloma micromolecolare: produce e secerne
solo le catene leggere delle Ig
 Mieloma non secernente non producente
 Plasmocitomi solitari dell’osso: Localizzazione
singola sia alla biopsia sia con gli esami
radiologici; la lesione solitaria deve essere
associata alla presenza di un basso contenuto
di proteine patologiche sia nel plasma che
nelle urine. La biopsia ossea mostra normale
numero di plasmacellule. Nessuna disfunzione
correlata al mieloma
STADIAZIONE(Durie-Salomon)
Stadio
I
Bassa massa cellulare con Hb>10,
Ca<10.5, Assenza di lesioni all’ Rx, Bassa
proteina M, IgG<5, IgA<3,Proteinuria<4
Stadio
II
Massa cellulare intermedia; la clinica si
caratterizza per la presenza di alterazioni
intermedie tra I e III
Stadio
III
Hb<10, Ca>10.5, Lesioni ossee, Livelli
elevati di proteina M con IgG>7, IgA>5,
Proteinuria >12
STADIAZIONE(Durie-Salomon)
•
Và ricordato inoltre che i pazienti
vengono divisi in :
Gruppo A : Creatinina <2 mg/dl
Gruppo B: Creatinina >2 mg/dl
• La classificazione può essere arricchita
di significato e di potere di stadiazione se
ai parametri precedenti si aggiungono i
dati della RM e della PET
FATTORI PROGNOSTICI
-Stadio I: b2M <2.5 mg/dl
-Stadio II: b2M >2.5 <5 mg/dl
-Stadio III: b2M >5 mg/dl e Alb >3 g/dl
-Stadio IV: b2M >5 mg/dl e Alb <3 g/dl
International myeloma staging group:
-Stadio I :b2M <3.5 mg/dl e Alb <3.5 g/dl
-Stadio II: b2M >3.5 mg/dl e Alb <3.5 g/dl o b2M
3.5 -5.5mg/dl
-Stadio III:b2M >5.5mg/dl
SWOG :
Terapia di combinazione orale
• I pazienti diagnosticati di recente rispondono
meglio alla associazione di prednisone con
talidomide rispetto al solo prednisone (la
risposta viene valutata attraverso la riduzione
della proteina M sia nelle urine che nel plasma)
• Il miglioramento dell’ approccio farmacologico
consente una maggiore preparazione del
paziente al trapianto
• La maggiore complicanza è lo sviluppo della
TVP (profilassi con eparina)
• Alternativa è il VAD (vincristina, Adriamicina,
desametasone)
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Kylie RA. et al. N Engl J Med. 2004;351:1860-73
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Mitchell BS. N Engl J Med 2003;348:2597
MGUS
La sua incidenza è pari all’1% nella
popolazione oltre i 50 anni e può
raggiungere il 3% oltre i 60 anni.
L’evoluzione a MM è possibile ma si
osserva solo nel 10% dei casi.
La maggior parte dei pazienti resta
stabile per molti anni
Bladé J, N Engl J
Med
2006;355:276570.
MGUS (Criteri Diagnostici)
•
•
•
•
•
Livelli sierici ed urinari di proteine
monoclonali basse (IgG sieriche<3mg/dl,
IgA sieriche <2mg/dl, catene k e l
<1mg/24h)
Plasmacellule monoclonali <10%
Livelli plasmatici normali di Ca, Hb, Cr
Nessuna lesione ossea
Nessuna evidenza della malattia da
catene leggere
Bladé J, N Engl J Med
2006;355:2765-70.
Follow-up
Il paziente affetto da MGUS deve eseguire
Elettroforesi ed immunofissazione da siero
almeno 3 volte l’anno nel primo anno dalla
diagnosi e quindi 1-2 volte all’anno a
partire dal secondo anno.
In caso la componente M fosse maggiore di
3 g/dl si procede alla ricerca delle lesioni
mielomatose