MODELLISTICA
I PROCESSI FARMACOCINETICI (ADME) POSSONO
ESSERE MODELLIZZATI
I MODELLI SERVONO
1.
PREVEDERE LE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E
TISSUTALI A SEGUITO DI QUALSIASI DOSAGGIO
2. CALCOLARE IL DOSAGGIO OTTIMALE PER I SINGOLI
PAZIENTI
3. CORRELARE LE CONCENTRAZIONI AGLI EFFETTI
FARMACOLOGICI E TOSSICOLOGICI
4. DESCRIVERE COME LE VARIAZIONI FISIOLOGICHE
E PATOLOGICHE INFLUENZINO L’ADME DEL
FARMACO
5. SPIEGARE LE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE
ESISTONO DUE TIPI DI
MODELLI
1. COMPARTIMENTALI
2. FISIOLOGICI
MODELLO
COMPARTIMENTALE
L’organismo viene paragonato a dei compartimenti
DOSE
1
Comparimento
centrale
(tessuti molto
perfusi: cuore,
polmoni, fegato,
reni)
FARMACODINAMICA
2
Compartimento
periferico
(tessuti meno
perfusi: muscoli
e grasso)
MODELLO
FISIOLOGICI
Consentono di applicare a diverse specie animali i dati
estrapolati (dall’animale all’uomo)
Tiene conto dei fattori anatomici degli organismi, i flussi
(modelli di perfusione o di flusso)
escrezione
sangue
rene
Equazione che valuta la quiantità di farmaco entrante e uscente
CURVE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA NEL TEMPO
Si eseguono prelievi di sangue in tempi definiti per determinare la
concentrazione di farmaco
CMT=conc minima
tossica
Cmax
Range
terapeutico
intensità
CMA=conc minima
attiva
durata
Tmax
tempo per
raggiungere
la Cmax
T½ tempo necessario perché la
concentrazione
plasmatica si riduca della metà
Cmax: dipende dalla dose e dalla velocità di assorbimento
Tmax: correlato alla velocità di assorbimento
PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI
Relazione tra i valori di concentrazione di un farmaco raggiunte nelle
diverse regioni dell’organismo durante e dopo la somministrazione
Cmax: concentrazione massima
Tmax: tempo per raggiungere la Cmax
AUC (area sotto la curva): misura la quantità di farmaco immodificato che
raggiunge la circolazione sistemica dopo somministrazione di una
determinata dose, ed è direttamente proporzionale alla quantità di
farmaco assorbito
Biodisponibilità: F o %
Vd: volume di distribuzione
Cl: clearance (quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo)
Emivita o T½: tempo necessario perché la concentrazione
plasmatica (all’equilibrio di distribuzione) si riduca della metà
Css: concentrazione plasmatica di stato stazionario
BIODISPONIBILITA’
indica la % di farmaco che passa nella circolazione
sistemica dopo somministrazione orale, tenendo
conto sia dell’entità dell’assorbimento sia della
degradazione metabolica locale
indica la FRAZIONE (%) del farmaco immodificato
che raggiunge la circolazione sistemica.
BIOEQUIVALENZA
Si intende “l’uguale biodisponibilità di specialità
farmaceutiche con identica composizione chimica,
formulate e prodotte da diverse industrie
farmaceutiche con nomi commerciali diversi”
DETERMINAZIONE DELL’AUC
Concentrazione
METODO DEI TRAPEZOIDI PER CALCOLARE L’AUC
Tempo
Somma delle area = AUC
DETERMINAZIONE DELLA BIODISPONIBILITA’
Concentrazione plasmatica
del farmaco
Si confrontano i livelli plasmatici di un farmaco dopo
somministrazione (es: os) con i livelli plasmatici che si
ottengono con la somministrazione endovenosa, mediante la
quale passa in circolo la totalità del farmaco.
Farmaco iniettato
Biodisponibilità= AUC orale
AUC iniettato
AUC
(iniettato)
Farmaco dato per os
AUC
(orale)
Tempo
Farmaco
somministrato
X 100
BIODISPONIBILITA’
Velocità ed entità alle quali un principio attivo o la
sua porzione terapeutica vengono assorbiti da una
forma farmaceutica e diventano disponibili al sito
d’azione
BIOEQUIVALENZA
Equivalenza (non differenza) della biodisponibilità
di un principio attivo o della sua porzione
terapeutica da due formulazioni
Concentrazione plasmatica
del farmaco
3 curve di un farmaco somministrato per os.
L’area sottesa alla curva, cioè l’entità di farmaco assorbito è
identica, ma la velocità con il quale avviene l’assorbimento è
variabile.
1
Massima concentrazione
efficace
2
Minima concentrazione
efficace
3
Tempo
Curva 1: alta Velocità di assorbimento (raggiungimento della concentrazione di
picco elevata), la concentrazione ha superato la soglia di sicurezza possibili
effetti avversi
Curva 3: lenta velocità di assorbimento, la concentrazione minima efficace non
viene mai superata
FATTORI CHE INFLUENZANO
LA BIODISPONIBILITA’
Metabolismo epatico di primo passaggio
Induttori ed inibitori enziamtici
Vie di somministrazioni
Circoli viziosi
Solubilità del farmaco
Instabilità chimica
Natura delle preparazioni farmaceutiche……………..
Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) è un’ipotetico volume di
liquido in cui il farmaco e disseminato
Raramente un farmaco si associa con uno solo dei
compartimenti acquosi dell’organismo. La grande
maggioranza dei farmaci si distribuisce in diversi
compartimenti
Il volume di distribuzione è un parametro che mette in
relazione la quantità di farmaco nell’organismo (A) con la
sua concentrazione nel plasma (C)
Indica l’entità della distribuzione ma non dove il farmaco
si è distribuito
Vd = A/C
Per tale motivo viene definito come volume apparente
Vd = Dose/Conc. Plasma
Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata
rispetto alla dose iniziale, più il valore numerico del Vd
sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume
di distribuzione.
Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto
alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri
distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di
distribuzione.
A secondo la rapidità con cui il farmaco si distribuisce nei
tessuti, la cinetica potrà essere MONO o BICOMPARTIMENTALE
DISTRIBUZIONE
Processo di ripartizione nei diversi
compartimenti fluidi corporei:
LIQUIDI
EXTRACELLULARI
Liquidi
cerebrospinali;
intraoculare;
peritoneale;
pleurico;
sinoviale;
Volume (L)
Plasma
Sangue
Linfa
Acqua
intracellulare
Acqua
extracellulare
Acqua corporea
totale
3
5
10
27
% di peso
corporeo
4
7
14
39
15
21
42
60
*** plasma incluso
DETERMINAZIONE DEL Vd
in ASSENZA DI ELIMINAZIONE
Concentrazione sieriche
Concentrazioni di un farmaco nel siero dopo una singola
iniezione di farmaco al tempo =0
Fase di
distribuzione
Tempo
Iniezione del
farmaco
DETERMINAZIONE DEL Vd
in PRESENZA DI ELIMINAZIONE
Concentrazione sieriche
Concentrazioni di un farmaco nel siero dopo una singola
iniezione di farmaco al tempo =0
Fase di
eliminazione
Fase di
distribuzione
Tempo
Iniezione del
farmaco
CLEARANCE RENALE
Volume di plasma che viene depurato dal farmaco nell’unità di tempo
CLEARANCE (ml/min) = U x V
P
U = Concentrazione del
farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
P = Concentrazione del
farmaco nel plasma
>650ml/min sostanza che viene tutta filtrata e secreta
(meccanismo attivo tubulare) (acido p-aminoippurico;
l’escrezione renale del PAI è circa del 100%)
<130ml/min: sostanza filtrata, ma parzialmente riassorbita a
livello tubulare
=130 ml/min: sostanza filtrata, no secreta, no riassorbita
Cl = 0 farmaco non escreto, ma completamente riassorbito (glucosio)
ESCREZIONE DEI FARMACI ESPRESSA
COME CLEARANCE PLASMATICA
La CLEARANCE PLASMATICA O TOTALE esprime la capacità
complessiva dell’organismo di eliminare irreversibilmente un farmaco ed è
data dalla somma della singole clearance degli organi che concorrono
all’eliminazione del farmaco (fegato, rene, polmoni, ecc.)
CLEARANCE totale = velocità di eliminazione
concentrazione plasmatica
Velocità di eliminazione= la somma di tutti i processi di
metabolismo ed escrezione
Cl renale + Cl epatica + Cl altre via= Cl plasmatica
Clearance
• Eliminazione completa di un farmaco
indipendentemente dalla via di
somministrazione
• Cl = volume di liquido depurato dal
farmaco nell’unità di tempo
(ml/min/kg)
• Dipende dal t1/2 e dal Vd
EMIVITA PLASMATICA DI ELIMINAZIONE T1/2
Il T1/2 indica il tempo necessario affinchè la concentrazione
plasmatica di un farmaco si dimezzi (ovvero si riduca del 50%)
Il T1/2 è correlato al Vd ed alla Cl del farmaco
T1/2= 0,693xVd
Cl
Il T1/2 non dipende dalla grandezza della dose somministrata
Il tempo di dimezzamento di un farmaco è inversamente
proporzionale alla sua clearance e direttamente proporzionale
al suo volume di distribuzione
Emivita
N° di t½
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Frazione di farmaco rimanente
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
*** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***
Tempi di emivita
• Necessari per determinare:
– Quanto tempo è necessario affinchè venga
raggiunta la condizione di stato stazionario
– Quanto tempo è necessario affinchè l’organismo
elimini completamente il farmaco (Tempi di
sospensione, durata dell’effetto benefico o
tossico)
– Permette di stimare l’intervallo più opportuno di
somministrazione di dosaggi ripetuti (Intervalli
tra le dosi)
• Neonati
– ↑ liquidi corporei = ↑ Vd
– funzione renale ed epatica immature = ↓
Cl e ↑ t 1/2
Aumentare gli intervalli tra le dosi
• Insufficienza renale o epatica
– ↓ Cl e ↑ t ½
Aumentare l’intervallo tra le dosi
• Stato di shock o disidratazione
– ↓ Vd
ridurre l’intervallo tra le dosi
• Induzione enzimatica
– ↑ Cl ep ↓ t 1/2
ridurre l’intervallo tra le dosi
Livelli del farmaco nel sangue
allo stato stazionario
Dopo l’inizio di un’infusione endovenosa, la
concentrazione plasmatica del farmaco
cresce finchè la quota di farmaco eliminata
dall’organismo bilancia esattamente la quota
che entra. Pertanto si raggiunge uno stato
stazionario nel quale la concentrazione
plasmatica del farmaco rimane costante.
STEADY STATE
Css: concentrazione plasmatica di stato stazionario
COME SI CALCOLA LA CONCENTRAZIONE ALLO
STATO STAZIONARIO ?????
INFUSIONE ENDOVENOSA CONTINUA
Permette di avere dei livelli di farmaco relativamente costanti
durante la somministrazione
Simula una somministrazione di piccole dosi di farmaco a
distanze brevi
concentrazione
C
Css
Concentrazione plasmatica nel
tempo a seguito di un infusione
endovenosa continua
tempo
Se l’infusione endovenosa viene interrotta si avrà una curca di decadimento della
concentrazione plasmatica ad andamento esponenziale
Farmaco ad un compartimeto
E’ possibile calcolare la concentrazione plasmatica in ogni istante
La concentrazione plsmatica dipende dalla velocità di infusione e dalla
clearance
Cp=
K0
Cl
(1 –e -kt)=
K0= velocità di somministrazione (mg al minuto che vengono infusi)
Cl= clerarance
(1 –e -kt)= fattore che dà la frazione della concentrazione di stato
stazionario raggiunta dopo il tempo t di infusione
Per farmaci di pronto intervento si somministra un bolo
endovenoso di carico contemporaneamente all’avvio di
un’infusione continua
In tal modo si ottiene una concentrazione terapeutica
adeguata e si raggiunge lo stato stazionario
Il bolo di carico si calcola tenendo conto del Vd del
farmaco
INFUSIONE ENDOVENOSA + BOLO DI
CARICO
C
concentrazione
INFUSIONE e.v continua e
prolungata
3
BOLO di carico (opp infusione
endovenosa rapida della
durata di 30 min, molto più
sicuro)
T 1/2
UN BOLO ENDOVENOSO PRODUCE IMEDIATAMENTE LA Css DESIDERATA E
L’INFUSIONE CONTINUA LA MANTIENE COSTANTE
Dopo 3 emivite del bolo è rimasto il 10% del prodotto somministrato, con
l’infusione abbiamo raggiunto il 90 % della quantità di farmaco che
desideriamo opttenere, la somma ci dà la concentrazione di stato
stazionrio
cmax
Infusioni
intermittenti o
ripetute in un
certo intervallo
(es: ogni 8 ore
mediante
infusione della
durata di 1 ore)
Digitossina : lungo
periodo di
somministrazioni
prima di raggiungere
i livelli plasmatici
ottimali;
Si aumenta la dose
iniziale (dose di
carico) per
raggiungere
rapidamente la
concentrazione di
equilibrio che viene
mantenuta a dosi più
basse (dose di
mantenimento)
Accumulo
Oscillazione del livello plasmatico
PER UN PRODOTTO DATO PER VIA ORALE IL
PROCESSO DI ASSORBIMENTO DIPENDE
1. Dalla quantità di prodotto e dalla velocità di
eliminazione dalla formulazione
2. Dalla natura del farmaco (peso molecolare,
pKa, solubilità al pH dei fluidi corporei)
3. Dalla diffusione attraverso le membrane
biologiche della parete intestinale nel torrente
circolatorio (permeabilità)
Concentrazione ematica
del farmaco (C)
MODALITÀ DI APPLICAZIONE E DECORSO
TEMPORALE DELLA CONCENTRAZIONE DEL
FARMACO
endovenosa
intramuscolare
sottocutanea
orale
Tempo (t)
INDICE TERAPEUTICO
IT
IT =
DL50
DE50
Da Farmacologia e terapeutica veterinaria
H. Richard Adams
II edizione italiana
INDICE TERAPEUTICO
IT
Prima di commercializzare un farmaco è necessario valutare l’indice
l’indice terapeutico (IT) dato dal rapporto tra
dose letale 50 (DL50) e la dose efficace 50 (DE50): IT = DL50 / DE50.
La DL50 = quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente significativo come numero
porta alla morte del 50% della popolazione.
La DE50 = quella dose che somministrata in un lotto di animali statisticamente significativo come numero
determina un effetto ben standardizzato di positività del farmaco nel 50% della popolazione.
Tale indice rende l'idea della maneggevolezza del farmaco:
se per una sostanza la DL50= 10 e la DE50= 5, l’IT sarà 2; ciò significa che
raddoppiando la dose efficace di quel farmaco si avrà una quantità che porta
a morte e perciò un simile farmaco è molto pericoloso.
Se i valori fossero stati rispettivamente 1000 e 5, l’IT sarebbe 200 e quindi
bisognerebbe aumentare di 200 volte la dose efficace prima di raggiungere
la dose che porterebbe a morte.
Se l’IT = 1, la sostanza è un veleno in quanto dose efficace e dose letale
coincidono.
Se l’IT = 10, la sostanza può causare qualche reazione avversa che però è
sopportabile.
Se l’IT = 1000, il farmaco non desta preoccupazioni.
In conclusione, sono migliori i farmaci ad alto indice terapeutico. Tra questi
ci sono gli antibiotici, mentre i glucosidi cardiaci sono a basso IT.
MARGINE DI SICUREZZA
LD50
IT =
ED50
Margine di
sicurezza
=
LD1
ED99
Considerando il grafico della curva
dose/effetto e dose/morte, la
distanza delle curve ai valori al 50%
rappresenta l’IT mentre la distanza
tra DE99 e DL1 mi darà il limite di
sicurezza; maggiore è la differenza
dei 2 valori più il farmaco è sicuro.
Considerando due farmaci che
abbiano lo stesso effetto e
paragonando le loro DE50, è
possibile capire qualè il farmaco più
potente. Il farmaco che a MINOR
quantità di dose raggiungerà prima
uno stesso effetto è il più potente.
Per efficacia, invece, s’intende il
farmaco che riesce a raggiungere la
maggior quantità d'effetto.
MONITORAGGIO DEI FARMACI
CONSISTE NELLA DETERMINAZIONE DELLE
CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO
NEL PLASMA DEI PAZIENTI
ESISTE PER I FARMACI UN INTERVALLO
TERAPEUTICO DI CONCENTRAZIONE NEL QUALE IL
FARMACO E’ EFFICACE E SICURO
La maggior parte delle determinazioni
vengono effettuate su sangue venoso
(plasma, siero o sangue intero).
IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO E’
VALIDO QUANDO
1.
ESISTE UNA BUONA CORRELAZIONE TRA EFFETTO
FARMACOLOGICO E CONCENTRAZIONE PLSMATICA
2.
LA STESSA DOSE DA’ LIVELLI PLASMATICI MOLTO VARIABILI
TRA PAZIENTI (malattie, interazioni con altri farmaci assunti in
concomitanza, variazioni dell’assorbimento del farmaco)
3.
IL FARMACO HA UN INTERVALLO TERAPEUTICO RISTRETTO
4.
L’EFFETTO FARMACOLOGICO NON E’ DI FACILE
DETERMINAZIONE
MONITORAGGIO DEI FARMACI con INDICE TERAPEUTICO
RIDOTTO
FARMACI
EFFETTI TOSSICI
Digossina
Effetti indesiderati da sovradosaggio:
vomito, nausea, diarrea, dolori addominali,
disturbi visivi, mal di testa, sonnolenza,
confusione, delirio, blocchi cardiaci e gravi
aritmie (cura: potassio o FAB)
Fenitoina
Atassia, disartria, nistagmo ed
offuscamento visivo
Teofillina
Nausea, vomito, irrequietezza, midriasi,
aritmie ventricolari
Litio
Atassia, disartria, tremori fino a
convulsioni, ipotensione, IRA e squilibri
elettrolitici (diuresi forzata con liquidi o
sodio –no diuretici)
Warfarin
Eccezione: PERICOLO di emorragie (vit K
ev)
ANALISI FARMACOCINETICA COMPARTIMENTALE
COMPARTIMENTO: tessuto o insieme di tessuti diversi che hanno
un comportamento analogo nei confronti di una
determinata sostanza
MODELLO MONOCOMPARTIMENTALE: ogni variazione che avviene
nei livelli plasmatici di un farmaco si riflette proporzionalmente nei
livelli tissutali
MODELLO BICOMPARTIMENTALE: la concentrazione del farmaco
diminuisce rapidamente dal plasma e dai tessuti più perfusi
(compartimento centrale) e si distribuisce più lentamente nei tessuti
meno perfusi (compartimento periferico). Si distingue una fase di
distribuzione e una fase di eliminazione.
MODELLO TRICOMPARTIMENTALE: un terzo compartimento
periferico è costituito dai tessuti più profondi scarsamente perfusi.
Si distinguono una fase di distribuzione, una di eliminazione rapida
ed una di eliminazione lenta.
MODELLO A DUE COMPARTIMENTI
Compartimento centrale: formato da organi molto perfusi dal sangue e
che raggiungono un equilibrio di distribuzione della concentrazione
molto velocemente
Compartimento periferico: costituito da organi meno irrorari
concentrazione
C
Compartimento
centrale
RELAZIONE TRA
CONCENTRAZIONE
PLASMATICA E QUELLA
TISSUTALE PER UN
MODELLO APERTO A
DUE COMPARTIMENTI
Compartimento
periferico
t
CINETICA DEL METABOLISMO
CINETICA DI I° ORDINE
La trasformazione metabolica dei farmaci è catalizzata da enzimi
e la maggior parte delle reazioni obbedisce alla cinetica di
MichaelisMichaelis
-Menten
V = velocità del metabolismo del farmaco =
Vmax[C]
Km + [C]
Nella maggior parte delle situazioni cliniche la concentrazione di farmaco,
[C], è molto più bassa della costante di Michaelis-Menten si riduce a
V = velocità del metabolismo del farmaco =
Vmax[C]
Km
La velocità del metabolismo di un farmaco è direttamente
proporzionale alla concentrazione di un farmaco libero e si osserva
una cinetica di primo ordine
CINETICA DI ORDINE ZERO
Nel caso di alcuni farmaci, come l’acido acetilsalicilico, l’etanolo e
la fenitoina, le dosi sono molto grandi; perciò [C] è molto
maggiore di Km e l’equazione della velocità diventa:
V = velocità del metabolismo del farmaco =
Vmax[C]
[C]
= Vmax
Al di sopra di un certo valore di concentrazione l’assorbimento,
la biotrasformazione e l’eliminazione di un farmaco non risultano
più proporzionali alla sua concentrazione nel plasma
Questo fenomeno può essere dovuto al raggiungimento di condizioni
di saturazione dei meccanismi enzimatici e di eliminazione per cui
si può avere un improvviso e marcato aumento della concentrazione
nel plasma per piccoli aumenti del dosaggio
AUC
saturazione dei sistemi enzimatici che
metabolizzano il farmaco; possibile
pericolo: un piccolo aumento di dose
può portare ad un grande aumento della
concentrazione del farmaco nel plasma,
poiché esso non è stato metabolizzato
rimane distribuito nel sangue (es:
difenilidantoina)
All’aumentare
della dose
l’area sottesa
amenta in
proporzione
Effetto della dose del farmaco sulla velocità del metabolismo
A dosi elevate il metabolismo
del farmaco è di ordine zero,
cioè costante e indipendente
dalla dose del farmaco
Velocità del metabolismo
del farmaco
100
50
0
A dosi basse il metabolismo
del farmaco è di primo ordine,
cioè proporzionale alla dose
del farmaco
Dose del
farmaco