Orticaria cronica: indagini utili e le più recenti terapie
Sabato 3 Marzo 2007
Salvatore Tripodi
U.O.S. Dip. di Allergologia Pediatrica
Ospedale “S. Pertini”- Roma
L’addome è la tomba del medico
come
L’orticaria è la tomba dell’allergologo
Classificazione dell’orticaria:
criterio temporale
• Acuta: durata < 6 settimane
• Cronica continua: eruzione
quotidiana di durata > 6 settimane
• Cronica intermittente: ripetuti episodi
di orticaria cronica intervallati da
almeno 1 settimana di completo
benessere (ancora controverso)
(Greaves MW, Allergy 2000; 55: 309-320)
Epidemiologia nell’infanzia
Acuta: frequentissima ma prevalenza non
nota con certezza.
Cronica-intermittente: prevalenza non nota.
Solo il 5% dei pazienti con orticaria cronica
che afferiscono ad un un centro inglese di
riferimento per l’orticaria ha <16 anni.
Prevale
dopo
l’adolescenza;
sesso
femminile.
Acuta + Cronica-intermittente: 4,4 - 7,5%
(Greaves MW, Allergy 2000; 55: 309-320)
Sackesen C et al. The Etiology of Different Forms of Urticaria in
Childhood
Pediatric Dermatology 2004;21(2):102–108
•
•
•
Due o più sottotipi di orticaria possono coesistere nello stesso paziente
Così come alcune forme, per es. quella fisica, può anche essere cronica
Nella forma classificata come orticaria cronica spontanea non sono evidenti i
fattori scatenanti
Patologie/sindromi NON più classificate come orticaria
Malattie correlate all’orticaria per ragioni storiche:
o Orticaria pigmentosa (mastocitosi)
o Orticaria vasculitica
o Orticaria familiare da freddo (vasculite)
o Angioedema non istaminergico (angioedema ereditario)
Sindromi che possono essere associate all’orticaria/angioedema:
o sindrome di Muckle-Wells
o sindrome di Schnitzler
o sindrome di Gleich
o sindrome di Well
ORTICARIA VASCULITICA
Eruzione orticarioide caratterizzata istologicamente da una
vasculite. (rarissima!)
Le lesioni sono:
•“fisse” e durano dai 3 ai 7gg .
•urenti e dolorose.
•purpuriche o francamente vasculitiche
• si accompagnano a pomfi eritematosi e raramente a lesioni
bollose.
In via di regressione lasciano esiti eritematosi, desquamativi o
purpurici.
Se presente l’angioedema può esitare in un aspetto ecchimotico
con lesioni desquamative o purpuriche.
Questa forma non risponde agli antistaminici.
 Terapia steroidea
INTERESSAMENTO SISTEMICO:
Collagenopatia
75% articolazioni
30% app.renale
25% app. gastroenterico
20% app.polmonare
10% app.oculare
Orticaria da agenti Fisici
•Rappresenta il 15% delle forme di orticaria cronica
nell’adulto
Kobza-Black 1996 Clin Exp Dermatol
•Rappresenta il 29.5% delle forme di orticaria cronica
recidivante nel bambino
Brunetti 2001 RIAIP
Si possono associare tra loro 2 o più forme fisiche di
orticaria.
Dermografismo (orticaria factitia)
Orticaria da freddo
FREQUENTE ANCHE NEL BAMBINO: 3-5% DELLE
ORTICARIE FISICHE; 2-8% DI TUTTE LE
ORTICARIE CRONICHE.
FORME DIVERSE; LA PIÙ FREQUENTE
E’ LA FORMA ACQUISITA IDIOPATICA.
IN GENERE ZONE ESPOSTE.
POSSIBILE ANGIOEDEMA E SINTOMI SISTEMICI
FINO ANAFILASSI.
RECEDE ENTRO 2 - 3 ANNI.
Orticaria da freddo: diagnosi
ICE CUBE TEST:
APPLICAZIONE SULLA SUPERFICIE VOLARE
DELL’AVAMBRACCIO DI UN CUBETTO DI GHIACCIO
AVVOLTO IN UNA PELLICOLA DI PLASTICA
IMPERMEABILE PER 10 - 20 MINUTI.
RISPOSTA POSITIVA:
COMPARSA DI POMFO (NON SEMPLICE ERITEMA !!)
CHE RIPRODUCE LA FORMA E LE DIMENSIONI DEL
CUBETTO ENTRO 5 - 10 MINUTI DALLA RIMOZIONE DEL
GHIACCIO
Orticaria da freddo: diagnosi
IMMERSIONE DELLE MANI IN ACQUA
GHIACCIATA (4°C) PER 4 MINUTI.
PERMANENZA CON VESTITI
LEGGERI IN STANZA FREDDA ( 4°C)
PER 10-20 MINUTI (PERICOLOSO !!)
Orticaria colinergica
LA PIU’ FREQUENTE TRA LE
ORTICARIE FISICHE (2 - 6%).
PICCOLI POMFI MONOMORFI PALLIDI
O ROSATI CON LARGO ALONE
ERITEMATOSO SU TRONCO, COLLO,
ARTI.
IN SEGUITO AD ESERCIZIO FISICO,
ESPOSIZIONE A CALDO, FEBBRE O
STRESS. PUO’ ASSOCIARSI
ANGIOEDEMA.
RISOLVE SPONTANEAMENTE IN 2-3
ANNI
Orticaria colinergica: diagnosi
1. ESERCIZIO FISICO (CORSA LIBERA PER 30’ O
SU CICLOERGOMETRO PER 5-15’, FLESSIONI
ECC) PER PROVOCARE LA SUDORAZIONE E
L’INNALZAMENTO DELLA TEMPERATURA DI 0.7
- 1 °C. RISPOSTA POSITIVA ENTRO 30’.
2. BAGNO CALDO (40-45°C) PER 10-20 MIN
3. TEST INTRADERMICO ALLA METACOLINA: IN
DISUSO
Orticaria da pressione ritardata
• MOLTO RARA
• TUMEFAZIONE ROSSA, PRURIGINOSA E DOLENTE
• COMPARE TARDIVAMENTE NELLE ZONE DI PRESSIONE;
• LUNGA DURATA
DIAGNOSI:
APPLICAZIONE DI UN PESO DI ENTITA’ COMPRESA TRA
4,5 E 7 Kg SULLA SUPERFICIE ESTENSORIA DELLA
COSCIA PER 10 MINUTI. LETTURA A 30’, 3 ORE, 6 ORE, 24
ORE.
Possibili meccanismi dell’orticaria
Zuberbier et Al. Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings 6:123±127, 2001
ORTICARIA CRONICA - diagnosi
FISICA: test cubetto ghiaccio, calore, pressione
EOSINOFILIA
INFETTIVA: EMOCROMO, VES, Markers
EPATITE, Ab anti HP, anti-EBV, antiMYCOPLASMA, FOCI INFETTIVI (TAC seni
paranasali)
AUTOIMMUNE: anti-TG e TPO, fT3, fT4, Test i.d.
SIERO AUTOLOGO
RICERCA
PARASSITI
FECALI
NORMALI
TEST DI PROVOCAZIONE PER ADDITIVI ?
modificata da C. Caffarelli
Orticaria & additivi
• Pochi studi rigorosi e controllati (adulti)
• Fattori confondenti:
– Tipo di dieta d’eliminazione pre challenge
– Quali additivi testati
– A quale dosaggio?
– Se e quanto tempo prima del challenge è
stata interrotta la terapia
Rara causa di orticaria cronica
Cause infettive di CU
• Infezioni parodontali, sinusiti, IVU
• Epatite B e C (correlazione più frequente
nel Nord Europa rispetto al Sud)
• Helicobacter pylori
• Forse sovrastimate. Rara
corrispondenza tra trattamento
dell’infezione e remissione
dell’orticaria
ALIMENTI RICCHI DI ISTAMINA O ISTAMINO-LIBERATORI
•Fragole, agrumi, banane, ananas, lamponi, avocado.
•Pomodori, spinaci, fecola di patate.
•Arachidi, noci, nocciole e mandorle.
•Fave, piselli, ceci, lenticchie, fagioli.
•Albume, formaggi fermentati, yogurt, lievito di birra.
•Cioccolato, insaccati, alimenti in scatola, dadi per brodo.
•Bevande fermentate (vino, birra), cola, caffè.
•Crostacei, frutti di mare, pesce conservato (aringhe, alici, sardine, salmone,
tonno).
ALIMENTI RICCHI DI TIRAMINA
•Emmenthal, Brie, Camembert, Parmigiano, Roquefort, Mozzarella
•Caviale
•Aringhe affumicate, Aringhe secche, Tonno
•Salsicce, salami ecc.
•Selvaggina
•Cioccolato
•Uva, Vino rosso e bianco
•Estratto di lievito
•Avocado, fave, fichi
•Patate, Cavolo, Cavolfiore, Spinaci
•Pomodoro
Ann Allergy Asthma Immunol. 2003
Sep;91(3):233-40
Intolerance to dietary biogenic
amines: a review.
Jansen SC, van Dusseldorp M,
Bottema KC, Dubois AE.
REVISIONE SISTEMATICA
Solo lavori DBPCFC
Orticaria cronica idiopatica (CIU)
o Spontanea
Prevalenza
0,1% della popolazione generale
Durata media
3-5 anni (adulti)
Greaves MV. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000;105:664-672
E nei bambini?
14%
93 bambini CU su 680 nuovi casi di
Orticaria, visti c/o la Clinica Pediatrica di
Bari tra l’Agosto 2000 e l’Ottobre 2002:
• CUI 52%
• O. Fisica 20%
• O. infettiva 18%
• Altre cause 10%
Brunetti L et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children with chronic urticaria.
J Allergy Clin Immunol 2004;114:922-7
Grattan CE, Francis DM, Hide M, Greaves MW.
Detection of circulating histamine releasing
autoantibodies with functional properties of
anti-IgE in chronic urticaria.
Clin Exp Allergy 1991;21:695-704
“L’iniezione intradermica di siero autologo causa la comparsa di
pomfo in 20/25 pazienti affetti da orticaria cronica.
Non si ha risposta in 10 controlli sani ed in 5 pazienti con
dermografismo.
In vitro identificano tale attività dovuta ad immunoglobuline di tipo IgG
in grado di legarsi alle IgE fissate sul loro recettore (FCεRI)”
Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI
Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27
Hide M, Grattan CE, Francis DM, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW.
Autoantibodies against the high-affinity IgE receptor as a cause of
histamine release in chronic urticaria.
N Engl J Med 1993;328:1599-604.
“Presenza, in circa il 60% dei pazienti, di autoanticorpi contro il
recettore FcεRI quale causa di rilascio di istamina da basofili e mast
cellule cutanee in soggetti con orticaria cronica.
Identificano tale attività in una frazione IgG in grado di legarsi alla
catena α del FcεRI ”
Meccanismi di attivazione di basofili e mast-cellule attraverso il network IgE-FcεRI
Marone G et al. Clin Exp Allergy 1999;29:17-27
Kaplan A.P., J Allergy Clin Immunol 2004;114:465-74.)
TEST INTRADERMICO CON SIERO AUTOLOGO
• Sangue coagulato a temperatura ambiente per 30’
• Plasma separato per centrifugazione a 500 giri per 15 minuti
• Iniezione intradermica di 50 μL (=0,05 ml)
• Lettura a 30 minuti
•Positivo se pomfo (+alone eritematoso) >1,5 mm del controllo con fisiologica
salina
10 μL
50 μL
Istamina
10 mg/ml
100 μL
Sabroe RA, Grattan CEHG, Francis DM, Barr RM, Korza Black A, Greaves MW
The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic
idiopathic urticaria. British Journal of Dermatology 1999; 140: 446–452.
Test rapido e affidabile
Sensibilità 65-71% (cut off ≥ 1,5 mm + salina)
Specificità 78-81% (cut off ≥ 1,5 mm + salina)
Distingue i pazienti con componente
autoimmune
Correla con la gravità dell’orticaria
Utile per la scelta della terapia (ciclosporina A,
plasmaferesi, IG endovena) nei casi che non
rispondono agli antiistaminici
Brunetti L et al. High prevalence of autoimmune urticaria in children
with chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2004;114:922-7.
• AU in circa il 40%
• ASST:
-Sensibilità = 78%
-Specificità = 85%
Toubi E et al. Clinical and laboratory parameters in predicting
chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients
Allergy 2004;59:869-873
AST = siero autologo
ATA = anticorpi antitiroide
basopenia correla con Ab anti IgE-FcεRI
Blood basophil numbers in chronic ordinary urticaria and healthy controls: diurnal variation,
influence of loratadine and prednisolone and relationship to disease activity
C. E. H. Grattan, G. Dawn, S. Gibbs and D. M. Francis
CEA 2003, 33: 337-341
“Il concetto che l’orticaria cronica (CU) sia spesso di origine
autoimmune è supportato da:
a) associazione di CU con una varietà di malattie autoimmuni
(tireopatie autoimmuni, artrite reumatoide giovanile,
diabete mellito, celiachia)
a) i pazienti con autoanticorpi che non rispondono agli
antiistaminici possono trarre beneficio da terapie quali
plasmaferesi, immunoglobuline EV, ciclosporina
Levy Y et al. Chronic urticaria: association with thyroid autoimmunity.
Arch Dis Child 2003;88:517-519
In alcuni pazienti anticorpi antitiroide sono stati trovati alcuni anni
dopo l’esordio dell’orticaria
I dati della letteratura indicano che la tireopatia autoimmune
associata alla CU è un processo in evoluzione che si può
manifestare prima, durante o dopo la comparsa dell’orticaria
Anche i soggetti eutiroidei con anti-TPO positivi hanno un rilevante
rischio di progressione verso l’ipotiroidismo
E’ raccomandata, pertanto, una rivalutazione annuale della funzione
tiroidea nei soggetti con CU.
Attualmente esistono
raccomandazioni di grado A solo
per la terapia sintomatica con gli
antistaminici non sedativi !!
EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria
Allergy 2005 DOI: 10.1111/j.1398-9995.2005.00962.x
ANTI H1 NON SEDATIVI:
STRATEGIA D’IMPIEGO
• DOSAGGIO PIU’ IMPORTANTE DELLA SCELTA
DEL COMPOSTO;
• DOSAGGIO PIENO (AI LIMITI DELLA
TOLLERABILITA’: fino a 4 volte il dosaggio
standard!);
• ASSUNZIONE QUOTIDIANA REGOLARE (NON
DISCONTINUA “AL BISOGNO” !!)
• ORARIO DI SOMMINISTRAZIONE
“INDIVIDUALIZZATO” (o. cronica)
ANTI H1 NON SEDATIVI:
STRATEGIA D’IMPIEGO
• TERAPIA CONTINUATIVA PROTRATTA;
• SOSPENSIONE NON SUBITO DOPO LA REMISSIONE MA:
DOPO ALMENO 1 SETTIMANA DI STABILE REMISSIONE
(O. ACUTA)
DOPO ALCUNE SETTIMANE DI STABILE REMISSIONE (O.
CRONICA)
ANTISTAMINICI H1 SEDATIVI
• DIFENIDRAMINA, CLORFENIRAMINA,
IDROSSIZINA (è il + potente).
• IN DISUSO IN EUROPA, NON NEGLI USA (!!)
• CERTAMENTE EFFICACI (> PLACEBO) NEL
RIDURRE IL PRURITO ED IL N°, LA DURATA E
L’ESTENSIONE DEI POMFI
• POCO COSTOSI
• SVANTAGGIO: BASSA TOLLERABILITA’ E
RIDOTTA EMIVITA (3 - 4 SOMMINISTR./ DIE)
STEROIDI ED O. CRONICA
MAGGIORI EVIDENZE DI LETTERATURA.
POSOLOGIA E DURATA: ??? (DOSE MINIMA EFFICACE
PER IL PERIODO PIÙ BREVE POSSIBILE).
•NELLE FORME CRONICHE REFRATTARIE (SEMPRE
IN ASSOCIAZIONE AD ANTI H1);
•BREVI CICLI PER CONTRASTARE OCCASIONALI
RIPRESE MOLTO “DISTURBANTI”;
•BREVI CICLI PER CONTRASTARE LA TACHIFILASSI
AGLI ANTI H1;
•DI SCELTA NELL’ORTICARIA VASCULITICA (3-4
settimane) E NELLA O. RITARDATA DA PRESSIONE.
o. cronica ed insuccesso: che fare ?
• Compliance e fattori aspecifici (stress,
alcool, FANS, abiti stretti!!)
•
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•
•
•
Sostituzione anti H1 di 2° generaz.
Aggiungere anti H1 di 1° gen. (serale)
Associare anti H2 ? (adulto)
new
Associare antileucotrienico ? (adulto)
Associare brevi cicli di steroide per os
Se inefficace: ciclosporina A, IgG e.v.,
plasmaferesi, dapsone, PUVA altre terapie
specialistiche.
• 160 pazienti con CUI
• 111 F, età 18-69 anni
• criteri d’esclusione:
ASST +
ASA/FANS intoll.
Orticaria fisica
Allergia alimentare
Intolleranza additivi
Orticaria allergica
Orticaria vasculitica
40 p. desloratadina 5mg + montelukast placebo
40 p. desloratadina placebo + montelukast 10 mg
40 p. desloratadina 5 mg + montelukast 10 mg
40 p. desloratadina placebo + montelukast plac.
Placebo
Desl+Mont
Montelukast
Desloratad
TERAPIA INTERROTTA
25/40 gruppo Montelukast
35/40 gruppo Placebo
Altre terapie sperimentali (adulti)
se Ab anti recettore-IgE + :
• Ciclosporina (2,5-5 mg/kg/die per 3-4 mesi) danni renali
• Plasmaferesi  impraticabile per lungo tempo
• IgG e.v. (0,4 g/kg/die per 5 gg) dati contrastanti (piccoli numeri,
aperto)
se Ab anti Tiroide + (anche in caso di eutiroidismo)
• Levotiroxina  dati contrastanti, rischio di
ipertiroidismo