TUMORI MALIGNI DELLO STOMACO
Classificazione e Prevalenza
• ADENOCARCINOMA
•
•
•
•
•
•
LINFOMA
LEIOMIOSARCOMA / FIBROSARCOMA
CARCINOIDE
TUMORE STROMALE (GIST)
METASTASI
ALTRO
90%
<
<
<
<
5%
2%
1%
1%
1%
1%
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
Adenocarcinoma di tipo:
“intestinale” (sec. Lauren, 1965)
“espansivo” (sec. Ming, 1977)
Adenocarcinoma di tipo:
“diffuso” (sec. Lauren, 1965)
“infiltrativo” (sec. Ming, 1977)
Early gastric cancer
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
(sec. Lauren, 1965)
Adenocarcinoma di tipo “intestinale”
Lesione organizzata in strutture
di tipo ghiandolare ben
differenziate, simili a quelle che
normalmente costituiscono la
mucosa gastrica
Preceduto da precancerosi
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
(sec. Lauren, 1965)
Adenocarcinoma di tipo “intestinale”
• più frequente
• età avanzata (>40 anni)
• prevalente localizzazione
antrale/cardiale
• prognosi migliore
• aree ad elevato rischio
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
(sec. Lauren, 1965)
Adenocarcinoma di tipo “diffuso”
Lesione costituita da cellule
aggregate o singole che infiltrano
la parete gastrica, anche negli strati
profondi, senza organizzazione in
strutture definite
Non preceduto da precancerosi
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
(sec. Lauren, 1965)
Adenocarcinoma di tipo “diffuso”
•
•
•
•
•
meno frequente
età giovanile
non localizzazione prevalente
prognosi peggiore
prevalenza sovrapponibile in
tutto il mondo
CARATTERISTICHE
ANATOMO- PATOLOGICHE
Classificazione morfologica
(Borrmann, 1926)
• Adenocarcinoma in fase avanzata:
–
–
–
–
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Polipoide
Ulcerato
Ulcerato - infiltrante
Infiltrante (Linite plastica)
CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA
Early gastric cancer
Entità anatomo-clinica
caratterizzata da una neoplasia
localizzata nella mucosa e
sottomucosa, senza infiltrazione
della muscolaris propria
EARLY GASTRIC CANCER
EARLY GASTRIC CANCER
EGC pre e post EMR
CARATTERISTICHE
ANATOMO- PATOLOGICHE
Early gastric cancer
Prevalenza :
Europa –USA = 10-20%
Giappone
= 50%
Interessamento linfonodale
presente nel 5% - 20% dei casi
Sopravvivenza a 5 anni superiore
al 90%, dopo asportazione
CARATTERISTICHE
ANATOMO-PATOLOGICHE
Classificazione Morfologica
(Borrmann, 1926)
• Adenocarcinoma in fase “early”
– Tipo I
Lesione rilevata
– Tipo II
Lesione piatta
– Tipo III
Lesione escavata
PROGNOSI
Fattori legati alla neoplasia
• Tipo istologico
- tipo “intestinale” = migliore
- tipo “diffuso” = peggiore
(alterazioni genetiche e/o del contenuto di DNA)
• Localizzazione
antro = migliore
• Profondità di invasione della mucosa
metastasi linfonodali e a distanza
Mucosectomia endoscopica
ADENOCARCINOMA INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza variabile nelle diverse aree
geografiche
• Elevata:
– Giappone (70 / 100.000 / anno - maschi)
– Cina
– Colombia - Perù
– Finlandia
– Cecoslovacchia - Polonia
ADENOCARCINOMA INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza variabile nelle diverse aree
geografiche
• Ridotta:
– America del Nord
– Europa Occidentale
– Australia / Nuova Zelanda
– Israele
ADENOCARCINOMA INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Prevalenza geografica in Italia
Maschi : 35 / 100.000 / anno
Femmine : 25 / 100.000 / anno
Italia centro – nord prevalenza
doppia rispetto Italia sud e isole
Regioni a maggior prevalenza :
San Marino (80 / 100.000 / anno)
Toscana
Emilia-Romagna
Lombardia orientale
ADENOCARCINOMA INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Modificazioni della prevalenza di sede
negli ultimi 30 anni
Diminuzione della localizzazione gastrica
(antro-corpo)
Aumento della localizzazione a livello della
giunzione gastro - esofagea
(40% dei casi)
ADENOCARCINOMA
EZIOLOGIA
–
Fattori ambientali (tipo intestinale)
– Fattori genetici
(tipo diffuso)
– Fattori di rischio (tipo intestinale)
Fattori ambientali e socio-economici
>
Fattori genetici
nell’eziologia dell’adenocarcinoma di tipo
“intestinale”
FATTORI AMBIENTALI
Prevalenza variabile nelle popolazioni
migranti
• I tassi di prevalenza tendono ad
uguagliare quelli presenti nel nuovo
paese di residenza
• Riduzione > 50% nei Giapponesi
immigrati negli Stati Uniti
FATTORI AMBIENTALI
• Alimentazione
• Infezione da Helicobacter pylori
• Fumo di sigaretta
(rischio aumentato da 1.5 a 3 volte)
• Elevato consumo di alcool
• Esposizione a tossici ambientali
• Basso livello socio economico
FATTORI AMBIENTALI
Alimentazione
• Aumentato rischio:
– Consumo di carni e pesci
salati/affumicati
– Consumo eccessivo di sale
– Utilizzo di acque ad elevato
contenuto di nitriti e/o nitrati
FATTORI AMBIENTALI
Oncogenesi intra-gastrica
Conversione dei nitrati ingeriti in
nitriti e nitrosamine da parte della
nitroreduttasi batterica, in presenza
di ipocloridria e di proliferazione
batterica gastrica
Gastrite atrofica
multifocale / corpo-fondo
FATTORI AMBIENTALI
Alimentazione
• Ridotto rischio:
– Consumo di verdure fresche
– Consumo di alimenti ricchi in vitamina
A, C, E
– Uso della refrigerazione per conservazione
FATTORI AMBIENTALI
Helicobacter pylori
Evoluzione da gastrite
cronica superficiale ad
atrofica con metaplasia
intestinale
Incidenza di infezione e
di adenocarcinoma gastrico
di tipo intestinale
sovrapponibili
Infezione presente in
> 90% dei casi di
adenocarcinoma gastrico di
tipo intestinale
FATTORI GENETICI
• Familiarità:
– Storia familiare di cancro gastrico
– Rischio aumentato di sviluppo di
adenocarcinoma di tipo intestinale nei
familiari di 1° grado dei pazienti con
adenocarcinoma di tipo intestinale
– Ereditarietà per adenocarcinoma
gastrico di tipo diffuso, a trasmissione
autosomica dominante, legata alla
mutazione del gene della E-caderina
FATTORI GENETICI
• Gruppo sanguigno di tipo “A”
• Correlazione con antigeni di
istocompatibilità HLA
(Human Leukocyte Antigen)
• Alterazioni genetiche
( aneuploidia DNA, mutazioni oncogeniche )
FATTORI DI RISCHIO
Condizioni precancerose
• Gastrite cronica atrofica con
metaplasia intestinale incompleta
• Gastroresezione
• Malattia di Menetrier
• Polipi adenomatosi
• Poliposi adenomatosa familiare
FATTORI DI RISCHIO
Lesioni precancerose
• Displasia epiteliale gastrica
– Classificazione
• Displasia di basso grado
• Displasia di alto grado
• Gastrite cronica atrofica
• Metaplasia intestinale
• Gastroresezione
• Malattia di Menetrier
• Polipi adenomatosi
• Poliposi adenomatosa
familiare
Displasia
epiteliale gastrica
Adenocarcinoma gastrico
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
• Fattori eziologici ambientali comuni tra gastrite
cronica atrofica e adenocarcinoma gastrico
• Elevata prevalenza di gastrite cronica atrofica
in popolazioni ad elevata prevalenza di
adenocarcinoma gastrico
• Rischio di adenocarcinoma gastrico aumentato di
25 volte nelle popolazioni con elevata prevalenza
di gastrite cronica atrofica
• Sviluppo di adenocarcinoma nel 10% dei soggetti
con gastrite cronica atrofica dopo 15 anni di
follow-up
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Metaplasia intestinale
• ad un aumento di rischio di
adenocarcinoma Solo la metaplasia
intestinale di tipo III è associata gastrico
• La metaplasia intestinale è associata
all’adenocarcinoma di tipo “intestinale”
• Non è dimostrata l’associazione con il tipo
“diffuso” di carcinoma
Gastrite cronica atrofica
Prevalente localizzazione antrale:
- Secrezione cloridro-peptica normale o elevata
- Basso rischio di adenocarcinoma gastrico
Localizzazione multifocale (antro, corpo):
- Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta
- Frequente associazione con adenocarcinoma
gastrico
Prevalente localizzazione fundica:
- Secrezione cloridro-peptica ridotta
- Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico
Dieta – Fumo
Autoanticorpi
Gastrite cronica
H. pylori-associata
Ipocloridria (pH<5)
Colonizzazione
Batterica
N-nitroso composti
Deficit di Vit. C
Danno genetico
Mutageni
N-nitroso composti
Gastrite cronica
atrofica +
M.I. incompleta
Displasia severa
Adenocarcinoma
20
anni
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastroresezione
• Sviluppo di adenocarcinoma del moncone
gastrico nel % - 15% dei casi, a seconda
delle casistiche
• Rischio più elevato in soggetti sottoposti a
gastro-digiuno anastomosi terminolaterale (sec. Billroth II)
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastroresezione
• Rischio più elevato a partire dal 10° - 15° anno
dopo l’intervento
• Probabili fattori eziologici :
- azione lesiva della bile che refluisce dall’ansa
afferente nel moncone gastrico
- persistenza di infezione da Helicobacter pylori
PREVENZIONE
Profilassi primaria
• Abolizione degli alimenti conservati con
nitriti
• Riduzione di cibi trattati con affumicatura
• Riduzione del sale nella dieta
• Introduzione di dieta ricca di vitamina A e C
• Eradicazione dell’infezione da Helicobacter
pylori
PREVENZIONE
Profilassi secondaria
• Screening di massa per individuare i soggetti
portatori di condizioni precancerose
• Follow-up dei soggetti portatori di condizioni e
lesioni precancerose
PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP
Timing dell’endoscopia
• Gastrite Cronica atrofica + M.I. (età < 60 anni)
– 2 - 3 anni
• Ulcera gastrica benigna (dopo 1a endoscopia)
– 3 - 6 mesi
• Polipi gastrici (dopo asportazione)
– 2 anni
• Gastroresezione ( a 15 anni dall’intervento)
– 2 anni
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
• Prevalente localizzazione antrale:
- Secrezione cloridro-peptica normale o
aumentata
- Associazione frequente con malattia ulcerosa
duodenale
- Associazione frequente con Helicobacter
pylori
- Basso rischio di adenocarcinoma gastrico
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
• Localizzazione multifocale (antro, corpo):
- Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta
- Associazione frequente con infezione da
Helicobacter pylori
- Frequente nelle aree ad elevata prevalenza di
adenocarcinoma gastrico
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
• Prevalente localizzazione fundica:
- Secrezione cloridro-peptica ridotta
- Associazione frequente con anemia perniciosa
- Eziologia autoimmune
(anticorpi anti-cellule parietali gastriche)
- Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
La gastrite cronica atrofica multifocale
ed a prevalente localizzazione fundica
sono associate ad un più elevato rischio di
adenocarcinoma
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Metaplasia intestinale
• Presenza nella mucosa gastrica di epitelio
specializzato di tipo intestinale, con
cellule caliciformi mucipare e pseudovilli
• Compare negli stadi avanzati di gastrite
cronica atrofica
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Metaplasia intestinale
• Metaplasia intestinale completa (tipo I)
Cellule goblet secernenti sialomucine
Cellule colonnari assorbenti mature
(non secernenti)
• Metaplasia intestinale incompleta (tipo II)
Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine
Cellule colonnari secernenti mucine neutre
• Metaplasia intestinale incompleta (tipo III)
Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine
Cellule colonnari secernenti solfomucine
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Malattia di Menetrier
• Gastropatia ipertrofica associata a
protido-dispersione ed ipoalbuminemia
• Prevalente localizzazione nel corpo - fondo
dello stomaco
• Associazione con adenocarcinoma gastrico
nel 10% dei casi
PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP
• Gastropatia di Menetrier
– 2 - 3 anni
• Displasia epiteliale gastrica
– Basso grado 6 - 12 mesi
– Alto grado Chirurgia
CLINICA
Stadio pre-neoplastico
•
•
•
•
SINTOMI: Aspecifici (Dispepsia) o Assenti
SEGNI: Obiettività negativa
LABORATORIO: Normale
RISCONTRO DI CONDIZIONI O LESIONI
PRECANCEROSE
CLINICA
Stadio precoce
• SINTOMI: Aspecifici o Assenti
• SEGNI: Obiettività negativa
• LABORATORIO:
– Riduzione emoglobina
– Sideropenia
– Positività sangue nelle feci
– Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9
CLINICA
Stadio tardivo
• SINTOMI:
– Dolore epigastrico, sazietà precoce, disfagia
– Nausea, vomito alimentare
– Melena / Ematemesi
CLINICA
Stadio tardivo
• LABORATORIO:
– Anemia
– Sideropenia
– Positività sangue occulto nelle feci
– Incremento degli indici di flogosi
– Incremento degli indici di colestasi
– Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9
CLINICA
Stadio tardivo
• TECNICHE DI IMMAGINE:
- Invasione loco-regionale
- Metastasi epatiche / polmonari
- Metastasi peritoneali e ossee
90%
50%
10%
• ANTIGENE CARCINO-EMBRIONARIO
(CEA):
- Non specifico
- Scarsa utilità diagnostica
- Utile nel follow-up
PROGNOSI
Stadiazione della neoplasia
• Classificazione TNM per stadiazione della
neoplasia:
• T (T1-T4) Tumore primitivo :
estensione locale della lesione
• N (N0-N3) Linfonodi loco-regionali :
interessamento linfonodale
• M (M0-M1) Metastasi a distanza
PROGNOSI
Fattori legati al paziente
• Età (giovani e anziani = peggiori)
• Patologie associate
LINFOMA GASTRICO
• Maggiore frequenza nella popolazione
maschile
• Maggiore frequenza dopo i 50 anni di età
• Alta e bassa malignità
• Sintomatologia sovrapponibile a quella
dell’adenocarcinoma
• Associazione con infezione da Helicobacter
pylori ( MALToma)
LINFOMA MALT
Mucosal-Associated Linfoid Tissue
• Linfoma di tipo B non-Hodgkin, a basso grado di
malignità
• Prevalenza sovrapponibile nei due sessi
• Ruolo eziologico dell’Helicobacter pylori: massiva
infiltrazione linfocitaria (iperplasia follicolare) della
mucosa gastrica
• Assenza di tessuto linfatico organizato (MALT)
nella mucosa gastrica normale
LINFOMA: CLASSIFICAZIONE
TIPO
MACROSCOPICO
TIPO
ISTOLOGICO
CLASSIFICAZIONE
ANN HARBOR
Diffuso
Reticolosarcoma
Stadio I
(solo stomaco)
Ulcerato
Linfoma
linfocitico
Stadio II
(linfonodi regionali)
Polipoide
Linfoma
gigantocellulare
Stadio III
(linfonodi sovra e
sottodiaframmatici)
Hodgkin
MALT-associato
Stadio IV
(disseminato)
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Diagnosi di lesione
• RADIOLOGIA CON DOPPIO MEZZO DI
CONTRASTO
–
–
–
–
Scarsa distensibilità della parete gastrica
Lesioni escavate irregolari ed asimettriche
Lesioni protrudenti irregolari
Irregolarità delle pliche gastriche
– Sensibilità diagnostica = 80%
– Scarsa sensibilità per lesioni <10 mm.
– Difficile diagnosi differenziale con ulcera peptica e
linfoma
DIAGNOSTICA STRUMENTALE
Diagnosi di lesione
• ENDOSCOPIA
– Visione diretta della mucosa gastrica
– Possibilità di prelievi bioptici mirati
– Possibilità di citologia con Brushing
– Sensibilità diagnostica = 96% - 99%
– Diagnosi di lesioni in fase “early”
STADIAZIONE DELLA MALATTIA
• ECOTOMOGRAFIA DELL’ADDOME
–
–
–
–
Metastasi epatiche
Ascite
Linfonodi loco-regionali
Parete gastrica
• TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TAC)
– Infiltrazione loco-regionale
– Metastasi peritoneali
– Metastasi S.N.C.
STADIAZIONE DELLA MALATTIA
• RADIOLOGIA STANDARD DEL TORACE
– Metastasi polmonari
• SCINTIGRAFIA OSSEA
– Metastasi ossee
• ULTRASONOGRAFIA ENDOSCOPICA
– Lesioni in fase precoce
– Profondità di infiltrazione della lesione
TERAPIA
Chirurgia radicale
• Indicata in assenza di metastasi a distanza
guarigione completa è possibile in meno del 50%
dei casi
• Gastrectomia:
– Subtotale (60% dello stomaco): antro
– Subtotale allargata (90% dello stomaco): corpo
– Totale: corpo-fondo, linite plastica
• Asportazione dei linfonodi loco-regionali
TERAPIA
Chirurgia palliativa
• Sopravvivenza media di 8-12 mesi
• Indicata in caso di:
– Ostruzione,
– Sanguinamento,
– Dolore intrattabile
TERAPIA
Endoscopia palliativa
•
•
•
•
Neodimium-yag laser per lesioni vegetanti
Argoni Laser per lesioni sanguinanti
Inserzione di endoprotesi per lesioni ostruttive
Gastrostomia percutanea per mantenimento
della nutrizione
• Minore morbidità, migliore tollerabilità
rispetto alla chirurgia palliativa
TERAPIA
Chemioterapia
• Recidiva neoplastica nel 30% di pazienti
operati con successo è efficace nel ridurre la
massa tumorale
• Risultati parziali nel 20%-50% dei casi a 6
mesi
• Risposta completa in meno del 10% dei casi
TERAPIA
Chemioterapia
• Coadiuvante: nel periodo post-operatorio per il
trattamento delle micrometastasi
• Neoadiuvante: nel periodo pre-operatorio per
ridurre il rischio di metastasi
FATTORI DI RISCHIO
Lesioni precancerose
• Displasia epiteliale gastrica
– Caratteristiche
• Atipia cellulare
• Anormale differenziazione cellulare
• Architettura mucosa alterata
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Helicobacter pylori
Gastrite cronica superficiale
Gastrite cronica atrofica
Metaplasia intestinale
Displasia
Adenocarcinoma
PROGNOSI
Sopravvivenza a 5 anni del 5% - 15% nei
pazienti dopo la prima diagnosi di
adenocarcinoma
CONDIZIONI PRECANCEROSE
Gastrite cronica atrofica
• Processo flogistico cronico associato ad
una progressiva riduzione della
componente ghiandolare della mucosa
gastrica
• Prevalenza più elevata di gastrite cronica
atrofica nelle aree geografiche ad alta
incidenza di adenocarcinoma gastrico
Early Gastric Cacer
Ca avanzato
ADENOCARCINOMA INTESTINALE
EPIDEMIOLOGIA
Italia
• Prima causa di morte tra i tumori
dell’apparato digerente
• Più frequente nell’età avanzata ( >40 anni)
• Predilezione per il sesso maschile
(M/F = 2.5/1)
• Riduzione progressiva di incidenza e
mortalità negli ultimi 30 anni