IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….………………………
Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….………………
Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….…………………
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….…………
Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….…………
Dipartimento di Epidemiologia
……….…………….…………
Dipartimento di Salute Pubblica ………………………………………………………..
7
75
95
173
213
237
273
LABORATORI e CENTRI
Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….………
Centro di Ingegneria Informatica.………………………………………………………………
Centro Catullo e Daniela Borgomainerio……………………………………………….
Biblioteca……….…………………………………………………………….………….…………
309
317
321
323
CENTRO ANNA MARIA ASTORI
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 329
Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 359
CENTRO ALDO e CELE DACCO’
DIPARTIMENTI
Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 381
LABORATORI e CENTRI
…….
423
Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare ……….…….…………
Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 435
Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 439
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
441
ORGANIGRAMMA
443
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
RAPPORTO ATTIVITA’
1
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IRFMN
a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel marzo 2015
RAPPORTO ATTIVITA’
2
2014
IRFMN
PREFAZIONE
L’anno 2014 segna il 53° anniversario della fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri e rappresenta il primo anno di funzionamento come IRCCS, dovenendo così parte
integrante del Servizio Sanitario Nazionale per le aree “Farmacologia e ricerca clinica nell’ambito
delle malattie neurologiche, rare e ambientali”. Si tratta di aree in cui l’Istituto lavora da molti anni a
livello clinico e preclinico.
L’anno 2014 rappresenta purtroppo il perdurare di una situazione generalizzata di crisi economica
che non riguarda solo l’Italia, ma molti altri Paesi particolarmente del Sud-Europa. La crisi economica
ha certamente influito sulla ricerca scientifica italiana che – contrariamente a quanto è stato fatto da
altri Paesi – è stata completamente abbandonata a se stessa dal Governo.
Nonostante ciò, il rapporto delle nostre attività è ancora corposo e ricco di pubblicazioni e risultati
interessanti sia alivello sperimentale che clinico. Molte delle ricerche riportate sono state pubblicate,
altre sono in corso di pubblicazione. Attualmente i lavori pubblicati su riviste internazionali sono oltre
14.000 di cui 420 nel 2014. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in
qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati
scientifici ottenuti, è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale.
Nel 2014 abbiamo purtroppo dovuto assistere alle disfunzioni determinate dal “disprezzo” del
parlamento italiano per la scienza attraverso leggi che hanno dimostrato come i pareri dei ricercatori
siano stati rimpiazzati dalle pseudo-argomentazioni di ciarlatani. La discussione sulla direttiva
europea sulla sperimentazione animale è un tipico esempio della emotività e dell’ignoranza
scientifica. Servirà molto impegno per fare in modo che il pubblico si renda conto che senza
sperimentazione animale non possono esistere progressi per curare le malattie dell’uomo e degli
stessi animali.Intanto comunque vengono registrati molti ritardi nella concessione delle autorizzazioni
per l’impiego degli animali.
Il caso “Stamina” in cui è stato possibile somministrare prodotti con contenuto segreto in strutture
pubbliche superando tutte le barriere poste a garanzia degli ammalati che si prestano a
sperimentazioni cliniche è giunto al termine con una lodevole autocritica della Commissione Sanità
che aveva completamente ignorato il parere degli esperti, con grave confusione dell’opinione
pubblica.
Anche quest’anno le aree fondamentali di ricerca sono state quelle tradizionali dell’Istituto: oncologia,
neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare,
biochimica molecolare, impiegando tecniche di morfologia quantitativa, genomica, proteomica e
matabolomica. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuna
delle grandi aree citate una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla
farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando
possibile, alla epidemiologia dei servizi.
Si sono conclusi alcuni trial. Significativo è uno studio nel tumore polmonare che dimostra come un
vecchio farmaco (docetaxel) sia più attivo di un nuovo farmaco (erlotinib), molto più costoso. Un altro
studio ha mostrato che la N-acetilcarnitina associata al riluzolo aumenta la sopravvivenza di pazienti
portatori di una malattia rara, la Sclerosi Laterale Amiotrofica. Si spera di poter confermare questi
dati in uno studio di maggiore numerosità. Un’altra malattia rara, la Sindrome Emolitico Uremica, può
trarre un importante giovamento dall’impiego dell’Eculizumab.
Sono continuate ricerche su una coorte di circa 500 centenari che completano lo studio condotto su
circa 2000 anziani di oltre 80 anni di età (Studio Monzino 80+) con lo scopo di evidenziare fattori
protettivi nei confronti della demenza. E’ terminato uno studio clinico che permetterà di stabilire
l’efficacia e la tossicità comparativa di vari farmaci oppiacei – ossicodone, fentanil e buprenorfina –
nei confronti della morfina in pazienti tumorali.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Continuano le ricerche sugli inquinanti ambientali nell’acqua, nel suolo e nell’alimentazione, con
particolare riguardo ai PCB e alle diossine, come pure ha preso sviluppo la quantificazione della
presenza nei liquidi fognari delle droghe di abuso e dei farmaci. In particolare sono stati ottenuti dati
interessanti sui consumi di nuove droghe, tra cui la ketamina.
Sul piano delle malattie dell’anziano lo studio REPOSI sta fornendo importanti risultati sulla
prevalenza di polipatologie e sul conseguente impiego di polifarmacologia. In campo cardiovascolare
ha particolare rilievo una serie di studi per valutare farmaci attivi nell’indurre neuro protezione dopo
prolungato arresto cardiaco.
Continua un importante studio europeo per descrivere l’epidemiologia del trauma cranico e per la
valutazione dei marcatori molecolari e fenotipici legati al danno cerebrale.
Sono state sviluppate nuove tecniche per lo studio dell’amiloidosi cerebrale e periferica impiegando il
verme C. elegans, ottenendo interessanti analogie con il comportamento dei mammiferi..
E’ in fase avanzata con risultati promettenti l’impiego di nano particelle per permettere un maggior
passaggio dei farmaci all’interno dei tumori e per superare la barriera ematoencefalica.
Particolarmente interessanti sono alcune nano particelle che veicolano il paclitaxel verso il tessuto
tumorale.
Una nuova tecnica consente di ottenere una completa maturazione in vivo di strutture renali
funzionanti, generati da sospensione di singole cellule embrionali renali, un passo avanti significativo
per la realizzazione di un rene funzionante. I risultati sono particolarmente interessanti e
incoraggianti per la possibilità di disporre in futuro di un rene non rigettabile.
E’ in corso di realizzazione una terapia genica per prevenire il rigetto cronico di un organo solido
trapiantato.
Uno studio clinico controllato ha dimostrato l’effetto favorevole dell’ocreotide sulla progressione della
malattia policistica renale. Un altro studio indica i predittori di risposta al rituximab da parte di pazienti
affetti da nefropatia membranosa idiopatica.
E’ disponibile on-line il registro degli studi clinici controllati condotti dal “Mario Negri” dove sarà
possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trial. Dato l’elevato numero delle ricerche,
non è possibile darne qui un’idea, seppure riassuntiva: si rimanda perciò al testo (www.marionegri.it).
L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori
che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche
l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta
dalla Regione Lombardia (diplomati ad oggi 964) o il titolo di Ph.D. (diplomati ad oggi oltre 90) in
collaborazione con la Open University, UK, o il dottorato di ricerca (diplomati ad oggi 15) riconosciuto
dal MIUR.
Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli,
formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare (www.marionegri.it cliccare Centro
Malattie Rare), nel Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it.
E’ sempre molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e
associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili. Dal 2000 al 2014 sono
stati pubblicati 1611 lavori di divulgazione. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito
www.partecipasalute.it. E’ stato completato un progetto europeo per informare il pubblico sulle
caratteristiche e sui vantaggi degli studi clinici controllati. E’ disponibile un film in 27 lingue che
riassume le caratteristiche degli studi clinici controllati.
La ricerca sta affrontando tempi sempre più difficili e proprio per questo è importante un maggior
impegno da parte dei ricercatori e un maggiore aiuto da parte di tutti: governo, enti pubblici, charities
e privati.
Silvio Garattini
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Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI
ATTIVITA’ 2014
dipartimenti e laboratori
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IRFMN
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DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione
Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica
Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria
Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale
Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale
Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Unità di Terapia Sperimentale Preclinica
Capo Unità
Roberta FRAPOLLI, Dr. CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare
Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA
Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale
Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
(Unità con sede a Bergamo)
Unità di Terapia Antitumorale Molecolare
Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita
Capo Laboratorio
Luca CLIVIO, Ing.
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up
Capo Laboratorio
Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med.,
Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida
Capo Unità
Michela CINQUINI, Dr.Stat.
Unità di Statistica Computazionale
Capo Unità
Luca PORCU
Laboratorio di Ricerca Clinica
Capo Laboratorio
Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D.
Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio
Capo Unità
Davide POLI, Dr.Fis.
Unità di Statistica
Capo Unità
Eliana RULLI, Dr.Stat.
Unità di Assicurazione della Qualità
Capo Unità
Marlen Victoria LLERENA MESA, Dr. Farm.
Unità di Disegno e Pianificazione della Ricerca
Capo Unità
Master Ric. Clin.,
Lital
Hannah HOLLANDER,
Dr.San.Pub.
Dr.Sci.Med.
Unità di Ginecologia e Oncologia
Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative
Capo Unità
Oscar CORLI, Dr.Med.Chir.
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2014
IRFMN
CURRICULA VITAE
Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è
specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri nel 1979, e in Oncologia all'Università di
Genova nel 1981.
Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md,
nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri
e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto.
E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del
comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato
presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del
Board dell’EORTC.
Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus.
Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization
(SENDO) e dal 2005 al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO.
Dal 2003 al 2013 è membro del Comitato Etico del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano.
Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group
(MaNGO).
Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC).
Dal 2009 al 2013 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca,
diagnosi e cura del mesotelioma.
Dal novembre 2013 è membro del Comitato Etico della Fondazione del Piemonte per l’Oncologia –
IRCCS di Candiolo.
Dal 2014 è membro del Consiglio Direttivo della Controlled Release Society (CRS) Italy Chapter, in
qualità di rappresentante dell’area medico-biologica.
Dal settembre 2014 è membro del Comitato Etico per la Ricerca Biomedica dell’Istituto FIRC di
Oncologia Molecolare (IFOM).
E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al
dicembre 2010, è stato Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer.
E' autore di più di 490 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri.






Principali pubblicazioniParikh A., Lee C., Joseph P., Marchini S., Baccarini A., Kolev V., Romualdi C., Fruscio R., Shah
H., Wang F., Mullokandov G., Fishman D., D’Incalci M., Rahaman J., Kalir T., Redline R.W., Brown B.D., Narla G., Di Feo
A. microRNA-181a has a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of the epithelial-mesenchymal
transition. Nature Communication, DOI: 10.1038/ncomms3977.
Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug
distribution and sensitivity. Clin Pharmacol Ther., 96(2): 224-238 (2014).
Di Giandomenico S., Frapolli R., Bello E., Uboldi S., Licandro S.A., Brich S., Mauro V., Tamborini E., Pilotti S., Casali P.,
Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Mantovani R., Galmarini C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D’Incalci M. Mode of action
of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene, 2013 e-pub.
Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F.,
Nebuloni M., Van Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S.,
Anichini A., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin.
Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).
Marchini S., Cavalieri D., Fruscio R., Calura E., Garavaglia D., Fuso Nerini I., Mangioni C., Cattoretti G., Clivio L.,
Beltrame L., Katsaros D., Scarampi L., Menato G., Perego P., Chiorino G., Buda A., Romualdi C., D’Incalci M.Association
between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour
tissue collections The Lancet Oncology, 12(3): 273-285 (2011).
Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C.,
Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and
pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010).
Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è
specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open
University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia
Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso
Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci
antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori.
E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea
di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’
membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer, Frontiers in Cancer Genetics e
American Journal for Cancer Research. E' autore di più di 150 articoli scientifici pubblicati su riviste
internazionali.
Principali pubblicazioni

Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M.
DRAGO (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosupprossor. J
Natl Cancer Inst. 2014 Apr;106(4):dju053.

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists.. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Sabatino MA, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M. Zebularine partially reverses GST methylation in prostate
cancer cells and restores sensitivity to the DNA minor groove binder brostallicin. Epigenetics. 2013 Jun;8(6):656-65.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the
disease. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8.

Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively
Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012
Jan;11(1):214-23.

Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of
PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84
Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica/Informatica presso il Politecnico di Milano nel 1996 e
ottenuto un Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane
Collaboration presso l'Università di Modena e Reggio Emilia nel 2006.
E' responsabile dal 2014 del Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di
Oncologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano.
Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, registri e biobanche. Ad oggi
tutti i clinical trials promossi dai dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze fin dall'anno 2000 funzionano
su suo software.
Ha realizzato dal 1998 software per la gestione di Consensus Conference per la determinazione
dell'appropriatezza di pratiche biomediche con il metodo Delphi sviluppandolo presso la Rand
Corporation di Delft in Olanda e gestito tramite questo software decine di progetti in collaborazione con
la Cochrane Collaboration e la Regione Emilia Romagna.
Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l'Università di Aberdeen,
Maastricht e l'Inria di Rennes. Tutt'ora è responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica presso il
Mario Negri di Milano.
Collabora con i Dipartimenti di Oncologia, Neuroscienze e Cardiovascolare per la gestione dei clinical
trials, biobanche e infrastrutture per la bioinformatica.
Principali pubblicazioni




miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara
Paracchini, Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi,
Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo
Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D’Incalci,
Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4114-4123.
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of
epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert
Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios
Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer.
Sergio Marchini, Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna
Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela
Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico, Maurizio D’Incalci. Eur J Cancer. 2012 Aug 13.
Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone,
Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 7850-7860.
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel
2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University di
Londra.
Dopo un’esperienza di circa 10 anni nella direzione medica di alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è
divenuta capo dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica
Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di
Clinical Trials).
Dal 1998 è membro del Comitato Etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta (dal
2002 al 2013 in qualità di vice-presidente).
Dal 1999 al 2006 è membro del Comitato Etico dell’Istituto Scientifico Eugenio Meda.
Dal 2002 al 2013 è membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano.
Dal 2004 al 2013 è membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera Sant’Anna di Como (dal 2010
al 2013 in qualità di presidente).
Dal 2010 al 2013 è stata membro del Comitato Etico dell’Azienda Ospedaliera della Valtellina e della
Valchiavenna.
Dal 2011 è nel comitato editoriale di World Journal of Methodology.
Dal 2013 è Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Manzoni di Lecco.
Dal 2014 è Editore Associato di Endocrine.
Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici e la metodologia della ricerca clinica, con
particolare riferimento agli studi clinici in oncologia ed in oftalmologia; le revisioni sistematiche della
letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. E' autrice di più di 100 articoli scientifici
pubblicati su riviste internazionali.
Principali pubblicazioni:

Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I,
Torri V, Bulotta A, Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi
A, Roder H.
Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or
chemotherapy (PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21.

Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D, Pinto C, Carlomagno
C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G,
Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in
Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study Group.Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by
docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer. Ann Oncol. 2014
Jul;25(7):1373-8.

Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and Safety of Trabeculectomy vs
Nonpenetrating Surgical Procedures: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec
1;131(12):1573-82.

D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I. Diagnostic performance of
contrast-enhanced ultrasound (CEUS) and contrast-enhanced endoscopic ultrasound (ECEUS) for the differentiation of
pancreatic lesions: a systematic review and meta-analysis. Ultraschall Med. 2014 Dec;35(6):515-21.

Miglior S, Zeyen T, Hoffmann EM, Torri V, Rulli E, Floriani I, Poli D, Aliyeva S, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N. Predictive value
of heidelberg retina tomograph parameters for the development of glaucoma in the European glaucoma prevention study. Am
J Ophthalmol. 2015 Feb;159(2):265-276.e1.
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel
1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment
Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983), Ph.D nel 1983, Professore Assistente
presso il Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del
Texas (1983 al 1985). Dal 1986 è Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
all’Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina
dell’Università di Pisa (1999-2010) e dell’Università di Brescia (2007-2010) e membro del Collegio dei
Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l’Università di
Siena (2004-2010). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione dell’Università di Trento. E’
stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program
di Bethesda, USA (1998-2006) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug
Development Office,1988-2012).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
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E’stata nel Direttivo (1994-204) e Presidente (2005-2007) della Società Italiana di Cancerologia, membro
del Comitato
Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (2008-2012) e nel Direttivo della International
Metastasis Research Society (2000-2004). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione
Pezcoller.
Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology,
Richard Dimble
Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega
Italiana contro i Tumori e nel 2012 la lettura “Giorgio Prodi” dalla Società Italiana di Cancerologia.
E’ nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali. E’ autore di più di 200 articoli scientifici
su giornali “peer reviewer” e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E’ stata invitata
come relatrice a numerosi congressi nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni

Decio A., Taraboletti G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jürgensmeier J.M., Giavazzi R., Belotti D. Vascular
Endothelial Growth Factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and autocrine mechanisms. The
American Journal of Pathology 184(4):1050-61, 2014.

Ricci R., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M., Decio A., Ghilardi C., Perego P., Fruscio R., Buda A., Milani R.,
Ostano P., Chiorino G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. A platform of patient-derived tumor xenografts (EOC-xenografts) to
recapitulate the clinicopathology and genetic alterations of ovarian cancer. Cancer Res. 74(23):6980-90, 2014.

Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M. Chemotherapy counteracts metastatic
dissemination induced by antiangiogenic treatment in mice. Molecular Cancer Therapeutics 2013 12(10):2237-47.

Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M,
Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res 2012 72 :1814-1824

Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel
and maintenance of bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models.
British Journal of Cancer 2012 107 : 360-369

Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification
of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010.
Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'Università di Milano nel 2001 con
una tesi in oncologia sperimentale presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della
Prof.ssa Sylvie Mènard. Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International
PhD in Cellular and Molecular Biology presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open
University di Londra con una tesi sperimentale sul traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine
in una malattia genetica umana (l’Albinismo Oculare di tipo 1), presso il laboratorio della Prof.ssa
Schiaffino.
Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca
Italiana (http://www.premiosapio.it/2011/pagine/dynamic_art.php?id=6&table_name=2012_edizioni).
Durante il 2007, ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana
dell’ Università della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban
dell’Angelica dove ha acquisito nuove competenze in biochimica.
Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di
Biologia Cellulare di Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L.
Goldberg, specializzandosi nella degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e
l’atrofia muscolare.
Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento
di Oncologia dell'Istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici
coinvolti nel letale depauperamento muscolare durante la crescita tumorale.
Principali pubblicazioni

F. Pretto, C. Ghilardi, M. Moschetta, A. Bassi, A. Rovida, V. Scarlato, L. Talamini, F. Fiordaliso, C. Bisighini, G. Damia,
M.R. Bani, R. Piccirillo, R. Giavazzi (2014) Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by
restraining STAT3 and MuRF-1 activation in muscle. Oncotarget. 2014 Nov 15.
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




F. Demontis, R. Piccirillo, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of skeletal muscle aging: insights from
Drosophila and mammalian models. Dis Model Mech. 2013 Nov;6(6):1339-52.
R. Piccirillo, F. Demontis, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of muscle growth and atrophy in mammals and
Drosophila. Dev Dyn. 2014 Feb;243(2):201-15.
F. Demontis, R. Piccirillo, A. L. Goldberg and N. Perrimon (2013). The influence of skeletal muscle on systemic aging and
lifespan. Aging Cell. 2013 Dec;12(6):943-9.
R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation
of muscle proteins. EMBO J. 31(15):3334-50.
R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucinebased motif and a novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119:
2003-2014.
Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in
Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano .
Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988
Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in
Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of
Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA)
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle
sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti
metodologici sulla valutazione dei test diagnostici
Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica.
Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale
Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del
laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la
Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994:
Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri,
Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca
Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche.
Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare
nel carcinoma dell’ovaio e del polmone.
È co-autore di oltre 200 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri
scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test
diagnostici.
Principali pubblicazioni

Taverna G, Tidu L, Grizzi F, Torri V, Mandressi A, Sardella P, La Torre G, Cocciolone G, Seveso M, Giusti G, Hurle R,
Santoro A, Graziotti P. Olfactory System of Highly Trained Dogs Detects Prostate Cancer in Urine Samples. J Urol. 2014 Sep
28. pii: S0022-5347(14)04573-X.

Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I,
Torri V, Bulotta A, Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi
A, Roder H. Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line
erlotinib or chemotherapy (PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):713-21.

Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M.
DRAGO (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosuppressor.
[Corrected]. J Natl Cancer Inst. 2014 Apr;106(4):dju053

Cazzaniga ME, Torri V, Villa F, Giuntini N, Riva F, Zeppellini A, Cortinovis D, Bidoli P. Efficacy and Safety of the All-Oral
Schedule of Metronomic Vinorelbine and Capecitabine in Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Patients: The Phase
I-II VICTOR-1 Study. Int J Breast Cancer. 2014;2014:769790

Bramati A, Girelli S, Torri V, Farina G, Galfrascoli E, Piva S, Moretti A, Dazzani MC, Sburlati P, La Verde NM. Efficacy of
biological agents in metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Treat Rev. 2014 Jun;40(5):605-13
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia)
e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD della Open University (UK).
Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center,
Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica
RAPPORTO ATTIVITA’
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(visiting scientist) presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI),
National Institute of Health (NIH), USA.
Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi
presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia
Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti
nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American
Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e
della Società Italiana di Cancerologia (SIC).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, dell’
efficacia di approcci terapeutici innovativi in ambito preclinico; in particolare la biologia delle cellule
endoteliali per capire il ruolo dell’endotelio/vascolatura nella progressione maligna e nella risposta ai
farmaci antitumorali. E’ co-autore di 38 articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2
capitoli e di 73 riassunti, 17 dei quali selezionati per la presentazione orale a congressi internazionali.
Principali pubblicazioni

Ricci F., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M,. Decio A., Ghilardi C,. Perego P., Fruscio R., Buda A,. Milani R.,
Ostano P., Chiorino G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human
clinicopathology and genetic alterations. Cancer Res. 74:6980-90, 2014.

Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R.,
Moscatelli D., Sangalli F., D'Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a
Slug-independent motility and metastatic program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2.
Pigment Cell Melanoma Res. 28:73-81, 2014.

Moschetta M., Pretto F., Berndt A., Galler K., Richter P., Bassi A., Oliva P., Micotti E., Valbusa G., Schwager K., Kaspar
M., Trachsel E., Kosmehl H., Bani M.R., Neri D., Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2
immunocytokine to EDA-fibronectin-positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res. 72:1814-24, 2012.

Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein
signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic
microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences, 69:1167-1178, 2012

Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental
Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010

Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene
expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008.
Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'Università degli Studi di
Milano Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l’Istituto
‘Mario Negri’ di Milano (2008).
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell’Istituto
Mario Negri,
Dall’ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine Oxford, UK (Supervisor Doctor Altman DG)
Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo
dell’unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida.
Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca
clinica e delle revisioni sistematiche, presso l’Università di Ferrara e l’Università di Parma, con lezioni
relative alla metodologia degli studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel “Corso
di perfezionamento in revisioni sistematiche” dell’Università degli studi di Milano presso l’Istituto di
ricerche farmacologiche Mario Negri;
Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano.
Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di
efficacia e diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche
in ambito oncologico.
Principali pubblicazioni

Haspinger ER, Agustoni F, Torri V, Gelsomino F, Platania M, Zilembo N, Gallucci R, Garassino MC, Cinquini M. Is there
evidence for different effects among EGFR-TKIs? Systematic review and meta-analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
(TKIs) versus chemotherapy as first-line treatment for patients harboring EGFR mutations. Crit Rev Oncol Hematol. 2014
Nov 22. pii: S1040-8428(14)00189-9. doi: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.005. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID:
25523487.

Haspinger ER, Garassino MC, Torri V, Cinquini M, De Braud F, Gelsomino F. Do we really need another epidermal growth
factor receptor tyrosine kinase inhibitori in first-line treatment for patients with non-small-cell lung cancer and EGFR
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



mutations? J Clin Oncol. 2014 Mar 10;32(8):859-63. doi: 10.1200/JCO.2013.52.8794. Epub 2014 Feb 3. PubMed PMID:
24493720.
Marchini S, Poynor E, Barakat RR, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M,
Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression
correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24. Epub
2012 Jun 25. PubMed PMID: 22733541
Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based
point of care summaries: prospective cohort analysis. BMJ. 2011 Sep 23;343:d5856
Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G,
Farina G, Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a
systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2011 Apr;43(4):286-94.
Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or
consolidation therapy in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung
Cancer. 2010 Nov;70(2):119-28
Oscar Corli si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1974 presso l’Università degli Studi di Milano e si
è specializzato in Anestesiologia e Rianimazione nel 1977.
Dal giugno 1975 al gennaio 2008 in servizio c/o l’Ospedale V. Buzzi di Milano e quindi presso l’A.O.
Istituti Clinici di Perfezionamento, in qualità di dirigente medico responsabile della U.O. Cure Palliative.
Socio fondatore della S.I.C.P. ( Società Italiana di Cure Palliative), poi segretario nazionale dal 1986 al
1994, poi presidente nazionale della S.I.C.P. dal 1994 al 1997.
Socio fondatore della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care); socio fondatore della
S.I.M.P.A. (Scuola Italiana di Medicina e Cure Palliative)
Docente in Terapia del dolore e Medicina Palliativa presso l’Università di Milano, di Verona e Sapienza
di Roma (corsi master in medicina palliativa).Coordinatore dei moduli relativi al dolore e ai sintomi nel
master in Cure palliative (UNIMI); professore presso la scuola di specialità in medicina interna (UNIMI).
Membro della Commissione oncologica nazionale (Ministero Salute) nel 1995-96
Membro della C.U.F. (Ministero Salute), gruppo “Terapia del dolore” (1999-2001)
Membro della Commissione per le Cure Palliative (Regione Lombardia) nel 1997-98
Membro della commissione “Terapia del dolore” – Dipartimento dei Medicinali e della Farmacovigilanza
(decreto ministeriale 24.03.2003) e coordinatore nazionale della stessa commissione presso l’AIFA dal
gennaio 2004; confermato al coordinamento in data 6 luglio 2005 fino al 2006.
Membro della Commissione “Terapia del dolore, cure palliative e dignità del fine vita” - Ministero della
Salute – nel dicembre 2006 -2007
Editor dell’ Osservatorio Italiano Cure Palliative (www.oicp.org)
Onorificenza da parte del comune di Milano (Ambrogino) per attività professionali; alta onorificenza da
parte della Università di Verona (per attività formative); onorificenza da parte del Presidente della
Repubblica italiana (per l’attività svolta come Presidente del comitato scientifico del XIV congresso
nazionale della Società Italiana Cure Palliative).
Principali pubblicazioni:
 Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco MT, Apolone G. Prevalence of Breakthrough Cancer Pain: A Systematic
Review and a Pooled Analysis of Published Literature. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 57-75.
 Greco MT, Roberto A, Corli O, Deandrea S, Bandieri E, Cavuto S, Apolone G. Quality of cancer pain management: an update
ofa systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 20;32(36):4149-4154.
 Corli O, Roberto A, Greco MT, Montanari M. Assessing the response to opioids in cancer patients: a methodological proposal
and the results. Support Care Cancer. 2014 Dec 5. [Epub ahead of print] PMID: 25475736
 Corli O, Montanari M, Greco MT, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G. How to evaluate the effect of pain treatments
in cancer patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study. Eur J Pain. 2012; 17: 858-866.
 Knudsen AK, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S. Which domains should
be included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data. Pain. 2012 Mar; 153(3): 696-703.
 Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT; Cancer Pain Outcome Research Study Group
(CPOR SG) Investigators. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome
Research Study Group. Br J Cancer. 2009 May 19; 100(10): 1566-74.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è
specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel
1989.
Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA.
Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della
Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica".
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Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer.
Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare
e composti naturali.
Principali pubblicazioni

Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli C, Bertoni F, Damia G,
Carrassa L. Combined inhibition of Chk1 and Wee1 as a new therapeutic strategy for mantle cell lymphoma. Oncotarget.
2014 Oct 25. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25428911.

Ricci F, Bizzaro F, Cesca M, Guffanti F, Ganzinelli M, Decio A, Ghilardi C, Perego P, Fruscio R, Buda A, Milani R,
Ostano P, Chiorino G, Bani MR, Damia G, Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human
clinicopathology and genetic alterations. Cancer Res. 2014 Dec 1;74(23):6980-90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-140274. Epub 2014 Oct 10. PubMed PMID: 25304260.

Damia G, Garattini S. The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors. Cancer Treat Rev. 2014
Sep;40(8):909-16. doi: 10.1016/j.ctrv.2014.05.008. Epub 2014 Jun 9. Review. PubMed PMID: 24969326.

Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: Implications for a better management of
the disease. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):561-8

Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro SA, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti
E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth
of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther. 2013 Feb;12(2):131-40.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di
Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso
del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve
periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è
docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal
1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università
italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni
1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società.
La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività
antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche
multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle
misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività
proliferativa nel GIC.
Principali pubblicazioni

Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F.,
Nebuloni M., Van Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S.,
Anichini A., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin.
Cancer Cell, 23(2): 249-262 (2013).

Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni
G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome
activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010).

Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P.,
Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A.,
D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells.
Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010).

C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali,
M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol.
Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009

E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini
The expression of the Np73isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009

M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous
recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983
si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria,
Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile
dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Clinica.
Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Principali pubblicazioni

Panici PB, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A, Maneschi F, Lissoni AA,
Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M,
Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R, Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C. Secondary analyses
from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial carcinoma.. Am J Obstet Gynecol. 2013 Dec
18. pii: S0002-9378(13)02236-9. doi: 10.1016/j.ajog.2013.12.025.

Dell' Anna T, Signorelli M, Benedetti-Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A,
Mangioni C, Scambia G, Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F. Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at
second-look surgery: a randomised clinical trial. Br J Cancer. 2012 Aug 21;107(5):785-92.

Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg
P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential
adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010
Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7.

Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani
R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial
Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg
Oncol. 2009 Oct 16

Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania
Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto
Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy
comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP)
followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian
Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009

Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial
comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced
epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5
Roberta Frapolli si è laureata con lode in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche all’Università di
Milano nel 2000 e ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Farmacista nel 2002. Nel
2003 si è specializzata in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri di Milano. Ricercatrice dal 2004 al 2005 nel Laboratorio di Farmacocinetica e Metabolismo presso
Prassis, Istituto di Ricerche sigma-tau. Dal 2005 è ricercatrice nel Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2013 è capo dell’Unità di Terapia
Sperimentale Preclinica.






I suoi interessi scientifici, principalmente nel campo dei sarcomi , includono lo studio del profilo di attività antitumorale e
farmacocinetico di nuovi composti e nuove combinazioni e lo sviluppo di modelli preclinici. Dossi R, Frapolli R, Di
Giandomenico S, Paracchini L, Bozzi F, Brich S, Castiglioni V, Borsotti P, Belotti D, Uboldi S, Sanfilippo R, Erba E,
Giavazzi R, Marchini S, Pilotti S, D'Incalci M, Taraboletti G. Antiangiogenic activity of trabectedin in myxoid liposarcoma:
involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int J Cancer. 2015 Feb 1;136(3):721-9.
Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro V, Tamborini E,
Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M.
Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene 2013 E-pub
D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P. New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with
one stone. Oncotarget 2013 4 : 496-497
Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni
M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M,
Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin.
Cancer Cell 2013 23 : 249-262
Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P, Gronchi A,
Virdis E, Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P.
Antitumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells. Cancer Res 2010 70 : 2235-2244
Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero J C, Peloso
G, Casali P, Pilotti S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and
pharmacologic features of human tumors. Clin Cancer Res 2010 16 : 4958-4967
Lital Hollander ha conseguito la sua Laurea in Scienze Mediche presso la Facoltà di Medicina della
Hebrew University di Gerusalemme in Israele, un Master in Ricerca Clinica presso la Facoltà Statale di
Medicina di Milano, Italia e una laurea in sanità pubblica alla University of Liverpool.
E’ stata coinvolta nella ricerca su HIV e sulla salute riproduttiva nelle persone con HIV, fin dal 1994,
dirigendo programmi di ricerca Italiani, della comunità europea e del governo federale americano (CDC).
In parallelo si è dedicata ad attività di promozione della salute, advocacy e policy mirati al miglioramento
del coinvolgimento del paziente e della comunità nei temi della salute e del diritto alle cure. Collabora
con il dipartimento di Oncologia dell’Istituto dal 2006 e, dal 2013 ne dirige l’unità di disegno e
pianificazione della ricerca. Le sue aree d’interesse comprendono: Metodologia della ricerca clinica e sua
applicazione nel disegno degli studi e degli strumenti della ricerca; Misure di esposizione e outcome rari
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
in oncologia e loro applicazione a popolazioni vulnerabili; Uso dell’evidence base nell’ambito regolatorio
e delle politiche sanitarie; Management e riforma di sistemi dinamici e complessi con particolare
attenzione all’ambito accademico e sanitario.
Principali pubblicazioni

Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, et al. Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed
semen from the HIVinfected partner. Am J Obstet Gynecol 2013;208:402.e1-402.e9.

Bujan L, Gilling-Smith C, Hollander L, et al. Lack of clinical and scientific evidence to justify the systematic use of ICSI in
HIV-serodiscordant couples wishing to conceive where the male partner is infected. Fertil Steril. 2009 Mar;91(3):e1-2

Semprini AE, Hollander L, Vucetich A, Gilling-Smith C. Infertility treatment for HIV-positive women. Women’s Health
2008; 4(4):369-382

Sunderam S, Hollander L, Macaluso M et al. , Safe Conception for HIV Discordant Couples through Sperm-Washing:
Experience and Perceptions of Patients in Milan, Italy. Reproductive Health Matters 2008;16(31):211–219

Bujan L, Hollander L, Coudert M et al. Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the
male is infected: results from the European CREAThE network. AIDS 2007; 21:1909–1914
Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l’Università dell'Avana, Cuba. Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO 9000‐2000 presso l'Istituto Ricerca della Standardizzazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze Farmacologiche ed il titolo di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata nominata Capo dell’Unità di Assicurazione della Qualità. Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di documentazione adeguato per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di buona pratica clinica e alle normative.
Principali pubblicazioni: 
Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ; Update 41 : 13‐16. 
Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2). 
Llerena M, Rodríguez O, Marrero M, Jiménez G, Pérez B. Metodología utilizada para evaluar la calidad de los informes finales de ensayos clínicos conducidos por el CENCEC (poster). Revista Electrónica MEDISAN 2005;9(4). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san08405.htm. 
Llerena M, Pérez A, Rodríguez O, Pérez B, Álvarez S. Cómo se asegura la calidad de los Ensayos Clínicos en el CENCEC (comunicación oral). Revista Electrónica MEDISAN 2005;9(4). Disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san04405.htm 
Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de entrenamiento. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): 443‐446. 
Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S . Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la Calidad. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):439‐442. Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e
nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in
Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha
conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK).
Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genetica Molecolare. Dal
2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research
Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK).
Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per
caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche
nella risposta al trattamento con chemioterapici. Negli ultimi , grazie anche a fruttuose collaborazioni con
clinici di diversi ospedali, ha focalizzato le sue ricerche sul tumore del polmone non a piccole cellule e
più nel dettaglio sta mettendo a punto una strategia per bypassare la resistenza alla chemioterapia dei
tumori KRAS mutati che rappresentano circa il 25% di tutti i tumori polmonari. Allo stesso tempo, il
gruppo di ricerca, sta affrontando la problematica della resistenza acquisita dopo trattamento
chemioterapico anche nel tumore polmonare a piccole cellule.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Principali pubblicazioni

Caiola E, Broggini M, Marabese M. Genetic markers for prediction of treatment outcomes in ovarian cancer.
Pharmacogenomics J. 2014 Oct;14(5):401-10. doi: 10.1038/tpj.2014.32. Epub 2014 Jul 8. PubMed PMID: 25001881.

Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R. Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in nonsmall-cell lung cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):4722-31. PubMed PMID: 24952473; PubMed Central.

Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti
M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR
trialists.Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wildtype EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial.Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):981-8.

Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in
ovarian cancer. Am J Cancer Res. 2012;2(3):298-308.

Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras
mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):2357.

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011.
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno
Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno
accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno
accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002
presso il Massachussets General Hospital, Boston US.
E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di
Milano.
Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e
Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per
l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture
Cellulari ONLUS-AICC 2001.
Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università
degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi
di Milano.
Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente
transazionale, principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando
approcci di natura” –omica” per l’analisi e l’integrazione dei profili trascrizionali (microRNA, geni e
LincRNA) e mutazionali (target re-sequencing) direttamente su collezioni bioptiche provenienti da
diverse biobanche nazionali e non , il lavoro dell’Unità di Genomica Traslazionale sta cercando di
identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico.
Principali pubblicazioni

Wiring miRNAs to pathways: a topological approach to integrate miRNA and mRNA expression profiles. Calura, Enrica;
Martini, Paolo; Sales, Gabriele; Beltrame, Luca; Chiorino, Giovanna; D'Incalci, Maurizio; Marchini, Sergio; Romualdi,
Chiara. NAR doi: 10.1093/nar/gku354 First published online: May 6, 2014

microRNA-181a plays a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of epithelial-mesenchymal
transition. Aditya Parikh, Christine Lee, Peronne Joseph, Sergio Marchini, Alessia Baccarini, Valentin Kolev, Chiara
Romualdi, Robert Fruscio, Hardik, Shah, Feng Wang, Gavriel Mullokandov, David Fishman, Maurizio D’Incalci, Jamal
Rahaman, Tamara Kalir, Raymond W. Redline, Brian D. Brown, Goutham Narla, and Analisa DiFeo. Nature
Communication, DOI: 10.1038/ncomms3977.

DRAGO (KIAA0247), a New DNA Damage-Responsive, p53-Inducible Gene That Cooperates With p53 as Oncosuppressor.
Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M.
J Natl Cancer Inst. 2014 Mar 20.



miRNA landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio,
Lara Paracchini, Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo
Ceppi, Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego,
Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio
D’Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4114-4123.
Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A,
Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L,
Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali PG, Pilotti S, Galmarini CM, Anichini A, 9Mantovani A, D’Incalci M, and P.
Allavena. Cancer Cell 23, 249-262 February 11, 2013
The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of
epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert
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IRFMN
Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D’Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios
Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4313-24.
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal novembre 2012 è a Capo dell’Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta elettronica dei dati, aspetti metodologici, del data management e del monitoraggio locale relativi alla ricerca clinica. Principali pubblicazioni: 
Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic
acid for radically resected gastric cancer. Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F,
Comella G, Amadori D, Pinto C, Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni
C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup
Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study Group. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1373-8.

Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy and clinical application of predictive models for primary open‐angle glaucoma in ocular hypertensive individuals. Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030‐2036, November 2008 
Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747‐750 
Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction model for the development of primary open‐angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10‐19, January 2007 
Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum‐based chemotherapy versus conventional platinum‐based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO‐OVAR‐2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099‐2106 Luca Porcu ha conseguito il diploma di “Tecnico di Ricerca Biochimica” nel 2005 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento di sperimentazioni cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto attività di monitoraggio locale di sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical Trials; dal 2009 svolge attività di analisi di studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di modelli predittivi in ambito oncologico e di algoritmi di statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare ai seguenti campi: sviluppo di modelli probabilistici in ambito oncologico (es: modelli probabilistici applicabili alla sopravvivenza dopo progressione di malattia), metodologia statistica di tumori rari, di ricerca preclinica e traslazionale. Principali pubblicazioni

Califano R, Karamouzis MV, Banerjee S, de Azambuja E, Guarneri V, Hutka M, Jordan K, Kamposioras K, Martinelli E,
Corral J, Postel-Vinay S, Preusser M, Porcu L, Torri V Use of adjuvant chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT) in
incompletely resected (R1) early stage Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a European survey conducted by the
European Society for Medical Oncology (ESMO) young oncologists committee. Lung Camcer. 2014 Jul;85(1):74-80

Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of
results in metastatic breast, colorectal and non-small-cell lung cancers Cancer Treat Rev. 2013 Sep 25

Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani
R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinumbased chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer. 2012
Aug 13

Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M,
Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression
correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2012 Jun 25

Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene
polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13

Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I.
Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics. 2008
Oct;34(10):747-50
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IRFMN
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze Statistiche nel 2004 presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in Ricerche Farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011 è a capo dell’Unità di Statistica per la Ricerca Clinica nell’ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Da ottobre 2013 è parte del Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" ‐ IRCCS "E. Medea". Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica. Principali pubblicazioni: 
Diagnostic performance of Contrast‐Enhanced Ultrasound (CEUS) and Contrast‐Enhanced Endoscopic Ultrasound (ECEUS) for the differentiation of pancreatic lesions: A systematic review and meta‐analysis D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I Ultraschall Med 2014 ; 35 : 515‐521 
Massi D, Brusa D, Merelli B, Ciano M, Audrito V, Serra S, Buonincontri R, Baroni G, Nassini R, Minocci D, Cattaneo L, Tamborini E, Carobbio A, Rulli E, Deaglio S, Mandalà M PD‐L1 marks a subset of melanomas with a shorter overall survival and distinct genetic and morphological characteristics Ann Oncol 2014 ; 25 : 2433‐2442 
Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating surgical procedures: A systematic review and meta‐analysis. JAMA Ophthalmol. 2013 Dec 1;131(12):1573‐82 
Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as second‐line treatment of patients with advanced non‐small‐cell lung cancer and wild‐type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : 981‐988 
Hoffmann EM, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha‐Vaz J, Pfeiffer N.The Heidelberg retina tomograph ancillary study to the European glaucoma prevention study: study design and baseline factors. Acta Ophthalmol. 2013 Dec;91(8):e612‐9. 
Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas‐LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer. Am J Cancer Res 2012 ; 2 : 298‐308 Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel
1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice
dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è
ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale
presso i Laboratori di Bergamo.
I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi
(trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che
legano la tubulina. E’ autore di più di 80 articoli scientifici (h-index 43).
E’ membro della Metastasis Research Society (MRS, membro del consiglio direttivo 2006-2008),
dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research
(EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC, membro del consiglio direttivo 2014-2017). E’ nel
comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, Current Cancer Therapy
Reviews e Physiological Reviews.
Principali pubblicazioni

Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R.,
Moscatelli D., Sangalli F., D’Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a
Slug-independent motility and metastatic program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2.
Pigment Cell Melanoma Res 28:73-81, 2015.

Dossi R., Frapolli R., Di Giandomenico S., Paracchini L., Bozzi F., Brich S., Castiglioni V., Borsotti P., Belotti D., Uboldi S.,
Sanfilippo R., Erba E., Giavazzi R., Marchini S., Pilotti S., D’Incalci M., Taraboletti G. Antiangiogenic activity of
trabectedin in myxoid liposarcoma: involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int. J. Cancer
136:721-9, 2015.

Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M,
Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast
growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285:
8733-8742, 2010.

Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009.

Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and
Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain.
Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008.
RAPPORTO ATTIVITA’
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
Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies
with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri.
Principali linee di ricerca: i)Modelli matematici per l’interpretazione di dati ricavati nella ricerca
farmacologica a diversi livelli di indagine, dall’interazione ligando-recettore, all’uptake cellulare, alla
dose-risposta nei test in vitro, alla resistenza farmacologica, cinetica cellulare, faramcocinetica,
biodistibuzione; espansione dei tumori in vivo. ii) Studio della proliferazione tumorale durante/dopo
trattamenti antiblastici con modelli in silico basati sul ciclo cellulare; iii) Metodologia e analisi dei dati in
citometria a flusso e time-lapse imaging; iv) Integrazione di metodi sperimentali e computazionali per
l’analisi degli effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali e radiazioni ionizzanti, indirizzata
all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; singoli e in combinazione, v) uptake cellulare di
farmaci veicolati con nanoparticelle.
Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data
using a cell proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d’Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi
(Eds.), SIMAI Springer Series, Springer-Verlag Italia 2012, pp377-398

Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M.
Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 5234-5240

Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201

Ferrari, R., Lupi, M., Falcetta, F., Bigini, P., Paolella, K., Fiordaliso, F., Bisighini, C., Salmona, M., D’Incalci, M.,
Morbidelli, M., Moscatelli D. and Ubezio, P. (2014) Integrated Multiplatform Method for in vitro Quantitative Assessment of
Cellular Uptake for Polymeric Nanoparticles. Nanotechnology.;25(4):045102.doi:10.1088/0957-4484/25/4/045102

Gay, H.A., Taylor Q. Q., Kiriyama, F., Dieck, G. T., Jenkins, T., Walker, P., Allison, R. R., Ubezio, P. (2013) Modeling of
non-small cell lung cancer volume changes during CT based image guided radiotherapy. Computational and Mathematical
Methods in Medicine 2013:637181. doi: 10.1155/2013/637181.

Falcetta F., Lupi M., Colombo V., Ubezio P. (2013) Dynamic Rendering of the Heterogeneous Cell Response to Anticancer
Treatments. PLoS Comput Biol. 2013 Oct;9(10):e1003293. doi:10.1371/journal.pcbi.1003293. Epub 2013 Oct 17.
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la
specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del
Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo
dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di
Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione
Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi.
I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono:
a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci
b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica
c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali (HPLC_MS/MS –
MALDI Imaging mass spectrometry).
d) Studi clinici in GCP e GLP
e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali
f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci
E’ autore o coautore di oltre 110 pubblicazioni scientifiche su argomenti di farmacologia antitumorale
clinica e preclinica.
Principali pubblicazioni

Toffalorio F, Spitalieri G, Catania C, Dal Zotto L, Noberasco C, Delmonte A, Santarpia M, Vecchio F, Brunelli V,
Rampinelli C, Barberis M, Fumagalli C, Zucchetti M, Zangarini M, Diena T, Danesi R, DeBraud F, De Pas T. Phase Ib of
sorafenib in combination with everolimus in patients with advanced solid tumors, selected on the basis of molecular targets.
Oncologist 2014 19 : 344-345.

Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug
distribution and sensitivity. Clin Pharmacol Ther 2014 96 : 224-238.

Zangarini M, Ceriani L, Sala F, Marangon E, Bagnati R, D'Incalci M, Grosso F, Zucchetti M. Quantification of trabectedin in
human plasma: validation of a high-performance liquid chromatography-mass spectrometry method and its application in a
clinical pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal 2014 95 : 107-112.
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


Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F,
Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S,
Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena . Role of macrophage targeting in the antitumor activity of
trabectedin. Cancer Cell 2013 23 : 249-262.
Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E,
Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of
advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2013 12 : 131-140
Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel
distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013,
8 : e72532.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici
(Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare,
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC
Start-up) e da due laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la
Ricerca Biomedica e Laboratorio di Ricerca Clinica). Ospita inoltre il Coordinamento di due
network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario
Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain
Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro
(CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di
ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso
dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e
internazionali).
Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di
nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della
biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma
soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli
sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative.
L’esperienza maturata in questi anni nello studio della genomica dei tumori e le infrastrutture
messe a disposizione dell Laboratorio di Informatica delle Scienza della Vita sono state messe a
disposizione delle attività di ricerca dell’ Istituto , istituendo nel febbraio 2014 la nascita di una
“genomic core facility”, sotto la responsabilità dell’Unità di Genomica Traslazionale.
Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici
oncologici e si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia
Antitumorale, nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e
Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica e il Laboratorio
di Ricerca Clinica sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso
studi di efficacia sperimentali e osservazionali in collaborazione con Istituzioni sanitarie
regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche.
A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la
maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui
sarcomi delle parti molli.
PRINCIPALI RISULTATI
Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione.
Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o
BRCA)sono ipersensibili al farmaco.
La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la
modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il
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meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica
FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario.
L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha
contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide
liposarcoma conferisce resistenza alla trabectedina.
Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori,
potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e
chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori.
Nel liposarcoma mixoide, trabectedina ha anche una forte azione antiangiogenica associata al
differenziamento adipocitario, mediante la produzione di inibitori endogeni dell’angiogenesi da
parte delle cellule tumorali ed endoteliali.
Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi
farmaci.
Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale
per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici
coinvolti.
Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che
regolano la crescita dei tumori.
E’ stato messo a punto un metodo di “Imaging Mass Spectrometry” per valutare
simultaneamente la concentrazione di Taxolo in diverse parti di una fettina di tessuto normale o
neoplastico che può essere caratterizzato morfologicamente e a livello molecolare.
Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in
stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di
recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche
indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di
espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar
modo con la sopravvivenza.
E’ stato dimostrato che miR-181a e’ in grado di modulare il pathway del TGFB, controllando il
processo di transizione delle cellule da epiteliale a mesenchimale. I alti livelli di espressione di
miR-181° correlano con un prognosi peggiore in pazienti affette da tumore epiteliale maligno
dell’ovaio, sieroso ad alto grado.
Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica,
esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA.
In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo
isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti
il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian cancer stem cells”). La caratterizzazione
farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target
farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti.
Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità
sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita
tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi
dati sono di potenziale interesse clinico.
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L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti
differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule
tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare.
Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento
farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia
sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
E’ stato caratterizzato un nuovo gene oncosoppressore, denominato DRAGO, che coopera con
p53 nel controllare la crescita tumorale.
Uno studio clinico controllato randomizzato in cui più di 500 pazienti con carcinoma del
polmone sono stati profilati per la presenza di mutazioni a carico dei geni EGFR e K-RAS ha
mostrato che pazienti che presentano il gene EGFR normale rispondono meglio alla
chemioterapia classica rispetto agli inibtori selettivi di EGFR come erlotinib.
L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce
significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali
immunodeficienti.
E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina-1
(un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Dati
preliminari indicano che questo dominio gioca un ruolo nell'inibire l’angiogenesi tumorale,
rallentare la crescita dei tumori e aumentarne la risposta alla chemioterapia. Piccole molecole,
mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili inibitori
dell’angiogenesi.
E’ stato dimostrato che l’attività della trombospondina-1 varia a seconda del tipo di tumore. Nel
melanoma la trombospondina-1 fa parte di un gruppo di geni che regolano la motilità e
invasività cellulare, coinvolti nel processo di metastatizzazione.
Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai vasi
sanguigni dei tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. È stato dimostrato che uno
di questi, il PRSS3/Trypsinogen IV, ha un ruolo fondamentale nel regolare il movimento e la
riorganizzazione delle cellule endoteliali dei tumori (un evento importante per l’angiogenesi e il
rimodellamento dei vasi sanguigni).
E’ stata messa a punto una “banca” di modelli di carcinoma ovarico, derivati da preparati
tumorali di pazienti, che rispecchia le caratteristiche morfologiche-genetiche molecolari, il
comportamento maligno e le risposte farmacologiche della neoplasia di origine. Questi sono
modelli preclinici per lo studio di nuove terapie selettive per il carcinoma ovarico.
VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi,
promuove la progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini.
Inibitori selettivi dei segnali mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la
metastatizzazione del carcinoma ovarico.
La risposta al bevacizumab - un anticorpo antiVEGFA (il principale mediatore
dell’angiogenesi) - dei tumori da carcinoma ovarico da pazienti diversi è etrogenea; la risposta
finale dipende dalla sensibilità alla chemioterapia e dagli schemi di combinazione.
La normalizzazione dell’architettura del tessuto tumorale dopo trattamento con bevacizumab
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(un inibitore dell’angiogenesi) facilita la retenzione e migliora la distribuzione dei
chemioterapici, risultando in una migliore attività antitumorale della combinazione.
Cediranib, un nuovo inibitore tirosin chinasico con attività antiangiogenica, prolunga la
sopravvivenza di topi portatori di tumori derivati da pazienti con carcinoma ovarico con
differente risposta al platino.
L’aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell’angiogenesi abroga l’aumento di
metastasi tumorali mediata da ipoxia, sottolineando l’importanza di un corretto regime di
combinazione nelle terapie con antiangiogenetici.
Inibitori tirosin chinasici, quali sunitinib e sorafenib, con proprietà antiangiogeniche,
prevengono la cachexia in animali con tumore renale e ne prolungano la sopravvivenza,
attraverso un meccanismo che interferisce con l’attivazione di STAT-3 e MuRF-1 nel muscolo.
Si sono ottenuti 3 nuovi modelli di carcinoma pancreatico, derivati da biopsie di pazienti, che
rispecchiano le caratteristiche morfologiche e molecolari della neoplasia di origine e ne stiamo
studiando la risposta in seguito trattamento con chemioterapici.
Sono state identificate e validate 5 molecole associate allo stroma e matrice extracellulare del
tumore come potenziali biomarcatori solubili per la diagnosi precoce del carcinoma duttale del
pancreas (PDAC). E’ stata dimostrata una diversa espressione di queste molecole nel plasma di
due diverse coorti di pazienti affetti da PDAC rispetto a individui sani o affetti da pancreatite
cronica.
Modelli preclinici di topi GEM che esprimono il gene Kras mutato e sviluppano
spontaneamente lesioni precoci della malattia (PanIN) e modelli di PDAC derivati da pazienti e
stabilizzati in topi immunodeficienti sono stati utilizzati per validare i 5 potenziali biomarcatori.
Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del
dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due
revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’undertreatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT,
soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Un’ulteriore
revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente
(breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della
frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza
media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza.
La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla
descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un’analisi
cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in
1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla
osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale
under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei.
L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con
cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso di
raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e palliativi e
di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia
analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi
farmaci analgesici oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equianalgesia, a fronte però di un diverso comportamento in termini di altri out come e endpoint
(variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch, ricorso a cotrattamenti adiuvanti).
Un’analisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness
(efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci
transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per
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minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate
dallo studio osservazionale e dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio
di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie
analgesiche.
Due studi randomizzati di fase III internazionali (studio AGO-OVAR 12 e 16), che hanno visto
la partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, hanno valutato se due diversi
inibitori orali dell’angiogenesi (rispettivamente vargatef e pazopanib) aggiunti agli usuali
schemi di chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico garantissero un qualche
vantaggio clinico. I due studi, che complessivamente hanno incluso più di 2000 pazienti, hanno
dimostrato che entrambe le molecole determinano un vantaggio statisticamente significativo in
termini di sopravvivenza libera da malattia quando aggiunte alla chemioterapia standard di
prima linea.
Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l’utilità di eseguire una
linfoadenectomia radicale in occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da
carcinoma ovarico. Questo studio, che ha reclutato complessivamente 308 pazienti, ha
dimostrato che nonostante la linfoadenectomia radicale sia responsabile di un maggior impegno
in sala operatoria (in termine di lunghezza dell’intervento e di ricorso a trasfusioni) non
determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale.
La cachessia è una grave forma di deperimento organico, caratterizzata dal progressivo
deterioramento di tutte le funzioni metaboliche, astenia e dimagrimento e può condurre a morte.
Abbiamo recentemente scoperto che farmaci con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e
sorafenib (i.e. inibitori di recettori tirosin-chinasici) utilizzati per il trattamento di diversi
tumori, tra cui il carcinoma renale, erano in grado di prevenire e revertire la sindrome cachettica
in modelli animali. I topi trattati con sunitinib non perdevano peso a causa del tumore e
sopravvivevano più a lungo. E’ interessante che l’effetto anti-cachettico del trattamento era
presente indipendentemente dall’effetto inibitorio sulla crescita del tumore e a dosi più basse.
Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che
sunitinib e sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l’attivazione di STAT3 e MuRF-1,
entrambi coinvolti nell’aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da
cancro.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma
Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP)
Associazione Italiana per lo Studio del Glaucoma (AISG), Torino
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO)
Azienda Ospedaliera “Guido Salvini” , Ospedale “di circolo” Rho, (MI)
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza
Azienda Ospedaliera Naz. SS. Antonio e Biagio, Alessandria
Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS)
CNR IGBE, Pavia
Cochrane Collaboration
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano RAPPORTO ATTIVITA’
27
2014
IRFMN
Fondazione Edmund Mach, Trento
Fondazione Filarete per le Bioscienze e l'Innovazione
Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)
Fondazione Humanitas per la Ricerca - ROZZANO (MI)
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano
Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo
Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella
Gruppo Italiano Sarcomi
I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi (Cell and Tissue Engineering Laboratory), Milano
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI
Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, CNR, Milano
Istituto di Genetica Molecolare CNR, Pavia
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituti Ospitalieri di Cremona
Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli
Istituto Oncologico Veneto - IRCCS
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto per lo Studio delle Macromolecole, CNR, Milano
Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano
LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste
Nerviano Medical Sciences Oncology
Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano
Ospedale San Matteo, Pavia
Ospedale S. Maria, Terni
Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo
Politecnico di Milano
Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano
Rete Tumori Rari
Spedali Civili di Brescia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Università degli Studi di Brescia
Università degli Studi di Catania
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Università degli Studi di Monza
Università degli Studi di Napoli
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Padova
Università degli Studi di Pisa
Università degli Studi di Torino
Università degli Studi di Verona
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma
RAPPORTO ATTIVITA’
28
2014
IRFMN
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
AstraZeneca Ltd, UK
Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna
Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna
Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna
Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna
Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland
ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network )
ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering
European Association for Palliative Care – research network (EAPC rn)
European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) Eusoma – (European
Society of European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia
European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera
Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup)
Fundació Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (IR-HSCSP)- Institute of
Biomedical Research (IIB Sant Pau)
Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia
Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG)
INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) , Francia
Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania
Institut Villejuif, Parigi, Francia
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Johns Hopkins University, USA
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Muenster, Germania
Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna
National Cancer Center, Singapore
Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera
National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA
Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera
Rosalind Franklin University, Chicago, IL
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
University of Athens (UAE), Department of Mathematics, Atene, Grecia
University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna
University of Newcastle, Gran Bretagna
University of Ulm, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna
Damia)
British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci)
Chemotherapy (Maurizio D’Incalci)
Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi)
Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti, Maurizio D’Incalci)
Endocrine (Irene Floriani)
European Journal of Cancer (Massimo Broggini e Giulia Taraboletti)
Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini)
Frontiers in Molecular Medicine (Massimo Broggini)
RAPPORTO ATTIVITA’
29
2014
IRFMN
Frontiers in Pharmacotherapy of Neoplastic Diseases (Maurizio D’Incalci)
Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci)
Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi)
Journal of Investigational New Drugs (Maurizio D’Incalci)
Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci)
Oncology Research (Maurizio D’Incalci)
Open Cancer Journal (Maurizio D’Incalci)
Physiological Reviews (Giulia Taraboletti)
The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi, Valter Torri)
The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi)
TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti)
www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
World Journal of Methodology (Irene Floriani)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Ophthalmologica, American Journal of Pathology, Annals of Oncology, British Journal of
Cancer, Cancer Biology and Therapy, Cancer Research, Clinical & Experimental Metastasis,
Clinical Cancer Research, Critical Reviews in Oncology, Current Cancer Therapy Reviews,
Current Topics in Medicinal Chemistry, Endocrine, European Journal of Cancer, Experimental
Cell Research, Faseb Journal, International Journal of Cancer, Journal of Clinical Oncology,
The Lancet, The Lancet Oncology, Matrix Biology, Molecular Cancer Therapeutics, Nature,
Ophtalmology, Trials, World Journal of Methodology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
AACR-Women in Cancer Research Charlotte Friend Memorial Lectureship Award Committee,
USA
Comitato Etico dell’associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea", Bosisio Parini
(LC)
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano
Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Comitato Etico Fondazione del Piemonte per l’Oncologia - IRCCS, Candiolo
Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI
Comitato Etico Ospedale Manzoni, Lecco
Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI
Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus
Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento
Comitato Scientifico, Kure It-AACR for Kidney Cancer Research , USA
Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA)
Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Regionale Ricerca Biomedica, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Fondazione Andrea e Libi Lorini, Milano
Comitato Tecnico-Scientifico, Mario Negri Gynecologic Oncology Group (MaNGO)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC)
Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC)
Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia
RAPPORTO ATTIVITA’
30
2014
IRFMN
Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI)
Pezcoller Foundation-EACR Award, Trento
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Meeting con gli sperimentatori: “Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’di
vita del paziente glaucomatoso in Italia”. XXIX Riunione AISG, Napoli, 29 marzo 2014
Convegno: “Terapia personalizzata nei pazienti con tumore avanzato del polmone non a piccole
cellule premesse biologiche, contesto internazionale e contributo degli studi italiani”. IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, 19 maggio 2014
Riunione: “Implicazioni cliniche delle novità nel carcinoma ovarico” e 11° assemblea gruppo
MaNGO. Sestri Levante, 23-24 maggio 2014
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: VI International Conference on Angiogenesis in Memory of Judah Folkman,
Roma, 24-25 gennaio 2014
“Translational Research -Round Table: Predictive factors"
Congresso: La nutrizione artificiale nelle cure palliative, Selinute, 8 febbraio 2014
“La terapia del dolore in corso di NPT”
Convegno: Quale progetto per la ricerca e la cura dei Tumori Rari in Puglia. Bari, 20 marzo
2014
“La ricerca scientifica: le motivazioni partono dal cuore”
Conferenza: Studiare per contrastare il cancro - Colloqui per la Scienza, Milano. Milano, 27
marzo 2014
“Possibili strategie per migliorare le terapie antitumorali”
Riunione: AACR Annual Meeting, San Diego (USA), 05-09 aprile, 2014
"Cediranib affects tumors progression and survival of mice bearing patient derived ovarian
carcinoma xenografts (EOC-PDX)"
“OTX015, a novel pan BET-BRD inhibitor is active in non-small-cell-lung cancer cell
(NSCLC) lines bearing the fusion protein EML4-ALK”
Seminario ISAL: Il dolore in oncologia, Rimini, 11 aprile 2014
“La realtà italiana nella cura del dolore da cancro”
Riunione: 2° Giornata Mondiale sul Tumore Ovarico – Acto Onlus. Milano, 8 maggio 2014
“Caratterizzazione molecolare dei tumori ovarici”
Corso: Rete tumori rari in Sicilia: 1° Corso educazionale regionale sui sarcomi dei tessuti molli.
Ragusa Ibla, 9-10 maggio 2014.
“Lettura Magistrale: Aspetti critici della terapia diretta a target molecolari specifici”
XI Convegno Regionale SICP Lombardia, Milano, 16 maggio 2014
RAPPORTO ATTIVITA’
31
2014
IRFMN
“Focus sugli oppioidi”
Congresso: Carcinoma ovarico, approccio multidisciplinare, Rho, 16 maggio 2014
"Angiogenesis Inhibitors in Ovarian Cancer: Preclinical Investigation"
Conferenza: AACR Special Conference: Pancreatic Cancer: Innovation in Research and
Treatment,
New Orleans (USA), 18-21 maggio 2014
"Circulating stroma-related molecules as potential biomarkers for pancreatic ductal
adenocarcinoma".
Riunione: “Implicazioni cliniche delle novità nel carcinoma ovarico”. Sestri Levante, 23 maggio
2014“Implicazioni cliniche delle firme molecolari”
Riunione: ASCO Annual Meeting, Chicago (USA), 30 maggio-3 giugno 2014.
“Trabectedin and indole-3-carbinol combination in heavily pre-treated metastatic breast cancer.
results of a pilot clinical study”
VII Corso di aggiornamento Oncologia Toracica, Criticità ed Evidenze Scientifiche nelle
neoplasie pleuro-polmonari, Napoli, 5 giugno 2014 “La gestione del dolore”
Congresso: 23rd Biennial Congress of the European Association for Cancer Research
EACR23: From Basic Research to Personalised Cancer Treatment, Monaco (Germania), 5-8 luglio
2014
"Heterogeneous response to bevacizumab Combined with chemotherapy in PATIENTDERIVED ovarian cancer xenografts"
"Identification of potential biomarkers in pancreatic ductal adenocarcinoma associated to tumorstroma interaction"
"Inhibition of angiogenesis promotes a homogeneous intra-tumor distribution of chemotherapy
associated with better antitumor response"
Conferenza: ESGO State of the Art Conference 2014. Follow-up in gynaecological
malignancies, Torino, 11-13 settembre 2014
“Mutation profiling of longitudinal epithelial ovarian cancer biopsies using next-generation
sequencing”
Meeting: 56° Meeting della Società Italiana di Cancerologia, Ferrara, 11-13 settembre, 2014
"Thrombospondin-1 TS3R domain potentiates response to chemotherapy of human ovarian
carcinoma by increasing drug delivery into tumors"
"Establishment of a platform of patient-derived tumor xenografts (EOC-PDX) to study the
biology and therapy of epithelial ovarian cancer"
Congresso: La spiritualità dinanzi al morire: dal corpo malato alla salvezza, Padova, 26
settembre 2014 “Il dolore in oncologia: indirizzi terapeutici e variabilità delle risposte”
Congresso: ESMO Madrid, 26-30 settembre 2014.
“Trabectedin and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) versus carboplatin and PLD in
partially platinum-sensitive ovarian cancer patients: INOVATYON study”
Congresso: 2nd Cancer Cachexia Conference, Montreal (Canada), 26-28 settembre 2014.
“The p97/VCP ATPase is critical in muscle atrophy and for the accelerated degradation of most
muscle proteins”
Congresso: XI Interuniversity Institute of Myology (IIM) Meeting, Siena, 2-5 ottobre 2014.
RAPPORTO ATTIVITA’
32
2014
IRFMN
“ Does CXCR4 pahtway play any role in muscle loss induced by cancer?”
Simposio: 26th EORTC-NCI-ACR symposium on "Molecular targets and Cancer therapeutics",
Barcellona (Spagna), 18-21 novembre 2014.
“A dose dense schedule improves antitumor activity of trabectedin in myxoid liposarcoma with
type III FUS-CHOP chimera”
“Trabectedin and lurbinectedin are effective against leukemic cells derived from patients
affected by chronic and juvenile myelomonocytic leukemia”
Conferenza: Settimana di (in)formazione, a cura dei ricercatori dell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Noto (CT), 6-10 ottobre 2014
“Perché è difficile curare i tumori?”
Congresso: Dolore e sofferenza: tra medicina, cultura ed etica delle cure, Firenze, 17 ottobre
2014
“Gli analgesici oppioidi e le loro interazioni con altri farmaci”
Corso: Analisi della sopravvivenza ed applicazioni in oncologia: un percorso dalle basi agli
ultimi aggiornamenti, BIAS – Biometristi dell’Industria Associati, Genova, 30-31 ottobre 2014
“The Cox regression model for survival data”
Corso: Highlights in Ginecologia Oncologica. Standard, innovazione e ricerca nei tumori
maligni dell’ovaio. Camogli (GE), 27-29 novembre 2014.
“La genomica dei tumori epiteliali dell’ovaio”
“Firma Molecolare della Resistenza”
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Actavis Italiy SpA
Agenzia Italiana del Farmaco
Agenzia Italiana del Farmaco
AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
ArQule USA
Astra Zeneca Ltd
AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici)
Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano
Celgene Italy, SrL
CLOVIS Oncology
Comitato Emme Rouge in ricordo di Mara Nahum Onlus
FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
Fondazione Buzzi Unicem
Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde (Cariplo)
Fondazione "Eugenio Morandi" Onlus per lo studio e la cura dei tumori del pancreas
Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
Fundació Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (IR-HSCSP)- Institute of
Biomedical Research (IIB Sant Pau)
GISCAD (Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente)
Grunenthal Italia, Milano
Gruppo Italiano Sarcomi
RAPPORTO ATTIVITA’
33
2014
IRFMN
Indena SpA
Innomedica, Berna
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Regina Elena
Italian Sarcoma Group
Marie Curie International Reintegration Grant
Medac
Ministero della Salute
Mundipharma EDO GmbH Novartis
Novartis Farma SpA
Oncoethix
O.T.D. – Oncology Therapeutic Development s.a.r.l.
Pfizer Global Research and Development
Pharma Mar, SA
Roche SpA
SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung)
Servier
SIA SpA
Sigma-Tau SpA
Unione Europea
University of Ulm
Università di Torino
Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e
clinica)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Borsotti P, Ghilardi C, Ostano P, Silini A, Dossi R, Pinessi D, Foglieni C, Scatolini M, Lacal P
M, Ferrari Raffaele, Moscatelli D, Sangalli F, D'Atri S, Giavazzi R, Bani M R, Chiorino G,
Taraboletti G
Thrombospondin-1 is part of a slug-independent motility and metastatic program in cutaneous
melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2
Pigment Cell Melanoma Res 2014 28 : 73-81
Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V,
Scanziani E, Torri V, Broggini M
Drago (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with
p53 as oncosupprossor
J Natl Cancer Inst 2014 106 : dju053
Ferrari Raffaele, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona
M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D, Ubezio P
Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for
fluorescent polymer nanoparticles
Nanotechnology 2014 25 : 045102
Decio A, Taraboletti G, Patton V, Alzani R, Perego P, Fruscio R, Jurgensmeier J M, Giavazzi
R, Belotti D
Vascular endothelial growth factor C promotes ovarian carcinoma progression through
paracrine and autocrine mechanisms
RAPPORTO ATTIVITA’
34
2014
IRFMN
Am J Pathol 2014 184 : 1050-1061
Zangarini M, Ceriani L, Bello E, Damia G, Cereda R, Camboni M G, Zucchetti M
HPLC-MS/MS method for quantitative determination of the novel dual inhibitor of FGF and
VEGF receptors E-3810 in tumor tissues from xenograft mice and human biopsies
J Mass Spectrom 2014 49 : 19-26
Toffalorio F, Spitalieri G, Catania C, Dal Zotto L, Noberasco C, Delmonte A, Santarpia M,
Vecchio F, Brunelli V, Rampinelli C, Barberis M, Fumagalli C, Zucchetti M, Zangarini M,
Diena T, Danesi R, DeBraud F, De Pas T
Phase Ib of sorafenib in combination with everolimus in patients with advanced solid tumors,
selected on the basis of molecular targets
Oncologist 2014 19 : 344-345
Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L,
Brich S, Mauro V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A,
Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M
Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas
Oncogene 2014 33 : 5201-5210
Pretto F, Ghilardi C, Moschetta M, Bassi A, Rovida A, Scarlato V, Talamini L, Fiordaliso F,
De Luisi A, Bisighini C, Damia G, Bani M R, Piccirillo R, Giavazzi R
Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining
STAT3 and MuRF-1 activation in muscle
Oncotarget 2014 E-pub
Bertuzzi F, Benatti E, Esempio G, Rulli E, Miglior S
Evaluation of retinal nerve fiber layer thickness measurements for glaucoma detection: GDx
ECC versus spectral-domain OCT(RTVue)
J Glaucoma 2014 23 : 232-239
Rossi A, Torri V, Garassino M C, Porcu L, Galetta D
The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic breast,
colorectal and non-small-cell lung cancers
Cancer Treat Rev 2014 40 : 485-494
Casazza F, Becattini C, Guglielmelli E, Floriani I, Morrone V, Caponi C , Pizzorno L, Masotti
L, Bongarzoni A, Pignataro L
Prognostic significance of free-floating right heart thromboemboli in acute pulmonary
embolism. Results from the Italian Pulmonary Embolism Registry
Thromb Haemost 2014 111 : 53-57
Lanvers-Kaminsky C, Schulze Westhoff P, D'Incalci M, Zucchetti M, Boos J
Immediate cooling does not prevent the ex vivo hydrolysis of L-asparagine by asparaginase
Ther Drug Monit 2014 36 : 549-552
Parikh A, Lee C, Peronne J, Marchini S, Baccarini A, Kolev V, Romualdi C, Fruscio R, Shah
H, Wang F, Mullokandov G, Fishman D, D'Incalci M, Rahaman J, Kalir T, Redline R W,
Brown B D, Narla G, DiFeo A
microRNA-181a has a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of
epithelial-mesenchymal transition
Nat Commun 2014 5 : 2977
RAPPORTO ATTIVITA’
35
2014
IRFMN
Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R
Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell-lung cancer cells
Oncotarget 2014 5 : 4722-4731
Giavazzi R, Decio A
Syngeneic murine metastasis models: B16 melanoma
In :Methods Mol Biol 2014 2014 ; 1070 : 131-140
Rastelli G, Anighoro A, Chripkova M, Carrassa L, Broggini M
Structure-based discovery of the first allosteric inhibitors of cyclin-dependent kinase 2
Cell Cycle 2014 13 : 2296-2305
Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G,
Amadori D, Pinto C, Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S,
Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F,
Marchet A, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Galli F, Biagioli E, De Simone I, Mangano S,
ITACA-S Study Group
Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI
followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected
gastric cancer
Ann Oncol 2014 25 : 1373-1378
Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco M T, Apolone G
Prevalence of breakthrough cancer pain: a systematic review and a pooled analysis of published
literature
J Pain Symptom Manage 2014 47 : 57-76
Zangarini M, Ceriani L, Sala F, Marangon E, Bagnati R, D'Incalci M, Grosso F, Zucchetti M
Quantification of trabectedin in human plasma: validation of a high-performance liquid
chromatography-mass spectrometry method and its application in a clinical pharmacokinetic
study
J Pharm Biomed Anal 2014 95 : 107-112
Garassino M C, Torri V
Afatinib for lung cancer: let there be light?
Lancet Oncol 2014 15 : 133-134
Cazzaniga M E, Torri V, Giuntini N, Riva F, Zeppellini A, Cortinovis D, Bidoli P
Efficacy and safety of the all-oral schedule of metronomic vinorelbine and capecitabine in
locally advanced or metastatic breast cancer patients: the phase I-II VICTOR-1 study
Int J Breast Cancer 2014 2014 : 769790
Benedetti Panici P, Basile S, Salerno M G, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A,
Perutelli A, Maneschi F, Lissoni A A, Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros
D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R,
Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C
Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in
endometrial carcinoma
Am J Obstet Gynecol 2014 210 : 363.e1-363.e10
Di Cosimo S, Serpico D, Porcu L, Molino L, Fanetti G, Torri V, de Braud F
RAPPORTO ATTIVITA’
36
2014
IRFMN
Clinical outcome of HER2-positive breast cancer patients after failure on adjuvant trastuzumab:
the potential of the time to relapse
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2014 26 : 174-177
Galmarini C M, D'Incalci M, Allavena P
Trabectedin and plitidepsin: drugs from the sea that strike the tumor microenvironment
Mar Drugs 2014 12 : 719-733
Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli
C, Bertoni F, Damia G, Carrassa L
Combined inhibition of Chk1 and Wee1 as a new therapeutic strategy for mantle cell lymphoma
Oncotarget 2014 E-pub
Haspinger E R, Garassino M C, Torri V, Cinquini M, de Braud F, Gelsomino F
Do we really need another epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in firstlLine treatment for patients with non–small-cell lung cancer and EGFR mutations?
J Clin Oncol 2014 32 : 859-863
Bramati A, Girelli S, Torri V, Farina G, Galfrascoli E, Piva S, Moretti A, Dazzani M C, Sburlati
P, La Verde N
Efficacy of biological agents in metastatic triple-negative breast cancer
Cancer Treat Rev 2014 40 : 605-613
Della Vittoria Scarpati G, Calura E, Di Marino M, Romualdi C, Beltrame L, Malapelle U,
Troncone G, De Stefano A, Pepe S, De Placido S, D'Incalci M, Marchini S, Carlomagno C
Analysis of differential miRNA expression in primary tumor and stroma of colorectal cancer
patients
Biomed Res Int 2014 2014 : 840921
Lupi M, Colombo C, Frapolli R, Ferrari Raffaele, Sitia L, Dragoni L, Bello E, Licandro S A,
Falcetta F, Ubezio P, Bigini P, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D
Biodistribution of PEGylated PCL-based nanoparticles in C57BL/6 mice bearing B16/F10
melanoma
Nanotechnology 2014 25 : 335706
Chripkova M, Drutovic D, Mikes J, Budovska M, Vaskova J, Broggini M, Mirossay L, Mojzis J
Brassinin and its derivatives as potential anticancer agents
Toxicol in Vitro 2014 28 : 909-915
Ricci F, Bizzaro F, Cesca M, Guffanti F, Ganzinelli M, Decio A, Ghilardi C, Perego P, Fruscio
R, Buda A, Milani R, Ostano P, Chiorino G, Bani M R, Damia G, Giavazzi R
Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic
alterations
Cancer Res 2014 74 : 6980-6990
Colmegna B, Uboldi S, Erba E, D'Incalci M
Resistance to minor groove binders
Drug Discov Today Technol 2014 11 : 73-79
Sitia L, Paolella K, Romano M, Violatto M B, Ferrari Raffaele, Fumagalli S, Colombo L, Bello
E, De Simoni M G, D'Incalci M, Morbidelli M, Erba E, Salmona M, Moscatelli D, Bigini P
An integrated approach for the systematic evaluation of polymeric nanoparticles in healthy and
diseased organisms
RAPPORTO ATTIVITA’
37
2014
IRFMN
J Nanopart Res 2014 16 : 2481
Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M
Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and sensitivity
Clin Pharmacol Ther 2014 96 : 224-238
Quaranta L, Riva I, Floriani I
Ginkgo biloba extract improves visual field damage in some patients affected by normal-tension
glaucoma
Invest Ophthalmol Vis Sci 2014 55 : 2417
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RAPPORTO ATTIVITA’
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RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
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Quality of cancer pain management: an update of a systematic review of undertreatment of
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2014)
Non ho nulla da perdere a provarlo: le cure miracolose
Mosconi P., Gerardi C.
Partecipasalute 2014
Un atto di tutela per i pazienti
Floriani I., Torri V., Mosconi P.
Ricerca & Pratica 2014 ; n.175 : 22-23
Gli analgesici oppiodi
Corli O., Garattini S.
Pacini Editore, Pisa, 2014
I disegni sperimentali adattativi: come rendere intelligente una sperimentazione
Porcu L.
Partecipasalute, 2014
Le biobanche: una risorsa?
Marchini S, Roberto A
Fondazione Mattioli 2014
La transizione epitelio mesenchimale: passaggio cruciale nel processo metastatico
Marchini S
In: Nuovi bersagli di terapia cellulare. 13° Corso di formazione avanzata, 12-16 maggio 2014,
Collegio Ghislieri, Pavia
Edimes, Pavia, 2014; 26-29
RAPPORTO ATTIVITA’
40
2014
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine
Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti
naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati
studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA.
In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al
farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più
sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di
computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER
deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare
diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati
diversi e più efficienti meccanismi di riparazione.
Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista
funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia
elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della
fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di
citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali,
il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle
fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina.
Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati della trabectedina che
hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti
meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee
deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision
Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA.
Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei
liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti
molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva
azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In
particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni
trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che
caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore
modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici è stato
caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in
modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della
resistenza a trabectedina.
E’ stato ottenuto un pannello di xenografts di liposarcoma mixoide in grado di riprodurre le
caratteristiche istologiche e molecolari più frequentemente osservate in clinica. Questi modelli
ci hanno permesso di dimostrare in vivo il meccanismo responsabile della selettività d’azione
della trabectedina in questo particolare istotipo tumorale. Il farmaco infatti provoca il distacco
della proteina chimerica FUS/CHOP dai promotori dei sue geni target, causandone una
inattivazione funzionale che conduce alla riattivazione della differenziazione adipocitaria. Sono
in corso studi di combinazione di trabectedina con agonisti di PPARallo scopo di favorire il
differenziamento anche nei modelli di liposarcoma mixoide meno sensibili alla trabectedina.
RAPPORTO ATTIVITA’
41
2014
IRFMN
Modelli sperimentali di mesotelioma umano
Un nuovo progetto si rivolge allo studio del mesotelioma pleurico, una neoplasia estremamente
aggressiva e dalla prognosi infausta. Utilizzando cellule provenienti dall’essudato pleurico di
pazienti sono stati ottenuti xenografts in grado di crescere in modo riproducibile nel topo nudo.
Questi modelli sono stati caratterizzati per la sensibilità ai principali farmaci di impiego clinico
dimostrandosi, come atteso, estremamente resistenti. Sono in corso studi di combinazione per
identificare nuove strategie terapeutiche in grado di migliorare l’efficacia dei chemioterapici
attraverso una modificazione del microambiente tumorale.
L’assenza della proteina Merlin, frequente nei mesoteliomi, sembra predire la sensibilità agli
inibitori della focal adesion kinase. L’espressione di tale proteina nei nostri modelli è in corso di
valutazione.
Al fine di valutare il ruolo dell’infiammazione nella resistenza alla chemioterapia del
mesotelioma si stanno caratterizzando farmacologicamente modelli murini di questa patologia
in topi immunocompetenti.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio
Uno dei principali obiettivi dell’Unità di Genomica Traslazionale è studiare direttamente su
biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio. Questo e’ reso
possibile grazie all’utilizzo di tecnologie “ omiche” che permettono sia di analizzare e integrare
il profilo trascrizionale
(miRNoma e trascrittoma) dei tumori, sia di analizzare, mediante tecniche di sequenziamento
massivo (Next Generation Sequencing) il repertorio delle mutazioni presenti nelle diverse
cellule che costituiscono il tumore.
I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a
livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per
comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie.
Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San GerardoMonza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si è
cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico
patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore
epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, è stata analizzato il
miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up
di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia
recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come
pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA
rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un
fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il
grado o l’istotipo.
Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica
multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear
cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per
ristratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche
molecolari dei diversi istotipi.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci
antitumorali
Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in
combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina,
camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat.
RAPPORTO ATTIVITA’
42
2014
IRFMN
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci
L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica
delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee.
Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a
differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo)
insieme ai processi di misura.
Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno
sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro e in vivo di combinazione di farmaci. In
questo settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi
comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al
trattamento con farmaci antitumorali
Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al
trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei
farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule,
così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di
sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un
modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento
antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la
risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della
riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio
consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali
approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a
stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo.
Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla
descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul
ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina.
Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due
farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di
sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci
in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante
utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso
Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di
popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single
cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle
principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni
del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare.
L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa
possibilie dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di
Biofisica, che è in grado di ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il
ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La
ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e
dalla citometria a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che
contribuiscono alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è
raggiungere in livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento
antitumorale e valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che
determinano l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in
questo progetto sono messi a disposizione della comunità scientifica.
RAPPORTO ATTIVITA’
43
2014
IRFMN
Impiego delle nanontecnologie nell’individuazione di nuove strategie
terapeutiche per il trattamento antitumorale
Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più
vasto. Il laboratorio di Farmacologia Antitumorale sta dirigendo un progetto multicentrico e
multidisciplinare quello con l’obiettivo di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e
biocompatibili o complessi di nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie
terapeutiche per il trattamento antitumorale del carcinoma mammario triplo negativo.
L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di
approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di
nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di
fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate
utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle
internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle
condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse
(concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di
internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado
di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata
all’interno delle cellule tumorali.
Le nanoparticelle selezionate dagli esperimenti in vitro per le migliori caratteristiche di
penetrazione nelle cellule e ridotta tossicità vengono successivamente studiatein modelli
tumorali in vivo. Per questi studi l’unità di Farmacologia Clinica Antitumorale mette a
disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la
distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle
nanoparticelle. Risultati preliminari indicano la possibilità di veicolare il farmaco paclitaxel nei
tumori trasportandolo con le nanoparticelle, ottenendo una migliore penetrazione e una
maggiore persistenza dell’agente antitumorale all’interno del tumore rispetto allo stesso farmaco
somministrato con formulazione convenzionale.
Farmacocinetica clinica del nuovo inibitore dell’angiogenesi Lucitanib
Lo studio clinico di fase I/IIa, in pazienti con tumore solido portanti amplificazione FGFR 1, 2
iniziato a fine 2011, è terminato nei primi mesi del 2014. Dopo le precedenti messe a punto
dei metodi di misura del farmaco in plasma e plasma ultra filtrato sono stati messi a punto anche
metodi in sangue, urine e tessuto tumorale umano sempre mediante HPLC- MS/MS. In questo
anno abbiamo ultimato la definizione del profilo farmacocinetico nei pazienti che hanno
partecipato allo studio di Fase I “dose escalation” (DE) e fasi di espansione (E), più un’ulteriore
fase di sperimentazione fase con schema di somministrazione intermittente. Lo studio che
complessivamente comprendeva 112 pazienti (76 tra DE ed E, più 36 dell’ultima espansione) ha
rilevato un buon numero di risposte parziali ed ha evidenziato come Lucitanib, somministrato
oralmente per 21 o 28 giorni consecutivi, sia stato ben tollerato garantendo un’elevata
esposizione plasmatica. Il farmaco raggiunge concentrazioni di farmaco costanti e
potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una settimana di terapia. In una biopsia
tumorale al ventunesimo giorno di terapia sono stati misuarati 4.9 µg/g ( 11µM) di Lucitanib.
Sempre in ambito clinico è proseguito anche nel 2014 un grosso studio multicentrico, in
collaborazione con (AIEOP) l’associazione italiana di ematologia pediatrica e la corrispondente
associazione tedesca (BFM), per il monitoraggio e l’adattamento della terapia farmacologica
sulla base dell’attivita asparaginasica di Oncaspar (nuova forma peghilata di Asparaginase da E.
Coli) utilizzata in bambini affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta e inseriti nel protocollo di
poli-chemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009. Lo studio evidenzia come questa nuova
formulazione di Asparginase sia meglio tollerata nei bambini e consenta durate di terapia
maggiori rispetto a quelle della forma nativa.
RAPPORTO ATTIVITA’
44
2014
IRFMN
Progetto qualità
Nel corso dell’anno 2014 il sistema di qualità del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale è
in conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL). Ad oggi assieme alla fase di
gestione ordinaria e alla prima revisone ultimata del sistema delle procedure operative è in
corso la fusione delle attività dell’Unita di Farmacologia Clinica Antitumorale con quelle
dell’Unita Terapia Sperimentale Preclinica in un unico Centro di Saggio che prenderà il nome di
“Centro di Bioanalisi e Farmacocinetica”..
Proprietà farmacocinetiche di nuovi farmaci e/o combinazioni di farmaci
E’ un progetto di studio imperniato sullo studio delle proprietà farmacocinetiche e
tossicocinetica di nuovi farmaci antitumorali orientati (es. diversi inibitori delle kinasi e
composti derivati marini) e farmaci convenzionali (tassani e camptotechine) connesso con la
valutazione delle attività antitumorali. Gli studi sono stati condotti in tumori del topo e del ratto
e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Uno degli scopi è anche quello di studiare la distribuzione di farmaci noti (ad sempio paclitaxel
e doxorubuicina) e/o nuovi analoghi in tumori particolarmente refrattari alla chemioterapia per
la loro particolare composizione della matrice extracellulare e aberrante angiogenesi. Per
studiare meglio la distribuzione dei farmaci abbiamo si messo a punto una metodica in Imaging
Mass Spectrometry per studiare la distribuzione fine, bidimensionale, del paclitaxel nel tessuto
tumorale.
Laboratorio di Farmacologia Molecolare
Proteine dei checkpoints e ciclo cellulare
La proteina chinasi Chk1 e la letalità sintetica con Wee1 nei linfomi non Hodgkin
Negli ultimi anni abbiamo individuato e caratterizzato la letalità sintetica tra Chk1 e Wee1.
Entrambe le proteine chinasi hanno un ruolo chiave nel controllo delle transizioni nelle diverse
fasi del ciclo cellulare, regolando l’entrata e la progressione nella fase di replicazione del DNA
e controllando l’entrata delle cellule nella fase mitotica. Tale studio è stato condotto dapprima in
sistemi sperimentali provenienti da tumori epiteliali, mentre in seguito lo studio dell’attività
degli inibitori di Chk1 e di Wee1 è stato condotto nei linfomi non Hodgkin, in particolare nei
linfomi mantellari (MCL) e nei linfomi diffusi a grandi cellule B (DLBCL). E’ stato condotto
uno screening su circa 40 linee cellulari di linfomi di tipo B (comprendente i suddetti
sottogruppi) trattati con l’inibitore di Chk1 e l’inibitore di Wee1. Il trattamento è avvenuto
mediante l’utilizzo del sistema automatizzato Janus (perkinElmer), disponibile nel dipartimento
di Oncologia. L’analisi dei risultati ci ha permesso di constatare che le linee cellulari di linfoma
mantellare sono estremamente più sensibili all’inibitore di Chk1, e seppur in modo meno
rilevante, anche all’inibitore di Wee1, rispetto alle linee cellulari di DLBCL.
Linfomi mantellari. Uno studio più approfondito dell’effetto dell’inibizione di Chk1 e di Wee1
in combinazione è stato dunque effettuato in linee cellulari di linfoma mantellare dove abbiamo
potuto osservare un forte effetto sinergico della combinazione sia in vitro che in vivo a
concentrazioni dei due inibitori molto più basse rispetto a quelle usate per altri sistemi
sperimentali derivanti da tumori epiteliali utilizzati in passato. Nell’ultimo anno, per meglio
delucidare la caratteristica molecolare che rende i linfomi mantellari particolarmente suscettibili
all’inibitore di Chk1, una linea cellulare di linfoma mantellare, le Jeko-1, resistente all’inibitore
di Chk1 PF-00477736, è stata ottenuta e caratterizzata. La linea cellulare resistente ha una
velocità di crescita più rapida e in particolare le due linee cellulari mostrano anche una
distribuzione diversa nelle varie fasi del ciclo cellulare; in particolare le Jeko-1 resistenti hanno
una fase S più rapida. Inoltre, markers della fase S come Cdt1 e la ciclina A sono meno espressi
nelle Jeko-1 resistenti rispetto alle Jeko-1 parentali. Successivamente sono stati valutati i livelli
di espressione proteica e genica della ciclina D, proteina importante per la transizione G1/S ed
RAPPORTO ATTIVITA’
45
2014
IRFMN
espressa costitutivamente nel linfoma mantellare a causa della traslocazione t(11;14). I livelli di
espressione della ciclina D sono diminuiti nelle Jeko-1 resistenti; per valutare se il livello di
espressione della ciclina D correlasse con l’attività del PF-00477736, la ciclina D è stata ri
overespressa nella linea resistente mediante l’utilizzo di un sistema lenti virale. È stato così
possibile aumentare i livelli di espressione della ciclina D nella linea Jeko-1 resistente. Queste
cellule sono state trattate col PF-00477736 e sono risultate più sensibili rispetto alla linea Jeko-1
resistente; tuttavia non sono tornate sensibili al PF-00477736 come la linea Jeko-1 parentale.
Questo dato suggerisce che il livello di espressione della ciclina D sia in parte inversamente
correlato con la resistenza al PF-00477736. Uno studio di profilo di espressione genica è in
corso di analisi e fornirà nuove informazioni riguardo ad altri meccanismi molecolari coinvolti.
Linfomi diffusi a grandi cellule B. Tra il pannello delle linee cellulari di DLBCL, le linee
cellulari appartenenti al sottogruppo di DLBCL GCB (centro germinale B) sono
significativamente più sensibili all’inibitore di Chk1 rispetto al sottogruppo DLBCL ABC
(activated B cell like). Si prevede di valutare quali meccanismi molecolari nelle GCB DLBCL
siano relazionati a tale maggiore sensibilità, a partire dal fenomeno della iper-mutazione
somatica che avviene solo nelle GCB e non nelle ABC DLBCL.
E’ noto inoltre dalla letteratura che più del 20% di casi di pazienti di DLBCL, presentano
un’amplificazione del cromosoma 11, proprio a livello di dove mappa Chk1 (11q24.2). Grazie a
dei collaboratori di Bellinzona, abbiamo potuto verificare che in questi casi di DLBCL il gene
Chk1 è amplificato. Prevediamo di valutare su linee cellulari di DLBCL disponibili in
laboratorio e che presentano l’amplificazione del cromosoma 11 e l’overespressione di Chk1,
qual e’ il ruolo giocato da Chk1 nella crescita e sopravvivenza cellulare e se altri geni coespressi insieme a Chk1 e che mappano nella regione del cromosoma 11 amplificata, possano
interagire funzionalmente con Chk1.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori
Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti
del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO
è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO
per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di
accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno
tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in
linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo
(p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO
accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire
l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra
i vari animali. Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta
immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico
Sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come
XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al
trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo
trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di popolazione. I dati
saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Per quanto riguarda l’oncogene K-RAS, abbiamo studiato un polimorfismo presente nella
regione che codifica per il gene, denominato KRAS-LCS6, e che è presente nella zona che lega
il microRNA let7. Il polimorfismo determina la sostituzione dell’allele più abbondante T con
l’allele G che ha come conseguenza un aumento dei livelli di K-RAS. Il polimorfismo è stato
valutato in 97 campioni di carcinoma ovarico early (stadi I and II) e 232 avanzati (stages III and
IV) . I nostri dati indicano che il polimorfismo non è rilevante per il carcinoma ovarico non
essendo associato ad alunca caratteristica fisiopatologica o di risposta al trattamento.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt
L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta
quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico.
Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove
molecole in grado di inibire il pathway.
E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in
grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt, in due distinte porzioni della
proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione
diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere un’interessante strategia
per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti
risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando
queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione
riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica
solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare con studi
di proteomicae metabolomica.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali
In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il
laboratorio di Farmacologia Antitumorale, si sta ulteriormente caratterizzando il meccanismo
d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico Lucitanib. Questo
farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di
angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che
il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli
sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso una serie di
esperimenti di attività antitumorale e farmacocinetica su modelli sperimentali di tumori umani
trapiantati in topi immunodeficenti caratterizzarti da una de-regolazione del pathway di
trasduzione del segnale FGFR1 e FGFR2 per cercare di capire quanto importante sia l’azione
anti FGFR nel meccanismo di attività antitumorale del Lucitanib.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea
Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo
caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita
metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in
vitro e in vivo.
Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che
danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10
giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si
presentano come evidenti lisi ossee.
In questo modello abbiamo valutato la risposta ad un inibitore di c-met Tivantinib da solo e in
combinazione con un bifosfonato Zometa, largamente usato nella pratica clinica. Lo scopo del
lavoro era valutare se farmaci che agiscono su diversi bersagli (cellule tumorali il tivantinib e
cellule dell’ospite zometa) potevamo avere una risposta maggiore.
I dati ottenuti indicano che la combinazione è ben tollerata ed è in grado di aumentare la
risposta e la sopravvivenza degli animali rispetto ai singoli farmaci sia quando il trattamento
viene effettuato nelle fasi precoci ma anche quando il trattamento viene iniziato in presenza di
metastasi ossee ben misurabili. Sono ora disponibili modelli murini di carcinoma della
mammella con diverso grado di metastatizzazione ossea. In questi modelli, il tumore cresce
nella mammella del topo e sviluppa metastasi ossee misurabili con tecniche di imaging.
Permette quindi di valutare anche gli effetti dei trattamenti su tumore primario e metastasi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Caratterizzazione di modelli xenografts di carcinoma dell’ovaio
In collaborazione con il laboratorio di Angiogenesi e metastasti della Dott Giavazzi sono stati
caratterizzati più di 40 nuovi modelli di xenogarfts del carcinoma dell’ovaio trapiantati in topi
nudi. Mediante analisi istologiche e molecolari siamo riusciti a dimostrare che gli xenograft del
carcinoma dell’ovaio mantengono le caratteristiche istologiche e molecolari dei tumori da cui
hanno preso origine. Inoltre la caratterizzazione farmacologica in vivo ci ha permesso di
definire lo spettro di attività dei farmaci comunemente usati per il trattamento di questo tipo di
tumore, In particolare è stata studiata l’attività antitumorale di cisplatino, taxolo e trabectedina
in vivo. Lo spettro di sensibilità a questi tre farmaci e risultato molto vario, alcuni tumori
essendo molto resistenti, altri tumori sensibili e altri ancora estremamente sensibili. Queste
caratteristiche rendono questi modelli uno strumento molto utile per meglio definire le
caratteristiche biologiche del tumore dell’ovaio e testare nuove combinazione terapeutiche.
Cellule staminali dell’ovaio
Negli anni recenti abbiamo isolato e caratterizzato cellule staminali de carcinoma dell’ovaio da
tessuto fresco di casi ottenuti dalla ginecologia dell’Ospedale San Gerardo di Monza. Sono state
ottenute due linee cellulari arricchite in cellule staminali e che sono state utilizzate per testare
una libreria di composti chimici, piu di 500 composti, per cercare composti potenzialmente
attivi su cellule staminali. Questa libreria di composti chimici è stata testata anche su cellule più
differenziate originate dalle celleule staminali precedentemente isaolte per cercare di
individuare composti preferibilmente più attivi sulle cellule staminali dell’ovaio. Abbiamo
trovato composti con attività citotossica specifica sulle cellule staminali, il cui meccanismo
d’azione stiamo attualmente esporando.
Studio dei meccanismi alla base della resistenza al cisplatino: ruolo della
transizione epitelio mesenchimale-EMT- e dei geni coivolti nella
staminalità
Nel corso di questo ultimo anno abbiamo caratterizzato la risposta tumorale al trattamento con
cisplatino in diversi xenografts cercando di mimare il più possibile la condizione clinica. Per
questa ragione abbiamo trattato animali immonodeficienti trapiantati con i diversi xenografst
con un ciclo di cisplatino (dato una volta alla settimana per tre settimane); abbiamo poi aspettato
che il tumore ricomparisse/ricrescesse e gli animali sono poi stati ritrattati con un secondo ciclo
di cispatino, somministrato ancora una volta alla settimana per tre settimane. Mentre le risposta
al primo ciclo di trattamento con cisplatino era variabile, con tumori molto responsivi,
responsivi o resistenti al trattamento, quasi tutti i tumori rispondevano molto meno al secondo
ciclo di trattamento con cisplatino, mimando le condizioni ciniche. Questo rappresenta un
setting sperimentale adeguato in cui andare a studiare possibili biomarcatori predittivi di
risposta al platino e biomarcatori di resistenza alllo stesso. Studi iniziali si sono concentrati
sull’espressione dei geni coinvolti nella transizione epitelio mesenchimale e sull’espressione di
geni coinvolti nei processi di self-rewal/staminalità con l’idea di non solo individuare geni
potenzialmente predittivi di risposta, ma anche nuovi geni potenzialmente associati alla mancata
risposta che potrebbero essere farmacologicamente targettabili.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli
inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC
Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o
meno inibitori di EGFR è terminato. I dati al momento raccolti e pubblicati indicano che
pazienti che non presentano mutazioni nel gene EGFR rispondono al trattamento con inibitore
di EGFR erltoinib meno rispetto a quanto faccia la chemioterapia con docetaxel. I dati di
inferiorità di erlotinib rispetto a chemioterapia sono evidenti sia in termini di risposta al
trattamento che in termini di tempo alla progressione sia in termini di sopravvivenza. Lo studio,
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effettuato con la collaborazione di più di 50 centri in tutta Italia potrebbe avere delle ricadute
nella pratica clinica dove l’inibitore di EGFR era registrato per il trattamento di seconda linea
del tumore NSCLC indipendentemente dalla presenza di alterazioni a carico del recettore
EGFR. Terminato lo studio principale, tutti i dati e i campioni tissutali raccolti saranno adesso
utilizzati per rispondere ad una serie di domande cliniche ancora aperte.
Miglioramento della terapia per alcuni sottotipi di tumore del polmone
Alcuni sottotipi di tumore del polmone ad oggi non hanno una terapia molto efficace pur avendo
delle peculiarità che potrebbero essere investigare e sfruttate dal clinico. Un esempio sono i
tumori polmonari non a piccole cellule mutati nel gene KRAS. Il gene K-RAS, risulta mutato
in una percentuale significativamente alta di pazienti (circa il 25%) e lo spettro di mutazioni
riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad
esempio il carcinoma del colon. Questa differenza potrebbe essere indicativa di un diverso
effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa
specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni
dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio.
Gli esperimenti effettuati in laboratorio hanno mostrato che queste diverse mutazioni hanno un
diverso ruolo nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti
rispondono in maniera diversa al trattamento con i farmaci comunemente utilizzati per trattare le
neoplasie del polmone. I nostri dati indicano che per la stratificazione dei pazienti è necessario
considerare, non solo la presenza di mutazione in K.RAS ma anche il tipo di mutazione dato che
qesta potrebbe modificare la terapeutica risposta al trattamento. In questo contesto sono in fase
di sviluppo nuovi modelli cellulari in cui la mutazione del gene K-RAS è stata inserita mediante
utilizzo di una nuova tecnologia (CRISPR) che permette la sostituzione diretta nel locus
genetico di KRAS mantenendo quindi un livello di espressione normale della proteina. In questi
nuovi sistemi cellulari, viene testata la capacità delle cellule di rispondere alla chemioterapia in
modo da capirne i meccanismi molecolari e migliorarne l’efficacia.
Un altro sottotipo di tumore polmonare, definito a piccole cellule, incorre velocemente in una
resistenza alla chemioterapia rendendo inutili i trattamenti chemioterapici. Anche per questo
tipo di tumore stiamo investigando quali meccanismi sono responsabili dei fenomeni di
resistenza in modo da bypassare tali fenomeni con nuovi approcci terapeutici.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali
Regolazione fisiologica dell’angiogenesi
L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella
progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori pro- ed
anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base
per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1),
un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la
capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth
Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto strutturafunzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile
del legame all’FGF-2. Stiamo utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per
disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo
studiando la possibilità di aumentare l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici
o terapie geniche, come strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale.
Inibitori dell’angiogenesi, microambiente tumorale e risposta alla
combinazione con chemioterapia convenzionale
Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio
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nel microambiente tumorale si accompagnano a un’alterata risposta alla chemioterapia. Inoltre è
noto che il trattamento con inibitori dell’angiogenesi modifica la morfologia e il funzionamento
del microambiente tumorale (stroma, vascolarizzazione), influenzando l’attività antitumorale
della combinazione con chemioterapici. Da una parte, stiamo studiando quali sono le modifiche
molecolari dello stroma di un tumore che produce alti livelli di VEGF che influenzano la
risposta alla chemioterapia. Dall’altra, stiamo studiando come il trattamento con inibitori
dell’angiogenesi che “normalizzano” il microambiente tumorale modifichino la distribuzione
del farmaco chemioterapico, e di conseguenza la risposta alla terapia con inibitori
dell’angiogenesi in combinazione con la chemioterapia convenzionale.
L’endotelio associato alla vascolatura dei tumori è diverso da quello che
riveste i vasi sanguigni normali
I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione
maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le
cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori (tum-EC) e le EC dei vasi
sanguigni normali (N-EC) è importante per poter sviluppare nuovi interventi farmacologici
bersaglio specifico. In questo laboratorio sono state identificate molecole espresse
preferenzialmente dall’endotelio associato ai tumori. Tra queste, abbiamo recentemente
dimostrato il ruolo di PRSS3/TrypsinogenIV nel regolare la migrazione (capacità di muoversi)
delle Tum- EC, promossa dal microambiente pro-angiogenico/tumorale (un evento importante
nella formazione dei vasi sanguigni a supporto del tumore).
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi
farmacologici
La classificazione del carcinoma ovarico epiteliale (EOC) è stata recentemente rivisitata sulla
base di caratteristiche morfologiche e genetiche molecolari distinte. Un progetto che coinvolge
il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali
derivati da pazienti con EOC e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una
casistica di Xeno-HOC, - affiancata da una banca di campioni biologici da questi ottenuta - di
cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle modalità di
progressione della malattia e alla risposta farmacologia, fornisce modelli ad hoc per studiare
nuovi interventi farmacologici. Come esempio, questi modelli sono utilizzati per indagare
l’attività antiangiogenica e antitumorale di nuovi farmaci. Abbiamo dimostrato che il
bevacizumab, l’anticorpo anti-VEGF, è attivo sugli Xeno-HOC in combinazione con la
chemioterapia e che la risposta degli Xeno-HOC è etereogenea. Ora si sta studiando come la
sensibilità/resistenza alla chemioterapia e gli schemi di trattamento possano influenzare la
risposta alle terapie di combinazione con inibitori dell'angiogenesi. Parallelamente sono in corso
studi per capire i meccanismi alla base della resistenza e adattamento alla terapia
antiangiogenica e per identificare indicatori molecolari in grado di stratificare i tumori
responsivi/non responsivi.
Biomarcatori per la diagnosi precoce del carcinoma duttale pancreatico
L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) è tra i tumori con peggior prognosi a causa di una
sintomatologia iniziale aspecifica che viene evidenziato in fase avanzata. Identificare i
biomarcatori che predicano il rischio di sviluppare tumore o permettano di diagnosticarlo nelle
prime fasi della malattia è quindi di fondamentale importanza. Di particolare rilevanza per la
diagnosi e la terapia del PDAC è una peculiare reazione stromale desmoplastica caratterizzata
da sintesi e rimodellamento della matrice extracellulare. Sono in corso studi volti a: a)
investigare il rimodellamento della matrice extracellulare (sintesi, organizzazione,
degradazione) durante la progressione del PDAC; b) identificare molecole solubili associate alla
matrice extracellulare nel plasma di pazienti e in modelli preclinici di PDAC; c) validare tali
molecole come potenziali marcatori diagnostici, prognostici e di risposta alla terapia.
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In tale contesto stiamo mettendo a punto modelli di tumori derivati da PDAC (tumorgraft) che
rispecchino il più fedelmente possibile (morfologia, espressione genica e mutazionale, risposta
alla terapia) la neoplasia del paziente da cui hanno origine.
Inibitori della cachessia tumorale
In collaborazione con il Laboratorio di Cachessia Tumorale stiamo studiando i meccanismi alla
base dell’effetto “off-target” di alcuni inibitori tirosin chinasici capaci di prevenire la cachessia
dell’animale portatore di tumore e il danno muscolare ad essa associato. In particolare, stiamo
studiando il ruolo della via di STAT3 e inibitori in questo fenomeno.
Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita
Progetti
- sviluppo di software e gestione informatica di Studi Clinici, Registri e Biobanche.
- sviluppo di tecnologie software (cluster di calcolo, pipeline per l'analisi dei dati) per la
bioinformatica.
Un nuovo approccio
Numerose malattie come il cancro o le malattie neuro-degenerative non smettono di rivelare la
loro complessità. Per capire i meccanismi che le governano i ricercatori fanno sempre più
spesso ricorso ad approcci quantitativi che implicano conoscenze avanzate di fisica e
matematica. Inoltre i progressi tecnici - in particolare in materia di miniaturizzazione, di potenza
di calcolo dei computer o di automazione - aprono nuove prospettive sia a livello degli
strumenti di ricerca che delle possibilità terapeutiche.
L'importanza crescente delle tecnologie
Comprendere la comunicazione tra i miliardi di neuroni del sistema nervoso o le forze
meccaniche implicate nella migrazione delle cellule cancerogene attraverso un tessuto richiede
allo stesso tempo una conoscenza dei fenomeni biologici e una comprensione approfondita della
fisica e della matematica per poter analizzare e modellizzare questi processi.
Anche l'informatica occupa un posto fondamentale: non solo per trattare le migliaia di dati
raccolti nel corso di un esperimento e da cui dedurre risultati significativi, ma anche per
modificare gli algoritmi complessi che consentono di riprodurre un'immagine a partire dai dati
di un microscopio o interpretare un'immagine di un microarray o di un sequenziamento di nuova
generazione.
Saper modellizzare dei fenomeni è essenziale per fare delle previsioni e definire così il piano
degli esperimenti da svolgere.
Una formazione moderna all'incrocio tra biologia, ingegneria e medicina.
Il volto della biologia moderna è cambiato. Il progresso delle conoscenze dipende ormai dalla
padronanza degli strumenti tecnici e viceversa le esigenze della ricerca favoriscono lo sviluppo
di nuove tecnologie.
La ricerca in genomica funzionale e informatica delle scienze della vita si iscrive in questa
evoluzione. Le competenze da sviluppare in questo ambito sono duplici e inscindibili: una
approfondita formazione in biologia associata a solide conoscenze di ingegneria, senza
dimenticare il senso critico e la dimensione etica.
Le tecnologie
La ricerca nell'area definita “-Omics” si avvale sempre di più della parte dell'informatica
chiamata Ingegneria della Conoscenza, e l'integrazione tra dati genomici, clinici e biologici è il
punto cardine dell'evoluzione dell'esplorazione di nuove conoscenze in quest'area. Obiettivo del
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laboratorio LSI è lo sviluppo di software e tecnologie per l'integrazione dei dati provenienti da
più aree della ricerca.
HeavyBase
Nel campo delle infrastrutture per l'interscambio dei dati per le sperimentazioni cliniche, gli
ultimi dieci anni hanno visto lo sviluppo di molti sistemi software web-based fatti in casa o
commerciale, ma tutti con un approccio di centralizzazione della base dati. Lo stesso Luca
Clivio ha realizzato nel 2000 GCPBase, basato su questo modello e con il quale sono stati gestiti
tutti gli studi clinici che hanno visto i dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze come
promotori, dal 2000 al 2008. Questo tipo di tecnologia ha però con il tempo evidenziato le sue
limitazioni, come la necessità di una connessione a Internet sempre attiva e sufficientemente
veloce durante l'utilizzo del software (impossibile lavorare fuori rete), la necessità di un browser
(Internet Explorer, Mozilla Firefox o quant'altro) correttamente configurato (tipicamente i
sistemi di blocco pop-up pubblicitari così come altri sistemi di protezione da virus diventano poi
un problema quando si usano cartelle cliniche elettroniche, così che diventa spesso necessaria
un'attività di configurazione di un certo tipo dei browser con i conseguenti “problemi” per gli
sperimentatori con i responsabili informatici dei rispettivi centri). Inoltre le applicazioni basate
sul web rendono difficile il rispetto della direttiva delle GCP (Good Clinical Practices) secondo
cui la copia originale dei dati dovrebbe stare presso il centro di ogni sperimentatore, così come
non permettono tipicamente ai centri stessi la possibilità di analizzarsi i propri dati se non
registrano le informazioni contemporaneamente in un proprio database locale, provocando così
problemi di ordine pratico in campo di sicurezza informatica dei dati (protezione contro danni
accidentali, protezione contro furti di dati). Da ultimo, non è così facile per una applicazione che
funziona come un sito web offrire come servizio elaborazioni lunghe sui dati a causa della
natura esclusivamente interattiva di questa tecnologia.
HeavyBase è un database integrato per la gestione di dati clinici dotato di tutte le caratteristiche
che lo rendono validabile secondo le normative FDA cfr 21 part 11. Questo sistema è in grado
di gestire contemporaneamente più studi clinici tenendo traccia di tutte le modifiche che
vengono apportate ai dati, e permettendo di lavorare sia online analogamente ad un sistema
basato sul web, che off-line (cioè senza connettività ad internet) grazie alla capacità di
immagazzinare in un database locale la copia originale di tutti i dati, che possono essere poi
trasmessi al centro coordinatore dello studio nel momento in cui il computer su cui si e' operato
viene connesso alla rete.
Il sistema non richiede alcuna installazione e non sono necessari diritti di accesso da
amministratore del computer per cominciare ad usarlo: può semplicemente essere scaricato da
un sito web (si tratta di un unico file eseguibile), salvato ad esempio sul desktop e usato
direttamente. E' in grado di funzionare su tutte le versioni di Windows a partire da Windows XP
a Windows 8.1, come su Mac OS-X (versioni di riferimento: da Leopard a Mountain Lion),
come su Linux (piattaforma di riferimento: Ubuntu). Grazie alla sua portabilità può essere ad
esempio copiato su un normale pendrive (il suo spazio occupato non supera generalmente
0.2Gb) ed usato direttamente da li. E' possibile quindi ad esempio ipotizzare di usarlo
parzialmente in ospedale sulle macchine della struttura e parzialmente a casa o in un altro studio
per il completamento dei dati, semplicemente portandosi dietro il pendrive.
La sicurezza dei dati è garantita da una ridondanza degli stessi, che dal momento in cui il
database è attivato su un computer posto in rete fa si che una copia delle informazioni dei propri
pazienti (in forma protetta) venga replicata automaticamente in tutte le altre installazioni attive,
e grazie ad una forte crittografia di tutti i dati, che li rende illeggibili all'utente non autorizzato.
Database realizzati e gestiti con HeavyBase

Dipartimento di Oncologia – Laboratorio di Ricerca Clinica
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◦

ALC - Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase iii, superiority trial to
assess the efficacy and safety of acetyl-l-carnitine in combination with a cisplatin
containing chemotherapy as first line treatment of advanced or metastatic non small
cell lung cancer
◦ ATREUS - Phase II study on the activity of trabectedin in pretreated epithelioid or
biphasic/sarcomatoid malignant pleural mesothelioma (MPM)
◦ B490 - Cetuximab and Cisplatin with or without Paclitaxel in recurrent/metastatic
head and neck cancer
◦ ECTvsICT - Extra-capsular tonsillectomy (ECT) vs intra-capsular tonsillectomy
(ICT) in children with symptomatic tonsillar hypertropy. An italian, randomized,
comparative, multicenter clinical study
◦ GLAUCOMA - Studio clinico multicentrico, osservazionale sulla qualita’ di vita
del paziente glaucomatoso in Italia
◦ GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment) - Fattori associati alla
risposta analgesica nel tempo della terapia combinataossicidone-naloxone nel
trattamento del dolore in pazienti oncologici
◦ INOVATYON - Phase III international, randomized study of trabectedin plus
pegylated liposomal doxorubicin (pld) versus carboplatin plus pld in patients with
ovarian cancer progressing within 6-12 months of last platinum
◦ ORCHIDEE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II trial
on the efficacy and safety of the combination of bevacizumab and trabectedin with
or without carboplatin in adult women with platinum partially sensitive recurring
ovarian cancer
◦ ORTATAXEL - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II
trial on the efficacy of Ortataxel and Fotemustine in recurrent glioblastoma
◦ PACT-18 (PAncreatic Cancer Trials) - Salvage therapy with trabectedin in
metastatic pancreatic adenocarcinoma: A single-arm phase II trial
◦ PAINTER - Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating
tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an
unselected population of female patients with metastatic breast cancer
◦ RER - Studio osservazionale, prospettico, longitudinale per valutare le
caratteristiche cliniche ed i trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da
breakthrough cancer pain (btcp)
◦ TERAPIE ORALI - Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per
migliorare la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente
◦ BEVATRABE - Multicenter, randomized, non-comparative, open-label phase II
trial on the efficacy and safety of the combination of bevacizumab and trabectedin
with or without carboplatin in adult women with platinum partially sensitive
recurring ovarian cancer
◦ TRAVELL - A Phase II study on trabectedin in advanced retroperitoneal
leiomyosarcoma and well differentiated/dedifferentiated liposarcoma
◦ TRIPLE NEGATIVE - A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate the
activity of pre-operative zoledronate in triple negative breast cancer patients,
according to p53 level
Dipartimento di Oncologia - Laboratorio di Farmacologia Antitumorale
◦ PANDORA - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con l'Ospedale San
Gerardo di Monza
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
◦

PANDORA_LECCO - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con
l'Ospedale di Lecco
◦ PANDORA_BRESCIA - Biobanca di Tumori Ovarici in collaborazione con
l'Ospedale di Brescia
◦ C3 – Biobanca di Linee Cellulari
◦ MC3 – Biobanca di Linee Cellulari
◦ MITO-MANGO – Biobanca di Tumori Ovarici
◦ XENO-HOC – Biobanca di Linee Cellulari
Dipartimento di Neuroscienze
◦ ANACONDA - Neurodegeneration and Dementia – Network multicentrico
dedicato alla registrazione di pazienti con Alzhaimer
◦ El-Escorial - Validation Study
◦ MBL-Stroke - Mannose binding lectin, un nuovo target per la cura dell'ictus
◦ FFI - Fatal Familial Insomnia - Preventive treatment with doxycycline of at risk
individuals
◦ LONG-TERM PROGNOSIS OF EPILEPSY - A multi-center retrospective survey
of prognostic patterns in newly diagnosed patients
◦ RF2009_1502045 - Valutazione dei bisogni assistenzali geriatrici e dei percorsi
clinici nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale (prostata, vescica, rene, pene)
dopo la terapia iniziale
Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up
Meccanismi molecolari dell’atrofia muscolare associata a tumore
L’atrofia muscolare consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si
accompagna a varie condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per
esempio, il diabete, il cancro). Un aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a
livello del tessuto muscolare conducono all’atrofia muscolare. Per cachessia si intende un
depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che spesso si accompagna a malattie
croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i pazienti. Il nostro
laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano essere
modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia muscolare associata ai tumori e così
allungare e migliorare la vita dei pazienti. Nel 2013 e 2014, abbiamo settato le condizioni per
studiare la cachessia in due modelli murini portatori di colon adenocarcinoma (C26) e Lewis
Lung Carcinoma (LLC), e dissezionati da essi muscoli cachettici su cui sono state condotte gene
expression analysis a confronto con muscoli sani. I pathways identificati sono motivo di
approfondimento della presente attività di ricerca. Siamo impegnati anche nella
caratterizzazione di tali modelli di cachessia a livello di più organi con strumentazione
sofisticata, quali l'in vivo imaging basato sulla bioluminescenza, la micro-CT e l'ecografia. In
più, farmaci capaci di bersagliare precisi pathways molecolari sono ora oggetto di indagine per
la capacità di bloccare la cachessia in vivo e in vitro. A questo proposito, nel 2014 in
collaborazione con il Laboratorio diretto dalla Dr.ssa Giavazzi abbiamo scoperto che farmaci
con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e sorafenib (i.e. inibitori di recettori tirosinchinasici) utilizzati per il trattamento di diversi tumori, tra cui il carcinoma renale, erano in
grado di prevenire e revertire la cachessia in modelli animali. I topi trattati con sunitinib non
perdevano peso a causa del tumore e sopravvivevano più a lungo. E’ interessante che l’effetto
anti-cachettico del trattamento era presente indipendentemente dall’effetto inibitorio sulla
crescita del tumore e a dosi più basse.
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Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che
sunitinib e sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l’attivazione di STAT3 e MuRF-1,
entrambi coinvolti nell’aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da
cancro.
Infine, stiamo cercando di comprendere a livello molecolare in che modo l'esercizio fisico
muscolare protegga dai tumori.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica
Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente
di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in
ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello
scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la
scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti
gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai
metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove
tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca
preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più
interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più
adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di
conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della
randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai
disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la
caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto
rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta
incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle
tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e
ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere
che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di
conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei
risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti
gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di
perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella
produzione di linee guida in oncologia.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di
Linee Guida, dal 2012 supporta l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) dal punto
di vista metodologico nella produzione e stesura di linee guida.
Le linee guida AIOM sono andate a coprire nel tempo tematiche non solo d’organo ma anche
trasversali (neoplasie dell’anziano), o inerenti terapie di supporto, sempre più impiegate nella
gestione del paziente neoplastico. Con l’aggiornamento delle linee guida AIOM si è cercato di
risolvere un limite evidente delle stesse, consistenti nella mancanza di u niformità stilistica ma
soprattutto nell’utilizzo di metodi di analisi della letteratura non omogenei tra le varie linee
guida. L’obiettivo è stato ed è quello di ricondurre ad un solo grading i livelli di evidenza
derivanti dalla valutazione della qualità della letteratura che sottende le raccomandazioni
cliniche. Per questo è stata adottata una metodologia condivisa, quale quella proposta dallo
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), e una metodologia moderna,
sufficientemente dettagliata e analitica, come il GRADE.
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L’unità è inoltre impegnata nell’update 2014 della “Guida all’uso clinico dei biomarcatori in
Oncologia 2010” in collaborazione con il Professor Massimo Gion e il Centro Regionale
Indicatori Biochimici di Tumore di Venezia (CRIBT)
Altre attività dell’unità sono diversi progetti di revisione sistematica e meta-analisi della
letteratura scientifica, in particolar modo sul tumore del polmone non a piccole cellule e sui
farmaci biosimilari.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Statistica Computazionale, ha migliorato le sue conoscenze
di calcolo statistico; questo perché nell’era della medicina personalizzata sarà richiesta una
maggiore efficienza alla metodologia applicata, dagli studi osservazionali alle meta-analisi;
tecniche adattative e bayesiane sono state identificate come strumenti necessari alla futura
ricerca clinica; la simulazione di dati è stata applicata per la stima di parametri statistici (e.g.:
hazard ratio) e per lo studio dell’endpoint Survival-Post-Progression.
Inoltre, ha individuato specifiche tecniche statistiche quali utili strumenti in ricerca preclinica
per migliorare il valore predittivo dei risultati preclinici rispetto agli effetti riconosciuti sul
paziente e si assume il compito di ottimizzare da un punto di vista metodologico l’approccio di
sviluppo di nuove molecole.
Laboratorio di Ricerca Clinica
Il Laboratorio di Ricerca Clinica promuove e coordina studi clinici, soprattutto in
oncologia, in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali ed internazionali, unendo
missione ed identità di un ente di ricerca no-profit ad alti standard qualitativi. Ha in
organico medici, informatici, coordinatori di ricerca, statistici, responsabili della
farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor certificati.
Negli ultimi anni ci siamo occupati di sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali
quali mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene ma anche
nel sarcoma, mesotelioma e glioblastoma. A fianco dell’area oncologica, abbiamo
sviluppato in parallelo una grossa esperienza in campo oftalmologico, focalizzandoci
sulla terapia del glaucoma.
Il Laboratorio ospita due gruppi: MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology group)
e CERP (Center for the Evaluation and Research on Pain) per la ricerca l’uno nei tumori
ginecologici e l’altro nel dolore associato a cancro.
Insieme a numerosi gruppi collaborativi italiani e stranieri, e agli sperimentatori che
fanno capo a MaNGO e CERP, il laboratorio è attivamente impegnato a sostegno della
ricerca clinica indipendente. Nostro obiettivo è anche la formazione di giovani
ricercatori, preparandoli ad occuparsi della pianificazione, conduzione ed analisi di studi
clinici. Ci occupiamo, inoltre, della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze
mediche disponibili e conduciamo revisioni sistematiche in collaborazione con clinici.
Patologie Oncologiche
Carcinoma della mammella
Il carcinoma della mammella colpisce una donna su otto nell'arco della vita. Nel sesso
femminile è il tumore più frequente rappresentando il 29% di tutti i tumori ed è la prima
causa di mortalità per cancro, con un tasso di mortalità pari al 16% di tutti i decessi per
causa oncologica. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati 48.000 nuovi casi.
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I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno sono l'età (più del 75% dei casi
colpisce donne sopra i 50 anni), la familiarità (circa il 5-7% delle donne con tumore al
seno ha più di un familiare stretto con questa patologia), l’elevata quantità di estrogeno,
l'obesità e il fumo. Le mutazioni del geni BRCA1 e il BRCA2 sono responsabili del
50% circa delle forme ereditarie di cancro del seno.
L'intervento chirurgico è il trattamento di scelta; attualmente si adottano procedure
conservative in tutti i casi ove sia possibile. Gli studi hanno infatti dimostrato che non vi
è aumento di mortalità in caso di trattamenti conservativi, se associati a radioterapia e
terapia adiuvante. Le terapie farmacologiche includono l'ormono-terapia nei pazienti
positivi ai recettori per gli estrogeni (70% dei casi), la chemioterapia, il trattamento con
l'anticorpo monoclonale anti Her2 (trastuzumab) nei pazienti con tumore positivo per
Her2. Il carcinoma al seno in cui sono assenti i recettori dell'estrogeno, del progesterone
e Her2, detto triplo negativo, è una forma di tumore aggressiva, non responsiva alle
terapie convenzionali.
Nel 2014 nel laboratorio sono stati attivati due studi clinici in pazienti con carcinoma
del seno, lo studio PAINTER e lo studio Triple Negative.
STUDIO PAINTER (Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating
tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected
population of female patients with metastatic breast cancer)
Terapie che offrono un beneficio di sopravvivenza sono molto richieste per il
trattamento delle donne colpite da cancro metastatico della mammella e già
pesantemente trattate. Eribulina mesilato è un nuovo inibitore dinamico dei microtubuli,
analogo sintetico del macrolide naturale marino Halicondrina B presente in numerose
spugne dei generi Halicondria ed Axinella. Eribulina lega i filamenti di tubulina a
livello di un sito diverso da quello di tutti gli altri farmaci che interferiscono con la
tubulina, bloccando la crescita e la polimerizzazione dei microtubuli e favorendo la
formazione di aggregati tubulinici non funzionali all’interno delle cellule tumorali. La
molecola si è dimostrata capace di migliorare la sopravvivenza globale delle pazienti già
pretrattate per cancro metastatico della mammella, rispetto al trattamento di scelta del
medico curante e sulla base di questi risultati Eribulina ha ricevuto il parere positivo alla
commercializzazione per il trattamento di terza linea del carcinoma mammario
localmente avanzato o metastatico.
Il progetto, in collaborazione con l’Oncologia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano,
si configura come uno studio multicentrico, a singolo braccio, di fase IV per la
valutazione della tollerabilità dell’eribulina e della sua associazione con alcuni
polimorfismi in una popolazione non selezionata di donne con tumore mammario
metastatico. Promotore dello studio è e Sperimentatore Principale è la Dottoressa
Gabriella Farina della stessa Istituzione. Lo studio andrà a valutare l’incidenza, la
severità e la durata di tutti gli eventi avversi comparsi durante il trattamento con
eribulina, con particolare attenzione agli eventi più comuni riportati in studi clinici
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precedenti (astenia/fatigue, neutropenia, alopecia, nausea, neuropatia periferica e
costipazione). In particolare sarà effettuata, tramite un’analisi farmacogenetica, una
valutazione dell’associazione tra una serie di polimorfismi selezionati e la neuropatia
periferica di qualsiasi grado, nelle pazienti che svilupperanno neurotossicità. Anche la
qualità di vita durante il trattamento, l’intensità della dose, la durata del trattamento e la
sopravvivenza globale saranno oggetto di valutazione.
Lo studio prevede l’arruolamento di 200 pazienti con tumore mammario metastatico in
trattamento con Eribulina secondo le indicazioni autorizzate, arruolate in circa 20 centri.
A fine 2014 lo studio era in fase di attivazione dei centri sperimentali e 20 pazienti
erano già state registrate.
STUDIO TRIPLE NEGATIVE(A multicenter, single-arm, phase II study to evaluate
the activity of pre-operative zolendronate in triple negative breast cancer patients,
according to p53 level)
E’uno studio italiano, multicentrico, a braccio singolo, di fase II, per il quale è previsto
un reclutamento di circa 40 pazienti.
Lo scopo di questo studio è la valutazionel’attività antitumorale dello zoledronato
somministrato prima dell'intervento chirurgico in pazienti con caratteristiche
prognostiche favorevoli e sfavorevoli, definite in base alla espressione di p53 mutata.
Il carcinoma del seno triplo negativo è una forma di tumore particolarmente aggressiva,
non responsiva alle terapie standard, per la quale è necessario identificare potenziali
bersagli e nuovi target molecolari verso cui la terapia possa indirizzarsi. La ricerca di
nuovi trattamenti è possibile anche tramite indagini molecolari sui campioni di tessuto
tumorale che permettano di trovare le caratteristiche utili per selezionare i pazienti
responsivi.
Lo zoledronato è un bifosfonato correntemente utilizzato per prevenire le complicazioni
ossee nei pazienti affetti da tumore e alcuni studi clinici suggeriscono che esso potrebbe
avere un’attività antitumorale per il carcinoma del seno, attraverso l’inibizione del
pathway del mevalonato, implicato nella progressione del tumore.
Tumori del polmone
Con oltre 1.6 milioni di nuovi casi diagnosticati ogni anno, il tumore al polmone è la
prima causa di morte per cancro nel mondo. In Italia si stima un’incidenza annuale di
tumore polmonare di circa 38.000 casi nelle persone fino agli 84 anni di età, di cui
27.000 fra gli uomini e 11.000 fra le donne. Con unamortalità annuale di 34.000persone
all'anno rappresenta la prima causa di morte oncologica negli uomini e la terza nelle
donne, dopo il tumore del colon-retto e il carcinoma al seno (prima causa di decesso per
tumore). Infatti, la diagnosi di tumore al polmone è generalmente formulata quando la
malattia è in fase avanzata e si associa a tassi molto bassi di sopravvivenza.
Ai fini terapeutici e prognostici, i carcinomi polmonari vengono divisi in due grandi
gruppi:
- Il carcinoma polmonare a piccole cellule di origine neuroendocrina;
- I carcinomi polmonari non a piccole cellule, che rappresentano l’85% dei casi di
carcinoma polmonare, a loro volta ulteriormente suddivisi in tre sottotipi istologici di
diverso significato prognostico:
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1. carcinoma a cellule squamose, origina dalle cellule che rivestono le vie
respiratorie ed è spesso causato dal fumo
2. adenocarcinoma: è attualmente il tipo più diffuso. Si sviluppa dalle cellule che
secernono il muco presenti nella mucosa che riveste le vie respiratorie;
3. carcinoma a grandi cellule detto anche carcinoma indifferenziato a grandi
cellule. Il fumo è responsabile dell’insorgenza di circa l’85% di tutti i tumori
maligni del polmone. Altre cause implicate nella sua genesi sono il fumo passivo,
l’amianto, l’inquinamento dell’aria dovuto alle polveri sottili e le radiazioni
radioattive. E’ stato ipotizzato anche il ruolo di alcuni geni (come quello
codificante per il fattore di crescita epidermico) che sono diventati bersagli per
nuovi farmaci.
Nonostante lo sviluppo dei farmaci a target specifico e la possibilità di sostituire la
chemioterapia tradizionale, ovvero un approccio terapeutico che prevede uno stesso
trattamento per tutti i pazienti, con un strategia che tenga conto della caratterizzazione
molecolare del tumore allo scopo di scegliere la terapia più appropriata per ciascun
paziente, il tumore del polmone rappresenta una patologia per la quale le terapie
disponibili sono poco efficaci.
Nel 2014 si è concluso lo studio Acetilcarnitina, studio clinico condotto in pazienti con
tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato.
STUDIO ACETILCARNITINA(Acetil-L-carnitina in combinazione a chemioterapia a base di
cisplatino come trattamento di prima linea in pazienti affetti da tumore del polmone non a
piccole cellule in stadio avanzato o metastatico).
Nell’Aprile 2014 si è concluso questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, di fase III che valutava l’effetto della combinazione
dell’acetilcarnitina a chemioterapia a base di cisplatino come trattamento di prima linea
in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato o
metastatico. L’acetilcarnitina permette il trasporto degli acidi grassi a lunga catena dal
citosol cellulare ai mitocondri e la produzione di energia in forma di ATP, attraverso il
ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa, ed è inoltre coinvolta nella acetilazione di
proteine quali la tubulina, nella sintesi dell’acetilcolina e dei fosfolipidi di membrana.
Alcuni studi recenti dimostrano come le alterazioni del metabolismo energetico siano
una caratteristica della cellula tumorale e la sua modulazione costituisca un nuovo
approccio terapeutico per il potenziamento dell'efficacia dei trattamenti farmacologici.
Dati preclinici suggeriscono che l’acetilcarnitina potrebbe avere un ruolo
neuroprotettivo riducendo la tossicità dei composti a base di platino e potrebbe
incrementare la loro attività.
L’obiettivo di questo studio era valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la
sopravvivenza libera da tossicità e, in particolare, possa ridurre la neurotossicità
associata al platino. Infatti, se la tossicità dei trattamenti può essere giustificata in
pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con intento curativo, essa risulta
meno giustificabile in pazienti con tumore metastatico, in cui l’obiettivo è di tipo
palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita.
Purtroppo nel novembre 2012 l’arruolamento dello studio è stato chiuso precocemente,
dopo 107 randomizzazioni, a causa della difficoltà di reclutamento incontrate da parte
dei centri sperimentali. Nello aprile 2014 è terminato il periodo di osservazione dei
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pazienti e lo studio è stato formalmente chiuso. Si è proceduto alla validazione finale
dei dati raccolti e all’analisi statistica dei dati. La stesura del report dei risultati dello
studio si concluderà nel mese di gennaio 2015.
Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto
aggressiva che origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello
pleurico è il più frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi.
L’incidenza di questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2.2 casi
per milione di abitanti. Il fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è
l’esposizione all’amianto. L’amianto di per sé non è un agente mutageno, ma è in grado
di favorire l'auto-fosforilazione del fattore di crescita epidermico attivando la via
proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme cristalline contenenti anche ferro sono
in grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno che sono cancerogene.
Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata,
sia perché i sintomi clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile
correlarli con un’esposizione avvenuta molti anni prima.
ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesotelioma
pleurico maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto)
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il mesotelioma
pleurico maligno in ricaduta dopo terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che
hanno mostrato risposta al regime di prima linea a base di platino derivati e pemetrexed
per un periodo di almeno sei mesi; nel qual caso esiste infatti la possibilità che un
secondo trattamento con la stessa terapia risulti efficace. Viceversa, i mesoteliomi con
quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti al
trattamento sovra menzionato, e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi
istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente
alchilazione del N2 della guanina. Inoltre, interferisce con la regolazione della
trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente. In considerazione delle evidenze
cliniche e precliniche che indicano la sua possibile efficacia contro tumori poco sensibili
alla chemioterapia tradizionale, è stato considerato opportuno valutare la sua attività nel
mesotelioma pleurico maligno. Il meccanismo d’azione della trabectedina presenta
diverse peculiarità, tra cui un impatto sui processi flogistici che giocano un ruolo
importante nella patogenesi di tumori come il mesotelioma pleurico maligno. Queste
caratteristiche saranno oggetto di valutazione in una serie di indagini traslazionali.
ATREUS è uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II in pazienti con
mesotelioma pleurico maligno inoperabile di tipo epitelioide pretratti con pemetrexed e
platino derivati, o con istotipo sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Si
prevede l’arruolamento di 79 pazienti di cui, 62 di tipo epitelioide e 17 tipo
sarcomatoide o misto. Il promotore dello studio è l’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, mentre il Dottor Paolo Bidoli ricopre il ruolo di
Investigatore Principale.
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Obiettivo primario è la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con
mesotelioma pleurico maligno di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con
pemetrexed e derivati del platino. Gli obiettivi secondari comprendono le valutazioni
dell’attività di trabectedina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno di tipo
sarcomatoso o bifasico e della sua tollerabilità e sicurezza d’impiego. Saranno inoltre
studiati gli effetti di trabectedina su alcuni marcatori biologici del mesotelioma pleurico
maligno.
Lo studio ha cominciato l’arruolamento a Luglio 2013 e, nonostante la rarità del tumore,
ha già arruolato 64 pazienti nei quattro centri attivi. In parallelo all’inizio dello studio, è
stato presentato un emendamento al protocollo, approvato nel Maggio 2014, che ha
ampliato la parte di ricerca traslazionale che ora prevede la valutazione degli effetti di
trabectedina sui miRNA circolanti, le proteine del gruppo HMGB1 e i monociti
precursori di macrofagi tissutali. L’emendamento ha previsto anche un aumento del
numero di centri coinvolti nello studio. Per misurare gli effetti antiflogistici di
trabectedina è stata inserita anche una scheda di valutazione del dolore e dell’uso dei
farmaci analgesici.
Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della
mucosa che riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e
proprio e tumore del retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto essi possono
manifestarsi con modalità e frequenze diverse. I sintomi più comuni sono
sanguinamento rettale, anemia accompagnati a volte dalla perdita di peso e modifica
della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per
incidenza e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone
nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60
anni, raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e
donne. Per tale motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di
età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una
diminuzione della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla
diagnosi precoce e a miglioramenti nel campo della terapia.
Il Laboratorio per questa patologia ha in essere due studi clinici:
TOSCA (Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime
FOLFOX-4 o XELOX (3 verso 6 mesi) / bevacizumab come terapia adiuvante per
pazienti con tumore del colon in stadio II ad alto rischio/III)
Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico,
randomizzato, in aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la
migliore strategia terapeutica adiuvante la chirurgia in pazienti con tumore al colon di
stadio II/III radicalmente operati. Questo studio è supportato dall’Agenzia Italiana del
Farmaco all’interno del Bando per la Ricerca Indipendente Anno 2005 ed il promotore è
la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
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In accordo al disegno fattoriale, gli obiettivi primari sono valutare se il regime
FOLFOX-4 condotto per 3 mesi è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da
ricaduta non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi e valutare se il
Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 indipendentemente dalla durata del
trattamento sia superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX-4. A partire dal 2010 è
stata data la possibilità di utilizzare il regime XELOX come alternativa al trattamento
FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo studio col Bevacizumab.
La parte di studio relativa al bevacizumab è stata prematuramente chiusa nel dicembre
2010 in seguito ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT.
Lo studio di durata ha terminato l’arruolamento nell’aprile del 2013 con un totale di
3759 pazienti, la fase di follow-up prevista per il raggiungimento dei 944 eventi
richiesti terminerà nel 2016 534 pazienti partecipanti allo studio TOSCA hanno preso
parte, previo apposito ulteriore consenso informato, ad uno studio ancillare di
farmacogenetica finalizzato a studiare 17 polimorfismi su 11 geni coinvolti nei
meccanismi di azione e detossificazione dei farmaci in studio (Oxaliplatino e 5fluorouracile) per identificare quei pazienti che non danno risposte ottimali in termini di
disease free servival e quei pazienti maggiormente predisposti a soffrire di effetti
collaterali. I risultati di tale studio, per la parte relativa al quesito sulle tossicità, sono
stati pubblicati su Scientific Reports: Sci Rep. 2014 Nov 5;4:6828.
COMETS (Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta
due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs
FOLFOX-4 seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colonretto metastatico trattati in prima linea di terapia con FOLFIRI/Bevacizumab)
In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico
multicentrico, randomizzato, di fase III che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di
tossicità di due differenti sequenze chemioterapiche al fine di ottimizzare il trattamento
di pazienti con tumore al colon metastatico, progrediti dopo una prima linea con
FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco all’interno del Bando per la
Ricerca Indipendente Anno 2006 ed il promotore è la Fondazione Giscad per la Cura dei
Tumori. L’obiettivo primario dello studio è comparare l’efficacia della sequenza
chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab verso la sequenza
chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di tempo
libero dalla progressione.
Lo studio si chiuderà al raggiungimento di circa 101 eventi e a tal fine sarà necessario
randomizzare circa 110 pazienti, numero pressoché raggiunto.
Carcinoma della testa e del collo
I tumori maligni della testa e del collo rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni
in Italia; ogni anno si diagnosticano circa 12.000 nuovi casi, mentre sono più di 500.000
in tutto il mondo.
Si tratta di un tumore potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce.
Purtroppo, il 60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte
considerevole dei pazienti recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento
standard per i pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato,
RAPPORTO ATTIVITA’
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mentre per i pazienti resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la radioterapia
post-operatoria, con o senza chemioterapia adiuvante.
Nel laboratorio sono attivi quattro studi su questo tumore.
H&N07 (Chemioterapia neoadiuvante a base di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile
(TPF) seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab a confronto
con radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab in pazienti con carcinoma
a cellule squamose della testa-collo localmente avanzato. Studio randomizzato, di fase
III con disegno fattoriale)
Studio multicentrico, randomizzato, di fase III, in aperto con disegno fattoriale, che
rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come promotore
A.V.A.P.O. - Ricerche Venezia e come Investigatore Principale la Dottoressa Maria
Grazia Ghi, dell’Ospedale “SS.Giovanni e Paolo” di Venezia. Partecipano alla
sperimentazioni pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato
della testa-collo. La durata totale dello studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento +
2 anni di follow-up). Lo studio consiste di due sottostudi indipendenti tra loro e ha lo
scopo di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento di
chemioterapia neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile),
seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia o
cetuximab. Si propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di
radioterapia e cetuximab rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo
chemioterapico, preceduti o meno da chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento dello
studio, iniziato nel marzo 2008, si è concluso in data 2 aprile 2012 con un totale di 421
pazienti, randomizzati da circa 60 centri italiani. Lo studio ha raggiunto il numero di
eventi previsti dal calcolo campionario ed è in fase di analisi finale, e sarà quindi a
breve pubblicato.
Studio di fase II con schema TPF preoperatorio in carcinomi del cavo orale localmente
avanzati, con l’obiettivo di incrementare la percentuale di risposte complete
patologiche
Studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II, promosso dall’IRCCS – Fondazione “Istituto
Nazionale Tumori” di Milano e la Dottoressa Licitra del medesimo ente, come Investigatore
Principale. Sono candidabili pazienti affetti da carcinoma spino-cellulare del cavo orale
localmente avanzato, suscettibile di intervento chirurgico, in condizioni cliniche tali da poter
effettuare una chemioterapia preoperatoria e che presentino caratteristiche di malattia che
possano essere predittive di risposta alla terapia (proteina p53 funzionale e/o una bassa
espressione di beta tubulina). I pazienti sono trattati con 3 cicli di chemioterapia con regime
TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile) ed eseguiranno poi un intervento chirurgico di
rimozione della malattia. Sulla base di determinate caratteristiche istologiche, il paziente potrà
essere sottoposto o meno a radioterapia dopo l'intervento. Lo studio mira a valutare la
percentuale di risposte patologiche complete all’intervento chirurgico dopo il trattamento
chemioterapico, valutando se il profilo molecolare della malattia possa aiutare nella scelta del
trattamento migliore, integrando o meno una chemioterapia citoriduttiva alla terapia standard
chirurgica.
Lo studio, iniziato nell’Aprile 2013, prevede il reclutamento di 67 pazienti. Attualmente 16
centri italiani hanno aderito allo studio e sono stati reclutati 11 pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
B490 (Cetuximab e Cisplatino con o senza Paclitaxel nel tumore testa e collo ricorrente
o metastatico)
E’ uno studio clinico multicentrico, randomizzato, di fase II-B, di non inferiorità, promosso
dall’ Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, il cui scopo è valutare se il trattamento con
cetuximab e cisplatino sia meno tossico e non inferiore in termini di efficacia al trattamento
standard con cetuximab, cisplatino e 5-Fluorouracile in pazienti con tumore testa- collo
ricorrente o metastatico.
Nel giugno del 2012 è iniziato il reclutamento che prevede il raggiungimento di circa 200
pazienti per ottenere i 164 eventi richiesti. Ad oggi sono stati arruolati 108 pazienti.
Tale studio comprende due sottostudi di ricerca traslazionale, uno sui campioni tissutali
tumorali per l’analisi di marker prognostici e predittivi di risposta e l’altro su campioni
ematici/plasmatici per l’analisi di miRNA circolante.
Mucosite dolorosa al cavo orale durante trattamenti oncologici in pazienti con tumore
testa-collo: studio randomizzato in doppio cieco di confronto tra sciacqui di morfina
verso placebo nel ridurre l’uso sistematico di fentanyl o morfina
E’ uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, a bracci paralleli di fase III per
valutare l’attività analgesica nella mucosite di una soluzione di morfina somministrata
attraverso sciacqui al cavo orale. La popolazione in studio è rappresentata da pazienti con
tumore del testa-collo sottoposti a chemioradioterapia sia come unico trattamento sia come
trattamento dopo chirurgia e che abbiano sviluppato mucosite dolorosa dovuta alla
chemioterapia. I pazienti randomizzati riceveranno sciacqui con una soluzione di morfina o
placebo; inoltre i pazienti riceveranno dosi supplementari di morfina per via orale, definite dosi
“rescue”, ad ogni esacerbazione del dolore al cavo orale, a cui, se necessario, potranno essere
aggiunte dosi di farmaci antinfiammatori non steroidei. Ai pazienti che dovessero aver bisogno
di dosi rescue con regolarità verranno somministrati morfina orale a lento rilascio, morfina per
via parenterale o fentanyl per via transdermica.
E’ previsto l’arruolamento di 140 pazienti in circa 15 centri sperimentali.
L’obiettivo primario è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo con morfina
versus placebo utilizzando come indicatore primario la differenza di oppioidi sistemici richiesti
per via orale o parenterale (morfina) o per via transdermica (fentanyl), espressi come dose di
morfina orale equivalente.
Gli obiettivi secondari sono:
 valutare nei due bracci l’intensità media di dolore durante l’intero periodo dello studio
gli effetti avversi correlati agli oppiodi
 il numero totale di farmaci antinfiammatori non steroidei richiesti in caso di inefficacia
della dose rescue di oppiodi
 la qualità della vita, valutata tramite questionari validati
 la necessità di supporto nutrizionale, espresso come numero di giorni con sondino naso
gastrico
 la percentuale di perdita di peso dalla randomizzazione
 il numero di giorni di ospedalizzazione dovuto a mucosite.
E’ previsto un sottostudio ancillare per valutare la farmacocinetica della morfina somministrata
topicamente. A tale scopo saranno prelevati campioni di sangue venoso con l’intento di
misurare le concentrazioni plasmatiche di morfina assorbita attraverso la mucosa orale.
Lo studio è in fase di attivazione.
Sarcomi retroperitoneali
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
I sarcomi dei tessuti molli retroperitoneali sono patologie oncologiche rare e rappresentano il
10-15% dei casi di sarcomi dei tessuti molli che a loro volta rappresentano l’1-3% di tutti i casi
di tumori. I sarcomi retroperitoneali mostrano diversi istotipi, ma le forme predominanti di
questo distretto sono il leiomiosarcoma e il liposarcoma.
La chirurgia è il trattamento di elezione nelle forme localizzate, con, tuttavia, una percentuale
di ricomparsa della malattia molto elevata, dal momento che non sempre è possibile asportare
l’intera massa tumorale.
Pazienti con malattia metastatizzata o non operabile generalmente ricevono la chemioterapia.
Questa può essere indicata anche per i pazienti che hanno un tempo di recidiva molto breve,
anche se non vi sono forti evidenze a supporto di questa pratica.
La chemioterapia di prima linea consiste nella somministrazione di doxorubicina e/o ifosfamide
con una percentuale di risposta tra il 20 e il 50% dei pazienti, anche se non vi è giudizio
unanime sull’attività dell’ifosfamide nel leiomiosarcoma.
La trabectedina è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma e liposarcoma ed è stato approvato
dall’Agenzia Europea per i medicinali come chemioterapia di seconda linea nel trattamento dei
sarcomi dei tessuti molli. Questo farmaco si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente
alchilazione del N2 della guanina; inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in
modo gene- e promotore-dipendente.
TRAVELL (studio di fase II su trabectedina nei leiomiosarcomi e nei liposarcomi ben
differenziati/de differenziati del retro peritoneo in fase avanzata)
TRAVELL è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti affetti da
leiomiosarcoma e da liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato del retroperitoneo. E’
previsto l’arruolamento di 95 pazienti in circa 20 centri sperimentali.
L’obiettivo primario dello studio è valutare l’attività della trabectedina come seconda/ulteriore
linea nei sarcomi retroperitoneali. Un altro obiettivo di questo studio è quello di valutare il
beneficio fornito dalla trabectedina nei sarcomi retroperitoneali, in modo da supportare il
processo decisionale multidisciplinare nella gestione dei sarcomi in questa sede.
L’indicatore primario è la proporzione delle risposte definite attraverso il rapporto tra il tempo
libero da malattia dopo il trattamento con trabectedina e il tempo alla progressione dopo la
prima/precedente linea di trattamento in ogni singolo paziente.
Gli indicatori secondari sono:
 Risposta oggettiva.
 Risposta patologica del tumore, in pazienti che sono sottoposti a chirurgia dopo il
trattamento
 Sopravvivenza libera da progressione
 Profilo di sicurezza
 Efficacia della trabectedina nel ridurre il dolore associato a tumore
Saranno effettuati studi a latere con lo scopo di definire le caratteristiche biologiche tumorali
associate a differenti tipologie di risposta a trabectedina in 15-20 pazienti che si sottoporranno
ad intervento chirurgico dopo trattamento con trabectedina.
Infine ai pazienti inclusi nello studio sarà somministrato un questionario per valutare il dolore
correlato al tumore e l’uso di farmaci antalgici.
Attualmente è in corso l’arruolamento dei pazienti.
Carcinoma renale
Ogni anno in Europa vengono diagnosticati 100.000 nuovi casi di carcinoma renale, causando la
morte di più di 25.000 persone.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
In Italia il carcinoma renale colpisce 12.000 pazienti ogni anno. L’età media di insorgenza è 62
anni e più dell’80% dei pazienti ha più di 50 anni al momento della prima diagnosi, con un
rapporto uomo-donna di 2:1. L’incidenza del tumore del rene mostra un incremento nei paesi
industrializzati, probabilmente dovuto al miglioramento delle tecniche diagnostiche ma anche
all’aumento dell’età media della popolazione, all’incremento del numero di individui con fattori
di rischio quali ipertensione arteriosa, obesità e/o fumo. Circa il 30% dei pazienti presenta già
una malattia metastatica al momento della diagnosi.
La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia metastatica è inferiore al 10%. Il carcinoma
renale metastatico è usualmente resistente al trattamento con agenti chemioterapici. Interferone
alfa-2a e Interleuchina-2 sono state le terapie standard per questa categoria di pazienti ed i
risultati sono stati piuttosto modesti, con percentuali di risposta inferiori al 20% e significativa
tossicità. Al momento la terapia di riferimento di prima linea per pazienti con prognosi buona o
intermedia è rappresentata dagli inibitori dell'attività tirosin-chinasica dei recettori del fattore di
crescita dell'endotelio vascolare (sunitinib, sorafenib, pazopanib) e dall’anticorpo monoclonale
bevacizumab in associazione all’interferone. Dopo una prima linea con una terapia mirata verso
VEGF, due farmaci hanno dimostrato di aumentare sostanzialmente la sopravvivenza libera da
progressione e possono essere raccomandati: Everolimus e Axitinib. Il laboratorio è coinvolto in
uno studio sul carcinoma renale.
ORCHIDEE (Fattori correlati all’outcome in pazienti con carcinoma renale
metastatico trattati con Everolimus dopo fallimento di una prima linea di trattamento
con inibitore VEGF)
Si tratta di uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase IV, che coinvolgerà circa 20
Centri in Italia. Promotore dello studio è l’IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri” di Milano e investigatore principale il Prof Giacomo Cartenì dell’AORN “Antonio
Cardarelli”, di Napoli. L'obiettivo primario della sperimentazione è identificare fattori predittivi
di esito favorevole in pazienti trattati con Everolimus in seconda linea per carcinoma renale,
dopo fallimento di una prima linea con un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio
vascolare. Everolimus è un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una
protein-chinasi che regola la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule.
Everolimus è stato oggetto di molti studi clinici in pazienti con diversi tipi di tumori ematologici
e non ematologici. Tra le sue indicazioni terapeutiche vi è il trattamento del tumore del rene in
stadio avanzato. E' previsto l'arruolamento di 200 pazienti, al fine di garantire il raggiungimento
di 150 eventi entro il termine previsto della sperimentazione. Lo studio è attualmente in fase di
attivazione e si prevede l’inizio dell’arruolamento nei primi mesi del 2015.
Glioblastoma
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. Colpisce
soprattutto, ma non solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta
solitamente negli emisferi cerebrali.
Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema
nervoso centrale. Presentando una soppravvivenza del 29% a 1 anno dalla diagnosi e del 3% a 5
anni, viene considerato un tumore a cattiva prognosi). L’attuale trattamento del glioblastoma
include chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Vista la difficoltà di alcune molecole di
attraversare la barriera emato-encefalica o comunque di mantenere concentrazioni efficaci nella
sede tumorale, lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale patologia è fondamentale.
Il laboratorio è coinvolto in due studi sul glioblastoma:
RAPPORTO ATTIVITA’
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Studio clinico multicentrico, italiano, a braccio singolo, di fase II per valutare
l’efficacia di Ortataxel nel trattamento della recidiva di glioblastoma
Nel Novembre 2013 è iniziato il reclutamento di uno studio italiano, multicentrico a braccio
singolo, di fase II che valuta l’efficacia di Ortataxel nel trattamento della recidiva di
glioblastoma. Il promotore dello studio è l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri di Milano e investigatore principale il Dottor Antonio Silvani della Fondazione IRCCS
“Carlo Besta” di Milano. Il farmaco sperimentale è Ortataxel, un taxano di terza generazione
che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina p”, responsabile
dei meccanismi di resistenza agli altri taxani.
L’obiettivo primario dello studio è di valutare l’efficacia di Ortataxel in termini di
sopravvivenza libera da progressione dopo sei mesi dalla registrazione. Ad oggi sono stati
arruolati 20 pazienti. Sono previste due analisi: la prima dopo la registrazione di 33 pazienti e se
l’attività risulterà adeguata lo studio proseguirà fino a quando si sarà raggiunto il numero di 67
pazienti valutabili.
DENDR-STEM – (Studio di fase I sull’immunoterapia con cellule dendritiche caricate
con cellule simil-staminali di glioblastoma in pazienti con recidiva di glioblastoma)
L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti in una serie di tumori quali il carcinoma
prostatico e il melanoma. Il glioblastoma, il più letale dei tumori cerebrali, con una
sopravvivenza mediana di 15 mesi dalla diagnosi, è un esempio di come talvolta i tumori
abbiano la capacità di eludere il sistema immunitario con un meccanismo di “fuga immunitaria”,
limitando notevolmente l'efficacia dell'immunoterapia. Alcuni studi hanno dimostrato che nel
glioblastoma vi è una sottopopolazione cellulare, composta da cellule simil-staminali di
glioblastoma che esprimono caratteristiche tipiche delle staminali e che contribuiscono alla
persistenza del tumore e alla sua resistenza a condizioni sfavorevoli, quali l’ipossia. Pertanto,
queste cellule sono un target ottimale per incrementare l’efficacia dell’immunoterapia in questo
tumore.
Lo studio DENDR-STEM è uno studio monocentrico di fase I che ha come obiettivo la
valutazione nell’uomo dell’attività biologica, della sicurezza, della tollerabilità e della fattibilità
di un’immunoterapia con cellule dendritiche rivolte contro le cellule simil-staminali di
glioblastoma. I dati verranno raccolti su evidenze di risposta immunologica e su indicatori
primari di miglioramento della sopravvivenza.
Lo studio, in fase di attivazione, prevede di arruolare circa 20 pazienti con ricorrenza di
glioblastoma multiforme. Promotore dello studio è la Fondazione IRCCS – Istituto Neurologico
Carlo Besta e l’investigatore principale il Dottor Gaetano Finocchiaro, della stessa istituzione.
Un primo consenso al trattamento in laboratorio del pezzo tumorale sarà richiesto ai pazienti
prima dell’intervento chirurgico, che sarà eseguito a scopo diagnostico-ablativo.
Successivamente, i pazienti a cui verrà confermata una diagnosi istologica di ricorrenza di
glioblastoma e per i quali si otterrà una positiva crescita cellulare, saranno arruolati nello studio
e si procederà alla leucaferesi e al trattamento con sette dosi di cellule dendritiche caricate.
L’eventuale attività dell’immunoterapia sarà valutata attraverso le variazioni dei parametri
immunitari dalla visita basale fino alla seconda somministrazione del vaccino. L’indicatore di
sicurezza comprende la valutazione di reazioni autoimmuni. Lo studio della fattibilità mira a
determinare le percentuali di crescita delle GSC in nanosfere.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Attività nell’area onco-ginecologica
MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di
studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si
costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione
scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer
Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)
due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La
partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di
ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2014 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO,
ha coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi studi
clinici randomizzati nazionali ed internazionali, di seguito descritti.
PORTEC-3 è uno studio di fase III, che confronta la chemio-radioterapia concomitante seguita
da chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma
dell’endometrio ad alto rischio o avanzato. PORTEC-3 è uno studio accademico promosso da
clinici olandesi con gruppi collaborativi dei seguenti paesi: Paesi Bassi, Regno Unito, Italia,
Australia/Nuova Zelanda, Canada e Francia. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il
coordinamento nazionale. L’arruolamento si è concluso a dicembre 2013, essendo stata
raggiunta la numerosità del campione prevista dal protocollo. I 14 centri italiani partecipanti
hanno reclutato 103 pazienti su un totale internazionale di 686. Nel corso del 2014 sono state
effettuate visite di monitoraggio a tutti i centri italiani. L’attività di raccolta dati proseguirà per
tutto il 2015 e oltre. Si spera di poter presentare i primi dati relativi alla tossicità e alla qualità
della vita a breve termine all’ASCO 2015. L’analisi finale è prevista nel 2016/2017, a seconda
della numerosità degli eventi.
TAUL (Trabectedi Activity in Uterine Leiomyosarcoma) è uno studio di fase II, randomizzato
ma non comparativo, condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcoma uterino recidivante, che
valuterà l’efficacia clinica della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina). TAUL è
uno studio accademico in ambito nazionale al quale hanno aderito il gruppo MITO, l’Italian
Sarcoma Group e la Rete Tumori Rari. Ha preso avvio nel 2010 e a fine 2014 25 centri hanno
reclutato 139 casi (101 nel braccio con trabectedina), su un totale previsto di circa160 casi (109
nel braccio con Trabectedina). L’arruolamento dovrebbe concludersi entro la fine del 2015. Nel
corso del 2014, inoltre, è proseguito il progetto transazionale che ha visto la raccolta e studio di
primi 60 campioni biologici. A breve sarà portata a termine questa prima esplorazione sui
determinanti biologici della risposta al farmaco.
INOVATYON è uno studio internazionale, randomizzato di fase III in aperto, a bracci paralleli
che ha l'obiettivo di dimostrare la superiorità nel prolungamento della sopravvivenza di un
trattamento non a base di platino (doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina) rispetto ad
un trattamento contente platino (doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino) in pazienti
con recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a
base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). Il razionale dello studio risiede quindi
nel prolungare, in questa tipologia di pazienti, l'intervallo libero da trattamenti contenenti
platino, così da aumentare la sensibilità delle cellule tumorali al platino. Entrambi i regimi
terapeutici a confronto sono attualmente utilizzati in pratica clinica per trattare la recidiva di
tumore ovarico parzialmente platino sensibile ma prima dello studio INOVATYON, non era
stato effettuato un confronto formale tra i due trattamenti. La mancata disponibilità sul mercato
internazionale della doxorubicina peghilata liposomiale ha bloccato l'attivazione dello studio per
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quasi due anni (da Dicembre 2011, dopo l'arruolamento della prima paziente, fino alla seconda
metà del 2013). L’arruolamento è ripreso a gennaio 2014, ed è attualmente attivo in Italia,
Germania, Spagna, Olanda, Finlandia, Svizzera, Belgio; nella prima metà del 2015 saranno
aperti ulteriori centri in Austria, Danimarca e Norvegia e successivamente nel Regno Unito. In
totale sono state randomizzate 79 pazienti.
Lo studio MITO-16 / MaNGO-Ov2 è frutto di una collaborazione con il gruppo di oncoginecologia MITO. Prevede un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del
bevacizumab, somministrato a pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la
chemioterapia standard a base di carboplatino e taxolo. Il laboratorio sta provvedendo alla
raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni biologici saranno avviati
diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani, finalizzati a
individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Nel corso del primo trimestre 2014 si è
conclusa la fase di reclutamento dei pazienti raggiungendo il campione previsto di 400 casi.
Nel corso del 2014 si è anche conclusa la fase di attivazione, congiuntamente con il gruppo di
onco-ginecologia MITO, del protocollo di fase III randomizzato (studio MITO-16b / MaNGOOv2b) che valuterà, in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale l’utilità di
proseguire la terapia con bevacizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico e che sono
recidivate dopo una prima linea già contenente bevacizumab. Il gruppo MaNGO ha incluso tre
pazienti.
Dal 2013 è in corso uno studio di fase II randomizzato ma non comparativo, volto a valutare
l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (Trabectedina e bevacizumab +/carboplatino) nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in recidiva dopo 6- 12 mesi dalla fine
della prima chemioterapia a base di platino. Tale studio prevede la randomizzazione di circa 80
pazienti in almeno 5 centri della rete MaNGO. Ad oggi tutti i centri partecipanti sono attivi e da
Luglio a Dicembre 2014 sono state arruolate Centro di Coordinamento, 20 pazienti. Tre nuovi
centri verranno coinvolti durante il 2015.
Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è
stata convocata, nel maggio 2014, la 11° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Attività nell’area dolore
L’attività dell’Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative è finalizzata a proseguire la ricerca
e incrementare le conoscenze nell’area del dolore e dei suoi trattamenti e nel campo delle cure
palliative, nell’ambito del programma più generale delle attività promosso dall’Istituto. Inoltre
l’unità conduce diversi studi clinici sul dolore da cancro e revisioni sistematiche della
letteratura.
Nel 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in
aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone,
fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità
moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala
analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei
pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”. A settembre 2014 si è
chiusa la fase di reclutamento dei pazienti e attualmente i dati pervenuti sono in fase di analisi
statistica. Nei primi mesi del 2015 è prevista la stesura dell’articolo inerente i dati basilari dello
studio, in coerenza con gli obiettivi del protocollo. A seguire, tra 2015 e 2016, verranno eseguite
analisi di sottopopolazioni e verranno preparati nuovi paper.
Nel corso del 2013 è stato avviato lo studio RER, “Studio osservazionale prospettico
longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti
affetti da breakthrough cancer pain (BTcP)”. Lo studio è multicentrico e comprende 10 centri
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della Regione Emilia Romagna. L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le
caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il
picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un
campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in
terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP,
trattati con terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni.
Alla fine del 2014 erano stati reclutati 70 pazienti con un ritmo inferiore al previsto. Per
rivalutare il processo di arruolamento e le eventuali difficoltà dei centri è stato effettuato un
nuovo investigator meeting agli inizi del 2015.
Nel corso del 2013 si sono svolte anche le fasi preparatorie (stesura del protocollo e scheda
raccolta dati) dello studio GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment): “Fattori che
influenzano la risposta analgesica nel tempo dell’associazione ossicodone-naloxone nel
trattamento del dolore in pazienti oncologici”. A dicembre si è organizzata la prima riunione di
Advisory Board per la discussione del protocollo. A fine 2014 tre centri erano già stati attivati e
avevano inserito una ventina di casi. Agli inizi del 2015 sono in atto le attivazioni degli altri
centri. Lo studio potrebbe concludersi tra la fine del 2015 e i primi mesi del 2016.
Inoltre l’Unità si occupa della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul
tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di
tipo farmacologico. È stata pubblicata una revisione sistematica sugli studi che hanno valutato
la frequenza di dolore incidente documentandone l’estrema variabilità della frequenza di questo
fenomeno negli studi clinici pubblicati. Una altra revisione di letteratura ha permesso di valutare
sia dal punto di vista della farmacocinetica e farmacodinamica che clinica tutte le formulazioni
di fentanyl transmucosali esistenti sul mercato per tale tipo di dolore legato a malattia tumorale.
Nel dicembre 2014 è stata pubblicata su JCO una revisione sistematica e pooled analysis in
tema di sottotrattamento nel dolore da cancro.
Proseguono, inoltre, le iniziative di tipo formativo organizzate dalla Unità di ricerca sul dolore
in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano. All’interno dell’Istituto si tengono
ormai da sei anni le lezioni relative ai moduli clinici del “Master in Cure Palliative”. Da due
anni vengono inoltre tenute lezioni sul tema del dolore agli specializzandi dell’ultimo anno della
scuola di specialità di medicina interna e di geriatria dell’Università degli studi di Milano.
Sono in atto collaborazioni esterne con il network europeo di ricerca nel campo delle cure
palliative (EAPC Research Network), con AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e
con SIMI (Società Italiana di Medicina Interna), finalizzate alla produzione di lavori scientifici
correlati alle relative specialità mediche.
Altro
Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle
terapie e la sicurezza del paziente
Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare
l’efficienza e la sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di
un’esperienza pilota monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don
Calabria di Negrar; questi risultati suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui
pazienti da parte del personale infermieristico di reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel
controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di un’informazione accurata ai pazienti, 2) la
somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo di farmaco, su cui il paziente
viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale sintomatologia
riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel
secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione
di pazienti con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7%
rispetto ai dati storici rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
RAPPORTO ATTIVITA’
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E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico nei quali i pazienti saranno
randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la
rilevazione della tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la
somministrazione di un diario giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche
per verificare la presenza di sintomatologia.
I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità
organizzative ed informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del
singolo ciclo (3, 4, o 6 settimane).
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio
nazionale.
L’obiettivo primario è valutare la proporzione di pazienti con accessi ‘impropri’, mentre quelli
secondari sono valutare la proporzione di pazienti con tossicità grave, la concordanza tra
tossicità riscontrata alla visita con quella desunta dalle telefonate e l’aderenza al protocollo
d’intervento infermieristico.
Lo studio è in corso e a gennaio 2015 sono stati arruolati 392 pazienti.
Studi con dispositivi medici (catetere urinario)
ESCALE - Studio multicentrico, randomizzato, controllato al fine di valutare
l’efficacia ed il relativo rapporto costo-beneficio di cateteri urinari rivestiti in argento
rispetto ai cateteri convenzionali in pazienti con lesioni spinali.
Lo studio è stato promosso dal “Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau)” di
Barcellona che ha delegato al Laboratorio la parte relativa alla conduzione, coordinamento e
monitoraggio della sperimentazione in Italia.
È uno studio multinazionale, multicentrico al quale partecipano 10 centri spagnoli e che prevede
di coinvolgere, nella sua fase di estensione europea, oltre l’Italia anche l’Olanda, la Turchia ed il
Portogallo. Il numero previsto di pazienti da arruolare è di 742.
L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’incidenza di infezioni del tratto urinario legato
all’uso di cateteri rivestiti in lega d’argento rispetto all’uso di cateteri convenzionali in quei
pazienti che presentino lesioni del midollo spinale e che quindi necessitino di un cateterismo
urinario permanente per il drenaggio della vescica. La popolazione in studio è rappresentata da
adulti che presentino lesione traumatica o medica del midollo spinale. In Italia è stato previsto il
coinvolgimenti di sei centri sperimentali.
In Spagna lo studio ha arruolato il primo paziente nel Novembre 2012 ed il primo centro
italiano è stato attivato nel Luglio 2014.
Patologie non oncologiche
Glaucoma
Il glaucoma è una malattia oculare dovuta generalmente a un aumento della pressione all'interno
dell'occhio. Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità colpisce circa 55 milioni di persone
nel mondo ed è una delle principali cause di disabilità visiva dopo la cataratta; in Italia si stima
che circa un milione di persone ne siano affette, ma si calcola che la metà dei malati non ne
siano a conoscenza (i non diagnosticati sarebbero indicativamente mezzo milione). La cecità e
l'ipovisione provocate dal glaucoma si possono prevenire purché la malattia sia diagnosticata e
curata tempestivamente.
L’obiettivo dei trattamenti a oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la
pressione intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la
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qualità visiva e di conseguenza anche la qualità della vita. Le scelte terapeutiche a oggi
disponibili sono rappresentate dai farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive di
tipo chirurgico come la trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano
però, a causa dei loro effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei
pazienti, in considerazione anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima
ancora dello sviluppo di apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia nel laboratorio sono attivi due studi:
Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti
affetti da glaucoma in Italia.
Studio italiano, multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti
affetti da glaucoma. Il progetto prevede un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti in
prima diagnosi seguita prospetticamente per un anno con una visita a 6 ed una a 12 mesi. Lo
studio è promosso dall’Associazione Italiana Studio del Glaucoma (AISG) e ha come
Investigatore principale il Professor Luciano Quaranta responsabile del Centro per lo Studio del
Glaucoma dell’A,O, Spedali Civili di Brescia.
La popolazione consiste in pazienti con età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma
primario ad angolo aperto. La valutazione della qualità della vita è stata fatta tramite dei
questionari validati in italiano, il National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEIVFQ-25 e il Glaucoma Symptom Scale – GSS, che dovevano essere compilati dai pazienti.
L’arruolamento ha coinvolto complessivamente 3226 pazienti in 21 centri italiani di cui 224 in
prima diagnosi che sono stati seguitiper un anno.
Gli abstract con i primi risultati sono stati presentati a congressi internazionali di oculistica
(ARVO, European Glaucoma Society Congress) e il primo articolo con i risultati dello studio è
stato sottomesso per la pubblicazione a una rivista scientifica del settore.
Nel corso del 2014 è inoltre proseguita la raccolta e dei dati per la parte relativa ai pazienti in
prima diagnosi seguiti prospetticamente e nel corso del 2015 è in previsione l’analisi dei dati e
la stesura dei primi articoli.
Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica
affetta da glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con
inibitori dell’anidrasi carbonica
Studio multicentrico, sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione
pediatrica affetta da glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con
inibitori dell’anidrasi carbonica.
La popolazione consiste in bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad
angolo aperto refrattario al trattamento chirurgico. Lo studio vuole valutare l’efficacia (in
termini di effetto ipotensivo) e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli inibitori
dell’anidrasi carbonica (latanoprost e dorzolamide) somministrati per via topica.
Lo studio, che ha ricevuto un supporto economico all’interno dei Bandi per la ricerca
indipendente dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), è promosso dall’A.O. Spedali Civili di
Brescia e ha come Investigatore principale il Professor Luciano Quaranta responsabile del
Centro per lo Studio del Glaucoma dell’A,O, Spedali Civili di Brescia. Il primo paziente è stato
arruolato a luglio del 2009 e a gennaio 2014 si è conclusa la fase di reclutamento per un totale di
37 pazienti registrati. Nel 2014 è proseguita la raccolta dei dati e il monitoraggio dei follow-up
dei pazienti e nel corso del 2015 si prevede la stesura del primo articolo sulle caratteristiche
basali dei pazienti.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Altre Attività
Assicurazione della Qualità
Il nostro sistema di Assicurazione della Qualità ha lo scopo di garantire che gli studi clinici che
si sviluppano all’interno del Laboratorio vengano eseguiti secondo gli standard normativi
vigenti e le Norme di Buona Pratica Clinica.
Per raggiungere questo obiettivo vengono svolte in continuo attività di stesura di procedure
operative standard (SOP) e loro aggiornamento, controllo della gestione dei documenti relativi
agli studi clinici ei supporto durante i processi di convalida.
Nel corso del 2014 è proseguita l’attività di mantenimento della convalida del nostro sistema di
raccolta dati elettronico (HeavyBase) e inoltre è iniziato lo sviluppo di procedure, tali da
allineare la gestione e la verifica del dato clinico (Data Management) agli standard
internazionali. Quest’ultima attività è stata messa in atto per soddisfare gli standard qualitativi
richiesti da ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network) per poter essere
certificati come Data Management Centre partner, e poter in questo modo, collaborare negli
studi clinici coordinati da questo network europeo.
Corso per Clinical Monitor
Il Laboratorio, durante l’anno 2014, ha istituito e attivato il primo Corso per Clinical Monitor
con l’obiettivo di formare Clinical Monitor certificati e pienamente autonomi nello svolgimento
delle attività di monitoraggio come previsto dall’allegato 1 del Decreto Ministeriale 15 luglio
1997. Nel 2014 gli allievi del corso hanno partecipato alle attività all’interno del Laboratorio,
alternando a visite di monitoraggio svolte in autonomia, visite di monitoraggio svolte in
affiancamento a Clinical Monitor certificati. Il Corso ha una durata complessiva di 18 mesi e
terminerà a Luglio 2015 con una prova d’esame finale ed il conseguimento della certificazione
in base al Decreto Ministeriale del 15 novembre 2011.
Monitoraggio
Il Laboratorio svolge attività di monitoraggio locale grazie ai suoi monitor certificati. Tale
attività coinvolge sia studi di cui l’Istituto è promotore, sia studi promossi da enti no-profit,
istituzioni pubbliche o industrie farmaceutiche.
A questo proposito il Laboratorio collabora con il Gruppo Italiano Mammella (GIM) per lo
studio di fase III randomizzato “First Adjuvant Trial on All aromatase inhibitors in early breast
cancer” (FATA). Tale studio ha l’obiettivo di confrontare gli inibitori dell’aromatasi anastozolo,
letrozolo, ed exemestane usati con modalità up-front (per 5 anni) o in sequenza (per 3 anni dopo
2 anni di tamoxifene) come trattamento ormonale adiuvante in donne in postmenopausa affette
da carcinoma della mammella ormonoresponsivo.
Nel dicembre 2014 si è conclusa un’altra collaborazione con il gruppo “Swiss Group for
Clinical Cancer Research” (SAKK) per le attività di monitoraggio per uno studio internazionale
di fase II randomizzato con Rituximab più Lenalidomide o Rituximab in monoterapia in
pazienti affetti da linfoma follicolare. Con lo stesso gruppo, durante il 2014, sono state definite
le attività di monitoraggio per un altro studio internazionale a braccio singolo di fase I/II che si
propone di valutare il trattamento con Nelfinavir e Lenalidomide/Dexametasone in pazienti
affetti da mieloma multiplo dopo il fallimento della terapia a base di Lenalidomide.
Il Laboratorio ha inoltre terminato la collaborazione per le attività di monitoraggio di un altro
progetto internazionale il cui centro italiano coordinatore è l’“IRCCS Ca’ Granda Policlinico di
Milano”. Il progetto, promosso dal Reparto di Neonatologia del Rigshospitalet di Copenhagen,
aveva l’obiettivo di valutare la fattibilità di una strumentazione utilizzata nel monitoraggio dei
livelli di ossigenazione dei tessuti cerebrali nei nati prematuri.
RAPPORTO ATTIVITA’
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Statistica
Il laboratorio, grazie alla presenza di un’unità dedicata, svolge attività di consulenza
metodologica e statistica, collaborando con clinici e ricercatori nello sviluppo di progetti di
ricerca.
Tali collaborazioni hanno portato a numerose pubblicazioni, le principali in campo oculistico
sullo studio di tecniche per la diagnosi di glaucoma e in campo diagnostico sull’accuratezza di
varie tecniche diagnostiche per la stadiazione tumorale.
Meta-analisi e Revisioni Sistematiche
Il Laboratorio svolge regolarmente attività di revisioni sistematiche e meta-analisi
principalmente in campo oncologico, diagnostico e oftalmologico.
Le revisioni completate o in corso nell’anno 2014 hanno avuto come oggetto:
 l’effetto del trattamento con oppioidi sugli aspetti neurospicologici in pazienti con dolore
non cancro correlato
 l’efficacia e la sicurezza del trattamento con Ranibizumab verso il trattamento con
Bevacizumab in pazienti affetti da degenerazione maculare senile
 la performance dell’ecografica con contrasto
nell’ambito della diagnosi delle lesioni
pancreatiche
 gli effetti della radioterapia a singola seduta o ipofrazionata (non convenzionale) nel
controllo locale delle diverse tipologie di meningiomi
 gli effetti dell’acromegalia sul metabolismo osseo
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica
Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale
Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Unità di Biomarkers Ambientali
Capo Unità
Sara CASTIGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento
Unità di Strumentazione Analitica
Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
RAPPORTO ATTIVITA’
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CURRICULA VITAE
Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97,
Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry
presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75).
Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel
Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006),
iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi.
Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di
contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie
analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del
meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica.
Principali pubblicazioni:
1.
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R. A combination of untargeted and targeted
metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation. Metabolomics
E-pub: (2013)
2.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Lodi M, Mariani Alessandro, Musmeci L, Rotella G, Senese V, Ziemacki G, Fanelli R.
PCDD/Fs and PCBs in ambient air in a highly industrialized city in Northern Italy. Chemosphere 90: 2352-2357 (2013).
3.
Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Fanelli R. The definition of the molecular structure for potential antimalaria agents by the Monte Carlo method. Struct Chem 24: 1369-1381 (2013)
4.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032
5.
Hodgson S, Thomas Laura, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L. Bone
mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1162-1166
6.
Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B,
Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with
genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità
1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso
l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81.
Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Ricercatore presso l'Università di Stanford,
California (1983-1984). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute
1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. Membro dell'External Scientific Advisory Panel, del
CEFIC (dal 2011). Coordinatore del Gruppo Italiano sullo studio dei modelli QSAR, del Ministero della
Salute (dal 2012).
Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR;
predizione della tossicità; applicazioni regolamento REACH e cosmetici; studi di metabolismo;
caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti industriali, emissioni da discariche e inceneritori;
integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; analisi chimica di composti organici in spettrometria
di massa.
Principali pubblicazioni:
1.
2.
3.
4.
5.
Golbamaki N, Rasulev B, Cassano A, Marchese Robinson RL, Benfenati E, Leszczynski J, Cronin MT. Genotoxicity of
metal oxide nanomaterials: review of recent data and discussion of possible mechanisms. Nanoscale. 2015 Jan 12. [Epub
ahead of print]
Gissi A, Lombardo A, Roncaglioni A, Gadaleta D, Mangiatordi GF, Nicolotti O, Benfenati E. Evaluation and
comparison of benchmark QSAR models to predict a relevant REACH endpoint: The bioconcentration factor (BCF).
Environmental Research, 2015, 137: 398–409
Severino B, Fiorino F, Corvino A, Caliendo G, Santagada V, Assis D M, Oliveira J R, Juliano L, Manganelli S,
Benfenati E, Frecentese F, Perissutti E, Juliano M A. Synthesis, biological evaluation and docking studies of PAR2-AP
derived pseudopeptides as inhibitors of kallikrein 5 and 6. Biol Chem 2015 ; 396 : 45-52
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Korenstein R, Leszczynska D, Leszczynksy J. Optimal nano-descriptors as
translators of eclectic data into prediction of the cell membrane damage by means of nano metal-oxides. Environ Sci
Pollut Res Int 2015 ; 22 : 745-757
Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, A quasi-QSPR modelling for the photocatalytic decolourization rate constants
and cellular viability (CV%) of nanoparticles by CORAL. SAR and QSAR in Environmental Research, 2015; 26: 29-40
Gonella Diaza R, Manganelli S, Esposito A, Roncaglioni A, Manganaro A, Benfenati E. Comparison of in silico tools for
evaluating rat oral acute toxicity. SAR QSAR Environ Res 2015 ; 26 : 1-27
RAPPORTO ATTIVITA’
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Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97,
Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor
College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca
Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977).
Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in
biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi
funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria
di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali
mediante metodi di proteomica e “systems biology”.
Principali pubblicazioni:
1.
In-depth glycoproteomic characterization of γ-conglutin by high-resolution accurate mass spectrometry.Schiarea S, Arnoldi L,
Fanelli R, De Combarieu E, Chiabrando C. PLoS One. 2013 Sep 12;8(9):e73906. doi: 10.1371
2.
De Paola M, Mariani A, Bigini P, Peviani M, Ferrara G, Molteni M, Gemma S, Veglianese P, Castellaneta V, Boldrin V,
Rossetti C, Chiabrando C, Forloni G, Mennini T, Fanelli R. Neuroprotective effects of toll-like receptor 4 antagonism in spinal
cord cultures and in a mouse model of motor neuron degeneration.Mol Med 2012 18:971-981.
3.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks.J Proteome Res. 2010;9:4376-92.
4.
Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A,
Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization,
influencing tumor cell motility.J Immunol. 2010;185:642-52.
5.
Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli
R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc
Nephrol 2009 ; 20 : 123-130.
6.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032.
7.
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97,
Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville,
MD 1977-78.
Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di
Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del
Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente
e Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra.
Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore
dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS.
Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e
tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di
molestie olfattive. Sviluppo di tecnologie per imaging con spettrometria di massa per la caratterizzazione
spaziale di farmaci o metaboliti in tessuti.
Principali pubblicazioni:
1.
Palmiotto M, Fattore E, Paiano V, Celeste G, Colombo A, Davoli E. Influence of a municipal solid waste landfill in the
surrounding environment: Toxicological risk and odor nuisance effects Environ Int 2014 ; 68 : 16-24
2.
Davoli E, Sclip A, Cecchi M, Cimini S, Carrà A, Salmona M, Borsello T. Determination of tissue levels of a neuroprotectant
drug: The cell permeable JNK inhibitor peptide. J Pharmacol Toxicol Methods 2014 ; 70 : 55-61
3.
Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel
distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013 ;
8 : e 72532
4.
Morosi L, Zucchetti M, D'Incalci M, Davoli. E. Imaging mass spectrometry: challenges in visualization of drug distribution in
solid tumors. Curr Opin Pharmacol 2013 ; E-pub : http://dx.doi.org/10.1016/ j.coph.2013.06.003
5.
Capelli L, Sironi S, Del Rosso R, Bianchi G, Davoli E. Olfactory and toxic impact of industrial odour emissions.Water Sci
Technol 2012 ; 66 : 1399-1406
6.
Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk
assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009.
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005,
Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri.
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Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in
Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s
College School of Medicine (London, UK, 1988-89).
Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente
della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari.
Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie
alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di
comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE.
Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe
d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione.
Principali pubblicazioni:
1.
Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption
patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469
2.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8
3.
Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake:
A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782
4.
Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R.Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic
environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048
5.
Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis.
Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and
surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394.
Sara Castiglioni, Capo dell’ Unità di Biomarkers Ambientali dal 2012, Ricercatore 2008-2012, Borsista
post-doc 2006-2008, Borsista e Frequentatrice 2001-2006 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università dell’Insubria di Varese, 2000). Scuola specialista Ricerca
Farmacologica (Istituto Mario Negri 2001-2002). Dottorato di Ricerca (Università dell’Insubria di
Varese, Istituto Mario Negri, 2002-2006). Borsa di Studio presso l’Università del New South Wales,
Sydney, Australia (2004).
Aree di interesse: Epidemiologia delle acque reflue – analisi delle acque reflue urbane mediante
sofisticate tecniche analitiche per ottenere informazioni di vario genere relative alla popolazione che ha
prodotto i suddetti reflui.. Le applicazioni attuali consistono nello stimare il consumo di sostanze
stupefacenti, alcohol e nicotina e l’esposizione a pesticidi. Valutazione di effetti biologici di contaminanti
emergenti - studio di presenza e comportamento ambientale di varie classi di contaminanti emergenti e
valutazione degli effetti.
Principali pubblicazioni
1.
Castiglioni S, Senta I, Borsotti A, Davoli E, Zuccato E. (2015) A novel approach for monitoring tobacco use in local
communities by wastewater analysis. Tob Control 24: 38-42
2.
Ort C, van Nuijs AL, Berset JD, Bijlsma L, Castiglioni S, Covaci A, de Voogt P, Emke E, Fatta-Kassinos D, Griffiths P,
Hernández F, González-Mariño I, Grabic R, Kasprzyk-Hordern B, Mastroianni N, Meierjohann A, Nefau T, Ostman M, Pico
Y, Racamonde I, Reid M, Slobodnik J, Terzic S, Thomaidis N, Thomas KV. (2014) Spatial differences and temporal changes
in illicit drug use in Europe quantified by wastewater analysis. Addiction. 109(8):1338-52.
3.
Castiglioni S, Bijlsma L, Covaci A, Emke E, Hernández F, Reid M, Ort C, Thomas K, van Nuijs AL, de Voogt P, Zuccato E.
(2013) Evaluation of uncertainties associated with the determination of community drug use through the measurement of
sewage drug biomarkers. Environ Sci Technol. 47: 1452-1460.
4.
Castiglioni, S; Bagnati, R.; Melis, M.; Panawennage, D.; Chiarelli, P.; Fanelli, R.; Zuccato E. (2011) Identification of cocaine
and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine. Water Res. 45, 5141-5150.
5.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2008) Mass spectrometry analysis of illicit drugs in
wastewater and surface water. Mass Spectrometry Reviews. 27, 378– 394.
6.
Castiglioni, S.; Zuccato, E.; Crisci, E.; Chiabrando, C.; Fanelli, R.; Bagnati, R. (2006) Identification and Measurement of
Illicit Drugs and Their Metabolites in Urban Wastewater by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. Anal.
Chem. 78, 8421-8429.
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista
1986-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca
Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989).
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Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse
ambientale (proteine, peptidi, steroidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi, tensioattivi, plastificanti,
antiossidanti, micotossine).
Principali pubblicazioni:
1.
Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A, Benussi L,
Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in C. elegans results in
oligomers formation and toxicity. Neurobiol Dis 2014 ; 62 : 521-532.
2.
Maggioni S, Bagnati R, Pandelova M, Schramm K W, Benfenati E. Genistein and dicarboximide fungicides in infant formulae
from the EU market. Food Chem 2013 ; 136 : 116-119
3.
Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R, Pastorelli R. A combination of untargeted and targeted
metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation. Metabolomics
2013; 9: 839-852.
4.
Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R. Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children
with malaria? Journal Alternative Complementary Medicine 2011 ; 17 : 371-373.
5.
Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple
pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392.
6.
Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and
their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005,
Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000).
Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del
lavoro scientifico dell’ Agenzia.
Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio
tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con
particolare interesse a diossine e composti diossino-simili.
Principali ubblicazioni:
1.
Miniero R, Abate Vittorio, Brambilla Gianfranco, Davoli E, De Felip E, De Filippis S P, Dellatte E, De Luca S, Fanelli R,
Fattore E, Ferri F, Fochi I, Fulgenzi A R, Iacovella N, Iamiceli A L, Lucchetti D, Melotti P, Moret I, Piazza R, Roncarati A,
Ubaldi A, Zambon S, Di Domenico A. Persistent toxic substances in Mediterranean aquatic species. Sci Total Environ 2014,
494-495: 18-27.
2.
Paiano V, Bianchi G, Davoli E, Negri E, Fanelli R, Fattore E. Risk assessment for the Italian population of acetaldehyde in
alcoholic and non-alcoholic beverages. Food Chem 2014, 154: 26-31
3.
Palmiotto M, Fattore E, Paiano V, Celeste G, Colombo A, Davoli E. Influence of a municipal solid waste landfill in the
surrounding environment: Toxicological risk and odor nuisance effects. Environ Int 2014, 68: 16-24.
4.
Fattore E, Bosetti C, Brighenti F, Agostoni C, Fattore G. Palm oil and blood lipid-related markers of cardiovascular disease: a
systematic review and meta-analysis of dietary intervention trials. Am J Clin Nutr 2014, 99: 1331-1350.
5.
Fattore E, Fanelli R. Palm oil and palmitic acid: a review on cardiovascular effects and carcinogenicity. Int J Food Sci Nutr
2013, 64: 648-659.
6.
Paiano V, Generoso C, Mandich A, Traversi I, Palmiotto M, Bagnati R, Colombo A, Davoli E, Fanelli R, Fattore E. Persistent
organic pollutants in sea bass (Dicentrarchus labrax L.) in two fish farms in the Mediterranean Sea. Chemosphere 2013; 93:
338-343.
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso
l’Istituto Mario Negri.
Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974).
Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per
l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist).
Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra
cui UNI ed UNICHIM).
Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione
del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti.
Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo.
Principali pubblicazioni:
1.
Colombo A, Benfenati E, Bugatti SG, Lodi M, Mariani A, Musmeci L, Rotella G, Senese V, Ziemacki G, Fanelli R.
PCDD/Fs and PCBs in ambient air in a highly industrialized city in Northern Italy. Chemosphere 2013; 90: 2352-2357
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2.
3.
4.
5.
6.
Boriani E, Benfenati E, Baderna D, Thomsen M. Application of ERICA index to evaluation of soil ecosystem health according
to sustainability threshold for chemical impact. Sci Total Environ 2013 443 : 134-142
Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF
in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724
Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M,
Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk
assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613
Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect
of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans
(PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 82 : 1-8
Boriani E, Mariani Alessandro, Baderna D, Moretti C, Lodi M, Benfenati E. ERICA: A multiparametric toxicological risk
index for the assessment of environmental healthiness. Environ Int 2010 36 : 665-674
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri.
Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista
Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute
of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991).
Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione
globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per
comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici.
Principali pubblicazioni
1. Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R. Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in nonsmall-cell lung cancer cells. Oncotarget. 2014 5(13):4722-31.
2. Cecchi M, Messina P, Airoldi L, Pupillo E, Bandettini di Poggio M, Calvo A, Filosto M, Lunetta C, Mandrioli J, Pisa F,
Pastorelli R, Beghi E; EURALS Consortium. Plasma amino acids patterns and age of onset of amyotrophic lateral sclerosis.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2014 Sep;15(5-6):371-5
3. Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Bandettini Di Poggio M, Filosto M,
Lunetta C, Agliardi C, Guerini F, Mandrioli J, Calvo A, Beghi E, Ferrarese C; EURALS Consortium. Whole-blood global
DNA methylation is increased in amyotrophic lateral sclerosis independently of age of onset. Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener. 2014 Mar;15(1-2):98-105.
4. Brunelli L, Ristagno G, Bagnati R, Fumagalli F, Latini R, Fanelli R and Pastorelli R. A combination of untargeted and
targeted metabolomics approaches unveils changes in the kynurenine pathway following cardiopulmonary resuscitation.
Metabolomics 2013, 9:839–852.
5.
Brunelli L, Llansola M, Felipo V, Campagna R, Airoldi, Fanelli R and Pastorelli R. Food-relevant non-dioxin like
polychlorinated biphenyls alter the proteome of cerebellar neurons in culture by different key functional networks. Journal of
Proteomics 2012, 75:2417-30.
6.
Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier RA, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V,
Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant
polychlorinated biphenyl 138. Toxicol Sci. 2011 Sep;123(1):170-9.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali
rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori
tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo
studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti.
La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute,
come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti
endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito
dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo
d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro
identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste
sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria
di massa.
Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti
nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse
prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini).
La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto
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di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il
Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata
su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono
effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US
EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è
derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of
chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di
proprietà tossicologiche e ambientali.
Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi
di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in
vitro).
Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o
ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori
biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie
di prevenzione.
Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per
identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni
sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito biomedico e tossicologico è particolarmente
interessante, perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di diagnosi, prognosi,
rischio di malattia e/o di effetto tossico.
Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte
degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri,
grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di
proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei
metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per
conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie.
La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di
un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi
spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e
CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser
(MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida
(nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli
quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap).
Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la
caratterizzazione di superfici di campioni.
PRINCIPALI RISULTATI
Attraverso indagini di metabolomica si è evidenziato che esistono differenze metaboliche in
cellule umane rispetto a cellule con mutazioni in K-RAS tipiche del tumore polmonare a
piccole cellule. Eventuali differenze metaboliche potrebbero essere sfruttare per costituire
nuove terapie antitumorali più efficaci.
E’ stato evidenziato che il profilo qualitativo e quantitativo degli aminoacidi nel plasma è
diverso a secondo dell’età di esordio della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Queste
differenze potrebbero rispecchiare un diverso metabolismo e trasporto degli aminoacidi tra la
periferia ed il cervello e viceversa e rappresentare un profilo di rischio tra i pazienti SLA.
Tecnologie di imaging con la spettrometria di massa, basate su particelle nanostrutturate, hanno
permeso la descrizione spaziale di farmaci antitutumorali all’interno di tumori.
Modelli read across e simulazioni al computer per la predizione del valore di NOALE
per prodotti cosmetici.
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Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed
ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi
strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche.
Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è
bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale.
I modelli VEGA per mutagenicità sono risultati i più predittivi, da un confronto con 8 diversi
metodi, con accuratezze analoghe a quelle dei metodi sperimentali.
Ci sono circa 1600 utenti di VEGA nel mondo.
Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco
tossicologici.
Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari
tumorali. Profilo proteomico globale dei secretomi di linee cellulari di carcinoma pancreatico e
identificazione dei network funzionali perturbati.
Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di
superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione.
Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di
cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina. Una collaborazione europea è
attualmente in corso per stimare i consumi di droghe d’abuso a livello internazionale mediante
analisi dei reflui urbani. I profili di consumo sono in accordo con i dati epidemiologici con un
elevato consumo di cocaina in Spagna, Italia, Francia, Inghilterra ed un elevato consumo di
amfetamine nella penisola scandinava e nell’europa orientale (Repubblica Ceca).
L’approccio utilizzato per le droghe d’abuso è stato applicato con successo anche per valutare
i consumi di alcohol e nicotina e si sta mettendo a punto un metodo per valutare l’esposizione
della popolazione a pesticidi mediante analisi di metaboliti urinari nei reflui urbani.
Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci.
Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci
(carico ambientale, bilancio di massa).
Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe
d’abuso in campioni ambientali.
Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per
l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità.
Sono stati caratterizzati gli effetti tossici di due importanti inquinanti ambientali, i
polibromodifenil eteri (PBDE) e il metilmercurio (MeHg), in un modello murino di esposizione
prenatale agli inquinanti. E’ stato determinato che queste due classi di contaminanti sono in
grado di indurre alterazione a livello di strutture fondamentali per lo sviluppo neuronale già a
concentrazioni realistiche di esposizione umana.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMA Roma
ARPA Emilia Romagna
ARPA Veneto
ASL Bergamo
ASL Brescia
ASL Cagliari
ASL Como
ASL Cremona
ASL Lecco
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ASL Lodi
ASL Milano
ASL Milano 1
ASL Milano 2
ASL Monza Brianza
ASL Napoli
ASL Vallecamonica-Sebino
ASL Varese
Centro Reach Srl
CLIR Spa Lomellina
CNR – IRSA
Comune di Peschiera del Garda (BS)
Comune di Rosignano Marittimo (LI)
Comune di Sant’Urbano (PD)
CSRA-Asti
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
Federchimica
Fondazione 'S. Maugeri'
INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione
ISPO, Firenze
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano
Istituto Superiore di Sanità
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Metropolitana Milanese
Mineracqua
Ministero dell'Ambiente
Ministero della Salute
Ministero dello Sviluppo Economico
Politecnico di Milano
Politecnico di Torino
Provincia di Vercelli
Provincia Pordenone
Rotary Club Sirmione (BS)
Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano
Università Bocconi
Università degli Studi del Piemonte Orientale
Università degli Studi di Cagliari
Università degli Studi di Genova
Università degli Studi di Milano
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Università degli Studi di Palermo
Università degli Studi di Parma
Università degli Studi di Pavia
Università degli Studi di Perugia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
Università degli Studi di Siena
Università degli Studi di Torino
Università dell’Insubria, Varese
Università degli Studi di Verona
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COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Proteomics Platform at ParcCientífic de Barcelona, University of Barcelona, Barcellona, Spagna
Custom Software & Electronics (CSE), Barcellona, Spagna
BASF Agricultural Centre, Limburgerhof, Germania
CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio
Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca
Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of
Pharmacy, Danimarca
Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania
Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia
Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University,
Aarhus, Finlandia
Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, Londra, Gran Bretagna
Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino,
Germania
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia
Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna
Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna
Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and
Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania
Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory
(NRMRL), Cincinnati OH, USA
European Chemicals Agency, ECHA, Helsinki, Finlandia
European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo
Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio
Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda
Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna
Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania
Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania
In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna
Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna
Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia
Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria
Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria
Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia
Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering,
Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria
Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile
KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania
KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda
Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia
Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna
Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania
Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna
National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia
Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA
National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda
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IRFMN
Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia
Pesticide Safety Directorate, York, Gran Bretagna
Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria
PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna
Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna
Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia
School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna
SETAC Europe, Bruxelles, Belgio
Symlog, Parigi, Francia
Syngenta Crop Protection AG, Basilea, Svizzera
Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania
TNO, Delft, Olanda
Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa,
Belgio
Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research,
Boeretang, Belgio
Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna
Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna
University of Bath, Bath, Gran Bretagna
University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia
University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna
University of Tartu, Tartu, Estonia
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of
Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), Chemistry Central Journal
(Emilio Benfenati), Frontiers (Emilio Benfenati), The Open Toxinology Journal (Emilio
Benfenati), Journal of Waste Management (Enrico Davoli), International Journal of Analytical
Mass Spectrometry and Chromatography, (Enrico Davoli).
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Addiction, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Analytical Chemistry, Chemical Biology &
Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory
Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence,
Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modeling & Software,
Environmental Research,Environmental Science & Technology, Food and Chemical
Toxicology,International Journal of Environmental Analytical Chemistry, International Journal
of Molecular Science, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and
Modeling, Journal of Chromatography A, Journal of Food Composition and Analysis, Journal
Computer-Aided Molecular Design, Journal of Hazardous Materials, Journal of Proteome
Research, Journal of Zhejiang University Science (B),Molecular Diversity, Molecular Nutrition
and Food Research, Neurochemistry International, PLOS ONE,Royal Society's Philosophical
Transactions, STOTEN, The Science of the Total Environment, Toxicology Letters,
Toxicological Sciences, Waste Management, Water Research.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero
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dell'Ambiente)
CEFIC - External Scientific Advisory Panel
ECCO - European Commission Coordination
EFSA - European Food Safety Authority
IGQ - Commissione Ambiente e Commissione Sicurezza
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Workshop “Progetto AQUA DRUGS, stima del consumo di sostanze stupefacenti nella
popolazione
mediante analisi delle acque reflue: risultati e aggiornamenti”, Milano 4 Aprile 2014.
Convegno “Qualità delle acque e contaminanti emergenti. I risultati di un progetto Cariplo a
Milano e il confronto con i dati in Europa e USA”. Milano 6 giugno 2014.
ITN SEWPROF Project Supervisory Board and Mid-Term Review, 15-16 Settembre 2014,
Mario Negri, Milano.
ITN SEWPROF Project and COST Action ES1307 Training Course “Assessing human health
and lifestyle by sewage epidemiology’ 17-18 Settembre 2014, Mario Negri; Milano.
16th International Workshop on Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental
and Health Sciences (QSAR2014), giugno 16-20, 2014, Milano, Italy
inREACH National Seminar I, Milano, 5 dicembre 2014
Workshop: The role of in silico tools in supporting the application of the substitution principle,
Milano, 10-11 dicembre 2014
First Imass Network. Roma 26-27 maggio 2014.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
16th International Workshop on Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental
and Health Sciences (QSAR2014), June 16-20, 2014, Milano, Italy.
inREACH National Seminar I, Milano, 5 dicembre 2014
Workshop: The role of in silico tools in supporting the application of the substitution principle,
Milano, 10-11 dicembre 2014
12 th Euro Fed Lipid Congress, 14-17 Settembre 2014, Montpellier France.
Workshop: Ambiente e Salute: interferenti endocrini e biorisanamento. 14 Novembre 2014,
Piazzale Aldo Moro 7, Roma.
ITN SEWPROF Project Supervisory Board 9 Aprile 2014, Nieuwegein, The Netherlands,
ITN SEWPROF Project Training Course “Analytical techniques for biomarker analysis’’ 10-11
Aprile 2014, Nieuwegein, The Netherlands
First Management Committee Meeting COST Action ES1307 “Sewage biomarker analysis for
community health assessment”, 14 Aprile 2014, Brussel, Belgio.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
SETAC Europe, 24th Annual Meeting, 11-15 Maggio 2014, Basilea, Svizzera. Presentazione
orale.
Primo Congresso Internazionale “New Drugs 2014 – aggiornamento tecnico scientifico sulle
nuove sostanze psicoattive”. Roma 14-15 maggio 2014.
Convegno “il ruolo delle segnalazioni spontanee nella definizione del profilo di sicurezza dei
farmaci. Roma 26 novembre 2014.
Seminario”diffusione, prevenzione ed indagini diagnostiche delle sostanze d’abuso. Milano 11
novembre 2014
EU workshop on the development of a strategic approach to pollution of water by
pharmaceutical substances – 11 September 2014
COST Action ES1307, WG meeting e second Management Committee, 27-29 Ottobre, Malta.
- IMSC Conference, Geneve, Switzerland workshop: Towards Open Access Mass Spectral
Libraries.
- ASMS 2014, Baltimora, US.
- Italian Mass Spectrometry Society, Metabolomic Approaches, Advanced Analytical Tools.
November 10-11, 2014. Padova, Italy.
- Meeting European Project FP7 ShockOmics, October 2014, Barcelona, Spain
- American Association for Cancer Research. April 5-9, 2014. San Diego, CA, USA.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
A2A Brescia
ACEGAS S.p.A, Trieste
AMA, Roma
ASL Mantova
BASF Italia S.r.l.
Bergamo Pulita S.r.l.
Bracco Imaging Spa
Cambrex, Paullo (MI)
Catanzaro Costruzioni S.r.l.
Chemservice S.r.l.
CLIR S.p.A.
COGEIDE S.p.A.
Commissione Europea
Comune di Gorla Maggiore (VA)
Comune di Lomello (PV)
CSRA
Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
ECODECO S.r.l.
RAPPORTO ATTIVITA’
87
2014
IRFMN
Elior SpA
EnergyGreen S.r.l.
European Commission ( ANTARES, ORCHESTRA, OSIRIS, RISKCYCLE, ToxBank,
ShockOmics)
Federchimica, Milano
Fondazione CARIPLO, Milano
Fondazione “AQUALAB”
Fondazione Italo Monzino, Milano
HERA S.p.A. (Holding Energia Risorse Ambiente)
INDENA S.p.A.
Istituto Superiore di Sanità, Roma
I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana
Ministero dell'Ambiente, Italia
Ministero della Salute, Italia
Nufarm S.A.S., Francia
Oxon Italia S.p.A., Pero (MI)
Politecnico di Milano
Regione Lombardia
SO.GE.NU.S. S.p.A
TM.E. S.p.A.
Soremartec Italia s.r.l.
Umweltbundesamt, Dessau, Germania
Università Bocconi
Università degli Studi di Milano
Università di Zurigo
Veolia Servizi Ambientali S.p.A.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
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RAPPORTO ATTIVITA’
88
2014
IRFMN
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RAPPORTO ATTIVITA’
89
2014
IRFMN
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Tremolizzo L, Messina P, Conti E, Sala G, Cecchi M, Airoldi L, Pastorelli R, Pupillo E, Bandettini Di Poggio M, Filosto M,
Lunetta C, Agliardi C, Guerini F, Mandrioli J, Calvo A, Beghi E, Ferrarese C; EURALS Consortium. Whole-blood global DNA
methylation is increased in amyotrophic lateral sclerosis independently of age of onset. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal
Degener. 2014 Mar;15(1-2):98-105.
ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica Analitica
Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di
massa
Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di
massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione
strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a
1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari;
2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse
fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di
degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a
determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse
biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità.
Proteomica in oncologia
Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano
anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse
oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici.
Le complesse differenze osservate nell’espressione proteica globale vengono poi interpretate
utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in evidenza i network
funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati. Tra i progetti in corso vi è
lo studio del secretoma di linee cellulari tumorali , per caratterizzarne i profili di espressione
proteica, ed identificare quali siano le principali alterazioni nella secrezione di proteine rispetto
alle corrispondenti cellule normali. Sono in particolare in corso indagini sulle modificazioni del
secretoma di cellule epiteliali del dotto pancreaticorese tumorigeniche dall’inserzione
dell’oncogene K-Ras.
Glicoproteomica
Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di
saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel
elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa.
RAPPORTO ATTIVITA’
90
2014
IRFMN
Analisi degli effetti tossici di contaminanti ambientali sul Sistema Nervoso
Centrale in via di sviluppo
Negli ultimi anni abbiamo caratterizzato gli effetti neurotossici di contaminanti ambientali
(PBDE e metilmercurio) in colture neuronali primarie e modelli animali che mimano
l’esposizione prenatale a tali sostanze. Stiamo attualmente studiando le alterazioni indotte da
una classe di insetticidi neuro-attivi chimicamente simili alla nicotina (i Neonicotinoidi) su
questi stessi modelli sperimentali. I principali markers di tossicità dello sviluppo neuronale
vengono analizzati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, di microscopia
confocale e analisi di immagine tridimensionale. Gli effetti in vivo vengono studiati con analisi
di immunoblotting ed istologiche.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente
Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di
contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione
esposta
Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di
inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di
inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS,
LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti
includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività
endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed ecotossiche degli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia
varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure
ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti
chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le
diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati
sperimentali. I modelli che sono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La
ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti,
ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali
reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi
sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli
standardizzati e validati per pesticidi, sostanze cosmetiche e chimiche industriali. Sono stati
sviluppati inoltre strumenti innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei
modelli, per ottenere predizioni utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i
biocidi, i pesticidi e altri regolamenti.
Sono state rese disponibili piattaforme internet per modelli in silico e read across: www.vegaqsar.eu; www.toxgate.eu.
Analisi del rischio associato agli inquinanti
Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente,
associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione
del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel
contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle
analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità - per giungere a
un costrutto organico e articolato.
RAPPORTO ATTIVITA’
91
2014
IRFMN
Unità di igiene Industriale e Ambientale
Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio
riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche,
sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e
dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e
quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa,
in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa
Inquinamento da particolato
Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia
acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda
non solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono
sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare
sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni
ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale
Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche
problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla
spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce
ed ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere
automatizzata per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell’inquinamento olfattivo e della sua tossicità
Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla
popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla
formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla
formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle
diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie
analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie
chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa
principale della molestia olfattiva.
Imaging con spettrometria di massa
Sono sviluppate tecnologie per l’imaging con la spettrometria di massa. Obiettivo è la
descrizione spaziale, in tessuti, di farmaci o di metaboliti, per descrivere per esempio la
penetrazione di farmaci antitumorali nei tumori, anche in seguito a trattamenti che
specificatamente dovrebbero alterarne la penetrazione, o di metaboliti sia degli stessi farmaci
che di attività metaboliche diverse.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici
Analisi proteomica
I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle
proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche
d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante
RAPPORTO ATTIVITA’
92
2014
IRFMN
spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS)
accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti
dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida
bidimensionale. Le analisi di proteomica quantitativa vengono condotte mediante diverse
strategie: label-free mass spectrometry (es. Spectral Counts) e Stable Isotope Labeling
AminoAcids in Culture (SILAC) per analisi semi-quantitative, e Selected Reaction MonitoringMass spectrometry (SRM-MS) per l'analisi quantitativa assoluta. In particolare nel 2014, si è
continuato lo studio dell’interattoma (network di interazioni proteina-proteina) del recettore per
i retinoidi RARalpha per una terapia stratificata nel tumore al seno.
Analisi Metabolomica
L’approccio metabolomico comporta la misura quantitativa dei profili metabolici di un
organismo allo scopo di caratterizzare la risposta all’esposizione a stimuli patofisiologici
esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I metaboliti rappresentano i prodotti finali della
espressione genica e dell’attività enzimatica e includono piccole molecole come amino acidi,
zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. Lo
studio del profilo metabolomico si avvale di due diversi approcci: (i) metabolomica untargeted,
ossia l'analisi globale di tutti i metaboliti misurabili in un campione biologico senza la
conoscenza a priori della loro struttura chimica; (ii) metabolomica targeted, ossia l'analisi
quantitativa di classi di metaboliti a struttura nota.
Sono in corso indagini riguardanti la caratterizzazione di profili metabolici per la scoperta di
nuovi bioindicatori di malattia sia in modelli sperimentali che in studi clinici in relazione a (i)
insufficienza cardiaca acuta indotta da shock [progetto europeo ShockOmics] (ii) progressione
delle malattie neurodegenerative. Inoltre si sta investigando il metabolismo delle cellule
tumorali ed il suo rapporto con l'espressione di diversi oncogeni. In particolare si stanno
studiando le anormalità dei percorsi metabolici nei tumore polmonare a piccole cellule in
presenza dell’oncogene K-ras attivato e come tali alterazioni possano guidare la risposta ai
farmaci anti-tumorali.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione
Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute
Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore Italiano a PCB e
diossine. In particolare, sono state condotte indagini per determinare i livelli di questi
inquinanti nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi
hanno misurato la contaminazione di PCB e diossine nel pesce pescato in Italia e in alimenti
vari provenienti da aree geografiche italiane a rischio particolare.
Altri studi sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella dieta e salute. In
particolare la ricerca in corso intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti volontari
metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera.
Farmaci e droghe d’abuso nell’ambiente.
I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente
in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di
depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di
definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra
presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali.
Attività regolatorie
E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della
Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
RAPPORTO ATTIVITA’
93
2014
IRFMN
Unità di Biomarkers Ambientali
Epidemiologia delle acque reflue.
Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle
acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione
afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello
stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre
droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina,
metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a
quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo
utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al
monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove
tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso
studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della
Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione
Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese.
L’approccio utilizzato per le droghe d’abuso è stato applicato con successo anche per valutare
i consumi di alcohol e nicotina e si sta mettendo a punto un metodo per valutare l’esposizione
della popolazione a pesticidi mediante analisi di metaboliti urinari nei reflui urbani.
Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca
Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA),
intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea
i consumi in 40 città di 19 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi
epidemiologici tradizionali.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali
Valutazioni di Rischio Tossicologico
L’attività dell’unità è incentrata sulla valutazione dell’esposizione e dei rischi per la salute
determinati da specifiche situazioni di contaminazione ambientali, quali inquinamento
dell’aria, del terreno e delle acque superficiali o sotterranee. L’unità si occupa anche di rischi
legati all’alimentazione. Nel 2014 sono stati condotti studi sul rischio tossicologico legato alla
contaminazione da Freon 11 nelle acque potabili e di falda nel territorio di Milano e sono stati
quantificati i livelli di acetaldeide in campioni di bevande alcoliche e non, al fine di valutare
l’impatto sulla salute per i consumatori. Inoltre l’unità si è occupata dell’effetto dell’olio di
palma sui marcatori di rischio di malattie cardiovascolari e attualmente è in corso uno studio
sul consumo di zuccheri semplici e il rischio di obesità, diabete e malattie cardiovascolari.
Unità di Strumentazione Analitica
Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di
interesse e biologico e ambientale
Le attività di ricerca dell’unità includono l’analisi di liquidi biologici e campioni ambientali
usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla
spettrometria di massa (LC-ESI-MS/MS).
Gli strumenti utilizzati comprendono: spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo
(TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti
convenzionali e nanoSpray.
Le sostanze di interesse includono: proteine, peptidi, steroidi, ormoni, farmaci, droghe, altri
contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati, tensioattivi, plastificanti,
antiossidanti, micotossine) e piccoli polimeri (PM < 5000 Da).
RAPPORTO ATTIVITA’
94
2014
IRFMN
DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative:
Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol,
Capo Unità
Unità di Trauma spinale acuto e Rigenerazione
Capo Unità
Pietro VEGLIANESE, Dr. Sci Biol
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Capo Laboratorio
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto
Capo Unità
Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione
Capo Laboratorio
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Capo Laboratorio
Roberto CHIESA, Dr.Biol
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
RAPPORTO ATTIVITA’
95
2014
IRFMN
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale
Capo Unità
Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia Geriatrica
Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica
Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano
Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
96
2014
IRFMN
CURRICULA VITAE
Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al
1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di
Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia
dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e
dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi
genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla
malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse
commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e ha fatto
parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea (27 partner)
2010-2014. E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale
(AIRIC), membro del Comitato Scientifico di SINDEM, la sezione Demenze della Società Italiana di
Neurologia e dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 250 pubblicazioni su riviste
internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri.
Principali pubblicazioni

Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein
fragment. Nature 362: 543-546 (1993)

Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related
encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)

Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone,
MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines
affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)

Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M.
Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 60: 598-609 (2008)

Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello,
T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potei
Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010)





Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular
insights and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012)
Polito, l, Kehoe P, Davin, A., Ghidoni, R., Benussi, L., Quadri, PL, Lucca, U., Tettamanti, M., Mariani, C., Forloni,
G., Albani, D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 as susceptibility factor for Alzheimer’s disease. Alzheimer &
Dementia 9: 392-399 (2013)
Balducci C., Minniti, S., Lavitola, P., Zotti, M., Sancini, G, Cagnotto, A, Salmona M, Haaparanta-Solin M, Forloni G,
Masserini M, Re F. Efficacy of a nanomedicine-based therapeutics in Alzheimer's mouse model J Neurosci 34:1402214031 (2014)
Haïk, S, Marcon, Coudert M, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes, J-R,
Imperiale, D, Cesaro, P, Buffa, C, Aucan, C, Lucca, U, Mallet, A, Suardi, S, Tranchant, C, Zerr, I, Houillier, C,
Redaelli, V, Vespignani, H, Campanella A, Sellal, F; Gobbi, M, Seilhean, D, Canovii, M, Sedel, F, Di Fede, G,
Laplanche, JL, Pocchiari, M, Salmona, M, Forloni, G, Brandel, J-P Tagliavini, F. Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob
disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Lancet Neurol. 13:150-8 (2014)
Balducci, C. Forloni, G. In vivo application of beta amyloid oligomers: a simple tool to evaluate mechanisms of action
and new therapeutic approaches. Current Pharmaceutical Design 20: 2491-2505 (2014)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976
presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di
Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di
Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per
l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza.
E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R &
D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è
revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca
riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle
neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica.
RAPPORTO ATTIVITA’
97
2014
IRFMN
Principali pubblicazioni:

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Beghi E, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia
A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Macchia R, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M; IMC Trial Group.Intravenous
immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11:493-502

Beghi E, D'alessandro

E. Beghi, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, For The
Eurals Group. Coffee And Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 :
1002-1008.

Leone Ma, Vallalta R, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of First TonicClonic Seizure Does Not Affect Mortality: Long-Term Follow-Up Of A Randomised Clinical Trial. J Neurol Neurosurg

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
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

R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La
Neve A, Manfredi M, Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio Lm,
Zaccara G; On Behalf Of The Epistroke Group. Incidence And Predictors Of Acute Symptomatic
Seizures After Stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793.
Psychiatry 2011; 82:924-927.
G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence
Of Amyotrophic Lateral Sclerosis In Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390.
Leone Ma, Solari A, Beghi E, For The First Group. Treatment Of The First Tonic-Clonic Seizure Does Not Affect LongTerm Remission Of Epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, Bella Vl, Logroscino
G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli Ml, Silani V, Simone Il, Tremolizzo L;
Italian Als Study Group. Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial Of Acetyl-L-Carnitine For ALS.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013:14:397-405.
Pupillo E, Messina P, Logroscino G, Beghi E; the SLALOM Group. Long-term survival of amyotrophic lateral sclerosis.
A population-based study. Ann Neurol 2014; 75: 287-297.
Pupillo E, Messina P, Giussani G, Logroscino G, Zoccolella S, Chiò A, Calvo A, Corbo M, Lunetta C, Marin B, Mitchell
D, Hardiman O, Rooney J, Stevic Z, Bandettini di Poggio M, Filosto M, Cotelli MS, Perini M, Riva N, Tremolizzo L,
Vitelli E, Damiani D, BEGHI E; the EURALS Consortium. Physical Activity and ALS. A European Population-based,
Case-control Study. Ann Neurol 2014; 75: 708-716.
Giussani G, Franchi C, Messina P, Nobili A, BEGHI E; the EPIRES Group.Prevalence and incidence of epilepsy in a
well-defined population of Northern Italy. Epilepsia 2014; 55(10): 1526-1533.
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984. Ricercatrice nel laboratorio di
Neurofarmacologia dell'istituto Mario Negri (IRFMN) fino al 1986; 1986-1988 ricercatrice presso il
Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. 1988-1992 ricercatrice nel
laboratorio di Neurofarmacologia dell'IRFMN e nel 1992 è diventata responsabile dell’Unità di
Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio dei
meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA). Membro di vari comitati scientifici:
editoriali (2002-2012,Journal of Neurochemistry; dal 2009 CNS & Neurological Disorders - Drug
Targets), per congressi internazionali (International Symposia on ALS held in Milano in 2003 and 2013,
ENCALS meeting in Leuven in 2014), commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche
concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da SLA (2003-2007), membro del
consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze(2005-2009). Membro del Research Advisory
Panel di MNDA inglese (2006-2010), dal 2008 della Thierry Latran Foundation per la SLA francese e dal
2014 dell'Associazione Italiana per l SLA (AISLA). Co-organizzatrice del primo meeting internazionale
su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (2007), del workshop su MND
all'IBRO symposium a Firenze (2011), del simposio satellite su MND della FENS a Milano (2014). Dal
2011 è responsabile dell'Animal Facility di AriSLA. E’ revisore scientifico di 15 riviste scientifiche
internazionali e revisore di grants di 7 agenzie di finanziamento internazionali. Autrice e coautrice di oltre
143 pubblicazioni peer-reviewed (H index= 37) e relatrice di numerose comunicazioni a congressi
nazionali e internazionali.
Principali pubblicazioni degli ultimi 5 anni
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
Riva N, Chaabane L, Peviani M, Ungaro D, Domi T, Dina G, Bianchi F, Spano G, Cerri F, Podini P, Corbo M, Carro
UD, Comi G, Bendotti C, Quattrini A. Defining peripheral nervous system dysfunction in the SOD-1G93A transgenic rat
model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol. 2014, 73(7):658-70.
Acquadro E, Caron I, Tortarolo M, Bucci EM, Bendotti C, Corpillo D. Human SOD1-G93A specific distribution
evidenced in murine brain of a transgenic model for amyotrophic lateral sclerosis by MALDI imaging mass
spectrometry. J Proteome Res. 2014 4;13(4):1800-9
Peviani M, Tortarolo M, Battaglia E, Piva R, Bendotti C Specific induction of Akt3 in spinal cord motor neurons is
neuroprotective in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis Mol Neurobiol 2014 49 : 136-148
RAPPORTO ATTIVITA’
98
2014
IRFMN

Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath PR, Marino M, Trolese MC, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw PJ, Bendotti C.
Transcriptomic indices of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Brain.
2013; 136:3305-32

Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible
ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response.
Prog Neurobiol. 2012 97:101-26.
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545.
Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti
C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins
involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19:3440-56, 2010
Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF,
Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for
preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010



Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in
Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un
periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un
European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST
presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al
DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto.
Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario
Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer
Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte
Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla
comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie
neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i
pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress
eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come
l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione.
Principali pubblicazioni

Tozzi A., Sclip A, Tantucci A., De Lure A., Griglieri V., Costa C., Di Filippo M., Borsello T, Calabresi P. (2014) RegionAnd Age-Dependent Reductions Of Hippocampal Long-Term Potentiation And Nmda To Ampa Ratio In A Genetic Model
Of Alzheimer's Disease Neurobiol Aging.

Davoli E., Sclip A, Cecchi M., Cimini S., Carrà A., Salmona M, Borsello T 2014 Determination Of Tissue Levels Of A
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
Neuroprotectant Drug: The Cell Permeable Jnk Inhibitor Peptide. J Pharmacol Toxicol Methods. 70: 55-61.
Sclip A, Tozzi A., Cardinetti D., Colombo I., Calabresi P., Salmona M, Welker E., Borsello T (2014) C-Jun N-Terminal
Kinase Has A Key Role In Alzheimer Disease Synaptic Dysfunction In Vivo. Cell Death & Disease
Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X,
Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell
Biol. 2013;5 277-9.
Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T,
Canu N. Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11(4):588-98.
Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart
I. Specific inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury.
Neurobiol Dis. 2012;46:710-21.
Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK
and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One.
2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2.
Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L,
Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta
oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 286:43871-80
Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di
Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di
Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove
ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo
formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster).
Le sue aree di interesse scientifico riguardano le neuroscienze comportamentali e la psicofarmacologia.
Le sue ricerche sono principalmente focalizzate su modelli sperimentali animali e la loro applicazione
RAPPORTO ATTIVITA’
99
2014
IRFMN
traslazionale a patologie umane complesse come l'abuso di droga, l'ansia e la depressione. Autore e
coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a
congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della
European Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di
Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia.
Principali pubblicazioni
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Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization
and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837.
Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits
of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172.
Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking
behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181.
Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27.
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response to
associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11,: 103-109.
Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous self-administration
shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J
Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429.
Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. Gammahydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected in the ventral
tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153.
Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A receptors,
influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17: 274-286.
Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by
C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl). 2012;
222: 685-700.
Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Regionspecific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats. Int J
Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 913-918.
Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Pich EM, Corsi M, Gozzi A, Bifone A. Inhibition of glycine
transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction of conditioned nicotine cue responding in
the rat. Addict Biol. 2013; 18: 800-811.
Caffino L, Cassina C, Giannotti G, Orrù A, Moro F, Di Clemente A, Racagni G, Fumagalli F, Cervo L. Short-term abstinence
from cocaine self-administration, but not passive cocaine infusion, elevates αCaMKII autophosphorylation in the rat nucleus
accumbens and medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17: 323-329.
Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel
1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994.
Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington
University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon
Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi
molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni
ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca
nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical
Journal.
Principali pubblicazioni

Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is
not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8
(2005)

Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of
the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of
calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R.
Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic
mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).

Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009)
Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816

Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel,
drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 7752-
RAPPORTO ATTIVITA’
100
2014
IRFMN

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7765
Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C.,
Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of
cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300
Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa
R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP
dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22
Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region
governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86
Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective
activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725
Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona
M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells
is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339
Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M,
Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses
glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1
subunit. Neuron, 74: 300-313
Tapella L., Stravalaci M., Bastone A., Biasini E., Gobbi M. and Chiesa R. (2013) Epitope scanning indicates
structural differences in brain-derived monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion
diseases. Biochem J. 454: 417-425
Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha
seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio
di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel
Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria
Sociale, che coordina dal 2011.
Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e
valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle
modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei
servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per
pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio
degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di
monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di
prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di
conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla
valorizzazione del loro punto di vista. Svolge attività di formazione nei servizi di salute mentale e di
divulgazione sul territorio. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial
Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria
Sociale e per BMC Public Health.
Principali pubblicazioni
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Barbato A, D'Avanzo B, D'Anza V, Montorfano E, Savio M, Corbascio G C. Involvement of users and relatives in
mental health service evaluation. J Nerv Ment Dis 2014 202 : 479-486.
Barbato A, Bajoni A, Rapisarda F, D'Anza V, De Luca L F, Inglese C, Japichino S, Mauriello F, D'Avanzo B. Quality
assessment of mental health care by people with severe mental disorders: a participatory research project. Community
Ment Health J 2014 50 : 402-408
Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino
M.Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder. Epidemiol
Psychiatr Sci. 2013; 22:187-94
D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L Formal and informal help-seeking for
mental health problems. A survey of preferences of italian students. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:47-51
Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and
design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term
treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials 2011; 32:675-684.
Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute
Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub
Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord
2009; 113:291-295.
Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008;
79:121-132.
RAPPORTO ATTIVITA’
101
2014
IRFMN
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D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture
residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale
2008; 17:57-64.
Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2.
Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health
of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725.
Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543.
Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and
public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755.
D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential
facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628.
D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric
hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.
Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110
cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano.
1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di
Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca:
modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e
trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria
nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto;
marcatori periferici di patologie del CNS. Ha tenuto più di 100 seminari in Europa, Stati Uniti e
Australia. Autrice di più 140 lavori scientifici su riviste scientifiche internazionali. H index ufficiale: 40.
Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, American Heart Association, Senior Editor, 2007-2010;
Intensive Care Medicine experimental, Senior Editor; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in
Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity.
Principali pubblicazioni recenti

Orsini F, De Blasio D, Zangari R, Zanier ER and De Simoni MG. Versatility of the complement system in
neuroinflammation, neurodegeneration and brain homeostasis. Front Cell Neurosci 2014; 8:380.

Fumagalli S, Ortolano F and De Simoni MG. A close look at brain dynamics: cells and vessels seen by in vivo
two-photon microscopy. Prog. Neurobiol. 2014; 21: 36-54.

Zanier ER, Pischiutta F, Riganti L, Marchesi F, Turola E, Fumagalli S, Perego C, Parotto E, Vinci P, Veglianese P,
D’Amico G, Verderio C and De Simoni MG. Bone marrow mesenchimal stromal cells drive protective M2
polarization after brain trauma. Neurotherapeutics 2014; 11: 679-695.

Longhi L, Orsini F, De Blasio D, Fumagalli S, Ortolano F, Locatelli M, Stocchetti N, De Simoni M G. Mannose
binding lectin expressed after clinical and experimental traumatic brain injury and its deletion is protective. Critical
Care Medicine, 2014; 24: 1910-1918.

Pischiutta F, D’Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER. Immunosuppression
does not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice
brain. Neuropharmacology 2014, 79: 119-126.

Zanier ER, Zangari R, Munthe-Fog L, Hein E, Zoerle T, Conte V, Orsini F, Tettamanti M, Stocchetti N, Garred P,
De Simoni MG. Ficolin-3 mediated lectin complement pathway activation in subarachnoid hemorrhage patients.
Neurology 2014; 82,1-9.

Zanier ER, Pischiutta F, Villa P, Paladini A, Montinaro M, Micotti E, Orrù A, Cervo L, De Simoni MG. Six month
ischemic mice show sensorimotor and cognitive deficits associated with brain atrophy and axonal disorganization.
CNS Neuroscience & Therapeutics 2013, 19: 695-704.

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Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier E R, Stocchetti N, De Simoni MG. Tumor necrosis
factor in traumatic brain injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor. J Cereb Blood Flow Metab
2013, 33: 1182-1189.
Fumagalli S, Perego C, Ortolano F, De Simoni MG. CX3CR1 deficiency induces an early protective M2
microglia/macrophage polarization in ischemic mice. Glia 2013; 61: 827-842.
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier E, Gesuete R, Stravalaci M, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti
E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, and De Simoni MG. Targeting mannose
binding lectin confers long lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia.
Circulation 2012; 126: 1484-1494.
Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the
pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372.
Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M,
De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals of Neurology 2009; 66: 332-342
RAPPORTO ATTIVITA’
102
2014
IRFMN
Roberto W. Invernizzi si è laureato a pieni voti in Scienze Biologiche con indirizzo farmacologico
presso l’Università Statale di Milano nel 1986. Successivamente ha svolto brevi periodi di studio presso il
Dipartimento di Farmacologia del Karolinska Institutet di Stoccolma (1988) e della Nihon University di
Tokio (1995) dove ha consolidato le conoscenze sulla tecnica di microdialisi intracerebrale nel ratto. Nel
1996 è stato nominato responsabile dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale e dal 2006 del Laboratorio di
Neurochimica e Comportamento. Interessi scientifici: Studio delle basi biologiche dell’azione degli
psicofarmaci e del ruolo dei circuiti e dei neurotrasmettitori cerebrali nei sintomi cognitivi dei disturbi
neuropsichiatrici. Recentemente, l’interesse del laboratorio si è focalizzato sullo sviluppo di modelli
sperimentali di sindrome di Rett (RTT) con l’intento di studiare i meccanismi patogenetici coinvolti e
identificare possibili bersagli terapeutici. È membro della Società Italiana di Neuroscienze, della Società
Italiana di Farmacologia, dell’AIRETT Research Team, del Comitato Editoriale del J. Neurochemistry e
revisore per varie riviste internazionali nel campo della farmacologia e neurochimica. Autore e co-autore
di oltre 80 articoli in riviste scientifiche con peer-review e alcuni capitoli di libri.
Principali pubblicazioni
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Batelli S, Invernizzi RW, Negro A, Calcagno E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D. The Parkinson's Disease-Related
Protein DJ-1 Protects Dopaminergic Neurons in vivo and Cultured Cells from Alpha-Synuclein and 6-Hydroxydopamine
Toxicity. Neurodegener Dis. 2014 Dec 11. [Epub ahead of print]
Carli M and Invernizzi RW. Serotoninergic and dopaminergic modulation of cortico-striatal circuit in executive and
attention deficits induced by NMDA receptor hypofunction in the 5-choice serial reaction time task. Frontiers in Neural
Circuits 8: 58. doi: 10.3389/fncir.2014.00058
Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW and Carli M. Dopamine D1-Like and D2-Like Receptors in the Dorsal Striatum
Control Different Aspects of Attentional Performance in the Five-Choice Serial Reaction TimeTask Under a Condition
of Increased Activity of Corticostriatal Inputs. Neuropsychopharmacology 2013, 38:701-714
Caccia S, Invernizzi RW, Nobili A, Pasina L A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of
cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag 2013 9: 319-328
Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, Andre´ CB, Haenggi M, Miss M-T, Galley G, Norcross RD,
Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau J-L and Hoener MC. Brain-Specific Overexpression of Trace Amine-Associated
Receptor 1 Alters Monoaminergic Neurotransmission and Decreases Sensitivity to Amphetamine.
Neuropsychopharmacology 2012, 37: 2580-92
Cristini S, Alessandri G, Acerbi F, Ciusani E, Colombo A, Fascio U, Nicosia R, Invernizzi RW, Gelati M, Parati EA, Invernici
G. 3-D Self-organizing Neural Architectures: a Neural Stem Cells reservoir and a system for neurodevelopmental studies.
Tissue Engineering, Part C 2011, 17:1109-1120.
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RWEffects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of
cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl) 2011, 214 : 639-652
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M Attention deficit induced by blockade of Nmethyl D-Aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response
element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors 2/3. Neuroscience 2011, 176 : 336-348
D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L Glutamate and glutathione interplay in a
motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis 2011, 43 : 346-355
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate
release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl) 2011, 214 : 625-637
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999.
Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi
responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal
1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di
interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle
demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per
lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione
clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase
I, II, III e IV e studi osservazionali).
Principali pubblicazioni
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Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine
treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732
Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s
disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49.
Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease.
Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856.
RAPPORTO ATTIVITA’
103
2014
IRFMN
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Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and
safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708.
Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122.
Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of
Medicine 2006; 355: 1390.
Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of
Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino
L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of
an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856.
•Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b
and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus”
prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase
inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505.
Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna
M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the
Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.
Merlo A, Zemp D, Zanda E, Rocchi S, Meroni F, Tettamanti M, Recchia A Lucca U, Quadri P. Postural stability and
history of falls in cognitively able older adults: the Canton Ticino study. Gait Posture. 2012; 36:662-6
Pasina L, Djade CD, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci
M, Violi F, Mannucci PM. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of
hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale: results from
the REPOSI study. Drugs Aging. 2013; 30:103-12.
Alessandro Nobili si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di
Milano. Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia,
Milano 1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Postmarketing Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica,
Milano, ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse:
Metodologia della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing
surveillance con particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia,
alle interazioni tra farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della
valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani.
Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni
geriatriche. Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani.
Metodologia dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci
per l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex®
Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal
2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. Dal 2013
membro del Comitato Etico Milano Area B:
Principali pubblicazioni

Marengoni A, Nobili A, Pirali C, Tettamanti M, Pasina L, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Franchi C,
Mannucci PM; REPOSI Investigators. Comparison of disease clusters in two elderly populations hospitalized in 2008
and 2010. Gerontology. 2013; 59(4):307-15. doi: 10.1159/000346353. Epub 2013 Jan 25. PubMed PMID: 23364029.

Mannucci PM, Nobili A; REPOSI Investigators. Multimorbidity and polypharmacy in the elderly: lessons from REPOSI.
Intern Emerg Med. 2014 Oct;9(7):723-34. doi: 10.1007/s11739-014-1124-1. Epub 2014 Aug 28. PubMed PMID:
25164413.

Bazzoni G, Marengoni A, Tettamanti M, Franchi C, Pasina L, Djade CD, Fortino, I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A.
The Drug Prescription Network: a system-level view of drug co-prescription in community-dwelling elderly people.
Rejuvenation Res. 2014 Dec 22. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 25531938.
Marcucci M, Nobili A, Tettamanti M, Iorio A, Pasina L, Djade CD, Franchi C, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Violi
F, Mannucci PM; REPOSI Investigators. Joint use of cardio-embolic and bleeding risk scores in elderly patients with
atrial fibrillation. Eur J Intern Med. 2013 Dec;24(8):800-6. doi: 10.1016/j.ejim.2013.08.697. Epub 2013 Sep 12.
PubMed PMID: 24035703.

RAPPORTO ATTIVITA’
104
2014
IRFMN

Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M,
Mannucci P. Drug-drug interactions in a color of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013
Oct;22(10):1054-60. doi: 10.1002/pds.3510. Epub 2013 Aug 30. PubMed PMID: 24038765.

Obreli-Neto PR, Nobili A, de Oliveira Baldoni A, Guidoni CM, de Lyra Júnior DP, Pilger D, Duzanski J, Tettamanti M,
Cruciol-Souza JM, Gaeti WP, Cuman RK. Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly
outpatients: aprospective cohort study. Eur J Clin Pharmacol. 2012 Dec;68(12):1667-76.

Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G,
Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from
the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011;22:597-602.

Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A,
Fortino I, Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 May;20(5):488-96. doi: 10.1002/pds.2108. Epub 2011 Jan 24. PubMed PMID:
21264988.

Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A,
Marcucci M, Mannucci PM; SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among
elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol. 2011 67:507-19.

Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer
special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in
clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61.
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata
in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato
all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in
modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di
Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi
biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse
associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei
neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della
neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza.
Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di
diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della
Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della
ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il
prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla
American Epilepsy Society.
Principali pubblicazioni
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Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity
and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of
electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.
Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S.,
Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral
injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534
Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin
R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance
(2002) J Neurosci, 22: 5833
Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acidinduced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12
Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis
and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis,
29: 142
Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A,
Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe
epilepsy (2008) Brain, 131:1506
Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional
pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.
Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40.
Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011)
Lancet Neurol. 10:99-108
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Vezzani A. Before epilepsy unfolds: finding the epileptogenesis switch. Nat Med. 2012; 18:1626-7
Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life. Ann Neurol.
2013; 74:1-3
Balosso S, Ravizza T, Aronica E, Vezzani A. The dual role of TNF-α and its receptors in seizures. Exp Neurol. 2013;
;247:267-71
Balosso S, Liu J, Bianchi ME, Vezzani A. (2014) Disulfide-containing HMGB1 promotes NMDA receptor function and
excitotoxicity by activating TLR4-dependent signaling in hippocampal neurons. Antioxid Redox Signal, 21: 1726-40
PMCID24094148
Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di
ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’
diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi
riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD)
e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress
ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente
coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche
dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti
come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre
riviste internazionali.
Principali pubblicazioni

Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R,
Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell
line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613

Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco
R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary
gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5

Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered
a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715

Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR,
Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”.
Neurobiol Aging, 28,1682-8.

Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S.,
Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against
toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56

Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative
Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26

Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently
involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model
(PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37

Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b
and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus”
prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26

Martinelli-Boneschi F, Giacalone G, Magnani G, Biella G, Coppi E, Santangelo R, Brambilla P, Esposito F, Lupoli S,
Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Confaloni A, Bruno G, Pichler S, Mayhaus M,
Riemenschneider M, Mariani C, Comi G, Scarpini E, Binetti G, Forloni G, Franceschi M, Albani D. Pharmacogenomics
in Alzheimer's disease: a genome-wide association study of response to cholinesterase inhibitors. Neurobiol Aging.
2013; 34:1711.e7-13

Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S,
Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism
rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement. 2013; 9:392-9
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia
dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al
1986 nel laboratorio di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale
dell’Università di Cambridge (UK) diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del
ruolo delle monoamine cerebrali nei processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel
ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di
Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di Neurochimica e Comportamento come responsabile
dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. La sua attività scientifica è orientata allo
studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi quali memoria, attenzione e le
funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della serotonina in questi processi.
L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici coinvolti nel
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comportamento e nei processi cognitivi ed in particolare nella sindrome di Rett. Nel 2005 ha conseguito
il PhD presso la Open University (UK). E’ membro della European Behavioural Pharmacology Society
(EPBS) e della Society for Neuroscience (SfN) e revisore per numerose riviste internazionali nel campo
della neuropsicofarmacologia e neuroscienze comportamentali. Principali pubblicazioni
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Carli M and Invernizzi RW. Serotoninergic and dopaminergic modulation of cortico-striatal circuit in executive and
attention deficits induced by NMDA receptor hypofunction in the 5-choice serial reaction time task. Frontiers in Neural
Circuits 8: 58. doi: 10.3389/fncir.2014.00058
Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control
different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased
activity of corticostriatal inputs. Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14.
Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a
model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.
Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses
glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37
Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in
Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front
Behav Neurosci. 2011;5:65.
Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by
blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and
cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience.
2011;176:336-48
Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice.
Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.
Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A.
Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression
in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.
Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the
ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009;
108:521-32.
Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani
A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6.
Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional
performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008
196:269-80.
Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in
the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74.
Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M,
Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant
prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model.
Neuron. 2008; 60:598-609.
Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano
nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri
di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of
Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli
sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical
Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine”
(UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della
Comunicazione Glio-Neuronale. Nel 2014, la Commissione Europea della Lega Internazionale contro
l’Epilessia le ha conferito l’ambito riconoscimento “Premio Giovane Ricercatore”. Si occupa di (1)
studiare le alterazioni molecolari delle cellule gliali che contribuiscono alle disfunzioni neuronali, e (2)
identificare e validare biomarcatori del processo epilettico. Particolare attenzione viene data alle molecole
pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni morfologiche,
biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, modificazioni
della permeabilità della barriera emato-encefalica) in patologiche quali epilessia, trauma, eccitotossicità
ed infiammazione.
Principali pubblicazioni
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Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in
epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128
Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006)
Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160
Ravizza T, Gagliardi B, Noé F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during
epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy.
Neurobiol Dis, 29, 142
Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes
induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121
Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and
functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus:
implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293
Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA,
Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in
ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413
Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ.
Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci,
30, 7484
Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30
Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY. IL-1β is induced in
reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave
discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69
Filibian M, Frasca A, Maggioni D, Micotti E, Vezzani A, Ravizza T. In vivo imaging of glia activation using 1Hmagnetic resonance spectroscopy to detect putative biomarkers of tissue epileptogenicity. Epilepsia. 2012;53:1907-16.
Librizzi L, Noé F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure
recurrence and blood-brain barrier damage. Ann Neurol. 2012; 72:82-90.
Noé FM, Polascheck N, Frigerio F, Bankstahl M, Ravizza T, Marchini S, Beltrame L, Banderó CR, Löscher W, Vezzani
A. Pharmacological blockade of IL-1β/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides neuroprotection in two
rat models of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis. 2013 59:183-93.
Iori V, Maroso M, Rizzi M, Iyer AM, Vertemara R, Carli M, Agresti A, Antonelli A, Bianchi ME, Aronica E, Ravizza T,
Vezzani A. Receptor for Advanced Glycation Endproducts is upregulated in temporal lobe epilepsy and contributes to
experimental seizures. Neurobiol Dis. 2013;58:102-14.
Ravizza T, Kostoula C, Vezzani A. Immunity activation in brain cells in epilepsy: mechanistic insights and pathological
consequences. Neuropediatrics. 2013; 44:330-5
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il
dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK).
Attività formative: Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Ottawa, Canada;
Internato in Medicina Interna Ospedale Luigi Sacco Milano; International Cardiac Fellow St Thomas'
Hospital, London, UK. Aree di interesse: Disturbi cognitivi negli anziani, Diabete nell’anziano, Cure
palliative nel malato oncologico terminale. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di
Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Responsabile Scientifico Hospice “via di Natale
Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano:
Membro del progetto Europeo PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional
Care Trends): a Transnational Comparison.
Principali pubblicazioni
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
Lucca U, Tettamanti M, Logroscino G, Tiraboschi P, Landi C, Sacco L, Garrì M, Ammesso S, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E,
Piedicorcia A, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Djade CD, Riva E, Recchia A. Prevalence of dementia in the oldest old: The Monzino
80-plus population based study. Alzheimer's & Dementia 2014 De LaHiguera L, Riva E, Djade CD, Mandelli S, Franchi C, Marengoni
A, Salerno F, Corrao S, Pasina L, Tettamanti M, Marcucci M, Mannucci PM, Nobili A. Prognostic value of estimated glomerular
filtration rate in hospitalized elderly patients. Intern Emerg Med 2014;9(7):735-47 Baviera M, Santalucia P, Cortesi L, Marzona I,
Tettamanti M, Avanzini F, Nobili A, Riva E, Caso V, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Roncaglioni MC. Sex differences in
cardiovascular outcomes, pharmacological treatments and indicators of care in patients with newly diagnosed diabetes: analyses on
administrative database. Eur J Intern Med 2014;25:270-275
L Monesi, M Tettamanti, L Cortesi, M Baviera, I Marzona, F Avanzini, G Monesi, A Nobili, E Riva, I Fortino, A Bortolotti, G Fontana,
L Merlino, R Trevisan, MC Roncaglioni. Elevated risk of death and major cardiovascular events in subjects with newly diagnosed
diabetes: study on administrative database. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014;24:263-270
Riva E, Coppa A, Tettamanti M, Lucca U, Garattini S, Gallini C, Marson R, Garattini S. Dieci anni di “esperienze” dell’hospice “via di
Natale”. Rivista Italiana di Cure Palliative 2012;14(1):19-25
Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U, Riva E, Nobili
A. Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after warnings from Italian Medicines
Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22: 569-77
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2014
IRFMN
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
Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana
G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian
population-based study: Diabet Med. 2012; 29:385-92
Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi
inhibitor use in, in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011;
20:497-505
Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A,
Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project.
Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:488-96
Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E,
Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest
old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurol. 2011;
25:11-4
Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A,
Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in
Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 93:123-30
Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De
Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized
protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care. 2011, 34:1445-50
Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A,
Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95:1849-1956
Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M,
Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly:
The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28
Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P,
Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of Life Outcomes in the
Elderly: The “Health and Anemia” Study. PlosONE 2008;3(4):e1920
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è
specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal
1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di
Epidemiologia Geriatrica. Aree di interesse: Ideazione, stesura del protocollo, messa in atto e analisi di
studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in particolare nel campo delle demenze; studi
di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso
depressiva; disegno e conduzione di studi di impatto di interventi non farmacologici nella prevenzione del
declino cognitivo e della demenza; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; morbilità,
disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; fattori di rischio e protettivi dello stato di
salute dei centenari; caratteristiche del trattamento di pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani;
analisi delle variabili cliniche presenti nei database amministrativi
Principali pubblicazioni

Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122

Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol
2006; 63:154-155

Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390

Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the
very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508

Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild
anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56

Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an
Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496.

Parabiaghi A, Franchi C, Tettamanti M, Barbato A, D'Avanzo B, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The
declining use of reboxetine in years 2000 to 2006: a pharmacoepidemiological comparative study.J Clin
Psychopharmacol. 2012; 32:303-5

Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, et al. Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a
phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014; 13:150-158

Lucca U, Tettamanti M, Logroscino G, Tiraboschi P, Landi C, Sacco L, Garri' M T, Ammesso S, Bertinotti C, Biotti A,
Gargantini E, Piedicorcia A, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Djade C D, Riva E, Recchia A. Prevalence of dementia in
the oldest old: The Monzino 80-plus population based study. Alzheimers Dement. 2014 Aug 20, e-pub
Pietro Veglianese ha ottenuto la Laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche nel 2000 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 2005 ha conseguito la specializzazione in ricerca farmacologica
presso il Dipartimento di Neuroscienze (Unità di Neurobiologia Molecolare) dell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri di Milano. Nel 2007 ha conseguito il PhD presso la Open University (UK).
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Da Gennaio 2014 è diventato capo dell’unità Trauma Spinale Acuto e Rigenerazione presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. I suoi interessi di ricerca al momento riguardano lo
sviluppo e caratterizzazione di biomateriali per il rilascio farmacologico nel sito di lesione del midollo
spinale. Negli 2013 i suoi lavori hanno dimostrato che l’uso di biomateriali, nello specifico idrogeli e
nanoparticelle, sono potenzialmente in grado di rilasciare ed incrementare l’efficacia di differenti farmaci,
anche in modo combinato, ponendo le basi per una nuova strategia terapeutica. Inoltre, alcuni smart
delivery tools (nanoparticelle) da noi in studio sono in grado di indirizzare in modo selettivo farmaci in
specifiche cellule del sistema nervoso centrale (microglia), aprendo un nuovo concetto di terapia nel
trattamento dell’infiammazione (cell-targeted therapy). Con un approccio di trattamento multifattoriale
direttamente nel sito di lesione l’unita sta anche portando avanti un progetto che prevede lo sviluppo di
una terapia multipla costituita da farmaco/cellule staminali mediante somministrazione attraverso idrogeli.
Questi progetti sono portati avanti in modo multidisciplinare mediante collaborazioni molto strette con il
Politecnico di Milano (biomateriali), la Cell Factory del Policlinico di Milano (cellule staminali) e la
SUPSI di Lugano (biomateriali). Inoltre, Pietro Veglianese è stato referee di diverse riviste scientifiche
(Brain, Journal of Controlled Release, Cell Biology and Toxicology and British Journal of Pharmaceutical
Research)
Principali pubblicazioni

Papa, S., R. Ferrari, M. De Paola, F. Rossi, A. Mariani, I. Caron, E. Sammali, M. Peviani, V. Dell'oro, C. Colombo, M.
Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Polymeric nanoparticle system to target
activated microglia/macrophages in spinal cord injury." J Control Release 174C: 15-26.

Papa, S., F. Rossi, R. Ferrari, A. Mariani, M. De Paola, I. Caron, F. Fiordaliso, C. Bisighini, E. Sammali, C. Colombo,
M. Gobbi, M. Canovi, J. Lucchetti, M. Peviani, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese
(2013). "Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal cord
injury." ACS Nano 7(11): 9881-9895.

Rossi, F., G. Perale, S. Papa, G. Forloni and P. Veglianese (2013). "Current options for drug delivery to the spinal cord."
Expert Opin Drug Deliv 10(3): 385-396.

Perale, G., F. Rossi, M. Santoro, M. Peviani, S. Papa, D. Llupi, P. Torriani, E. Micotti, S. Previdi, L. Cervo, E.
Sundstrom, A. R. Boccaccini, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2012). "Multiple drug delivery hydrogel system
for spinal cord injury repair strategies." J Control Release 159(2): 271-280.

Perale, G., F. Rossi, E. Sundstrom, S. Bacchiega, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2011). "Hydrogels in spinal
cord injury repair strategies." ACS Chem Neurosci 2(7): 336-345.
Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la
specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il
Neurotrauma Laboratory-Neurosurgery Division diretto dal Prof. David D.A. Hovda, alla UCLA (Los
Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 e’ stata Dirigente medico di primo livello presso la terapia
intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS,
Milano. Dal 2007 e’ docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di
Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 e’ ricercatrice presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema
Nervoso. E’ diventata capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto nel 2012. I suoi attuali
interessi riguardano le basi biologiche del danno cerebrale acuto traumatico ed ischemico il potenziale
rigenerativo del cervello leso e l’impiego di cellule staminali come possibile futura strategia terapeutica.
Elisa Zanier è attivamente coinvolta in progetti di ricerca sperimentale e clinica che riguardano il ruolo
dell’infiammazione nella modulazione del danno cerebrale acuto. E’ autrice di 45 lavori su riviste
indicizzate, H index: 19
Principali pubblicazioni




Zanier ER, Pischiutta F, Riganti L, Marchesi F, Turola E, Fumagalli S, Perego C, Parotto E, Vinci P, Veglianese P,
D'Amico G, Verderio C, De Simoni MG. Neurotherapeutics. 2014;11:679-95.
Zanier ER, Zangari R, Munthe-Fog L, Hein E, Zoerle T, Conte V, Orsini F, Tettamanti M, Stocchetti N, Garred P, De
Simoni MG. Neurology. 2014 Jan 14;82:126-34.
Pischiutta F, D'Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER. Immunosuppression does
not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice brain.
Neuropharmacology. 2014 Apr;79:119-26
Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier ER, Gesuete R, Stravalaci M, Fumagalli S, Ottria R, Reina JJ, Paladini A,
Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, De Simoni MG. Mannose binding
lectin, a novel target for stroke. Circulation. 2012 ;126:1484-94
RAPPORTO ATTIVITA’
110
2014
IRFMN









Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N,
Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit
Care Med. 2011; 39:2501-2510.
Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De
Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with
vasospasm. Intensive Care Med. 2011; 37:302-9.
Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial
hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 24: 1339-46, 2007.
Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive
care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11: R7, 2007.
Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on
neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 : 1135-1139, 2005.
Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for
traumatic brain injury. Transplant Immunology 15, 143–148, 2005.
Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid
following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20: 409-420, 2003.
Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic Responses to Vibrissa
Motor Cortex Stimulation After Traumatic Brain Injury. J Cereb Blood Flow Metab. 23: 900-910, 2003.
Rossi S, Zanier ER, Mauri I, Colombo A, Stocchetti N: Brain temperature, body core temperature, and intracranial
pressure in acute cerebral damage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 71: 448-454, 2001.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca
riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista
delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a
queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili
esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e
l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del
Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi
patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative,
come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la
depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio
della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto
riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come
epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti
farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze
per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano
della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte
irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.
PRINCIPALI RISULTATI
Il trattamento con liposomi funzionalizzati con un peptide ApoE che facilita il passaggio della
barriera ematoencefalica e acido fosfatidico che ha attività anti-amiloidogenica in modelli
murini di Alzheimer riduce il carico di amiloide cerebrale e la quantità di oligomeri con effetti
positivi sul comportamento cognitivo.
Il bexaratene, un agonista dei recettori X dell’acido retinico, proposto con molta enfasi come
farmaco anti- demenza non si è dimostrato efficace nei nostri modelli sperimentali di Alzheimer
confermando le più recenti evidenze.
Il danno cognitivo indotto dall'applicazione intracerebroventricolare di piccoli aggregati
(oligomeri) di peptidi  amiloide 1-40 e 1-42 è in parte dipendente dalla reazione infiammatoria
che coinvolge cellule non neuronali.
RAPPORTO ATTIVITA’
111
2014
IRFMN
Il danno cognitivo indotto da oligomeri di -sinucleina, componente essenziale degli aggregati
intracellulari detti corpi di Levy, presenti nel Morbo di Parkinson e in altre malattie
neurodegenerative, iniettati nel ventricolo cerebrale ha caratteristiche diverse da quello indotto
dagli oligomeri di  amiloide
L’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali
di Alzheimer ha messo in evidenza come progressivamente con l'invecchiamento si osserva una
riduzione del volume striatale e dello spessore della corteccia entorinale, fenomeni riminiscenti
di ciò che accade nelle forme familiari di malattia di Alzheimer .
L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività
anti-amiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di  amiloide neutralizza in acuto
l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri.
In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire
l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di 
amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer.
In modelli in vitro in vivo è stato dimostrato JNK viene attivato nel compartimento
postsinaptico in risposta a oligomeri di A, e induce sinaptopatia agendo su due diversi target:
l'inibizione specifica di JNK previene la degenerazione del terminale post-sinaptico nella
sinaptsi eccitatoria.
Un peptide con sequenza transmembranica TAT (TAT 1-6 A2V) disegnato sulla base delle
indicazioni ottenute studiando una mutazione che in omozigosi è associata alla malattia di
Alzheimer si è dimostrato efficace nel ridurre gli effetti tossici associati alla azione della 
amiloide in modelli in vitro ed in vivo.
E’ stata dimostrata un’interazione JNK- sintaxina 2, una proteina importante per il docking delle
vescicole sinaptiche, questa interazione è sensibile all’azione di D-JNK-1 aprendo nuove
prospettive di intervento nella modulazione dell’attività sinaptica e il rilascio di glutammato
Sono stati disegnati e studiati peptidi in grado di modulare selettivamente la chinasi MKK7,
responsabile dell’attivazione di JNK in seguito a stimoli di stress cellulare come
l’eccitotossicità, con possibili prospettive terapeutiche
Il ganglioside GM1 interagisce con la proteina prionica favorendone il misfolding. Questo
suggerisce che il GM1 possa giocare un ruolo nei meccanismi patogenetici delle malattie da
prioni
L’espressione della proteina prionica (PrP) inibisce la funzione dei canali del calcio voltaggio
dipendenti (VGGC), alterando l’efficienza della sintesi dell’ancora glicosil-fosfatidil-inositolica
(GPI) della subunità 2 del canale. Questo studio rivela un nuovo meccanismo di controllo
dell’espressione delle proteine associate alla membrana attraverso un’ancora GPI.
L’efficacia del trattamento con doxiciclina in pazienti affetti da Creutzfeldt-Jacob è stato
investigato in un trial randomizzato contro placebo. Il farmaco è risultato inefficace nel produrre
effetti positivi sulla mortalità, in contrasto con uno studio osservazionale svolto
precedentemente
In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano In uno studio prospettico di
popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), su un periodo di osservazione di 10
RAPPORTO ATTIVITA’
112
2014
IRFMN
anni il tasso di mortalità era significativamente più elevato tra i grandi anziani con demenza che
tra i loro coetanei senza. Il rischio di mortalità era significativamente più elevato anche in
ciascuna classe di età quinquennale, da quella 80-84 a quella 100+. Anche nei grandi anziani
dunque e alle età più avanzate la demenza riduce la sopravvivenza.
Nello stesso studio longitudinale di popolazione (Monzino 80-plus), il rischio di demenza nelle
donne di 80 o più anni di età non è risultato associato all’età alla menopausa. Questa mancata
associazione è in accordo con i risultati di studi precedenti in popolazioni di donne più giovani.
Nella larga popolazione di centenari inclusi nello studio Monzino 80-plus non è stato possibile
evidenziare nessuna associazione significativa tra educazione e demenza. Il numero dei
centenari però con almeno un diploma di scuola media superiore era assai basso. L’aggiunta di
una coorte di centenari con una scolarità più elevata come quelli inclusi nello Studio Centenari
a Trieste (CaT) potrà dunque fornire sufficiente potenza e variabilità per testare l’associazione
tra scolarità e demenza.
In una popolazione di pazienti ambulatoriali con mild cognitive impairment giunti
consecutivamente all’osservazione alla Clinica della Memoria degli Ospedali Regionali di
Mendrisio e Lugano in Svizzera (Canton Ticino Study), Una peggior performance a un test di
equilibrio (il Tinetti Balance and Gait assessement tool, una test che valuta la capacità del
soggetto di svolgere specifiche prove motorie) è risultato associato a un aumentato rischio di
incidenza di demenza.
Nei grandi anziani partecipanti allo studio di popolazione Salute e Anemia, una riduzione della
funzionalità renale lieve-moderata non è in genere associata a una diminuzione significativa
della performance cognitiva. Un possibile effetto del danno renale è stato osservato
sull’attenzione selettiva, anche se l’associazione andrebbe studiata in un numero maggiore di
grandi anziani con funzionalità renale moderatamente o gravemente compromessa.
Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49%
tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due
contemporaneamente e l’1% tre.
Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano
donne).
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci
potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento.
In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una
terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze
tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22%
degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).
Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno
una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle
da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età
inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64;
95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli
antibiotici.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta
esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente)
mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a
0.04% nel 2006.
Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul
territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media
di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con
polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).
La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco,
fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster
metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti
di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un
più alto rischio di mortalità intraospedaliera.
Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno
seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un
effetto nel migliorarne l’aderenza.
La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera.
La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra
loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione
atriale.
La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata ad un aumentato rischio di CVEs,
mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna
associazione con CVEs.
Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione.
Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e
epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione.
Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti
esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05).
L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un
attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al
momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi
farmaco-correlati.
In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani
in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo
sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di
politerapia in specifiche aree.
Negli anziani ricoverati in ospedale una eGFR gravemente ridotta al momento del ricovero è
associato con un aumento della mortalità intraospedaliera (OR 3,00 , 95 % CI 1,20-7,39 , p =
0,0230 ) , ma non con la riospedalizzazione (OR 0,97 , 95% CI 0.54 -1.76 , p = 0,9156 ) o la
mortalità a 3 mesi dalla dimissione (OR 1,93 , 95 % CI 0,92-4,04 , p = 0,1582 ) . Al contrario,
un aumento del rischio (OR 2,60 , 95 % CI 1,13-5,98 , p = 0,0813 ) di mortalità a tre mesi dalla
dimissione è stato associato ad un ridotto eGFR misurato al momento della dimissione.
I pazienti Reposi rappresentano una popolazione ad elevato rischio cardio-embolico e
sanguinamento: la maggior parte è risultata avere un alto rischio di sanguinamento e un rischio
cardio-embolico da moderato ad elevato (70,5% combinando CHADS2 e HEMORR2HAGES,
98,3% combinando CHA2DS2-VASc e HAS- BLED ), mentre il 50-60% dei pazienti sono stati
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
classificati in una categoria di rischio cardio-embolico superiore alla categoria di rischio di
sanguinamento. All'analisi univariata e multivariata, un punteggio di sanguinamento elevato è
stata associata negativamente con la prescrizione di warfarin e positivamente associato alla
prescrizione di aspirina.
I farmaci con proprietà anticolinergiche individuati dalla scala ACB e ARS sono associati con
prestazioni cognitive e funzionali negative in pazienti anziani. La scala ACB potrebbe
consentire una rapida identificazione di farmaci potenzialmente associati a deficit cognitivo in
un modello dose-risposta, mentre l'ARS è più utile per valutare le attività della vita quotidiana.
L'uso di InterCheck® è stato associato a una significativa riduzione dei PIM e di insorgenza di
nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi. L'uso di CPSSs che combinano diverse
misure di qualità della prescrizione dovrebbe essere considerata come una strategia importante
per ottimizzare la prescrizione di farmaci nei pazienti anziani.
Il crescente numero di farmaci prescritti alla dimissione ospedaliera è correlato alla nonaderenza terapeutica e un'elevata percentuale di pazienti che non ha capito lo scopo della loro
terapia. La semplificazione dei regimi terapeutici e del numero di pillole da assumere
dovrebbero essere target per il miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche.
La prevalenza della prescrizione inappropriata di allopurinolo è rimasta quasi la stessa al
momento del ricovero e dimissione. L'uso inappropriato di questi farmaci è principalmente
legata alla iperuricemia asintomatica. L'attenta valutazione delle condizioni cliniche e una più
rigorosa aderenza alle linee guida evidence-based sono essenziali per un uso più razionale di
questo
farmaco.
Nel 2012 è stato iniziato uno studio preventivo nell’insonnia fatale familiare in soggetti a
rischio genetico. I soggetti reclutati sono stati sottoposti ad una valutazione basale medica,
neurologica, di laboratorio, di imaging e neuropsicologica. Nel frattempo si è provveduto a
creare un database per l’inserimento dei dati che verranno raccolti nel corso degli anni.
La frequenza delle prescrizioni delle terapie antalgiche dal 2001 al 2011 ha mostrato trend
temporali significativi soprattutto per quanto riguarda gli oppiacei. La prescrizione di morfina,
che solitamente veniva somministrata nel 2001-2002 a circa l’80% dei malati, nel periodo tra il
2003 e 2005 era diminuita del 50% a favore della prescrizione di un altro farmaco oppiaceo di
nuova introduzione, il fentanile. Negli anni successivi questo trend si è invertito a partire dal
2006 e la prescrizione di morfina è risalita mantenendosi stabile intorno al 70% mentre quella
del fentanile è scesa al 15%.
Nel corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad
associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano
donne).
L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci
potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per
sanguinamento.
In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una
terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze
tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22%
degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).
Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno
una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle
da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età
inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64;
RAPPORTO ATTIVITA’
115
2014
IRFMN
95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli
antibiotici.
In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta
esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente)
mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a
0.04% nel 2006.
Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul
territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media
di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con
polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).
La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco,
fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster
metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti
di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un
più alto rischio di mortalità intraospedaliera.
Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno
seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un
effetto nel migliorarne l’aderenza.
La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intraospedaliera. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di
patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più
fibrillazione atriale.
E’ stato osservato un tasso di ripetizione del gesto del 13% nelle donne e dell’11% nei maschi.
Nel periodo luglio 2009-settembre 2013, 16 persone tra quelle registrate per tentato suicidio o
gesto autolesivo sono morte per un suicidio e 26 per tutte le cause, corrispondendo, in questa
popolazione ad alto rischio, ad un rapporto di mortalità oltre 150 per suicidio, e di 2 per la
mortalità per tutte le cause.
Nel 2009 un totale di 8899 persone hanno avuto almeno un contatto con i servzi di salute
mentale, con una prevalenza annuale trattata di 1,1‰, nell’80% dei casi trattati in setting di
comunità. I soggetti che avevano ricevuto un intervento psicosociale andavano dallo 0,7% al
6,1%.
Il numero più elevato di soggetti, in termini relativi, arrivava ai SerT del territorio lombardo
nella fascia di età 35-44 anni, soprattutto per abuso di cocaina, seguita dall’eroina e poi
dall’alcool. La prevalenza trattata di alcol, MDMA e anfetamine è più elevata nelle aree più
densamente abitate, in accordo col dato derivante dalle acque reflue, e di alcool e MDMA nelle
aree con livello socioeconomico più elevato. Queste sostanze sono quindi risultate essere più
frequentemente motivo di presa in carico dei pazienti nei SerT delle aree urbane e più ricche.
Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti
osservazioni: il rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e
quanto più gravi sono stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di
caffè.
La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la maggiore esposizione
a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo lavorativo. Esiste una
correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la malattia
insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica.
La prevalenza dei segni extrapiramidali nei pazienti con SLA è più elevata di quella attesa nella
popolazione generale. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la
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maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo
lavorativo.
Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la
malattia insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. La
sopravvivenza a lungo termine della SLA dipende dal fenotipo alla diagnosi.
La quota di pazienti vivi a 10 anni ammonta al 12%. Predittori di sopravvivenza a lungo termine
sono l’età più giovane, una SLA sospetta o possibile alla diagnosi, un esordio spinale dei
sintomi e una durata di malattia superiore a 12 mesi alla diagnosi. La sopravvivenza della SLA
contratta sopra i 75 anni è, nei maschi, sovrapponibile a quella della popolazione generale.
La l-acetilcarnitina associata a riluzolo è più efficace del solo riluzolo per il trattamento della
SLA. La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della
compromissione funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine.
Il sodio valproato riduce significativamente il numero di giorni con cefalea rispetto al placebo e
dimostra un profilo di tollerabilità paragonabile al placebo. Il programma riabilitativo integrato
non riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care.
Un programma educativo a distanza non risulta più efficace della usual care nel ridurre il
numero di trattamenti inappropriati operato dai medici nelle case di riposo. Il trattamento a 6
mesi della CIDP con le immunoglobuline è interrotto (per inefficacia, eventi avversi e/o
intolleranza) in misura significativamente inferiore a quello con metilprednisolone.
La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria
dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora
atteggiamenti negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue
manifestazioni
L’epilessia ha un impatto negativo sulle famiglie dei bambini ed adolescenti affetti anche se
questi ultimi hanno una tendenza a sottostimare le interferenze della malattia con le attività della
vita quotidiana.
Se opportunamente corretti, i dati amministrativi sono uno strumento efficiente e non costoso
per il monitoraggio dell’epilessia. In una popolazione con epilessia attiva, 1/6 dei pazienti
prevalenti è farmacoresistente, mentre 1/10 dei pazienti di nuova diagnosi svilupperà la
farmacoresistenza.
Una valutazione critica della letteratura ha permesso di formulare una linea-guida aggiornata per
la sospensione della terapia nell’epilessia in remissione.
E’ stato osservato che il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende
non da una maggiore perdita dei motoneuroni durante la progressione della malattia ma da una
maggiore disfunzione che porta ad una denervazione più precoce e intensa rispetto ai topi con
andamento più lento della malattia. Questo è stato messo in evidenza anche dallo studio sul
ruolo del ruolo di TNFR2. Questi risultati sottolineano che la SLA è una malattia
neurodegenerativa multisistemica e che quindi per ottenere un risultato terapeutico efficace è
importante considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati
ad altri distretti coinvolti nella malattia come i nervi, i muscoli e il sistema immunitario.
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Abbiamo messo in luce, per la prima volta, una risposta tipica dell' immunità adattativa come
l'attivazione del complesso MHCI nei motoneuroni sotto stress come accade nella SLA. Questo
fa intravedere nuove prospettive utili alla comprensione dei meccanismi di interazione tra i
motoneuroni e il sistema immunitario e quindi per evidenziare nuovi bersagli terapeutici.
Abbiamo dimostrato il ruolo chiave di alcune citochine pro-infiammatorie e di HMGB1 nella
insorgenza e ricorrenza delle crisi epilettiche descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nella
patogenesi della epilessia. Questa scoperta ha evidenziato nuovi targets per interventi
terapeutici potenzialmente trasferibili al contesto clinico.
Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato:
1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate
nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel ridurre le concentrazioni cerebrali dei
farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attivita' di
queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci
antiepilettici.
2. Specifici farmaci anti-infiammatori hanno significative proprietà anti-convulsive e
potenzilemnet anti-epilettogene (di arresto della progressione della malattia). Un farmaco che
inibisce la biosintesi della IL-1beta ha completato uno studio clinico di fase 2b in pazienti con
crisi parziali e secondariamente generalizzate farmacoresistenti con risultati promettenti.
‐
Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto
neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica.
‐
L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del
complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica.
‐
In pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via
lectinica del complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di di gravità della
patologia
Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e
istopatologico in un modello di trauma cranico.
La microglia attivata può assumere un fenotipo protettivo nel cervello leso
Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia
in modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro
L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel
cervello traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo
La delezione del gene triptofano idrossilasi 2, che codifica per l’enzima responsabile della
sintesi di
serotonina cerebrale, potenzia la stimolazione dell’attività motoria indotta
dall’anfetamina nel topo indipendentemente dall’effetto dell’anfetamina sul rilascio di
dopamina striatale
RAPPORTO ATTIVITA’
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La stimolazione dei recettori TAAR1 (trace amine-associated receptor1) e dei recettori 5-HT7
della serotonina contrastano i deficit di attenzione in un modello di deficit cognitivo della
schizofrenia nel ratto
Il troncamento del gene mecp2 causa deficit motori progressivi e altera il metabolismo
dell’acido glutammico cerebrale in un modello murino di Sindrome di Rett
La ventilazione forzata con argon attenua il metabolismo anaerobico cerebrale in un modello di
arresto cardiaco e rianimazione nel ratto
Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la
struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio.
I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da
laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali
dell’astinenza.
L’astinenza dall’assunzione volontaria di cocaina aumenta l’autofosforilazione di αCaMKII nel
Nucleo Accumbens e nella Corteccia Mediale Prefrontale (mPFC). Il persistente aumento della
αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe contribuire all’incubazione del craving per la cocaina.
Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina,
nicotina o alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi
da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza
Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la
ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della
sostanza d’abuso
Gli inibitori GlyT1 potrebbero offrire una opportunità terapeutica per controllare in acuto il
craving per la nicotina. Tuttavia, la mancanza di effetti persistenti dopo trattamento sub-cronico
fa ipotizzare che l’esposizione ai GlyT1 non sia sufficiente a promuovere l’estinzione delle
risposte evocate dagli stimoli condizionati alla nicotina.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Area di Neuroscienze, SISSA, Trieste
Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso
Associazione Italiana GIST A.I.G.
Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano
Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo
Azienda Sanitaria Locale di Bergamo
Azienda per i Servizi Sanitari n.1 Triestina
Azienda ULS TO2, Torino
Bracco Imaging, Milano
Campus Cascina Rosa, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano
Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
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IRFMN
CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano
Centro di Ricerca “E. Menni” Poliambulanza, Brescia, Italy
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio
Centro Medicina dell’Invecchiamento del Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica a Roma
Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano
Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento
Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino
Centro Studi sulla Sofferenza Urbana, SOUQ, Milano
Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano
Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano
Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano
Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca
Clinica Psichiatrica, Università di Parma
Clinica Psichiatrica, Università di Pavia Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale
Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila
Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova
Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc)
Consorzio MIA, Milano
Department of Management, Economics and Industrial Engineering, Politecnico di Milano
Department of Multi Criteria Decision Analysis (MCDA) for Decision Making, Politecnico di
Milano
Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica,
Università Bicocca, Milano
Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia
DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano
Dipartimento di Anestesia e Rianimazione, Universià dif Milano, Fondazione IRCCS Ospedale
Maggiore Policlinico, Milano
Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria
Dipartimento di Biologia, Biologia Struttutale Universita Tor Vergata di Roma
Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Firenze
Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology
"Daniel Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma
Dipartimento Dipendenze ASL di Como
Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano
Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena
Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano
Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano
Dipartimento di Ingegneria e Scienza dell’Informazione, Università di Trento
Dipartimento di Informatica (Laboratorio di Sistemi Intelligenti Applicati-AIS-Lab), Università
degli Studi di Milano
Dipartimento di Immunologia, Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano
Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica,
Università di Verona
Dipartimento di Morfofisiologia, Scuola di Medicina veterinaria, Univedi Torino, Grugliasco
(TO).
Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli
Dipartimento Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia
Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino
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2014
IRFMN
Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco.
Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma
Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari.
Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università
di Genova
Dipartimento di Pediatria, Terapia Cellulare, Università Milano- Bicocca, Monza
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento
Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano
Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano
Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano
Dipartimento Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia
Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Scienze della Salute, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di
Milano
Dipartimento di Scienze della Salute, Università Milano- Bicocca, Monza
Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia
Dipartimento di Scienze mediche e biologiche - Università di Udine
Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova
Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano
Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano
Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia
Divisione Neurologica, Università di Bologna
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Atene, Grecia
Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma
Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano
Federazione Alzheimer Italia, Milano
Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI
Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale
Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS
Ospedale Maggiore, Milano
Fondazione Casa della carità “Angelo Abriani”, Milano
Fondazione Clelio Angelino
Fondazione Cecchini Pace, Milano
Fondo Edo Tempia
Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN)
IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo
IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano
Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona
IRCSS Fatebenefratelli di Brescia
IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
IRCSS "San Raffaele", Milano
IRCCS “Santa Maria Nascente”, Milano
I.S.B. - Ion Source & Biotechnologies
Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino
Istituto di Farmacologia, Università di Milano
Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano
Istituto “G. Ronzoni”, Milano
Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Istituto Scientifico Humanitas
Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma
Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI)
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino
Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli,
Brescia.
Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano
Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano
Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of MilanoBicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy
Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori
Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova
Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino
Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia
Ospedale del Bambin Gesu’, Roma
Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso
Ospedale "Molinette", Torino
Polo Oncologico, Servizio Epidemiologia ASL 12, Biella
Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano
Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di
Cernusco sul Naviglio
Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano
Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise for nanoScience and
nanoTechnology, Pisa
Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi,
Milano
Scuola di Specializzazione in Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano
Società Italiana Medicina Interna, Roma
Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG
Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs
Società INFORMA
Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso
Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano
Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano
Unità Operativa di Neurologia, Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA).
Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo
Gnocchi Onlus, Milano.
Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Sciense mediche di Base, Università di Bari
Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e
Diagnostiche, Università degli Studi di Milano
Unità di Statistica Medica, Biometria and Bioinformatica "Giulio A. Maccacaro",
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza,
Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate,
Garbagnate Milanese
Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli
e Regina Elena di Milano, Milano
Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti
Università degli Studi di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Università degli Studi di Foggia
Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
Università dell’Insubria, Varese
Università del Piemonte Orientale, Novara
Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano
Università Milano-Bicocca, Monza
Università di Trieste
Università La Sapienza, Roma
U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA).
UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale
Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano
Web Medica, Grottaferrata, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA
Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, France
Beaumont Hospital, Dublin, Ireland
Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK
Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK
Calouste Gulbenkian Foundation, Lisbona, Portugal
Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s
College, London, UK
Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. France
Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, Albania
Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley,
Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK
Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK
Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA
Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada
Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA
Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA
Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia
Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK
Department of Internal Medicine, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla, Spain
Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Switzerland
Department of Neuroscience, Karolinska Institute of stocholm , Sweden
Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, UK
Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam, The Netherlands
Department of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, University of Valencia, Spain
Department f Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK
Department of Pharmacology and Therapeutics, State University of Maringá, Maringá, PR,
Brasil
Department of Pediatrics, Neurology Division, David Geffen School of Medicine, UCLA, LA,
CA, USA
Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Switzerland
Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA
Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germany
Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission,
Luxembourg
RAPPORTO ATTIVITA’
123
2014
IRFMN
Division of Anaesthesia, University of Cambridge, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK
Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland
Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Switzerland
EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece
Epidemiological and Social Psychiatric Research Institute, Erasmus MC, Parnassia Psychiatric
Institute
European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI)
European Society of Internal Medicine
Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona,
Spagna
GH Pitié Salpêtrière, Paris, France
Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA
Hoffmann-La Roche AG, Switzerland
HSPH Harvard University, Boston, USA
IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland
Imperial college London, UK
INSERM U 751, Marseille, France
Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, France
Institut d’Investigació Biomèdica de Girona, Girona, Catalunya
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, France
Institute for Stroke and Dementia Research (ISD) University Hospital Monaco, Germany
International Early Psychosis Association
Harvard Institute of Medicine, Boston, MA, USA
Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA
Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia
King’s College Hospital, London, UK
Lancaster University, Lancaster, UK.
Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA
Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA
Molecular and Integrative Neurosciences Department (MIND), The Scripps Research Institute,
La Jolla, CA, USA
National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA
Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite France
Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC
Neurological Department of the University of Tirana, Albania
Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK
Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA
Novartis Pharma, Basel, Switzerland
NYU, NY, USA
Omeros Corporation, Seattle, USA
Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, France
Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA
Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada
Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK
Royal Preston Hospital, Preston, UK
Sección de Innovación Tecnológica, Hospital Universitario Virgen Macarena y Hospital
Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Spain
Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
124
2014
IRFMN
Servicio Andaluz de Salud, Sevilla, Spain
Service de Neurologie Pédiatrique et des Maladies Métaboliques - INSERM U676, Hôpital
Robert Debré - AP-HP – Paris, France
Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland
Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK
Strathclyde University, Glasgow, UK
The London School of Medicine and Dentistry, Whitechapel, London, UK
The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA
Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spain
Toxicology Unit MRC, Leicester, UK
Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino, Ireland
Universidade Nova de Lisboa, International Master in Mental Health Policy and Services,
Lisbona, Portugal
Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, France
University of Alberta, Canada
University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK
University of Bristol, School of Medical Sciences, UK
University of Budapest, Hungary
Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA
University of Cardiff, UK
University of Chicago, Chicago, IL, USA
Univ of Colorado, Denver, USA
University of Copenhagen, Denmark
University Hospital, London, ON, Canada
Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria
University of Lausanne, Lausanne Switzerland
Univ of Maryland, Baltimore, USA
University of Maastricht, The Netherlands
University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia
University of Szeged, Hungary
University of Utrecht, the Netherlands
Université Victor Segalen, Bordeaux, France
Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland
Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland
Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda
Walton Hospital, Liverpool, UK
WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation)
Washington University, St Louis, MI, USA
Weill Cornell Medical College, New York, USA
World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva,
Switzerland
World Association for Psychosocial Rehabilitation
World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi)
Annals Pharmacotherapy (Nobili)
Biochemical Journal (Chiesa)
Brain Aging (Forloni)
RAPPORTO ATTIVITA’
125
2014
IRFMN
Clinical Drug Investigation (Beghi)
Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi)
CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti)
Cochrane Collaboration, Epilepsy (Beghi)
Conference Papers in Pharmacology (Nobili)
Dialogo sui Farmaci (Nobili)
Drugs in the R&D (Beghi)
Early Intervention in Psychiatry (Barbato)
Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato)
Epidemiologia e Prevenzione (Lucca)
Epigenetic of Neurodegenerative diseases (Forloni)
Epilepsia (Beghi)
Epilepsy Research (Vezzani)
Epilepsy & Treatment (Vezzani)
European Child and Adolescent Psychiatry (Barbato)
European Journal of Internal Medicine (Nobili)
Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni)
Inpharma (Beghi)
Intensive Care Medicine experimental (De Simoni senior Zanier associate editor)
International Journal of Cell Biology (Chiesa, Guest Editor)
International Journal of Mental Health (Barbato)
International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani
associate)
ISRN Vascular Medicine (De Simoni)
Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello)
Journal of Neuroscience Online (Forloni)
MAP Kinase (Borsello)
Neuroepidemiology (Beghi)
Neurological Sciences (Beghi)
Neuroscience (Vezzani)
Open Aging Journal (Forloni)
Open Geriatric Medicine Journal (Forloni)
PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors)
Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato)
Quality of Life Research (Barbato)
Ricerca & Pratica (Nobili)
Sistema Salute (Barbato)
The Open Drug Metabolism Journal (Nobili)
The Open Pathology Journal (De Simoni)
The Scientific World Journal (Nobili)
WebmedCentral Pharmacology (Nobili)
World Journal of Pharmacology (Nobili)
World Journal of Psychiatry(Barbato)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Acta Neurologica Scandinavica
Acta Psychiatrica Scandinava
Addiction Biology
Age
Age and Ageing
RAPPORTO ATTIVITA’
126
2014
IRFMN
Alzheimer's & Dementia
Alzheimer Disease and Associated Disorders
American Journal of Clinical Nutrition
American Journal of Hematology
American Journal of Human Genetics
American Journal of Pathology
American Journal of Physiology
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Annals of Neurology
Annals of Pharmacotherapy
Archives of Internal Medicine
Arthritis Research & Therapy
Behavioural Brain Research
Behavioural Neuroscience
Behavioural Pharmacology
Biochimica et Biophysica Acta
Biochemical Journal
Biochemistry
BioMed Central Neurology
Biological Psychiatry
BMC Geriatrics
BMC Psychiatry
BMC Public Health
Brain
Brain Research
Brain Research Bulletin
Brain Research Review
Canadian Journal of Neurological Sciences
Clinical Drug Investigation
Clinical Neurology and Neurosurgery
Clin Pharm Therapy
CNS Drugs
Chronobioly International
Dementia and Geriatric Cognitive Disorders
Drugs
Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Epidemiology and Psychiatric Sciences
Epidemiology and Infection
Epilepsia
Epilepsy & Behavior
Epilepsy Research
European Journal of Clinical Pharmacology
European Journal of Immunology
European Journal of Internal Medicine
European Journal of Neuroscience
European Journal of Pharmacology
European Journal of Public Health
Experimental Neurology
European Neuropsychopharmacology
Expert Opinion on Pharmacotherapy
Expert Review in Neurotherapeutics
RAPPORTO ATTIVITA’
127
2014
IRFMN
FASEB Journal
FEBS letters
Fundamental Clinical Psychopharmacology
Future Drugs
Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva
Glia
Health and Quality of Life Outcomes
Human Molecular Genetics
Intensive Care Medicine
International Journal of Mental Health Systems
International Journal of Neuropsychopharmacology
Journal of Alzhiemer’s disease
JAMA
Journal of the American Board of Family Practice
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell. Biology
Journal of Cell Physiology
Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism
Journal of Chemical Neuroanatomy
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics
Journal of Clinical Psychiatry
Journal of Functional Food
Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology
Journal of Gerontology
Journal of Headache and Pain
Journal of Histochemistry and Cytochemistry
Journal of Immunology
Journal of Internal Medicine
Journal of Neurochemistry
Journal of Neuroimmunology
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry
Journal of Neuroscience
Journal of Pediatric Neurology
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
Journal of Pharmacy and Pharmacology
Journal of Psychopharmacology
Journal of Psychosomatic Research
Journal of Structural Biology
Journal of Virology
Life Sciences
Lancet
Lancet Neurology
Molecular Brain Research
Molecular and Cellular Neuroscience
Molecular Therapy
Nature Clinical Practice Neurology
Nature Neuroscience
Nature Reviews Neurology
Neurobiology of Learning and Memory
Neurobiology of Aging
Neurobiology of Disease
RAPPORTO ATTIVITA’
128
2014
IRFMN
Neuroepidemiology
Neurology
Neurological Sciences
Neuromuscular Disorders
Neuropharmacology
Neuropsychopharmacology
Neuroscience
Neuroscience Letters
Neurotherapeutics
Neurotoxicity Research
N.S. Archives Pharmacology
Parkinsonism & Related Disorders
Pharmacological Reports
Pharmacological Research
Pharmacoepidemiology and Drug Safety
Pharmacology Biochemistry & Behavior
PloS Biology
PloS One
PloS Pathogens
Proc Natl Acad Sci, USA
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research
Psychopharmacology
Seizure
Schizophrenia Research
Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology
Stroke
Synapse
Trends Molecular Medicine
The International Journal of Neuropsychopharmacology
Vaccine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA)
Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA)
Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente)
Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza)
Benchmark’s stewards of the American Epilepsy Society (AES)
Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases",
Milan University
Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano
Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en
santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”.
Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair)
Commission on European Affairs (CEA, ILAE)
Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE)
Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie
Neurodegenerative", Università di Milano
Comitato Scientifico AISLA
Comitato Scientifico SINDEM
RAPPORTO ATTIVITA’
129
2014
IRFMN
Comitato Scientifico “STAMINA”, Ministero della Salute
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Committee for ENCALS Young Investigator Award
Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano
Consiglio Direttivo AIRIC
Coordination Group IMI-PharmaCog project
Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE)
Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health
Organization.
Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto
per il
Etical Committe of the "Area B of Milan": Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore
Policlinico, A.O. Fatebenefratelli ed Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico “G. Pini”, ASL
Milano.
Medical Research Council (MRC), UK
Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute
mentale’, Regione Lombardia
Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN)
Medical Research Council Strategic Grant Application, UK
Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la
Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles.
Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU
International Committee su “Epilepsy and the Law”
International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for
Community Mental
International Affair Commission (ILAE)
Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization.
International Subcommittee della American Academy of Neurology
International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and
mental disorder prevention (EMHPA).
International Subcommittee dell’American Academy of Neurology
National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on
The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda.
Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy
Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente)
Research Advisory Panel, MND Association, UK
Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE
Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND
Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia
Scientific Advisory Board of ENCALS (European Network for the Cure of ALS
Traslational Research Committee of AES
Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
12a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer:
La fragilità nel malato di demenza
RAPPORTO ATTIVITA’
130
2014
IRFMN
Invecchiamento cerebrale 22 marzo 2014, Ateneo Veneto, Venezia (Lucca)
Satellite Event of the 9th FENS FORUM of Neuroscience held 3-4 July 2014 in Milano-Italy on
MND, Molecular and cellular basis of selective vulnerability.(Bendotti)
50° Congresso AINPeNC - 40° AIRIC Verbania 5-7 giugno 2014 (Forloni)
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Abbott GmbH & Co. KG
ADDF,USA
AFM, France
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio
AIFA
AiRett
ALS Society for Canada
AriSLA
Alzheimer's Association
Amgen, Milano
AriSLA
ASL 2 Piemonte.
ASL TO1 Torino
Assessorato alla Salute, Comune di Milano
Association pour la recherché sur la SLA, France
Auris medical
Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole
Bristol-Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino
CPADs EU grant
CURE
Czech Science Foundation
EISAI
Epilepsy
European Research Area Board – ERAB
Dana Foundation
Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata
(Roma)
Fondazione Cariplo, Milano
Fondazione Mariani, Milano
Fondazione Italo Monzino, Milano
Fondazione Sestini, Italia
Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca
German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development
Glaxo-SmithKline, Italy
Grünenthal, Germany
Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN)
Human Frontiers Scientific Programme
RAPPORTO ATTIVITA’
131
2014
IRFMN
IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General
Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI)
Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF
I.R.I.S
Istituto San Paolo; Torino
Istituto Superiore di Sanità
Janssen-Cilag
H. Lundbeck A/S, Danimark
Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
Metis, Società Scientifica FIMMG
Ministero della Ricerca Scientifica
Ministero della Salute
NIH-NINDS
MND Association, UK
Newron
Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo
Pharming
Provincia Autonoma di Trento
Progetto Itaca, Milano
Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità,
Milano
Rimoldi e Bergamini
Rotary Clubs Gruppo 1, Milano
Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo
Rotta-Pharm, Italy
Sanofi-Aventis
San Paolo Foundation
SELECTA MEDICA, Pavia
Servier Laboratories, Parigi
Sienabiotech
Sinthopharm
Thierry Latran Foundation, France
Telethon
Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM
US-Israel Binational Science Foundation
Vertex
WebMedica, Grottaferrata (Roma).
World Health Organisation
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Acquadro E, Caron I, Tortarolo M, Bucci EM, Bendotti C, Corpillo D. Human SOD1-G93A
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IRFMN
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ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative
Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
In collaborazione con diversi centri neurologici e il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è
stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer
(AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare,
diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la
raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici
sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle
forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano
per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e
coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della
malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e
2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad
AD. Due progetti inquesto ambito hanno il supporto della Fondazione Monzino
Malattia di Alzheimer: studi preclinici
L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno
patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello
sviluppo della malattia. L'eliminazione di A è diventata quindi un obiettivo terapeutico
fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di
sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il
suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i
depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati,
capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state
caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne
valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo.
Malattia di Alzheimer: studi traslazionali
Nell’ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di
studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli
transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli
studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendendo in considerazione
nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di
indagine strumentale. In questo contesto sono stati analizzati in maniera longitudinale topi
trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata
all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. E’
stata fatta un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS) a 4,
8, 12, 18 e 24 mesi di vita negli stessi animali, I parametri strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati
concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. L’analisi nei topi
monogenici è stata interrotta perchè il fenotipo non era più costante, nei doppi e tripli
transgenici si è svolta invce come previsto. Il risultato più significativo è stata la riduzione
progressiva con l’invecchiamento del volume striatale e dello spessore della corteccia
enterinale. Anche l’ippocampo mostrava una riduzione del volume in entrambi i modelli rispetto
ai controlli, tuttavia nei TASTPM la riduzione era congenita, compariva cioè fin dai primi mesi
di vita, mentre nei tripli transgenici era progressiva. La riduzione del volume striatale e della
corteccia enterinale è riminiscente di quanto accade nelle forme familiari di AD nell’uomo
quindi potenzialmente traslazionali. Tuttavia nel corso del 2014 sono stati fatti dei trattamenti
con farmaci anti-amiloide dal 9 al 12° mese di vita senza però alcune effetto sui parametri
volumetrici.
Nanoparticelle in modelli sperimentali di malattia d’Alzheimer
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IRFMN
Uno dei problemi che rendono complesso l’approccio terapeutico nelle malattie del sistema
nervoso centrale è il passaggio della barriera ematoencefalica da parte delle molecole
potenzialmente attive. Negli ultimi anni molta enfasi è stata data alla possibilità che le
nanoparticelle potessero costituire uno strumento utile a veicolare farmaci e sostanze attive
all’interno del sisetma nervoso centrale. Grazie ad un consorzio europeo (NAD) coordinato dal
Dipartimento di biochimica dell’Università Bicocca è stato possibile investigare questa
possibilità utilizzando varii tipi di nanoparticelle i modelli sperimentali di malattia d’Alzheimer.
In particolare in collaborazione con il Dipartimento di Biochimica del nostro Istituto sono stati
messi a punto dei liposomi opportunamente funzionalizzati per il passaggio della barriera
ematoencefalica con un frammento peptidico della proteina ApoE e con acido fosfatidico che in
vitro aveva dimostrato attività anti-amiloidogenica. Topi transgenici singoli (APP) e doppi
(APP/PS1) sono stati trattati con i liposomi opportunamente funzionalizzati, il protocollo
prevedeva l’iniezione intravenosa a giorni alterni per tre settimane. Il trattamento si è
diimostrato in grado di ridurre significativamente sia le dimensioni delle placche di amiloide
cerebrali che il contenuto di oligomeri a questi effetti era associato un recupero della capacità
cognitiva verifcata con test comportamentali.
Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer
Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli
aggregati solubili di A nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato
alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni
modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici A1-42
strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione
intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è
indotta dalle forme oligomeriche mentre invece A monomerica o in forma fibrillare non ha
effetto. Utilizzando questo modello relativamente semplice abbimo potuto dimostrare il
coinvolgimento dell’infiammazione
Sirtuine e neurodegenerazione
Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica.
Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol,
nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia
dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in
modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi
punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti
all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in
popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze
con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una
popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD.
Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello
mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le
sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione
ambientale produce in questi animali
Genetica dell’invecchiamento
In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+
con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la
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Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di
campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando
un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla
longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze.
L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le
condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di
rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un
fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica
per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli
sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con
i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vivo
Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli
animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto.
I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi
di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico.
L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto
sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima
di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla
sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente
allo studio per verificarne la capacità curativa.
Morbo di Parkinson: studi genetici
Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso
la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto
sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione
dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che
hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui
esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica
molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando
mutazioni su numerosi geni a partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di
PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di
campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro
screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente
coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che
codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In
realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con
lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più
rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.
Morbo di Parkinson: studi in vitro e in vivo
L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito
informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di
modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato
il potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al
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frammento fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla
collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono
stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari
condizioni, dannosa per le cellule ospiti. In collaborazione con l’Università dell’Insubria si è
ottenuto la sintesi di  sinucleina in forma nativa e mutata, acconto agli studi in vitro esponendo
cellule neuronali a concentrazioni micromolari della proteina, si è sviluppato un modello in vivo
che replica quanto realizzato con oligomeri di  amiloide. I piccoli aggregati di -sinucleina
svengono iniettati nel ventricolo cerebrale e successivamente sono analizzati gli effetti sul
comportamento cognitivo, con vari tipi di interazione farmacologica sono studiate le
similitudini e le differenze dall’applicazioni di oligomeri di  amiloide.
Lesione spinale e rigenerazione
L’unita di Trauma spinale acuto e rigenerazione ha come missione contrastare o sconfiggere
terapeuticamente gli eventi degenerative successivi al trauma spinale acuto mediante un
approccio che prevede l’utilizzo di sistemi nanoingegnerizzati per il rilascio controllato di
farmaci e cellule. Recentemente grazie ad una collaborazione con il Dipartimento di Chimica,
Materiali e Ingegneria Chimica “Giulio Natta” del Politecnico di Milano sono state testate
naparticelle polimeriche poli-ε-caprolactone and polyetilene glicol con lo scopo di veicolare
farmaci in grado interferire con i processi di danno secondari al trauma al trauma spinale. Le
nanoparticelle utilizzate hanno delle caratteristiche di particolare interesse perché sembrano
interagire sellettivamente con le cellule microgliali e macrofagiche. Nel laboratorio sono state
verifcate le condizioni ottimali in culture in vitro per salvaguardare gli aspetti tossicologici e
successivamente le nanoparticelle sono state caricate con minociclina, una tetraciclina con
particolari carattersitiche di modulazione dell’attività infiammatoria. Dopo le verifiche in vitro
sulle quantità veicolabili, si è iniziato ad impiantare le nanoparticelle in vivo in un modello
murino di trauma spinale. E’ stata confermata la selettività d’azione per le cellule microgliali e
stanno emergendo ora i primi di un miglioramento del recupero funzionale negli animali trattati
rispetto alla condizione di controllo.
Laboratorio di Malattie Neurologiche
Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono
derivate da un registro lombardo di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti
con nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili
protocolli di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali
(piemontese, ligure e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal
registro lombardo e da pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano
della SLA sono stati anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei
criteri diagnostici della SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti,
l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi
occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati
della letteratura (2 casi per 100.000). Invece, del tutto nuovi sono risultati i dati prodotti sulla
sopravvivenza a lungo termine della SLA. L’osservazione a lungo termine di una coorte di 483
pazienti afferenti al registro lombardo, la sopravvivenza a 1, 5 e 10 anni è risultata del 76, 23 e
12% rispettivamente. Inoltre, nei soggetti maschi sopra i 75 anni, la sopravvivenza è risultata
pari a quella della popolazione generale. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA
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attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono
validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori.
Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo
europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e
nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di
un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi
Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i
risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti
inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie
Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio caso-controllo su eventi traumatici e rischio di
SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio sulla prevalenza del
deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri
italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno studio
comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno
studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto
con i partner del gruppo EURALS); 6. Uno studio sulla sopravvivenza a lungo termine della
SLA. Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della coorte 1998-2002 del registro
lombardo con conseguente verifica della correttezza diagnostica nel follow-up; 2. Studio del
deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e in una popolazione
di controllo; 3. Studio osservazionale europeo volto ad identificare fattori di rischio ambientali
e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti con
SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia; 5. Una
revisione sistematica della letteratura (con meta-analisi) per lo studio della correlazione tra etnia
e fenotipo, incidenza e prognosi della SLA.
Trial terapeutici nelle malattie neurologiche
Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il
Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta
rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per
la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial
randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e
del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial
randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e
della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla
efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia
di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli
eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con
altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un programma di educazione a
distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual
care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. 7) Un trial randomizzato a bracci
paralleli in doppio cieco per la verifica dell’efficacia e tollerabilità delle immunoglobuline
endovena vs. metilprednisolone endovena nel trattamento della CIDP. La prima
sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per
il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure
lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in
modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare
l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di
origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco
di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato
nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con
valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di
abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di
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cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole
verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in
pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza
delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio
attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche
rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta
sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il
miglioramento della pratica clinica. La settima sperimentazione mira a comparare l’efficacia e
tollerabilità delle immunoglobuline endovena vs. i corticosteroidi in pazienti con polineuropatia
cronica recidivante seguito per in un periodo di 6 mesi. Nella prima sperimentazione il
laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una
delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento
del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di
partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale.
Conoscenze e attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia
Tre studi sono stati condotti sul territorio nazionale per la valutazione delle conoscenze e delle
attitudini della popolazione nei confronti dell’epilessia. Il primo studio è stato svolto
intervistando telefonicamente un campione di 819 donne e 737 uomini in età adulta per
verificare alcune conoscenze elementari su frequenza, cause e caratteristiche della malattia e il
loro atteggiamento nei confronti dei soggetti affetti. Le risposte ottenute sono state confrontate
con quelle di una analoga indagine eseguita 25 anni prima. L’indagine ha rivelato una
conoscenza soddisfacente della malattia, fatti salvi alcuni aspetti, ed un miglioramento
complessivo delle nozioni acquisite e degli atteggiamenti nei confronti delle persone affette
rispetto al passato. Ciononostante, circa la metà degli intervistati riteneva ancora che l’epilessia
fosse una malattia psichiatrica ed una percentuale consistente riteneva che la malattia dovesse
imporre importanti limitazioni nella vita quotidiana. Le risposte variavano in base ad età, sesso
e grado di istruzione. Una analoga intervista è stata rivolta ad un campione di 600 insegnanti
delle scuole elementari e medie. Come nell’indagine precedente, gli intervistati hanno
dimostrato di possedere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma molti di loro hanno
difficoltà a gestire correttamente una crisi epilettica. Le risposte fornite sono variate sulla base
dell’età, dell’esperienza professionale e della sede dei soggetti intervistati. Una terza indagine è
stata effettuata intervistando un campione di 582 insegnanti della scuola elementare. Gli
intervistati hanno dimostrato in generale una buona conoscenza della malattia. La correttezza
delle risposte è risultata correlata all’età, alla residenza e agli anni di attività. Le attitudini nei
confronti della malattia sono risultate positive fatta eccezione per la guida e la pratica degli
sport. Tuttavia, la malattia è stata giudicata dai più fonte di disabilità e di disagio sociale. La
gestione del bambino con crisi è risultata in larga misura insoddisfacente. Una campagna
informativa sull’epilessia condotta a beneficio di un sottogruppo di insegnanti (317) seguita da
una nuova intervista ha permesso di migliorare le conoscenze ma non le attitudini negative nei
confronti dell’epilessia.
Barriere nei confronti della chrurgia dell’ epilessia
La chirurgia dell’epilessia è una valida opzione terapeutica nei pazienti che non rispondono ai
trattamenti farmacologici disponibili. Le conoscenze riguardanti la chirurgia dell’epilessia e la
disponibilità a candidare pazienti all’intervento sono state testate in una indagine conoscitiva
effettuata somministrando un questionario a neurologi ed epilettologi italiani e successivamente
ai pazienti (adulti ed adolescenti) e ai loro familiari. Il campione della prima indagine
riguardante i soli medici era rappresentato da 183 neurologi e neuropsichiatri infantili. Le
risposte ottenute sono state confrontate a quelle fornire da un gruppo di esperti. Lo studio ha
mostrato una marcata eterogeneità nelle risposte fornite, due terzi delle quali sono risultate
sfavorevoli all’intervento. Al contrario, gli esperti hanno in larga parte concordato sull’opzione
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chirurgica. Le sole variabili risultate correlate ad una opinione sfavorevole erano il basso
numero di candidati chirurgici nelle rispettive casistiche e la sede di acquisizione della
specialità. La seconda indagine è stata svolta intervistando 228 pazienti maggiorenni afferenti
ad ambulatori neurologici lombardi. Le risposte ottenute hanno evidenziato come i pazienti,
anche coloro che, per caratteristiche cliniche, sarebbero candidabili alla chirurgia, siano poco
informati in merito e pertanto poco propensi ad accettare il trattamento. L’opinione cambia
qualora si forniscano loro informazioni dettagliate sui rischi e i benefici della chirurgia.
Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia
E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben
definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 20002008. I casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche.,
il codice di esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG)
e di farmaci antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri
diagnostici è stata verificata esaminando indipendentemente un campione di soggetti residenti
attraverso i rispettivi medici di famiglia. Il miglior algoritmo per l’individuazione dei casi di
epilessia è consistito nella combinazione EEG/farmaci antiepilettici selezionati (sensibilità
85,9%; specificità 99,8%; valore predittivo positivo 64,2%; valore predittivo negativo 99,9%).
Sulla base dei suddetti parametri sono state prodotte dai dati amministrativi stime aggiustate di
prevalenza e di incidenza, rispettivamente di 4,42 per 1.000 e di 47,05 per 100.000/anno. Questi
dati sono sovrapponibili a quelli di indagini epidemiologiche accurate effettuate in paesi
industrializzati.
Successivamente, con la collaborazione dei medici di medicina generale, dei pediatri di libera
scelta, di neurologi e neuropsichiatri infantili dell’area di studio, abbiamo calcolato la
prevalenza e l’incidenza dell’epilessia attiva (pazienti con almeno una crisi nei 5 anni precedenti
e ancora in trattamento) e dell’epilessia farmacoresistente (fallimento di almeno due farmaci
antiepilettici assunti in maniera appropriata, in monoterapia o in combinazione, per documentata
inefficacia). La prevalenza e l’incidenza dell’epilessia attiva erano rispettivamente 4,67 per
1,000 e 28,46 per 100.000/anno. Le epilessie farmacoresistenti rappresentavano il 15,6% delle
epilessie attive ed il 10% delle epilessie di nuova diagnosi. Il tasso di prevalenza dell’epilessia
farmacoresistente era 0,7 per 1.000 mentre il tasso di incidenza corrispondeva a 3,0 per
100.000/anno.
Linee-guida per la terapia dell’epilessia
La Lega Italiana contro l’Epilessia ha prodotto una linea-guida “evidence-based” per aiutare gli
specialisti a decidere se, quando e in chi sospendere la terapia dopo prolungata remissione delle
crisi. 6 neurologi e 2 neuropsichiatri infantili hanno contribuito alla revisione della letteratura,
vagliando i risultati degli studi sulla base della qualità dei disegni, ed hanno emesso le seguenti
raccomandazioni: (1) I farmaci possono essere sospesi dopo un periodo minimo di 2 anni di
assenza di crisi; (2) Nei bambini può avvenire anche dopo periodi inferiori; (3) La presenza di
anormalità nell’EEG all’atto della sospensione, una documenta eziologia delle crisi, la presenza
di crisi parziali, un’età più avanzata all’esordio aumentano il rischio di ricorrenza alla
sospensione; tuttavia, questi pazienti non dovrebbero essere scoraggiati a sospendere il
trattamento a meno che due o più di questi fattori siano presenti; (4) Sesso, familiarità per
epilessia, storia di crisi febbrili, durata e gravità di malattia non dovrebbero influenzare la
decisione di sospendere il trattamento; (5) Il processo decisionale deve tenere conto della
classificazione sindromica; (6) La sospensione dovrebbe essere lenta (almeno 6 mesi) e
comunque individualizzata; (7) Il paziente dovrebbe essere seguito per non meno di 2 anni dopo
la sospensione. Come regola generale, la decisione di interrompere il trattamento va discussa e
condivisa col paziente considerando gli effetti personali e sociali della ricaduta e gli effetti
indesiderati di un trattamento cronico.
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Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione
AD e mutazioni del gene APP
Il gene dell’APP è stato il primo ad essere stato trovato mutato in una forma ereditaria di AD.
Nel 2009, il gruppo del Prof. Tagliavini ha identificato, in una famiglia italiana, una nuova
mutazione del gene APP, che causa la malattia solo se espressa in omozigosi. La mutazione
consiste nella sostituzione di un’alanina con una valina in posizione 673 dell’APP (A673V),
corrispondente alla posizione 2 del peptide A. Studi in vitro hanno mostrato che la mutazione
A673V (A2V) promuove il processamento dell’APP verso la via amiloidogenica aumentando
produzione di A. Inoltre, l’analisi biochimica di peptidi sintetici di -amiloide 1-40 con la
mutazione A2V hanno evidenziato una cinetica di aggregazione più veloce rispetto a quelli WT.
Al contrario, la co-incubazione equimolare delle due specie, che mima la condizione di
eterozigosi, porta ad un blocco dell’oligomerizzazione. Queste osservazioni hanno importanti
implicazioni per lo sviluppo di un nuovo potenziale trattamento, per le forme sporadiche e
familiari di AD, basato su peptidi di A modificati. A tale scopo sono stato sintetizzati dei corti
peptidi cellula-permeabili, costituiti dai primi sei amminoacidi dell’Aβ mutata, in grado di
mimare in vitro l’effetto anti-aggregante dell’A con la mutazione A2V sull’A WT. I residui
amminoacidici sono stati coniugati con la sequenza TAT del virus HIV in modo da permetterne
il passaggio attraverso le membrane cellulari. Abbiamo testato il peptide D-TAT 1-6 A2V sia in
vitro che in vivo. Il peptide non ha mostrato alcuna tossicità negli esperimenti in vitro, inoltre se
somministrato in combinazione con l’A WT è protettivo previene le alterazioni a livello della
PSD e la riduzione del numero di spine dendritiche, di fatto bloccando la sinaptotossicità indotta
dall’A WT. Abbiamo osservato un effetto neuroprotettivo anche in uno studio preliminare in
vivo su un modello murino di AD. I risultati finora ottenuti mostrano come il peptide D-TAT 16 A2V rappresenti un innovativo approccio terapeutico per bloccare la progresione della
patologia già in una fase precoce.
Studio del ruolo di JNK nella sindrome di Rett
La sindrome di Rett è una malattia neurologica infantile che colpisce circa 1 su 10000 bambine.
Nella maggior parte dei casi la patologia è causata da mutazioni eterozigoti su MECP2, gene
legato al cromosoma X e che codifica per la proteina methyl-CpG binding protein 2 che svolge
un ruolo nella regolazione trascrizionale. La proteina Mecp2 sembra sia in grado di regolare la
maturazione attività-dipendente delle sinapsi e il loro mantenimento. Studi recenti in un modello
murino di Rett hanno definito MeCP2 come un mediatore cruciale per lo scaling up sinaptico,
rafforzando la probabilità che alcuni difetti neurologici, osservati in questa patologia, siano
dovuti alla distruzione dell’omeostasi della plasticità sinaptica. La sindrome di RTT può essere
definita come una sinaptopatia. In seguito all’analisi della morfologia dei dendriti è stata
osservata una riduzione regione-specifica nel numero e nella lunghezza sia dei dendriti sia delle
spine dendritiche. La nostra attività di ricerca è volta a caratterizzare da un punto di vista
molecolare gli eventi precoci della degenerazione delle spine dendritiche, attraverso lo studio
delle alterazioni biochimiche nella composizione della densità postsinaptica (PSD) al fine di
approfondire i meccanismi molecolari alla base della sinaptopatia nella sindrome di Rett,
utilizzando modelli murini di questa patologia: 1) Mecp2+/-, che dovrebbe essere rappresentativo
del mosaicismo osservato nelle bimbe affette; 2) Mecp2 Knockout, in cui la totale assenza della
proteina permette di studiarne il coinvolgimento nella sinaptopatia. Inoltre, nel nostro studio ci
focalizzeremo sul ruolo della chinasi JNK, proteina chiave nella disfunzione delle sinapsi
eccitatorie, in quanto, da studi di biologia computazionale, abbiamo osservato che essa risulta
interagire con una certa rilevanza con MECP2. Infine, sarà importante testare il peptide cellula-
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permeabile D-JNKI1, con un trattamento in acuto e in cronico, al fine di valutarne l’effetto in
vivo e nello stesso tempo comprendere, in maniera più approfondita, gli eventi patologici che
conducono alla sinaptopatologia.
Ruolo di JNK nella mobilizzazione delle vescicole presinaptiche e nel
rilascio di glutammato dal terminale assonico
Sebbene un cospicuo numero di lavori suggerisca il coinvolgimento della chinasi JNK in
fenomeni neurodegenerativi, come ad esempio la perdita di spine dendritiche associata alle
prime fasi di AD, la sua funzione a livello presinaptico è tuttora sconosciuta. A questo scopo è
stata innanzitutto confermata la presenza di JNK nel terminale assonico e studiata la sua
capacità di modulare il rilascio di neurotrasmettitore. Infatti, è noto in letteratura che numerose
altre chinasi sono in grado di fosforilare le proteine del macchinario presinaptico e provocare
un incremento della fusione delle vescicole nella zona attiva. È stato dimostrato che la
stimolazione degli autorecettori glutammatergici NMDA provoca un significativo aumento
nell’attivazione di JNK presinaptica, e che il rilascio di glutammato a seguito della stimolazione
viene significativamente ridotto somministrando un inibitore specifico di JNK (D-JNKI1).
Attraverso uno screening delle sequenze amminoacidiche abbiamo scoperto che le proteine
SNARE, elementi costitutivi del complesso di docking e fusione delle vescicole sinaptiche con
la membrana plasmatica, contengono possibili siti d’interazione con JNK (domini JBD). Tra
queste proteine, abbiamo dimostrato che syntaxin-1 e 2, una t-SNARE espressa nel lato interno
della membrana citoplasmatica, interagisce in maniera preferenziale con JNK nel processo di
rilascio del neurotrasmettitore. Si procederà quindi con la valutazione della capacità di JNK di
fosforilare syntaxin-1-2; l’individuazione del dominio di fosforilazione aprirà quindi la strada
per il design di nuove molecole in grado di spiazzare l’interazione e modulare il rilascio di
glutammato. L’eccessivo rilascio di glutammato è associato a molti processi neurodegenerativi
come l’ischemia, l’epilessia, la malattia di Alzheimer e i disordini psichiatrici; pertanto lo
sviluppo di composti in grado di bloccare questo fenomeno è un campo di ricerca carico di
interessanti potenzialità terapeutiche.
Effetto neuroprotettivo di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7
in modelli di ischemia cerebrale
L’attivazione della MAP chinasi JNK è coinvolta nei fenomeni eccitotossici e infiammatori
legati alle prime fasi di ischemia cerebrale. In precedenti lavori del laboratorio è stato
dimostrato che delle due chinasi a monte di JNK, MKK7 e MKK4, soltanto MKK7 risulta
attivata a seguito di ischemia. È stato quindi ipotizzato che MKK7 fosse responsabile
dell’attivazione di JNK in condizioni patologiche mentre MKK4 avesse una funzione di
mantenimento fisiologico. Si è scelto perciò di individuare come bersaglio per lo sviluppo di un
nuovo composto terapeutico proprio l’interazione JNK-MKK7, in modo da non interferire con
l’attivazione fisiologica di JNK e ridurre il rischio di effetti avversi. Studi di modellistica
molecolare hanno permesso di sintetizzare un inibitore selettivo di MKK7 sfruttando la
tecnologia dei Cell-Permeable Peptides, nella quale una sequenza peptidica d’interesse viene
legata al peptide TAT, che ne permette l’ingresso all’interno della cellula. L’inibitore è stato
disegnato sul dominio di legame di Gadd45β, una proteina modulata da NFkB, in grado di
bloccare selettivamente l’attività catalitica di MKK7, senza legarsi a MKK4. Sono stati
sintetizzati due peptidi: GADD45β(69-86), che contiene solo la regione di legame a MKK7, e
GADD45β(60-86), che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per
la sua inattivazione. È stato dimostrato in vitro che i due peptidi non hanno effetti tossici sui
neuroni, e che la somministrazione ha un significativo effetto neuroprotettivo in due modelli in
vitro di ischemia (trattamento con NMDA e Oxygen-Glucose Deprivation). L’effetto
neuroprotettivo è specifico unicamente su MKK7, mentre non si è riscontrato nessun
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decremento dell’attivazione di MKK4. I promettenti risultati in vitro sono stati poi riprodotti in
due modelli d’ischemia cerebrale in vivo ed è stato dimostrato che la somministrazione dei
peptidi a diverse tempistiche pre e post-lesione provoca una riduzione significativa del volume
ischemico. Analizzando il signalling in vivo è stato osservato che anche in questo casi i peptidi
provocano una riduzione dell’attivazione di MKK7 senza interferire con MKK4 e in particolare
è stato osservato che, a 3h come a 6h dall’ischemia, l’effetto inibitorio si traduce in una
riduzione dell’attivazione di JNK, responsabile dell’azione neuroprotettiva dei peptidi.
La malattia di Alzheimer e la neurodegenerazione oculare
Dati recenti evidenziano come la malattia di Alzheimer, già nei suoi stadi molto precoci,
determini neurodegenerazione oculare: la tomografia ottica computerizzata (OCT), esame
strumentale non invasivo, mostra nei pazienti malati un assottigliamento dello strato delle fibre
nervose retiniche (RNFL), formatosi direttamente dal nervo ottico e quindi particolarmente
sensibile a stati patologici e neurodegenerazione. Tale evidenza è stata osservata anche nel
modello murino utilizzato nel nostro laboratorio per la patologia di Alzheimer (topi CRND8):
dati preliminari mostrano la presenza in omogenato totale di occhio di proteine tossiche quali
APP, P-APP e P-TAU e un processamento dell’APP verso la via amiloidogenica con accumulo
di A1-42. L’accumulo di tali proteine tossiche è tipico dell’AD a livello cerebrale. Nell’uomo
l’OCT è un potente strumento diagnostico rapido e non invasivo: può permettere una diagnosi
precoce della malattia di Alzheimer, in quanto l’assottigliamento dell’RNFL è già presente nei
primi stadi della patologia. Il nostro interesse è l’indagare, tramite tecniche biochimiche e
morfologiche, quale zona oculare sia interessata dalla presenza delle proteine tossiche
determinanti la patologia, oltreché testare peptidi cellula-permeabili sul modello murino di
patologia AD, al fine di scoprire i meccanismi molecolari alla base della neurodegenerazione
oculare e di inibire i processi patologici nell’occhio.
Meccanismi molecolari nelle sinaptopatie
La disfunzione delle sinapsi eccitatorie è il primo evento di tossicità che caratterizza diverse
patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Nei pazienti Alzheimer si osserva
una diminuzione del numero di spine dendritiche che correla con i deficit cognitivi. Forme
solubili e oligomeriche di Aβ sono responsabili della sinaptopatia e interferiscono con la
trasmissione glutammatergica, riducendo i livelli dei recettori del glutammato nel
compartimento postsinaptico e favorendo il collasso delle spine dendritiche. Abbiamo generato
un nuovo modello in vitro per studiare la degenerazione sinaptica ed identificare potenziali
molecole con una azione protettiva. Proteggere le sinapsi dalla degenerazione rappresenta una
nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti per il trattamento della malattia di
Alzheimer, ad oggi incurabile. In questo modello abbiamo studiato le vie di trasduzione del
segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli oligomeri di beta
amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare l’ipotesi del
coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento con
gli oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK.
D-JNKI1 ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di
spine dendritiche e la riduzione di recettori dalla densità postsinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta
una molecola promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer. Abbiamo quindi
esplorato i meccanismi con cui JNK esplica la sua funzione di tossicità a livello sinaptico e
dimostrato che agisce su due target postsinaptici: caspasi-3 e PSD-95. JNK promuove
l’attivazione di caspasi-3 nel compartimento postsinaptico, la quale regola l’internalizzazione
dei recettori AMPA dalla membrana postsinaptica. Inoltre JNK interagisce con PSD-95 a livello
postsinaptico e fosforila tale proteina a livello della Ser320 o Thr321. La fosforilazione di PSD95 in questi residui provoca la rimozione della proteina dal compartimento sinaptico. Essendo
PSD-95 una proteina impalcatura che mantiene l’organizzazione della spina dendritica
reclutando i recettori del glutammato, la sua rimozione dalla PSD provoca l’internalizzazione
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dei recettori e la perdita delle spine dendritiche. Per confermare questa ipotesi abbiamo
sintetizzato un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD-95 coinvolta
nell’interazione con JNK (309-REPRRIVI-316 nel dominio PDZ) e dimostrato che questo
peptide, inibendo il legame JNK e PSD-95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD-95 sulla
membrana postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in condizioni patologiche, prevenendo
la degenerazione delle spine indotta dagli oligomeri di Ab. I risultati ottenuti pongono le basi
per lo sviluppo di nuove molecole in grado di prevenire la disfunzione sinaptica.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
Studio dei meccanismi che regolano la patogenesi e il decorso della
Sclerosi Laterale Amiotrofica
Analisi comparativa di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di
malattia per l'identificazione di marcatori prognostici e di bersagli terapeutici.
Continua lo studio comparativo tra i due ceppi di topi portatori dello stesso numero di copie del
transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, che mostrano un diverso esordio ma
soprattutto una diversa durata di malattia.
Recentmente abbiamo dimostrato un malfunzionamento dei meccanismi di degradazione
proteica quale fattore importante alla base del rapido peggioramento della malattia (Marino et
al. Neurobiology of Aging, 36, 492e504). Di notevole interesse è il fatto che a fronte di una
perdita dei motoneuroni simile tra i due modelli di SLA, quelli con la patologia più severa
mostrano un livello di denervazione del muscolo molto maggiore indicando un ruolo importante
del sistema nervoso periferico nella progressioen di questa malattia. Inoltre l'analisi di
risonanza magnetica dei due modelli di SLA ed in particolare l'analisi DTI, ha messo in
evidenza che una disfunzione assonale nel midollo spinale all'esordio dei sintomi può essere
predittiva di una forma più severa di malattia (manoscritto sottomesso e in revisione alla rivista
PloSone). A seguito di queste osservazioni stiamo ora cercando di capire quali siano i
meccanismi molecolari responsabili della differente disfunzione assonale tra i due modelli
murini di SLA al fine di rallentare il decorso della patologia.
In collaborazione con il Dr. Malaspina del Queen Mary, University of London stiamo
esaminando vari tessuti isolati dai due modelli di SLA con un sistema di analisi proteomica
molto sensibile e innovativa al fine di identificare dei segnali molecolari nel sangue che possano
essere indicatori della prognosi di malattia oltre che potenziali targets terapeutici. (Progetto
finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program)
Ruolo della neuroinfiammazione e neuroimmunità nella patogenesi e nel
decorso della SLA
Dai nostri studi e da quelli di altri gruppi stanno emergendo numerose evidenze che pongono il
coinvolgimento del sistema immunitario nella SLA non più come evento secondario alla
progressiva degenerazione motoneuronale ma come fenomeno causale nella patogenesi e
soprattutto come meccanismo regolatorio del decorso più o meno rapido della malattia. Il nostro
interesse a questo riguardo è mirato allo studio dei seguenti meccanismi:
Studi in vitro e in vivo su ruolo del pathway TNFalpha nella patogenesi della SLA
I risultati di questo studio attualmente in revisione nella rivista J. Neurochemistry dimostrano
che
i recettori TNFR2 ma non i TNFR1 mediano la risposta tossica del TNFalpha sui
motoneuroni. Tuttavia, l'effetto neuroprotettivo prodotto dalla mancanza o dall'inibizione dei
reccettori TNFR2 non risulta in un miglioramento del decorso della malattia. Questo è
probabilmente dovuto al fatto che nei topi SOD1G93A privi, del recettore TNFR2, permane una
disfunzione assonale importante come dimostrato da un accumulo di TDP43 fosforilata e una
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riduzione di tubulina acetilata nei nervi sciatici. Inoltre, la mancanza di TNFR2 potrebbe inibire
l'attivazione dei linfociti T regolatori che svolgono un azione protettiva a livello sia neuronale
che muscolare. Quindi, se l'inibizione di TNFR2 da una parte può svolgere un' azione protettiva
sul motoneurone, dall'altra impedisce a cellule protettive del sistema immunitario di agire.
Questo studio quindi sottolinea l' importanza di considerare non più solo la protezione dei
motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti coinvolti nella malattia come i nervi, i
muscoli e il sistema immunitario per un efficace azione terapeutica. I nostri studi si stanno
indirizzando in questo senso grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Immunologia
della della Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano
Ruolo patogenico e possibile utilizzo clinico dell'asse CCL2/CCR2 nella regolazione delle
risposte immunitarie nella SLA.
Questo progetto di ricerca traslazionale si propone di capire il ruolo della chemochina CCL2,
nella patogenesi e nella progressione dela malattia in modelli animali e nei pazienti con
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Il progetto si basa sull'ipotesi che un aumento precoce
dell' espressione di CCL2/MCP-1 osservato nel midollo spinale dei topi e presumibilmente dei
pazienti SLA, possa attrarre monociti e linfociti dal sangue in grado di esercitare un potenziale
effetto protettivo sui motoneuroni danneggiati. I risultati ottenuti sinora dimostrano che
l'aumento molto precoce e progressivo dell'espressione di CCL2 nel midollo spinale dei topi
SOD1G93A si accompagna all'attivazione della microglia ma non al reclutamento di monociti o
linfociti allo stado inziale della malattia. Non è chiaro ancora se questo meccanismo sia
responsabile della marcata infiltrazione dei linfociti T CD8 e in parte CD4 che si osserva in fase
sintomatica. Stiamo ora sfruttando l'asse CCL2/CCR2 per poter favorire il reclutamento delle
cellule protettive Treg nel midollo spinale dei topi SOD1G93A e valutare l' impatto sulla
progressione della malattia, fornendo le basi scientifiche per un potenziale intervento
terapeutico.
Questo progetto supportato dall'agenzia per la ricerca sulla SLA (ARISLA) si basa sulla
collaborazione tra il nostro gruppo, il dipartimento di Immunologia della Fondazione Humanitas
per la Ricerca di Milano e la Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di
Milano.
Ruolo del complesso di Maggiore Istocompatibilità di tipo 1 (MHC-I) nella SLA
Dai nostri studi recenti è emerso per la prima volta che nei motoneuroni dei topi SOD1G93A
viene indotto, fin dall'esordio dei sintomi, un aumento significativo dell'espressione del
complesso di Maggiore Istocomaptibilità
di tipo 1 (MHC-I) e della beta 2
microglobulina(b2m), un meccanismo tipico dell'immunità adattativa che favorisce la
presentazione di antigeni sulla membrana per il riconoscimento da parte dei linfociti T
citotossici, CD8. In particolare abbiamo osservato che la molecola MHCI e la b2m aumentano
considerevolmente nei nervi e nelle placche neuromuscolari dei topi con un più lento decorso
della malattia facendo ipotizzare una possibile azione protettiva di questo sistema. Al fine di
capire il ruolo che questo complesso svolge nei meccanismi patogenetici cosi come sulla
progressione della malattia abbiamo incrociato i topi SOD1G93A con topi privi di b2m e quindi
della risposta immunitaria adattativa. Gli esperimenti sono tutt'ora in corso.
Questo progetto supportato dalla Fondazione Thierry Latran per la ricerca sulla SLA, francese, è
fatto in collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze del Karolinska Institute di
Stoccolma.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la
progressione della malattia
In collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale del dipartimento di Biochimica
stiamo continuando lo studio di identificazione di biomarcatori della SLA. In particolare, stiamo
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cercando di validare in campioni di liquor di pazienti SLA in confronto a quelli affetti da altre
patologie, la specificità delle alterazioni precedentemente osservate nelle cellule periferiche del
sangue. I campioni di liquor provengono dal dipartimento di Neurologia della seconda
Università di Napoli.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento
Ruolo della serotonina cerebrale nell’azione degli psicostimolanti: studi
nel topo ko per il gene triptofano idrossilasi-2
La serotonina (5-HT) influenza molte funzioni cerebrali e contribuisce al meccanismo d’azione
di diverse sostanze psicoattive, tra cui gli psicostimolanti i cui effetti motori e rinforzanti
dipendono prevalentemente dall’attività dei sistemi dopaminergici meso-limbico e mesostriatale. È noto che i neuroni serotoninergici cerebrali influenzano gli effetti degli
psicostimolanti, ma il contributo esatto della 5-HT resta da chiarire. Una decina di anni fa è
stato individuato il gene triptopfano idrossilasi2 (Tph2) che codifica per il principale enzima
responsabile della trasformazione del triptofano in 5-idrossitriptofano (5-HTP), una tappa
essenziale nella biosintesi della serotonina cerebrale. La generazione di topi ko per questo gene,
quindi privi di 5-HT cerebrale, ha consentito di riesaminare il ruolo della 5-HT nell’effetto
psicostimolante dell’anfetamina. L’attività dell’anfetamina sulla motilità è fortemente
aumentata nei topi Tph2 ko e la somministrazione di 5-HTP esogeno ripristina una normale
risposta motoria all’anfetamina. La mancanza di serotonina non modifica il normale sviluppo
dei neuroni serotoninergici o la disponibilità sinaptica di dopamina in risposta all’anfetamina. I
risultati indicano un ruolo significativo della 5-HT cerebrale nella suscettibilità individuale agli
effetti dell’anfetamina
Modelli sperimentali di sindrome di Rett: ruolo del glutammato e del
metabolismo cerebrale del colesterolo
La sindrome di Rett (RTT) è una grave patologia classificata nello spettro autistico che colpisce
prevalentemente le bambine durante lo sviluppo neonatale. La RTT è causata da mutazioni del
gene methyl-CpG-binding protein2 (Mecp2) un regolatore della trascrizione genica localizzato
sul cromosoma X. Attualmente non esistono terapie in grado di modificare il decorso della
malattia e non si conoscono i meccanismi attraverso cui le mutazioni di Mecp2 determinano i
sintomi della patologia. Negli ultimi due anni abbiamo acquisito presso i nostri stabulari i topi
portatori della troncazione del gene Mecp2 e abbiamo avviato l’allevamento di una colonia di
topi Mecp2 ko allo scopo di identificare alterazioni biologiche comuni ai due modelli
sperimentali che possano essere testate come potenziali bersagli terapeutici. I topi Mecp2-308
e Mecp2 ko mostrano deficit motori che si aggravano nel tempo. Abbiamo riscontrato che i
deficit motori sono associati ad alterazioni del contenuto cerebrale di glutammato, glutammina,
taurina e GABA nel modello portatore della troncazione genica (Mecp2-308-/-) e sono in corso
studi per verificare se tali alterazioni siano presenti anche nel topo Mecp2 ko. Inoltre, sono in
corso studi sperimentali in collaborazione con l’Università di Siena per valutare il ruolo del
metabolismo del colesterolo nella patogenesi della RTT e il potenziale terapeutico delle statine.
Sviluppo di terapie farmacologiche dei deficit cognitivi della schizofrenia:
studi sperimentali sul ruolo delle amine in traccia (TAAR1) e dei recettori
serotoninergici di tipo 5-HT7 nel ratto
I deficit cognitivi riscontrabili in diverse patologie psichiatriche e neurologiche possono essere
altamente invalidanti come ad esempio nella schizofrenia. Lo sviluppo di terapie
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farmacologiche che contrastino i deficit cognitivi della schizofrenia è pertanto di primaria
importanza.
È stato messo a punto n modello sperimentale di deficit cognitivo della schizofrenia basato sul
deficit di attenzione indotto da antagonisti del recettore glutammatergico di tipo N-metil-Daspartico (NMDA) nel compito di identificazione degli stimoli visivi nei roditori noto come 5choice serial reaction time task. Il modello ha consentito di mettere in luce il ruolo della
trasmissione glutammatergica nella corteccia frontale e nei circuiti cortico-striatali
nell’attenzione e di identificare alcune molecole attive sulla neurotrasmissione in grado di
contrastare i deficit. Nell’ultimo anno, abbiamo valutato l’effetto di agonisti selettivi dei
recettori serotoninergici 5-HT7 e del recettore associato alle amine in traccia TAAR1 in quanto
dati precedenti indicavano che questi recettori interagiscono con i meccanismi glutammatergici
cerebrali. I risultati ottenuti mostrano che la stimolazione del recettore TAAR1 con un agonista
selettivo, riduce il deficit di attenzione indotto dalla somministrazione di un antagonista del
recettore NMDA. Sebbene al momento gli studi sui recettori 5-HT7 siano ancora in corso, i
risultati indicano che la loro stimolazione è in grado di contrastare il deficit di attenzione.
Ruolo di glutammato, glutammina, taurina e GABA e del metabolismo
anaerobico cerebrale negli effetti neuroprotettivi dell’argon in un modello
di arresto cardiaco e rianimazione nel ratto (in collaborazione col Dip.
Cardiovascolare di I.R.F. “M. Negri”)
Ogni anno in Europa centinaia di migliaia di persone sono vittime di arresto cardiaco. Tra
coloro che sono rianimati con successo, la qualità della vita dipende dal recupero del deficit
neurologico, conseguente al danno ischemico. Pertanto, sono necessari nuovi approcci
terapeutici in grado di preservare il cervello e di limitare il danno da ischemia. Effetti
neuroprotettivi sono dimostrati per xenon e elio che purtroppo hanno anche effetti negativi
sull’emodinamica oltre ad essere piuttosto rari e costosi, mentre argon non sembra avere effetti
sull’emodinamica ed è maggiormente disponibile ed economico.
In collaborazione con i colleghi del Dipartimento Cardiovascolare del nostro istituto, abbiamo
studiato gli effetti dell’argon in un modello sperimentale di arresto cardiaco e rianimazione nel
ratto su alcuni amminoacidi e sul metabolismo energetico (rapporto lattato/piruvato)
nell’ippocampo dorsale di ratto, un’area cerebrale particolarmente sensibile agli insulti
ischemici. Marcatissimi aumenti dei livelli extracellulari di taurina e GABA ippocampali si
registravano durante la fase di arresto e rianimazione e i livelli di glutammato e di glutammina
subivano una modesta riduzione. Tali alterazioni non erano modificate dalla ventilazione forzata
con argon (70% in aria) che invece risulta attiva nel ridurre il rapporto lattato/piruvato, indice di
metabolismo anaerobico che, come atteso, era fortemente aumentato in seguito all’arresto
cardiaco. Tali risultati, sebbene preliminari suggeriscono che argon possa avere un effetto
neuroprotettivo limitando le alterazioni del metabolismo anaerobico.
Laboratorio di Neurologia Sperimentale
Ruolo della neuroinfiammazione nella epilessia
Negli ultimi 15 anni il nostro laboratorio ha condotto studi pionieristici sul ruolo patogenico
della neuroinfiammazione nell'epilessia, ed e' percio' considerato un gruppo di riferimento per lo
studio del ruolo delle citochine pro-infiammatorie nella generazione delle crisi epilettiche e
nella neuropatologia ad esse associata (Vezzani et al, Nature Neurol Rev, 2011). Utilizzando
modelli sperimentali di epilessia indotta nel topo e nel ratto, abbiamo dimostrato che eventi
patologici che promuovono lo sviluppo dell'epilessia inducono processi (neuro)infiammatori nel
cervello. Tali processi comprendono la sintesi e il rilascio di interleuchina (IL)-1beta, e altre
proteine con proprietà pro-infiammatorie come High Mobility Group Box 1 (HMGB1), dalle
cellule della glia e dai neuroni. Abbiamo scoperto che queste molecole contribuiscono alla
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generazione delle crisi epilettiche riducendo la soglia convulsiva nelle aree epilettogene, quindi
aumentando la probabilita' di insorgenza e ricorrenza delle crisi (Vezzani et al, J Neurosci,
1999; Maroso et al, Nature Med, 2010; Maroso et al, Neurotherapeutics, 2011). Stiamo
attualmente studiando le proprieta' anti-convulsive di alcuni farmaci anti-infiammatori in
modelli sperimentali di epilessia allo scopo di individuare nuove terapie che possano avere
efficacia clinica, in particolare nelle forme farmacoresistenti. Inoltre stiamo studiando se
specifici farmaci anti-infiammatori possono interferire con lo sviluppo o con la progressione
della malattia quando somministrati dopo un evento patologico epilettogeno, o dopo la diagnosi
di epilessia. Infine, i nostri studi avvalendosi di approcci genetici e farmacologici, si
concentrano sulla identificazione dei segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che
possano essere responsabili degli effetti patologici di queste molecole, con particolare
attenzione alle loro proprieta' pro-convulsive, di esacerbazione del danno neuronale, e del loro
ruolo nelle co-morbidita' della epilessia.
Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici
La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi di
immunita' innata ed infiammatori in risposta sia ad un agente infettivo che ad un danno tissutale.
In quest' ultimo caso, si definisce il fenomeno "infiammazione sterile", cioe' provocata da
molecole endogene chiamate "segnali di pericolo" che attivano i TLR in assenza di agenti
infettivi. Abbiamo recentemente dimostrato che i recettori TLR4 quando stimolati da HMGB1
contribuiscono alla genesi e ricorrenza delle crisi epilettiche (Maroso et al, Nature Med, 2010).
I nostri studi sono rivolti attualmente al ruolo nell'epilessia dell'attivazione dei TLR3 che
mediano gli effetti infiammatori delle infezioni virali (un fattore di rischio per lo sviluppo di
epilessia particolarmente in eta' pediatrica), e che sono anche attivati da ligandi endogeni non
ancora bene indentificati. Per esempio, il materiale genetico che si libera dalle cellule
danneggiate puo' attivare i TLR3. Stiamo effettuando studi sia in vivo che in vitro per
identificare i meccanismi cellulari che mediano gli effetti dell'attivazione dei TLR3 nei neuroni
e negli astrociti, e l'impatto che questa attivazione cellula-specifica ha sulla soglia convulsiva e i
processi cognitivi.
Caratterizzazione e validazione di biomarcatori nell'epilessia
Lo sviluppo di nuove terapie anti-epilettogeniche richiede la identificazione di biomarcatori non
invasivi del processo di epilettogenesi che possano identificare la popolazione dei pazienti
esposti ad un elevato rischio di sviluppare la malattia dopo un evento patologico, o di
determinare la progressione della stessa malattia al momento della diagnosi. Clinicamente
rilevante e' anche la identificazione di biomarcatori che possano predire la risposta terapeutica
ad un nuovo farmaco. I nostri studi si incentrano sulla identificazione e validazione in modelli
sperimentali di epilessia di biomarcalori molecolari che siano misurabili nel sangue, o con
tecniche di imaging come la risonanza magnetica nucleare e spettroscopica. Questo progetto si
sviluppa in particolare nell'ambito della Unita' di Fisiopatologia della comunicazione glioneuronale.
Controllo epigenetico della neuroinfiammazione in epilessia: il ruolo dei
microRNA
I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22
nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale delle proteine, tra cui i mediatori
dell’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA
bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti
subcellulari. Essi quindi rappresentano un punto nodale di controllo dei livelli di varie proteine
cellulari. I nostri studi si incentrano su specifici miRNA deputati al controllo del processo
neuroinfiammatorio in epilessia. Particolare interesse e' rivolto ai miRNA anti-infiammatori che
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sono identificati nel focus epilettico umano, disponibile alla resezione chirurgica, e nei modelli
sperimentali. Il nostro scopo e' implementare i loro livelli nel cervello con approcci
farmacologici al fine di controllare efficacemente il processo neuroinfiammatorio patologico, e
quindi ottenere un effetto terapeutico antiepilettico.
Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia
epilettica
L’attivazione dei processi immunitari ed infiammatori nel cervello in risposta ad un evento
patologico intrinseco (trauma, danno ischemico, attivita’ convulsiva, etc) o ad un agente
patogeno durante una infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in
specifiche popolazioni cellulari per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo
coinvolge il rilascio di mediatori solubili dell’infiammazione da cellule immunocompetenti,
quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori agiscono da molecole proinfiammatorie
riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia, neuroni, endotelio della barriera
ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio e’ un aspetto cruciale per
evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed e’ regolata da molecole
endogene, come ad esempio i mediatori lipidici Lipoxine, Resolvine, la Chemerina e mediatori
proteici come l’ Annexina-1. Queste molecole, interagendo con specifici recettori
transmembrana espressi dalle cellule bersaglio attivano segnali intracellulari che determinano la
rapida risoluzione del processo infiammatorio. Se tale processo risolutivo non e’ efficiente,
l’infiammazione nel tessuto diventa cronica provocando disfunzione e danno cellulare. La
nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria cerebrale indotta da un danno epilettogeno
(condizione che promuove lo sviluppo di epilessia) non sia controllata in maniera adeguata dalle
molecole endogene atte a risolvere il fenomeno infiammatorio. Questo deficit omeostatico
promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio aberrante, importante fattore implicato
nella patogenesi delle crisi epilettiche. Utilizzando modelli sperimentali di epilessia,
analizzeremo il ruolo svolto da specifiche molecole anti-infiammatorie endogene nel controllo
della risposta infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche.
Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali
Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attivita’ neuromodulatria e di attivazione
astrocitaria di molecole pro-infiammatorie misurando come evento molecolare l’influsso di Ca2+
nei neuroni. A tale scopo, vengono effettuati esperimenti di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando
il microscopio confocale in colture cellulari di topi wild-type o di topi geneticamente modificati
in specifici pathways inflammatory.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica
Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani
In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della
popolazione anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+
rappresenta una frazione in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli
studi, come quasi sempre avviene, dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende
inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di affetti da demenza presenti
nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno studio di
popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia
naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una
popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in
provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari
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residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione
Monzino.
Salute e Anemia nella popolazione anziana
In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione
sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per
stimare la prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi
livelli di emoglobina associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare
medio, conta leucocitaria e/o piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una
sindrome mielodisplastica. La prevalenza di insufficienza renale cronica aumenta
considerevolmente all’aumentare dell’età ma le evidenze sul suo significato clinico nei grandi
anziani sono assai scarse. Abbiamo studiato l’associazione che intercorre tra la mortalità per
tutte le cause e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare usando cinque diverse formule
[Cockcroft-Gault (C-G), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), MAYO Clinic
quadratic equation, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Berlin
Initiative Study-1 (BIS-1)] in 700 soggetti di età uguale o maggiore a 85 anni che avevano
partecipato nel 2008 allo studio “Salute e Anemia”. Successivamente abbiamo studiato in questa
popolazione di grandi anziani l’associazione trasversale tra una ridotta funzionalità renale
(utilizzando la velocità di filtrazione glomerualre stimata con la formula MDRD) e la
performance cognitiva valutata con diversi tests neuropsicologici.
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI
In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e
Lugano (Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente
all'osservazione in questi ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di
stimare il tasso di conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild
Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale e di
valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study).
Il Progetto Centenari a Trieste (CaT): Studio delle caratteristiche cognitive, biologiche e
sociali della popolazione dei centenari di Trieste e costruzione di un data-base
I centenari che accettano di partecipare allo studio vengono intervistati sugli stili di vita
passati e attuali e valutati per la presenza di disabilità, sintomi depressivi e, in
particolare, sintomi di deterioramento cognitivo. La storia medica e i farmaci saranno
forniti dai medici di medicina generale e dall’interrogazione di banche dati
amministrativi della ASL locale. Sarà inoltre studiato il sonno, l’attività fisica e la
variabilità della frequenza cardiaca. Infine, agli individui consenzienti saranno prelevati
pochi millilitri di sangue venoso per eseguire determinazioni genetiche e proteomiche.
A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of
Nilvadipine in Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project European Union FP7 Program)
In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e
insieme ad altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il
NILVAD è uno studio clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con
controllo placebo. Obiettivi dello studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza
della nilvadipina (8 mg una volta al giorno) come trattamento “disease-modifying” nella
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malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato La misura d’outcome principale sarà
il cambiamento delle funzioni cognitive (valutate con la scala ADAS-Cog-12)
intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di trattamento. Saranno reclutati un totale di
500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD (diagnosi secondo i criteri
NINCDS-ADRDA) di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo trattato con
nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con placebo. La durata totale dello studio sarà di
82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in studio per 78 settimane.
Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi
In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in
campo medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di
effettuare ricerche sulla condizione di salute degli assistiti. Collaboriamo attivamente ad
analizzare dati relativi ai soggetti anziani e ai pazienti con demenza contribuendo agli
obiettivi di programmazione sanitaria.
Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di
soggetti a rischio
Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna,
Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto
Neurologico "Carlo Besta". L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in
cronico di doxiciclina ad una dose di 100 mg/die previene (o ritarda) l’insorgenza dell’insonnia
familiare fatale in soggetti appartenenti ad una famiglia che presenta una specifica della proteina
prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni (10 anni di
osservazione + 1 corrispondente al tempo di esposizione minima al farmaco).
Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati
In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano
(Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo
neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla
salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study).
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali
Nel 2000 era stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di
Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili
cliniche e sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e
della sua gravità da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in
hospice, dal 2001 al 2011. Successivamente abbiamo studiato la frequenza delle prescrizioni dei
farmaci antidolorifici ai pazienti terminali oncologici, in particolare gli analgesici e gli oppiacei,
e indagato i trend prescrittivi negli anni 2001-2011.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso
Ruolo del sistema del complemento nell’ictus e nel trauma cranico
I nostri studi hanno mostrato che il sistema del complemento rappresenta un nuovo e potente
bersaglio di strategie terapeutiche efficaci dopo un danno cerebrale acuto. Infatti abbiamo
dimostrato che mannose-binding lectin (MBL), una delle molecole che attiva il complemento
attraverso la via lectinica, è una proteina profondamente coinvolta nell’esacerbazione del danno
dopo ischemia o trauma cranico. Nei modelli sperimentali di ischemia, abbiamo dimostrato che
l’inibizione farmacologica di questa proteina provoca una riduzione dei deficit neurologici e del
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danno anatomico con una finestra terapeutica d’intervento sorprendentemente ampia (fino a 1824h). Gli studi in corso dimostrano che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi
ischemici dove esercita il suo effetto tossico. Lo scopo è quello di chiarire i meccanismi
patogenetici innescati da MBL sull’endotelio con particolare attenzione alla relazione tra la via
lectinica e il potenziale potere pro-coagulante dell’endotelio ischemico. La deposizione di MBL
è stata dimostrata anche dopo trauma cranico, sia in tessuti cerebrali murini che umani. Gli studi
sono ora volti a valutare se l’inibizione farmacologica di MBL possa rappresentare una nuova
strategia terapeutica anche nel trauma cranico.
Abbiamo recentemente dimostrato che l’attivazione della via lectinica riflette la gravità del
danno cerebrale in pazienti colpiti da emorragia subaracnoidea, un sottotipo di ictus causato
dalla rottura di un aneurisma. Più in generale gli studi in corso hanno lo scopo di valutare
l’attivazione della via lectinica in pazienti colpiti da diversi tipi di ictus in relazione alla gravità,
alla progressione del danno e al verificarsi di complicanze secondarie e di identificare le
variazioni genetiche che contribuiscono alle differenze interindividuali.
Relazione tra morfologia-fenotipo-funzione nella microglia dopo danno
cerebrale
Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella
risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un
marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno
neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta
al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è
associata al richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale
danneggiato. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle
cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le
citochine infiammatorie, le proteasi, le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto ed attraverso
l’interazione con altri sistemi infiammatori come il sistema del complemento. Dall’altra parte,
queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi
ed al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato precedentemente. Questi
differenti stati di attivazione sono caratterizzati dalla espressione di markers fenotipici specifici,
la cui espressione dipende dalla evoluzione temporale della lesione cerebrale. L’obiettivo degli
studi in corso è quello di ottenere informazioni sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti
fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale acuto. In particolare stiamo studiando la
comparsa di marcatori specifici dei fenotipi di M/M, la loro localizzazione e l’eventuale
coespressione nelle stesse sottopopolazioni cellulari o con alcuni fattori del sistema del
complemento, in relazione all’evoluzione temporale della lesione. Una conoscenza più
approfondita delle caratteristiche di M/M consentirebbe di manipolare la risposta infiammatorio
per favorire la protezione ed il riparo del danno.
Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia
a due fotoni
Gli eventi biologici avvengono in uno spazio fisico, secondo una precisa scala temporale e
coinvolgono oggetti solidi, quali vasi sanguigni e cellule, che formano complesse reti di
interazione. Informazioni associate alla motilità, alle dinamiche nel tempo e all’integrità
tissutale (la presenza simultanea di tutti i tipi cellulari coinvolti in un evento biologico) non
sono ottenibili con le metodiche istologiche, molecolari e biochimiche convenzionali. La
microscopia in vivo a due fotoni, con cui si ottengono immagini tridimensionali ad alta
risoluzione nel tempo, ha permesso di superare questi limiti, offrendo una nuova visuale sui
meccanismi fisiopatologici, in particolare nel contesto della neurobiologia. Nel laboratorio
abbiamo sviluppato protocolli di microscopia a due fotoni per visualizzare e quantificare le
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dinamiche cerebrali prima e dopo ischemia. Con questa tecnica possiamo misurare le variazioni
vascolari indotte dall’ischemia, tra cui la riduzione di flusso sanguigno, il danno endoteliale e i
cambiamenti nell’architettura vascolare. Questi parametri sono utili per studiare gli effetti di
manipolazioni protettive.
Possiamo anche visualizzare le cellule immunitarie che si attivano nel territorio ischemico e
misurarne il comportamento dinamico. E’ disponibile in laboratorio un modello murino con
microglia fluorescente per consentirne la visualizzazione. I parametri che misuriamo sono la
motilità, la velocità di estensione/ritrazione delle ramificazioni e i cambiamenti morfologici.
Questi parametri sono associati alle funzioni microgliali, la cui conoscenza è importante per
definire nuove strategie di manipolazione dell’immunità cerebrale con prospettive terapeutiche. Studio dei meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto
di cellule staminali
Abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) proteggono il cervello
traumatizzato attraverso la secrezione di molecole/fattori solubili (secretoma) che interagiscono
con le cellule cerebrali stimolando eventi riparativi e rigenerativi. Questi dati indicano come
l’identificazione dei fattori presenti nel secretoma prodotto dalle MSC e responsabili della
protezione osservata possa aprire importanti possibilità terapeutiche basate sulla definizione di
un cocktail sintetico contenente gli effettori protettivi ma privo della componente cellulare. La
definizione delle modalità di comunicazione tra MSC infuse e cellule del microambiente
cerebrale e l’identificazione degli effettori protettivi sono oggetto della nostra ricerca.
Definizione degli aspetti preclinici necessari per la formulazione di un
protocollo di successo trasferibile alla clinica
Abbiamo dimostrato l’efficacia delle MSC a fronte di una discordanza immunologica (cellule
umane infuse nel topo traumatizzato). Tali dati indicano la possibilità di utilizzo di cellule
allogeniche, cioè prelevate da un donatore diverso dal paziente, permettendo così un trattamento
in tempi brevi dall’insulto cerebrale. Le MSC possiedono caratteristiche comuni che le rendono
classificabili come stromali, ma differiscono per proprietà intrinseche dovute alla nicchia di
staminalità da cui vengono prelevate, proprietà che potrebbero renderle più o meno adatte per i
diversi utilizzi clinici. Obiettivo della nostra ricerca è indagare le proprietà di MSC isolate da
diverse sorgenti (quali midollo osseo, cordone ombelicale, membrana amniotica, villi coriali,
tessuto adiposo). Sia l’ictus che il trauma cranico riconoscono un picco di incidenza nella
popolazione anziana. Verificare l’efficacia dei nostri approcci terapeutici negli animali anziani
con danno cerebrale acuto e’ obiettivo della nostra ricerca.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Ruolo delle alterazioni del traffico intracellulare nella disfunzione
sinaptica nelle malattie da prioni di origine genetica
E’ stato proposto che lo stress nel reticolo endoplasmatico (ER) sia una delle cause della
disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni di tipo infettivo. In particolare è stato visto che
l’infezione da prioni attiva la via PERK/eIF2 che a sua volta riduce la sintesi di proteine
importanti per la neurotrasmissione. Abbiamo valutato se questo meccanismo fosse implicato
anche nelle malattie da prioni di origine genetica. Le nostre analisi condotte in modelli
transgenici murini di queste malattie non supportano un ruolo di questo meccanismo; indicano
invece che la causa primaria della disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche è
l’accumulo della proteina prionica (PrP) mutata all’interno della via secretoria neuronale, cioè
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in quel compartimento dove transitano le proteine destinate a essere secrete all’esterno della
cellula o posizionate sulla membrana cellulare. La PrP mutata accumulandosi nei neuroni altera
il trasporto e il corretto posizionamento sulla membrana sinaptica di proteine importanti per la
neurotrasmissione, quali canali ionici e recettori, portendo così a deficit della neurotrasmissione.
Relazione tra la proteina prionica e funzione dei canali del calcio voltaggio
dipendenti
In un precedente lavoro (Senatore et al., Neuron 2012) avevamo scoperto che la disfunzione
sinaptica in un modello di malattia da prioni di origine genetica era dovuta a un’interazione
aberrante tra la PrP mutata e i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC). La scoperta di
un’interazione fisica tra PrP e VGCC ci ha portato ad ipotizzare che la PrP avesse un ruolo
fisiologico nel regolare la sintesi, il traffico cellulare e/o la funzione di questi canali. Abbiamo
scoperto che la co-espressione di PrP e VGCC in sitemi cellulari inibisce l’attività dei canali del
calcio poiché altera l’efficienza della sintesi dell’ancora glicosil-fosfatidil-inositolica (GPI) che
lega la subunità 2 del canale alla membrana cellulare. Questo studio ha messo in luce un
nuovo meccanismo di controllo dell’espressione delle proteine di membrana che possiedono
un’ancora GPI.
Relazione tra gangliosidi e misfolding delle proteina prionica
Abbiamo scoperto che un glicolipide della membrana cellulare, il ganglioside GM1, interagisce
con la PrP favorendone la conversione nella forma patologica. Questo suggerisce che il GM1
possa giocare un ruolo patogenetico nelle malattie da prioni.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale
Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso
Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di
sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving e
relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga
durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletalassociated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor
(BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono
passivamente (yoked control-operant paradigm).
I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente
l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella
memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) dei ratti che se la
autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente. Questo studio ha per la
prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata nella sua struttura da una
singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti
dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze
d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella
fase di ricaduta.
L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC
del ratto da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece
un fenomeno dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e
dal tempo di astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente
dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli
attivi, ma non a tempi di astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata
24 ore dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina
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sia stata assunta (volontariamente o passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle
due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima esposizione allo psicostimolante.
Un aumento della αCaMKII nel nucleo accumbens shell è stato proposto come una componente
fondamentale nella motivazione ad assumere cocaina e nella ricaduta nei suoi consumi dovuta al
“priming”. Considerato che anche l’astinenza è un fattore che aumenta il desiderio di assumere
cocaina, abbiamo ipotizzato che la αCaMKII fosse aumentata durante questo periodo. I nostri
risultati dimostrano che l’astinenza dalla cocaina assunta volontariamente, ma non
passivamente, aumenta durante i primi periodi dell’astinenza l’autofosforilazione di αCaMKII,
ma non la sua espressione, in modo dinamico, tempo e regione cerebrale dipendente, nel
nucleus accumbens e nella corteccia mediale prefrontale (mPFC), ma non nello striato. Il
persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe rappresentare un contributo
fino ad ora sottovalutato nel fenomeno dell’incubazione della ricerca della sostanza d’abuso.
“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive
d’abuso
Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze
psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti
terapeutici in grado di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel
tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un
periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni
modelli sperimentali di assunzione e di relapse indotto dalla presentazione di stimoli ambientali
associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol.
Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la
ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso
Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere
la capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze
psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un
modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di
stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox,
una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai
recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di
ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza.
La esposizione ripetuta agli stimoli condizionati alla sostanza d’abuso, è stata proposta
come terapia per ridurre il craving e la successiva ricaduta. In una serie di studi abbiamo
valutato se la stimolazione farmacologica dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR),
che potrebbero aumentare la plasticità neuronale e quindi velocizzare l’estinzione della
risposta comportamentale evocata, possa migliorare il risultato della cue-exposure
therapy per smettere di fumare.
In acuto, la stimolazione NMDAR ottenuta somministrando l’SSR504734, un inibitore
selettivo di tipo glicina I trasportatore (GlyT1), ha ridotto la ricerca di nicotina in una
procedura di extinction-reinstatement in grado di indurre robusti e duraturi
comportamenti di ricerca della nicotina nei ratti da laboratorio.
Anche il trattamento sub-cronico ha ridotto la ricerca di nicotina, tuttavia, questo effetto
è transitorio. Il pieno recupero del comportamento di ricerca della nicotina osservato
dopo 1 mese fa ipotizzare che il trattamento sub-acuto con SSR504734 non ha indotto
meccanismi di plasticità a lungo termine, probabilmente coinvolti nel nicotine-seeking.
RAPPORTO ATTIVITA’
161
2014
IRFMN
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi
per l'Anziano
Farmacoepidemiologia
L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di
strumenti informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialitàopportunità per la valutazione e il monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva e per la
razionalizzazione della prescrizione farmacologica. La collaborazione Regione Lombardia
(Direzione Sanità), e con alcune Azienda Sanitarie Locali (ASL) e Aziende Ospedaliere, ha
permesso l’avvio di diversi progetti collaborativi con l’obiettivo di sperimentare, in aree clinicoterapeutiche particolarmente critiche e in pazienti esposti ad un elevato consumo di farmaci,
procedure di valutazione delle criticità per promuovere azioni e percorsi condivisi tra operatori
per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di cure tra ospedale e territorio.
In questo contesto la possibilità di utilizzare i database amministrativi e di linkare attraverso la
metodologia del record-linkage i dati provenienti da diversi archivi informatizzati ha permesso
di avviare una convenzione con Regione Lombardia e di realizzare una seri di studi i cui risultati
principali sono riportati di seguito:
a. STUDI DI DRUG UTILIZATION
‐
Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi non
ospedalizzati: Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione)
ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza
prescrittiva sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con
41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse
ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily
doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di
residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci. In particolare, i
pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65
anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66)
hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici.
‐
Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer: Dei 349 pazienti reclutati, il 60% erano in
trattamento con un antipsicotico (49% con un antipsicotico tradizionale e 51% con un
antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% dei pazienti prendeva un solo
antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici contemporaneamente. Il risperidone era il
farmaco più prescritto, seguito da promazina, olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il
paziente assumeva un altro psicofarmaco (antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di
antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle donne), all’età (maggiore nei soggetti più
anziani) e alla presenza di disturbi del comportamento. Non è emersa nessuna influenza
dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio di ospedalizzazione, cadute e uso di
contenzione fisica.
‐
Confronto tra l’uso si farmaci e servizi sanitari tra una popolazione anziana di migranti e
un gruppo di controllo di anziani residenti italiani appaiati per sesso ed età. I 25.508
immigrati selezionati sono stati meno esposti alla prescrizione di almeno un farmaco (OR
0.72, 95% CI 0,67-0,76) e ad un minor uso di servizi di assistenza sanitaria (OR 0,79, 95%
CI 0,75-0,84) rispetto agli anziani nativi, mentre non è stata trovata nessuna differenza
statisticamente significativa per i tassi di ricovero ospedaliero (OR 0,99, 95% CI 0,99-1,04).
RAPPORTO ATTIVITA’
162
2014
IRFMN
b. VALUTAZIONE DELL’APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA MEDIANTE ANALISI DI
DATABASE AMMINISTRATIVI
‐
Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella
popolazione anziana: Nel periodo 2000 al 2007 in 3 ASL di Regione Lombardia (Milano,
Brescia e Lecco) la prescrizione di antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il
5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha
interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una
proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI
citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior
frequenza.
‐
Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane: in uno studio
retrospettivo caso-controllo, che ha coinvolto gli anni dal 2003 al 2005, sono stati
identificati 3855 casi di eventi cerebrovascolari (CVE) appaiati a 15.420 controlli.
L’utilizzo di almeno 19 scatole di antipsicotici tipici è risultato associato in maniera
statisticamente significativa con CVE (OR = 2,4; 95% CI = 1,08-5,5). E’ stata trovata
un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto con AChEI e CVE (OR =
0,46; IC 95% = 0,23-0,92).
‐
Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori enzimatici
e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008: la cosomministrazione di
spironolattone con ARBs è aumentata dal 2001 al 2008 (p<0,001). Nei 6 mesi prima di
iniziare la co-prescrizione coi seguenti farmaci al 96-100% dei pazienti sono stati misurati i
valori di creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e di potassio (98,6%). Entro 3
mesi dall'inizio della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i livelli di sodio
sierico (media 97,3%) e di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i
valori di creatina sierica (range 43-53%).
‐
Prescrizione dei farmaci negli anziani in cure palliative residenti in regione Lombardia:
prendendo in esame i dati relativi al 2010, abbiamo selezionato 70.145 anziani morti
nell’anno. Di questi abbiamo trovato che l’86% riceveva almeno un farmaco prima di
morire, il 75% era esposto ad una politerapia e il 54% ad una politerapia cronica.
Paragonando questi soggetti con individui ancora vivi nel 2010, la prevalenza della
politerapia e della politerapia cronica sono aumentate dal 53% al 75% e dal 28 al 54%,
rispettivamente.
c. PROGETTO EPIFARM-ANZIANI
Il Progetto EPIFARM-Anziani è uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità
della Regione Lombardia che ha come obiettivo promuovere l’appropriatezza prescrittiva nel
paziente anziano a partire dall’analisi dei database amministrativi disponibili a livello
Regionale. I principali studi condotti all’interno del progetto sono riassunti di seguito:
‐
Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia: è stata analizzata
la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di 1.555.142 anziani (eta ≥ 65
anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o più anni, hanno
avuto la prescrizione di almeno un farmaco e ogni anziano trattato ha ricevuto la
prescrizione di una media di 5 farmaci. Il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono
esposti ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli
anziani senza differenze tra uomini e donne era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il
18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).
RAPPORTO ATTIVITA’
163
2014
IRFMN
L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di appartenenza sono i
principali predittori della politerapia cronica.
‐
Variazioni nel profilo prescrittivo di anziani residenti in regione Lombardia negli anni
dal 2000 al 2010: nel corso del periodo analizzato, la prescrizione di almeno un farmaco e
di almeno un farmaco cronico sono aumentate rispettivamente del 2% (2000-2010: 88.090.3%, p<0.0001) e dell’8% (2000-2010: 73.8-82.0%, p<0.0001), mentre il numero di
confezioni per persona per anno è passato da un valore medio di 34,6 (DS 32.4) a 48,5 (DS
42,2). Gli anziani esposti a politerapia (5 o più principi attivi differenti) sono cresciuti del
10% (2000-2010: 42.8-52.7%, p<0.0001), e quelli esposti ad una politerapia cronica (5 o
più farmaci cronici diversi) sono raddoppiati (2000-2010: 14.9-28.5%, p<0.0001). Gli
uomini sono stati sempre meno trattati delle donne, ad eccezione di quelli esposti a
politerapia cronica. Gli anziani ultraottantenni sono la fascia di popolazione che ha subito
gli incrementi maggiori. Inibitori di pompa protonica (31.1%), inibitori dell’aggregazione
piastrinica (30.1%) e statine (23.8%) sono risultati i farmaci che hanno avuto gli aumenti
più significativi.
‐
Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi (ChEI) nei malati di Alzheimer: dal
2002 al 2007: la prescrizione di questi farmaci è aumentata da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel
2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer lievemoderato di età più bassa (65-69 anni) è la più trattata, mentre la percentuale di trattati è
diminuita con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato è aumemtata
all’aumentare dell’età.
‐
Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle colinesterasi
(ChEIs) in relazione ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci
(AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici
atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008
(OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli
antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto
ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di
antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%;
OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR
0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza
prescrittiva di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata
quella della quetiapina. La prescrizione di aloperidolo è aumentata, specialmente dopo il
secondo warning.
‐
Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone anziane,
cambiamenti dal 2000 al 2010: la presenza di cluster di alta e bassa prevalenza di
politerapia cronica non sono risultati influenzati dall’età. La prevalenza di politerapia
cronica si è vista solo debolmente correlata con il ricovero in ospedale (2000: ρ = 0,08, p =
0,0032; 2005: ρ = 0,11, p <0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001), ma non con la mortalità.
Non sono emerse differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica,
solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente.
‐
Confronto tra gli anno 2001-2099 degli outcome mortalità, ospedalizzazione e
istituzionalizzazione. Da un confronto tra i dati del 2001 e 2009 di pazienti anziani in
politerapia è emerso che: il tasso di pazienti incidenti in politerapia cronica passa
dall’1,46% nel 2001 al 2,86% nel 2009. All’analisi univariata analisi, la politerapia cronica
si associa ad un più alto rischio di ospedalizzazione (HR 3.21, 95% CI 3,14-3,29),
istituzionalizzazione (OR 1.88, 95% CI 1,76-2,01) e mortalità (HR 2,27, 95% CI 2,24-2,30).
La politerapia cronica rimane un predittore indipendente di eventi avversi anche dopo
aggiustamento per l'anno indice, il sesso, la classe di età e il numero di farmaci.
RAPPORTO ATTIVITA’
164
2014
IRFMN
d. INTERAZIONI TRA FARMACI NEGLI ANZIANI
Un altro ambito oggetto di studio è quello relativo alla prevalenza e al rischio di interazioni tra
farmaci negli anziani.
‐
Studio sulla prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) nei pazienti anziani
ambulatoriali: Il 16% di pazienti erano esposti ad associazioni di farmaci potenzialmente a
rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni
relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di
potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci.
‐
Studio delle reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci (DDI) nei pazienti anziani
ambulatoriali: L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata del 6%. Warfarin è risultato il
farmaco più comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido acetilsalicilico (17%),
digossina (17%), e da spironolattone (17%). Le ADR le più comuni sono risultate: i
sanguinamenti gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da iperkaliemia (17%) e miopatia
(13%). L’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato che età ≥ 80 anni, un indice
di comorbilità Charlson ≥ 4, il consumo di cinque o più farmaci, e l'uso di warfarin erano i
fattori più comunemente associati con la comparsa di ADR. Circa il 37% delle ADR
secondarie ha reso necessario il ricovero in ospedale.
e. STUDI SULL'EPILESSIA
Prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco
‐
Lo scopo dello studio è stato quello di calcolare prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella
provincia di Lecco. La prevalenza totale è risultata di 8,28 per 1,000 (donne 7,83 e uomini
8,75), con un leggero incremento con l’aumento dell’età. L’incidenza totale annuale era di
52,82 per 100,000 (donne 50.53; uomini 55.20). Anche in questo caso il picco d’incidenza
si è osservato nel gruppo dei più anziani. La prevalenza standardizzata è risultata di 6.20 per
1000 e l’incidenza standardizzata era di 48.35 per 100,000.
Studio di validazione del database amministrativo della regione Lombardia per la diagnosi
di epilessia
‐
Lo studio aveva l’intento di correlare i dati sull’epilessia raccolti ad uso amministrativo
dalla regione Lombardia a un gruppo indipendente di pazienti epilettici residenti nella
provincia di Lecco dal 2000 al 2008. Tra i 15728 pazienti in carico agli 11 medici generici
operanti in provincia di Lecco, 71 presentavano diagnosi di epilessia. Il miglior algoritmo
sviluppato ha incluso le variabili “elettroencefalogramma” e “farmaci antiepilettici” ed ha
incluso 61 su 71 pazienti con epilessia, con una sensibilità dell’85.9% (CI 76.0%-92.2%), e
15623 su 15657 pazienti senza epilessia, con una specificità del 99.8% (CI 99.7%-99.8%).
f. NETWORK ANALYSIS
All’interno del Progetto EPIFARM anziani in collaborazione con il Laboratorio per lo Studio
dei Sistemi Biologici è stato avviato un progetto per l’utilizzo e applicazione delle metodiche
della network analysis nell’analisi dei database amministrativi per lo studio della complessità e
della politerapia negli anziani.
‐
E’ stata quindi condotta una analisi sui dati relativi alla coorte di anziani residenti in
Regione Lombardia negli anni 2000 e 2010. Il modello di analisi ha permesso di dimostrare
l’utilità dell’impiego delle tecniche di network analisi per valutare e rappresentare la
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
complessità prescrittiva e le co-prescrizioni di farmaci in soggetti anziani in politerapie e di
rappresentarne le correlazioni.
Studi per il miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva
Non aderenza terapeutica tra i pazienti anziani in politerapia dimessi dall’ospedale
‐
Una scarsa aderenza alle terapie farmacologiche può avere un impatto importante sul piano
clinico, contribuendo alla peggioramento della salute, all'aumento dei costi sanitari e anche
della mortalità. Poco si sa circa l'aderenza ai farmaci tra gli anziani con multimorbilità
dimessi dall’ospedale, che vivono a casa. Tra i 100 pazienti reclutati la non aderenza è stata
rilevata in 49 pazienti (55,1%) al primo follow-up e in 55 (69,6 %) a tre mesi dalla
dimissione. Sospensione volontaria di un farmaco e cambiamento del dosaggio senza
consultazione medica sono stati i principali motivi della mancata adesione in entrambi i
follow-up. Il numero di farmaci prescritti alla dimissione è risultato correlato alla nonaderenza in entrambe le interviste di follow-up. Nessuna associazione è stata trovata tra età
e non- aderenza.
Progetto ELICADHE-AIFA
Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica
multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione farmacologica in pazienti
anziani ospedalizzati.
‐
Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover
fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple
e in politerapia. E’ stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e
randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono
costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul
territorio nazionale. L’obiettivo è valutare se un programma di formazione a distanza,
mediante e-learning, finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione
Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e
appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice
insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel
ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali
interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti
anziani. I risultati dello studio pilota indicano che il 26% dei pazienti nel gruppo intervento
e il 18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un
farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono
rispettivamente al 21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e
il 77% del gruppo controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale
rischio di rischio di interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di
interazioni la cui rilevanza clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso
di farmaci inappropriati o duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre per le
interazioni tra farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica
maggiore.
Razionalizzazione delle prescrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo
‐
La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un intervento
strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia,
antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP)
ha messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di
consumi e di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
iniziative mirate a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra
Ospedale e Territorio e con un valido supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la
spesa, a contenere i consumi ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente.
Progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI
‐
Il progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI è un progetto collaborativo in cui l’IRCCSIstituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN) e la Direzione Generale Sanità
di Regione Lombardia. Coerentemente con gli obiettivi Regionali in termini di
appropriatezza prescrittiva e razionalizzazione delle risorse si propone di costruire in un
percorso concordato e condiviso con i diversi operatori del Servizio Sanitario Regionale un
complesso di attività/interventi atti a:
‐ promuovere l’appropriatezza dei percorsi di cura e la razionalizzazione delle
prescrizioni dei medicinali biologici “originatori” e “biosimilari”;
‐ monitorare il profilo di beneficio-rischio dell’uso di questi farmaci nella pratica
clinica (real life utilization);
‐ ottenere risparmi e liberare risorse nella spesa farmaceutica e sanitaria
Sviluppo, implementazione e valutazione dell’impatto di un Servizio Multidisciplinare per
la Valutazione dell’Appropriatezza Prescrittiva (SM-VAP) in pazienti anziani con
multimorbilità e in politerapia.
‐ Il progetto si svolge in collaborazione tra la Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale
Maggiore Policlinico di Milano (dove verrà creato il Servizio SM-VAP) e sarà articolato in
due fasi:
1. Costituzione di un gruppo multidisciplinare di internisti, geriatri, farmacisti ospedalieri,
infermieri professionali e medici di medicina generale (MMG), che costituiranno il
personale operativo del servizio. Pianificazione e standardizzazione delle procedure del
processo di valutazione coerentemente con le metodologie della Medicina Basata sulle
Evidenze.
2. Studio di fattibilità e valutazione dell’impatto del servizio.
Lo studio pilota coinvolgerà un campione di 5 reparti ospedalieri (medicina interna e
geriatria) e 500 pazienti di età > 65 anni, con multimorbilità (almeno due patologie
croniche) e in politerapia (in trattamento con 5 o più farmaci). Il servizio di valutazione
procederà quindi alla revisione dei profili terapeutici e invierà al medico un report con i
suggerimenti di come intervenire per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e su come
gestire nel paziente in oggetto i problemi farmaco-correlati emersi nel corso della
valutazione. Se condivise dal medico e accettate dal paziente, le variazioni-aggiustamenti
terapeutici saranno implementati in un nuovo pattern prescrittivo. A 1 e 3 mesi sarà
effettuato un follow-up alla scopo di verificare il grado di persistenza del nuovo regime
terapeutico.
Studi sulla politerapia e sulla multimorbilita’
Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi)
Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna
(SIMI) e la Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano realizzato
con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio dei
pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Il Registro è stato avviato nel
2008 e da allora aderito al progetto oltre 80 reparti di medicina interna e geriatria distribuiti su
tutto il territorio nazionale, che hanno portato al reclutamento di oltre 5.000 pazienti. A partire
dal 2014 sono entrati a far parte del Registro anche una decina di reparti di medicina interna
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Spagnoli.
Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti
risultati:
1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano
in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci
(politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni.
2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una
crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia
(+13%).
3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i
pazienti in politerapia e gli altri.
4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono
risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti
durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson).
Altri risultati
‐
i seguenti cluster di malattia: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione
atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico
(dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) sono risultati associati positivamente
all’assunzione di politerapie e ad un più alto rischio di mortalità intraospedaliera.
‐
circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione sono trattati con farmaci
antiulcera e reflusso gastroesofageo (GERD) senza una reale indicazione d’uso. Tra i
pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato
significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia
all’analisi univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.
‐
nei soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria vi sarebbe
una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e assunzione di farmaci
inibitori della pompa protonica. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono
il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e
comorbidità.
‐
il 27% dei pazienti con fibrillazione atriale (FA) non sono in profilassi antitrombotica,
percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un
punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa
percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non
stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2.
‐
la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità
(odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).
‐
Considerando diversi cluster di patologie croniche il più alto numero medio di farmaci è
presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica
ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie
coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellito più CHD più malattie
cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è
stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF più
fibrillazione atriale (FA).
‐
il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero
era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero
RAPPORTO ATTIVITA’
168
2014
IRFMN
elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC
95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI
= 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e
dimissione) erano indipendentemente associati con la prescrizione degli antidepressivi. Una
diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%)
pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della dimissione.
‐
il 19% dei pazienti sono riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione.
Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie
vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di
riospedalizzazione.
‐
i pazienti con maggior carico anticolinergico all’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB)
scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor grado di autonomia nelle attività
strumentali. L’associazione è risultata significativa anche dopo correzione per età, sesso,
scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI, 7,8-9,2, p = 0,05). Si è osservata
una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato alla scale ACB e il deficit
cognitivo.
‐
è stata evidenziata un’ associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti
esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p =
0,05). L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle interazioni potenzialmente gravi.
‐
la prevalenza di pazienti trattati con almeno un PIM secondo i criteri di Beers era del 20,1%
e 23,5% usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata osservata una correlazione
significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi sia
all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di comorbilità
(CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di riospedalizzazione per l’uso
di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p =
0,006) che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01).
‐
il 10% era affetto da gotta o iperuricemia. Questi pazienti presentavano un elevato numero
di comorbidità (7 vs 5.6; P<0.0001); e consumavano più farmaci (6.8 vs 5.0; P<0.0001). Le
diagnosi più frequentemente associate alla gotta erano: l’ipertensione (85% vs 76%,
P=0.011); l’insufficienza renale cronica (45% vs 14%, P<0.0001), il diabete (37% vs 26%,
P=0.005), l’infarto del miocardio (37% vs 14%, P< 0.0001), e le coronaropatie (30% vs
21%, P=0.025). All’analisi multivariata solo l’insufficienza renale cronica e l’infarto del
miocardio erano associate alla gotta.
‐
solo 16 (5,3%) dei pazienti trattati con allopurinolo al momento del ricovero e 22 (7,5%) al
momento della dimissione erano trattati in maniera appropriata. Tra i fattori analizzati,
iperuricemia asintomatica, politerapia, insufficienza renale cronica, diabete, cardiopatia
ischemica, BPCO e fibrillazione atriale sono risultati associati in maniera statisticamente
significativa con un maggiore uso di allopurinolo.
‐
solo il 38,8% dei pazienti con diagnosi di polmonite ha ricevuto una terapia antibiotica
coerente con le linee guida. Tuttavia, non è emersa nessuna associazione tra l'aderenza alle
linee guida e gli esiti.
‐
le principali differenze di genere dei pazienti inclusi nel registro sono relative a: politerapia
(> 5 farmaci), più frequente negli uomini, sia al momento del ricovero che alla dimissione.
Utilizzo di farmaci neuropsichiatrici, significativamente più prescritti nelle donne (p
<0,0001); prescrizione di farmaci antipiastrinici (41,7% vs 36,7%; p = 0,0029), ACEinibitori (28,7% vs 24,7%; p = 0,0072) e statine (22,9% vs 18,3%; p = 0.0008) all’ingresso
in ospedale. Alla dimissione, maggio utilizzo di antipiastrinici (43,7% vs 37,3%; p =
0,0003) e statine (25,2% vs 19,6%; p <0,0001) negli uomini, mentre le donne hanno
RAPPORTO ATTIVITA’
169
2014
IRFMN
ricevuto più beta-bloccanti (21,8% vs 18,9%; p = 0,0340). Gli inibitori della pompa
protonica sono stati i farmaci più prescritti a prescindere dal genere.
‐
le donne avevano un’età media maggiore rispetto agli uomini, erano più spesso sole o
ricoverate in case di cura. Tumori, diabete, malattia coronarica, malattia renale cronica e
malattia polmonare ostruttiva cronica erano più frequenti negli uomini, mentre ipertensione,
osteoartrite, anemia e depressione erano più frequenti nelle donne. Gravità e Indici di
comorbidità e severità secondo la Cumulative Illness Rating Scale erano più alti negli
uomini, mentre deficit cognitivo valutato mediante la Short Blessed Scale, disturbi
dell'umore mediante la Geriatric Depression Scale e disabilità mediantel’Indice di Barthel
erano peggiori nelle donne. La mortalità intra-ospedaliera e a tre mesi è risultata più alta
negli uomini.
Valutazione della qualita’ dei servizi
Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza
‐
Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con
un campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto
delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo,
funzionale e comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per
18 mesi. I pazienti degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e
funzionale, con una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di
riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor
rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro
ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per
quanto concerne la mortalità e le cadute.
Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione Lombardia
‐
In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di
valutare la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un
censimento di queste strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle
81 presenti su tutto il territorio lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base
di un sistema di indicatori che hanno indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es.
accessibilità e connessione territoriale), sia gli aspetti organizzativi (come i tempi di
prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe medica), sia sulle ricadute di questi
aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha mostrato un punteggio
medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e 56% per quelli
di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi. Si
sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle
singole realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli
standard qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti
ed efficaci.
Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della colinesterasi (ChEIs)
‐
Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro
opinioni, percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto
la loro presa in cura del paziente. 369 questionari sono risultati validati ed inclusi
nell’analisi: di questi, 329 hanno dato informazioni anche sui caregivers. Il risultato più
importante è stato quello di dare voce alle persone che si occupano dei malati di demenza
per conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi disponibili.
Sistema di supporto computerizzato alla prescrizione (InterCheck ®)
RAPPORTO ATTIVITA’
170
2014
IRFMN
(https://clinicalweb.marionegri.it/intercheckweb/)
‐
I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems
prescrizione o CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e
ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un
sistema di supporto computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck® al fine di
ottimizzare la prescrizione farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità.
Informazione sui farmaci
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano
‐ Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio
telefonico o via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a
oltre 600 quesiti.
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale
Monitoraggio dei tentati suicidi
La registrazione su base routinaria dei tentati suicidi e dei gesti autlesivi in Pronto Soccorso è
attiva dal 2009 presso tutti i Pronto Soccorso della Provincia Autonoma di Trento. Sono stati
registrati oltre 868 episodi a carico di 717 individui. Oltre alle caratteristiche della popolazione
è stata studiata la relazione con la mortalità per tutte le cause e per suicidio in rapporto alla
popolazione generale.
Manualizzazione della terapia familiare condotta secondo un modello
sistemico integrato con la teoria dell’attaccamento per le famiglie con figli
adottivi problematici
La valutazione dell’efficacia delle psicoterapie richiede la standardizzazione della loro
conduzione basata su un manuale. Si è proceduto alla operazionalizzazione delle fasi della
terapia ed è stata avviata la prova di applicazione del manuale nella pratica con un gruppo di
specializzandi all’ultimo anno di formazione.
Database delle prestazioni psichiatriche della Regione Lombardia
Lo studio delle prestazioni erogate dai servizi di salute mentale lombardi è stato condotto sui
dati del sistema informativo regionale, sia in generale che su una patologia specifica.
Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze in Lombardia
Nel quadro del progetto “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei
consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo
innovativo basato sulle evidenze”, in 11 aree lombarde di rilevamento delle acque reflue, sono
stati analizzati i dati di attività dei servizi tossicodipendenze e i dati ecologici delle aree nel
periodo considerato in relazione ai dati derivati dalle analisi dei campionamenti delle acque
reflue effettuati nel 2011e 2012.
Studio di affidabilità e validazione della Health of the Nation Outcome
Scale Children and Adolescents – HoNOSCA
RAPPORTO ATTIVITA’
171
2014
IRFMN
Allo scopo di introdurre la HoNOSCA nella pratica clinica delle Unità Operative di
Neuropsichiatria Infantile, dopo la fase di riproducibilità, dello strumento è stata conclusa
quella di validazione, che ha coinvolto dieci centri di neurospichiatria infantile che hanno
descritto 130 casi con HoNOSCA, CGI e Questionario sulle capacità e sulle difficoltà (SDQIta) a cura del genitore, anche a quattro mesi dalla prima descrzione allo scopo di stimare la
responsiveness dello strumento.
Interventi integrati per favorire il riconoscimento e il trattamento precoce
dei disturbi psichici gravi in età giovanile (15-24 anni) in gruppi di
popolazione a rischio
Lo studio, finanziato dal Centro per il Controllo delle Malattie, si inscrive nell’area della
prevenzione delle psicosi e mette a fuoco due frontiere della ricerca sulla prevenzione e il
trattamento delle psicosi in età giovanile: i dati riguardanti gli stati mentali a rischio che
precedono il vero e proprio esordio psicotico, e il cui mancato riconoscimento fa sì che il
periodo di psicosi non trattata (duration of untreated psychosis, DUP) rimanga troppo lungo,
indicano la necessità e la possibilità della loro identificazione precoce e di un’adeguata presa
in carico. Il tasso di transizione da stato mentale a rischio a esordio psicotico è stimato tra il 10
e il 40% e dati recenti indicano circa un dimezzamento di questo tasso nei soggetti trattati.
Inoltre, l’epidemiologia dei disturbi psicotici mette in evidenza la più elevata incidenza
osservata nei soggetti immigrati e nei figli di persone con disturbi mentali. I servizi di salute
mentale si dotano di équipe multidiciplinari in cui si integrano le competenze per gli
adolescenti e quelle per gli adulti in équipe giovani capaci di identificare gli stati mentali a
rischio e di modulare il loro intervento, potenziando soprattutto le competenze sia in ambito
farmacologico che non farmacologico. La strutturazione e la messa a punto di queste
competenze è l’obiettivo della partecipazione del Laboratorio a questo progetto.
DIPARTIMENTO DI RICERCA
CARDIOVASCOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
RAPPORTO ATTIVITA’
172
2014
IRFMN
Unità di Bio-imaging
Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti
Capo Unità
Giovanna BALCONI, BSc.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare
Capo Unità
Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica
Capo Unità
Enrico NICOLIS
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale
Capo Laboratorio
M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica
Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica
Capo Unità
Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc.
RAPPORTO ATTIVITA’
173
2014
IRFMN
CURRICULA VITAE
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970-1978
Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano
1981-1983
Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology. Cardiology
Fellow a Stanford University Medical Center, California, USA
Aree di interesse
Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati
all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale
derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial
nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal Mar 2013 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1991
Membro degli Steering Committee di studi clinici multicentrici in ambito
cardiovascolare: ALOFT, ValHeFT, GISSI-HF, GISSI-AF, CandHeart, CYCLE, ICOSONE
dal 1990
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999-2009
Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY,
USA
1981-1983
Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center,
CA, USA
1973-1990
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F,
Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32:
2705–2712

Latini R, Gullestad L, Masson S, Nymo SH , Ueland T, Cuccovillo I, Vårdal M , Bottazzi B, Mantovani A, Lucci D,
Masuda N, Sudo Y, Wikstrand J, Tognoni G, Aukrust P, Tavazzi L, on behalf of the Investigators of the Controlled
Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) and GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Pentraxin-3 in
chronic heart failure: the CORONA and GISSI-HF trials. Eur J Heart Fail 2012; 14. 992-999

Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288

Damman K, Masson S, Hillege HL, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Rossignol P, Proietti G, Barbuzzi S, Nicolosi GL,
Tavazzi L, Maggioni AP, Latini R. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure. J Am Coll
Cardiol HF 2013; 1: 417-424

Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L, Faenza S, Grasselli G,
Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L, ALBIOS Study Investigators. Albumin replacement
in patients with severe sepsis or septic shock. New Engl J Med 2014; 370: 1412-1421

Ristagno G, Latini R, Vaahersalo J, Masson S, Kurola J, Varpula T, Lucchetti J, Fracasso C, Guiso G, Montanelli A,
Barlera S, Gobbi M, Tiainen M, Pettilä V, Skrifvars MB, FINNRESUSCI Investigators. Early activation of the
kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac
arrest. J Am Heart Assoc 2014; 3: e001094
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli
Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998.
Attività formative
1992
Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze
Politiche dell’Università degli Studi di Milano
1995
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
1997-1998
Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene
and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK)
1998-1999
Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
RAPPORTO ATTIVITA’
174
2014
IRFMN
Human Genetics, University of Oxford (UK)
Aree di interesse
Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di
ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste
scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage
per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per
l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2014
Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di
Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano
dal 2014
Membro del Comitato Scientifico della Conferenza di Consensus nella Chiusura
dell’Addome Complesso (ACOI)
2013
2012
Membro del Comitato Scientifico della Conferenza di Consensus nella Colecisti (ACOI)
Membro del Comitato Scientifico della Conferenza di Consensus nella Chirurgia del
Carcinoma del Retto (ACOI)
dal 2006
Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
1999- 2006
Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for
Human Genetics, University of Oxford (UK)
1992-1997
Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and
Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528

GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni
AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;
360: 1606-1617

Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344

Holliday EG, Maguire JM, Evans TJ, Koblar SA, Jannes J, Sturm JW, Hankey GJ, Baker R, Golledge J, Parsons MW,
Malik R, McEvoy M, Biros E, Lewis MD, Lincz LF, Peel R, Oldmeadow C, Smith W, Moscato P, Barlera S, Bevan S,
Bis JC, Boerwinkle E, Boncoraglio GB, Brott TG, Brown RD Jr, Cheng YC, Cole JW, Cotlarciuc I, Devan WJ, Fornage
M, Furie KL, Grétarsdóttir S, Gschwendtner A, Ikram MA, Longstreth WT Jr, Meschia JF, Mitchell BD, Mosley TH,
Nalls MA, Parati EA, Psaty BM, Sharma P, Stefansson K, Thorleifsson G, Thorsteinsdottir U, Traylor M, Verhaaren BF,
Wiggins KL, Worrall BB; The Australian Stroke Genetics Collaborative; The International Stroke Genetics Consortium;
The Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sudlow C, Rothwell PM, Farrall M, Dichgans M, Rosand J, Markus
HS, Scott RJ, Levi C, Attia J. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke. Nat
Genet 2012; 44: 1147-1151

Barlera S, Tavazzi L, Franzosi MG, Marchioli R, Raimondi E, Masson S, Urso R, Lucci D, Nicolosi GL, Maggioni AP,
Tognoni G, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Predictors of mortality in 6975 patients with chronic heart failure in
the Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico-Heart Failure Trial. Proposal for a
Nomogram. Circ Heart Fail 2013; 6: 31-39
Ristagno G, Latini R, Vaahersalo J, Masson S, Kurola J, Varpula T, Lucchetti J, Fracasso C, Guiso G,

Montanelli A, Barlera S, Gobbi M, Tiainen M, Pettilä V, Skrifvars MB, FINNRESUSCI Investigators. Early activation
of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients resuscitated from out-of-hospital
cardiac arrest. J Am Heart Assoc 2014; 3: e001094
Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
1972
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
1978
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario
Negri” di Milano
Aree di interesse
RAPPORTO ATTIVITA’
175
2014
IRFMN
Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche
multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie.
Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002 al Feb 2013 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
dal 2005
Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della
Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano
dal 2004
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano
dal 2001
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano
dal 1998
Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A
genome-wide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery
disease - University of Oxford, UK
dal 1997
Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK
dal 1996
Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della
Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4
CURE, Michelangelo OASIS-5 e OASIS 6, CURRENT OASIS-7, FUTURA
OASIS-8), dello studio INTER-HEART e degli studi ACTIVE, RE-LY,
AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, MANAGE, Population Health Research
Institue, McMaster University, Hamilton, Canada
1994-1996
Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee,
Collaborative Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster
University, Hamilton, Canada
dal 1993
Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano
dal 1992
Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del
“Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”,
National Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA
dal 1989
Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
1985-1988
Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica
dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
dal 1984
Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio
della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3)
Milano
1975-1984
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e
Documentazione sul Farmaco (CRIF) della Regione Lombardia
Principali pubblicazioni

Franzosi MG. Should we continue to use BMI as a cardiovascular risk factor? Lancet 2006; 368: 624-625

Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D,
Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R,
Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and
coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528

Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J,
Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran
compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial
fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983

Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians
identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344

Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030

Hohnloser SH, Shestakovska O, Eikelboom J, Franzosi MG, Tan RS, Zhu J, Yusuf S, Connolly SJ.The effects of
apixaban on hospitalizations in patients with different types of atrial fibrillation: insights from the AVERROES trial.
Eur Heart J 2013; 34: 2752–2759
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di
Milano.
Attività formative
RAPPORTO ATTIVITA’
176
2014
IRFMN
1987
1982-1983
Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano
Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina,
Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht, Olanda (Prof. C. Hemker)
1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital,
London, UK (Prof. A. Maseri)
Aree di interesse
Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica,
angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale
attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione
delle malattie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri” di Milano
dal 1989
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
dal 1974
Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio,
Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A
randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95

Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of
cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;
295: 306-313

Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni
MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with
hypertension in low income country: cohort study of &quot;essential&quot; method of risk stratification. BMJ 2008;
337: a1387

Rothwell PM, Price JF, Fowkes FGR , Zanchetti A, Roncaglioni MC, Tognoni G, Lee R, Belch JFF, Wilson M, Mehta
Z, Meade TW. Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-vascular death: analysis of the
time course of risks and benefits in 51 randomised controlled trials. Lancet 2012; 379: 1602-1612

Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V. Longoni
P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular
risk factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808

Castellano JM, Sanz G, Penalvo JL, Bansilal S, Fernández-Ortiz A, Alvarez L, Guzmán L , Linares JC, Garcia F,
D'Aniello F, Arnáiz JA , Varea S, Martínez F, Lorenzatti A, Imaz I, Sánchez-Gómez LM, Roncaglioni MC, Baviera M,
Smith SC, Taubert K , Pocock S, Brotons C, Farkouh ME, Fuster V. A polypill strategy to improve adherence. Results
from the FOCUS Project. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2071-2082
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano.
Attività formative
1970
Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano
Aree di interesse
Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di
popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza
tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello
di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di
aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS).
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
2004-2010
Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA)
2001-2003
Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità
dal 2002
Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti
1996-2002
Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
dal 1990
Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG)
dal 1976
Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug
Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana
della Regione Lombardia
RAPPORTO ATTIVITA’
177
2014
IRFMN
dal 1983
dal 1977
1976-1999
1975-1984
1969-1974
Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza
Infermieristica e Ricerca
Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi
Paesi d'America Latina e Africa
Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri”, Milano
Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco
(CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri",
Milano
Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni
 Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema
JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM,
Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR,
Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of
randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742
 Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ,
Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality
in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med
2010; 36: 585-599
 The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J
Med 2010; 362: 1463-1476
 Mozaffarian D, Marchioli R, Macchia A, Silletta MG, Ferrazzi P, Gardner TJ, Latini R, Libby P, Lombardi F, O'Gara
PT, Page RL, Tavazzi L, Tognoni G, for the OPERA Investigators. Fish oil and postoperative atrial fibrillation: the
Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-operative Atrial Fibrillation (OPERA) randomized trial. JAMA 2012; 308:
2001-2011
 Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V. Longoni
P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular
risk factors. N Engl J Med 2013; 368: 1800-1808

Leong DP, Smyth A, Teo KK, McKee M, Rangarajan S, Pais P, Liu L, Anand SS, Yusuf S, INTERHEART
Investigators. Patterns of alcohol consumption and myocardial infarction risk. Observations from 52 countries in the
INTERHEART case–control study. Circulation 2014; 130: 390-398
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel
1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e
Istologia Patologica della stessa Università.
Aree di interesse
Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di
pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e
funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in
studi clinici.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare
Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare
Dic 83-Ott 95
Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia
Antitumorale
Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale
Principali pubblicazioni

Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic
progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216

Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F,
Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair
the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and
endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697

Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C,
Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R.
Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13:
701-708
RAPPORTO ATTIVITA’
178
2014
IRFMN



Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo
I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable
progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428
Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L,
Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating
pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Raimondi MT, Balconi G, Boschetti F, Di Metri A, Mohammed SAA, Quaglini V, Araneo L, Galvéz BG, Lupi M,
Latini R, Remuzzi A. An opto-structural method to estimate the stress-strain field induced by cell contraction on
substrates of controlled stiffness in vitro. J Appl Biomater Funct Mater 2013; 11: 143-150
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto
Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing
presso l’Università di Guildford (UK).
Aree di interesse
Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative.
Coordinamento di reti infermieristiche.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Docente e Responsabile (dal 2008) dell’area Cure dell’Unità di Ricerca della SUPSI (Scuola
Universitaria delle Professioni Sanitarie della Svizzera Italiana)
dal 2001
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di
redazione di: “Assistenza infermieristica e Ricerca”
dal 1997
Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri” di Milano
dal 1995
Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1989
Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti
con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol
2009; 10: 249-255

Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di
vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009;
28: 5-38

Baldi I, Gouchon SM, Di Giulio P, Buja A, Gregori D. Group sequential and adaptive designs: a novel, promising tool
for nursing research. J Adv Nurs 2011; 67: 1824-1833.

Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di
Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M. Efficacia di un
intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta. Assistenza Infermieristica e
Ricerca 2011; 30: 16-23

Toscani F, Di Giulio P, Villani D, Giunco F, Brunelli C, Gentile S, Finetti S, Charrier L, Monti M, van der Steen J, on
behalf of the End of Life Observatory - Prospective Study on DEmentia Patients Care (EoLO-PSODEC) Research
Group. Treatments and prescriptions in advanced dementia patients residing in long-term care institutions and at home. J
Pall Med 2013; 16: 31-37.

Network of Nurses of GISSI-HF, Di Giulio P. Should patients perception of health status be integrated in the prognostic
assessment of heart failure patients? A prospective study. Qual Life Res 2014; 23: 49-56
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano
Attività formative
1998
Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, sede di Milano
1995
Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di
Milano
Aree di interesse
Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di
microscopia ottica, confocale ed elettronica, con particolare attenzione ai meccanismi di internalizzazione
e localizzazione intracellulare di nanoparticelle per uso terapeutico..
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2007
Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
dal 2006
Membro dell’Heart Failure Association (HFA) della European Society of Cardiology
RAPPORTO ATTIVITA’
179
2014
IRFMN
dal 2005
dal 2005
dal 2001
1997-2001
1994-1997
1992-1994
Membro del Working group on myocardial function (WG 4) della European Society of
Cardiology
Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image
Analysis (MIA)
Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto
di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of
Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York
Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano
Principali pubblicazioni

Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect
of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic
hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959

Basso M, Pozzi S, Tortarolo M, Fiordaliso F, Bisighini C, Pasetto L, Spaltro G, Lidonnici D, Gensano F, Battaglia E,
Bendotti C, Bonetto V. Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations
and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral
sclerosis. J Biol Chem 2013; 288: 15699-15711

Papa S, Rossi F, Ferrari R, Mariani A, De Paola M, Caron I, Fiordaliso F, Bisighini C, Sammali E, Colombo C, Gobbi
M, Canovi M, Lucchetti J, Peviani M, Morbidelli M, Forloni G, Perale G, Moscatelli D, Veglianese P. Selective
nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophage in spinal cord injury. ACS Nano
2013; 7: 9881-9895

Balducci C, Mancini S, Minniti S, La Vitola P, Zotti M, Sancini G, Mauri M, Cagnotto A, Colombo L, Fiordaliso F,
Grigoli E, Salmona M, Snellman A, Haaparanta-Solin M, Forloni G, Masserini M, Re F. Multi-functional liposomes
reduce brain β-amyloid burden and ameliorate memory impairment in Alzheimer's disease mouse models. J Neurosci
2014; 34: 14022-14031

Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N,
Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M. In vivo fate of avidin-nucleic acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic
tools. ACS Nano 2014; 8: 175-187

Ferrari R, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M,
Moscatelli D, Ubezio P. Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for
fluorescent polymer nanoparticles. Nanotechnology 2014; 25: 045102
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia)
e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso
l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di
Copenaghen (Danimarca).
Aree di interesse
Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle
patologie cardiovascolari.
Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
dal 2002
Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche
"Mario Negri" di Milano
dal 2011
Esaminatore Tesi PhD per Open University di Londra
dal 2002
Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto
di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano
Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on
Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia
dal 1994
Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri",
Milano
1993
Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”,
Milano
1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di
Copenaghen, Danimarca
1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia
Principali pubblicazioni

Masson S, Anand I S, Favero C, Barlera S, Vago T, Bertocchi F, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Cohn JN, Latini
R, Val-HeFT Investigators, GISSI-HF Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive
RAPPORTO ATTIVITA’
180
2014
IRFMN





assay in patients with chronic heart failure. Data from two large randomized clinical trials. Circulation 2012; 125: 280288
Masson S, Latini R, Cioffi G, Urso R, Vago T, Lucci D, Mureddu GF, Tarantini L, Faggiano P, Girfoglio D, Velussi M,
Maggioni AP, Giorda CB, Comaschi M, DYDA Investigators. Cardiovascular biomarkers, cardiac dysfunction, and
outcomes in patients with type 2 diabetes: A prospective, multicenter study. Diabetes Care 2013; 36: e137-e138
Masson S, Marchioli R, Mozaffarian D, Bernasconi R, Milani V, Dragani L, Tacconi MT, Marfisi RM, Borgese L,
Cirrincione V, Febo O, Nicolis E, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R, on behalf of the GISSI-HF
Investigators. Plasma n-3 polyunsaturated fatty acids in chronic heart failure in the GISSI-Heart Failure Trial: Relation
with fish intake, circulating biomarkers, and mortality. Am Heart J 2013; 165: 208-215.e4
Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L, Faenza S, Grasselli G,
Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L, ALBIOS Study Investigators. Albumin replacement
in patients with severe sepsis or septic shock. New Engl J Med 2014; 370: 1412-1421
Cannone V, Barlera S, Pileggi S, Masson S, Franzosi MG, Latini R, Scardulla C, Clemenza F, Maggioni AP, Nicolosi
GL, Tavazzi L, Burnett JC Jr, GISSI-HF Investigators. The Anp genetic variant Rs5068 and circulating levels of
natriuretic peptides in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2014; 176: 1249-1251
Masson S, Caironi P, Spanuth E, Thomae R, Panigada M, Sangiorgi G, Fumagalli R, Mauri T, Isgrò S, Fanizza C,
Romero M, Tognoni G, Latini R, Gattinoni L. Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality
prediction in sepsis: data from the Albumin Italian Outcome Sepsis trial. Crit Care 2014; 18: R6
Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università
degli Studi di Milano.
Attività formative
1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Aree di interesse
Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di
genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage.
Ruoli attuali e passati in istituto
dal 2001
Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di
Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1999
Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
dal 1997
Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di
Milano
dal 1991
Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche
Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni

Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The
GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223

Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS
Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery
disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774

Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG,
PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery
disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24

Barbati E, Specchia C, Villella M, Rossi ML, Barlera S, Bottazzi B, Crociati L, d'Arienzo C, Fanelli R, Garlanda C, Gori
F, Mango R, Mantovani A, Merla G, Nicolis EB, Pietri S, Presbitero P, Sudo Y, Villella A, Franzosi MG. Influence of
pentraxin 3 (PTX3) genetic variants on myocardial Infarction risk and PTX3 plasma levels. PLoS One 2012; 7: e53030

Ohmann C, Canham S, Cornu C, Dreß J, Gueyffier F, Kuchinke W, Nicolis EB, Wittenberg M. Revising the ECRIN
standard requirements for information technology and data management in clinical trials. Trials 2013; 14: 97

Pileggi S, Barlera S, Nicolis E, Crociati L, Pietri S, Specchia C, Franzosi MG. Association of ADIPOQ variants and
heart failure in an Italian population. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2014; 8: 89-96.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza
degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca
di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie
diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento
privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con
la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare.
RAPPORTO ATTIVITA’
181
2014
IRFMN
L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi
infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca. A queste attività si è aggiunto
un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con
lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti
alla rianimazione e nuovi trattamenti di preservazione di cuore e cervello.
L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche
in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in
patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche
acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla
valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più
recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla
definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo
scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione
di studi genetici di linkage e di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni.
Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti
“biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre
malattie.
La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la
realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel
panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni
cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale
trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana
attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire
dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi.
Tra le diverse attività il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ha contribuito ad accreditare
l'Istituto come CRO (Contract Research Organization) accademica per la conduzione di studi
clinici per lo più non-profit. Il Dipartimento è in grado di svolgere attività di monitoraggio (con
il supporto di monitor certificati) ed è anche abilitato all'utilizzo di Eudravigilance per la
sottomissione online dei report di safety.
Il Dipartimento conduce inoltre studi di farmacoepidemiologia attraverso l'analisi di grandi
database amministrativi di prescrizioni di farmaci effettuate in un grande campione di Unita'
Sanitarie Locali.
La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei
pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il
benessere e l'outcome dei pazienti.
Partecipazione a progetti a finanziamento pubblico assegnati su base competitiva:
1. Commissione Europea (FP7):
- FOCUS
- HOMAGE
- CREACTIVE
- SHOCKOMICS
2. Commissione Europea (Horizon 2020- PHC-17-2014 - Call: “Comparing the effectiveness
of existing health care interventions in the elderly):
- SECURE
3. Progetti di Ricerca Finalizzata (Bando Ministero della Salute 2011-2012):
- ICOS-ONE
- Immune procoagulant and inflammatory responses in severe sepsis and septic shock
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
- Preclinical optimization of treatment with inhaled argon to improve neurological outcome
and survival after cardiac arrest
PRINCIPALI RISULTATI
In 1000 pazienti con sepsi grave o shock settico è stato studiato un nuovo marcatore circolante,
CD14-ST o presepsina, che si è dimostrato fortemente associato alla risposta clinica e alla
prognosi del paziente. Sono state messe in luce anche relazioni tra le variazioni temporali di
presepsina e la appropriatezza della terapia antibiotica.
Una recente analisi condotta sui 7000 pazienti con insufficienza cardiaca cronica, arruolati nello
studio GISSI-HF, ha dimostrato che una diminuzione involontaria di peso in 3-6 mesi di almeno
2 kg costituisce un fattore di rischio rilevante, indipendente da tutti gli altri fattori. Sono in
corso studi per meglio comprendere i meccanismi di questa perdita di peso e per valutare la
possibilità di modularla.
Sono in corso sperimentazioni sugli effetti cardio e neuroprotettivi del gas nobile argon,
somministrato dopo arresto cardiaco. Risultati di esperimenti preliminari condotti sul maiale
suggeriscono che la ventilazione con argon 70% e ossigeno a partire dall'inizio delle manovre
rianimatorie migliora il recupero delle funzioni neurologiche e riduce i danni istologici a livello
cerebrale e cardiaco.
Una delle cause della bassa sopravvivenza dei pazienti rianimati in seguito ad arresto cardiaco è
la mancanza di conoscenza dei meccanismi coinvolti nel danno d’organo dopo arresto cardiaco.
Lo studio di questi meccanismi attraverso l’utilizzo di modelli sperimentali di arresto cardiaco e
rianimazione nel ratto e nel maiale ci ha permesso di dimostrare che, in seguito ad arresto
cardiaco e rianimazione, si attiva il processo di degradazione di un importante amminoacido,
introdotto nel nostro organismo attraverso l’alimentazione, che prende il nome di triptofano,
importante per la sintesi della serotonina e delle vitamine del gruppo B. L’attivazione della
degradazione del triptofano osservata negli esperimenti sui modelli animali è stata anche
confermata in una piccola coorte di 7 pazienti rianimati da arresto cardiaco. Ulteriori analisi
hanno dimostrato che l’entità dell’attivazione di questo processo correlava significativamente
con la gravità della disfunzione cardiaca, con il danno cerebrale, con il deficit cognitivo e con la
sopravvivenza, in tutte le specie studiate. L’accesso ad una delle più ampie e complete biobanche europee (FINNRESUSCI), ci ha permesso di valutare questo pathway su una larga
coorte di pazienti rianimati. Questa banca-dati raccoglie i campioni di plasma provenienti da
245 pazienti rianimati da arresto cardiaco in Finlandia e ricoverati in una delle 21 terapie
intensive del paese, e dati sui tempi di soccorso, sulle cure e sul decorso intra-ospedaliero dei
pazienti. È stato inoltre possibile valutare lo stato dei pazienti anche a distanza di 1 anno
dall’arresto cardiaco in modo da studiarne l’esito a lungo termine. Grazie alle analisi eseguite su
questi pazienti, abbiamo anzitutto confermato a livello clinico ciò che si era evidenziato
precedentemente nell’animale e su un numero più piccolo di pazienti. La degradazione del
triptofano era attivata già poche ore dopo la rianimazione e dipendeva dalla durata dell’arresto
cardiaco, dal tipo di arresto cardiaco ed dalla necessità dell’utilizzo di farmaci vasopressori per
la rianimazione, come l’adrenalina. Inoltre, la attivazione della degradazione del triptofano era
direttamente correlata alla gravità della disfunzione cardiaca e delle alterazioni emodinamiche
riscontrate dopo rianimazione. Infine, abbiamo dimostrato che l’entità della degradazione del
triptofano costituiva un fattore predittivo della mortalità sia precoce (in terapia intensiva), sia a
lungo termine.
L’utilizzo precoce di un defibrillatore costituisce, insieme alle compressioni toraciche, l’unico
intervento in grado di ripristinare la circolazione spontanea nelle vittime di arresto cardiaco
causato da fibrillazione ventricolare, migliorandone la sopravvivenza. Tuttavia, stabilire la
priorità di questi interventi sul campo rimane oggetto di dibattito e controversia; non c’è infatti
un criterio che consenta al soccorritore di stabilire se sia più efficace intervenire prima con le
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
compressioni toraciche oppure con la defibrillazione elettrica. L’analisi in tempo reale dell’onda
elettrica di fibrillazione ventricolare -l’aritmia che causa l’arresto completo dell’attività
contrattile del cuore- sembra costituire uno strumento utile e non invasivo per impostare una
strategia di rianimazione di successo. In particolare, l’algoritmo che consente l’analisi spettrale
dell’onda di fibrillazione ventricolare, genera un valore (AMSA) che rappresenta uno dei
predittori più accurati del successo della defibrillazione. La ricerca è stata condotta con il
contributo del 118 lombardo (Azienda Regionale Emergenza e Urgenza, AREU) sui pazienti
con arresto cardiaco soccorsi negli anni 2008-2010, grazie ad un finanziamento per la Ricerca
Indipendente della Regione Lombardia. L’algoritmo di defibrillazione è stato studiato e validato
su più di 1600 pazienti. Nei pazienti che presentano valori di AMSA bassi, la probabilità di
insuccesso della defibrillazione era predetta con elevata sensibilità e specificità (superiori
all’80%), indicando quindi un vantaggio per la non interruzione delle compressioni toraciche.
Al contrario un valore alto di AMSA è stato indicativo di un successo della defibrillazione (con
un valore predittivo positivo superiore all’80%), indicando quindi il momento migliore per
interrompere il massaggio cardiaco ed erogare lo shock elettrico. Il calcolo dell'AMSA quindi si
è confermato accurato ed in grado di permetterne di guidare l'intervento dei soccorritori.
Un grande studio internazionale focalizzato sulla ricerca delle cause genetiche dell’ictus
cerebrale ischemic, promosso dal International Stroke Genetics Consortium e dal Wellcome
Trust Case Control Consortium 2, ha analizzato un’enorme massa di dati genetici di circa
50.000 persone di origine europea, delle quali circa 10.000 affetti da ictus ischemico. Lo studio,
che ha ricevuto un contributo importante dal gruppo Malattie Cerebrovascolari dell’Istituto
Neurologico Besta e dallo studio Procardis del Mario Negri, ha permesso di identificare un
nuovo polimorfismo del gene HDAC9 sul cromosoma 7p21 associato all’ictus cerebrale
ischemico, in particolare in quei soggetti che sviluppano infarti cerebrali dovuti alla stenosi o
all’occlusione delle grosse arterie del collo e della testa (arterie carotidi, arterie vertebrali,
arteria basilare).
Sono stati pubblicati i risultati dello studio FOCUS (Fixed dose Combination Drug for
Secondary Prevention) (J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2071-82) finanziato dalla Commissione
Europea e coordinato dal Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares di Madrid.
Lo studio condotto in collaborazione con Spagna, Italia, Argentina, Brasile e Paraguay aveva
come obiettivo quello di: a) conoscere le problematiche che impediscono un uso corretto dei
farmaci in diversi contesti (fase I); b) valutare se la somministrazione in un’unica pillola dei
farmaci raccomandati per la prevenzione secondaria dell’infarto (aspirina 100 mg, simvastatina
40 mg, ramipril 2,5; 5,0; o 10 mg) migliorasse l’aderenza al trattamento rispetto all’assunzione
dei tre farmaci separatamente (fase II).
Sono stati inclusi 2.118 pazienti con infarto, di cui 695 hanno anche partecipato alla fase II.
Lo studio dimostra che: a) identificare le ragioni cliniche e sociali della scarsa aderenza alle
terapie è utile per mettere in atto delle strategie mirate a migliorare la continuità terapeutica; b)
l’uso della polipillola aumenta l’aderenza rispetto agli stessi farmaci assunti separatamente e
può rappresentare un utile strumento per migliorare anche l’accesso alle cure nei paesi dove le
risorse economiche sono scarse.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia
ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri)
AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia
Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino
CDI - Centro Diagnostico Italiano Spa, Milano
Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano
Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi Bonomi, Fondazione Ca' Granda - Ospedale
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Maggiore Policlinico, Milano
CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale)
CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della
Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo (FG)
Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda,
Milano
Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)
Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)
Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino
Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano
Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano
Fondazione per il Tuo Cuore - Heart Care Foundation - ONLUS, Firenze
Fondazione Sestini, Bergamo
Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI)
IEO - Istituto Europeo di Oncologia, Milano
IFOM-FIRC, Milano
IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna
ISMETT Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione, Palermo
Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli,
Regina Elena, Milano
Istituto Auxologico Italiano IRCCS Milano
Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona
Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
Italian Resuscitation Council, Bologna
IRCCS Fondazione Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano
PoliMi Politecnico, Milano
Regione Emilia Romagna
Regione Lombardia
Regione Lazio, Dipartimento di Epidemiologia
Servizio Farmaceutico, USSL 20, Verona
SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare)
Unità Operativa di Anatomia e Istologia Patologica, Ospedale Luigi Sacco, Milano
Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina
Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
Unità Operativa Piede Diabetico, IRCCS Multimedica, Sesto San Giovanni (MI)
Università degli Studi di Bari, Aldo Moro, Dipartimento di Scienze Biomediche e Oncologia
Umana
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva
Università degli Studi di Catania, Dipartimento di Scienze del Farmaco, Sezione di Biochimica
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche
Università degli Studi di Milano, Polo Veterinario di Lodi (MI)
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze
Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Scienze della Salute, Centro di
Biostatistica per l’Epidemiologia Clinica
Università degli Studi di Palermo, Scuola di Specializzazione in Anestesia e Rinimazione
Università degli Studi di Parma, Dipartimento di Scienze Biomediche, Biotecnologiche e
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Traslazionali
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense
Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Scienze della Sanità Pubblica e Pediatriche
Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica
Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador
Cochrane Collaboration, Oxford, UK
Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda
CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spain
CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford,
UK
Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina
Department of Communications Engineering, Universidad de Pais Vasco, Bilbao, Spain
Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA
Department of Intensive Care, Erasme Hospital, Brussels, Belgiun
DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Switzerland
ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America)
ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network)
ERC (European Resuscitation Council), Basic Life Support Working group
Helsingborg Hospital, Sweden
ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation), Task Force for Cardiopulmonary
Resuscitation 2015 International Guidelines
Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, France
Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway
Mayo Clinic, Cardiorenal Research Lab, Rochester, MN, USA
PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada
The Third Military University, Chong Qing, China University of Cambridge, UK
University of Aachen, Germany
University of Helsinki, Central Hospital, Finland
University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK
University of Minnesota, Minneapolis, USA
University of Oslo, Division of Medicine, Akershus University Hospital, Norway
University Medical Center, Groningen, The Netherlands
University Medical Center, Maastricht, The Netherlands
Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK
WONCA (World Organization of Family Doctors)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International
Journal of Practice Development (Paola Di Giulio)
Current Controlled Trials, Global Heart (Maria Grazia Franzosi)
Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
Disease Markers (Serge Masson)
Open Access Critical Care, Resuscitation, The Scientific World Journal (Giuseppe Ristagno)
European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular
RAPPORTO ATTIVITA’
186
2014
IRFMN
Medicine (Gianni Tognoni)
ATTIVITA' DI REVISIONE
American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine,
Annali di Igiene, Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular
Biology, Biomarkers in Medicine, BMC Cardiovascular Disorders, Canadian Journal of
Physiology and Pharmacology, Canadian Medical Association Journal, Cardiology,
Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular Research, Circulation, Clinical
Biochemistry, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Critical Care, Critical Care Medicine,
Diabetes Research and Clinical Practice, European Heart Journal, European Journal of
Cardiovascular Nursing, European Journal of Clinical Investigation, European Journal of Heart
Failure, European Journal of Oncology Nursing, Expert Review Molecular Diagnostics, Free
Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life, Heart, Heart Vessels, International
Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in Developing Countries, ISRN Nursing
(International Scholarly Research Network), International Journal of Obesity, Intensive Care
Medicine, JACC, JACC-HF, JAMA, Journal of Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory
Analysis, Journal of Cardiovascular Medicine, Journal of Critical Care, Journal of Internal
Medicine, Lancet, Life Sciences, Metabolism, Nursing Research, PLoS Medicine, PLoS One,
PharmacoEconomics, Pharmacological Research, Postgraduate Medical Journal, Recent Patents
in Endocrinology Metabolism Immune Drug Discovery, Redox Report, Resuscitation, Trials
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Comitato Etico della Provincia di Trento
Comitato Ordinatore del Corso Master di I° Livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di
Milano
Comitato Scientifico IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna
Comitato Scientifico ACOI - Associazione Chirurghi Ospedalieri Italiani, Roma
Consiglio di Amministrazione Consorzio MIA (Microscopy and Image Analysis), Monza
ERC (European Resuscitation Council), Basic Life Support Working group
Gruppo di Studio SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia
Intensiva
ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation), Task Force for Cardiopulmonary
Resuscitation 2015 International Guidelines
Società Italiana Terapia Intensiva SITI
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio BeTACTIC - Best
Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Challenge
13/03/14, Aula E, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Investigator's Meeting - Riunione per la presentazione dei risultati della fase ospedaliera dello
studio CYCLE (Ciclosporina A nell’infarto miocardico acuto riperfuso)
30/05/14, Sala Giacomo Binda - Fortezza da Basso, Firenze
Investigator's Meeting - Riunione di aggiornamento delle novità emerse in letteratura, stato di
avanzamento dello Studio FALCO (Sorveglianza dei pazienti con Fibrillazione Atriale in
Lombardia trattati con Anticoagulanti Orali)
RAPPORTO ATTIVITA’
187
2014
IRFMN
19/06/14, Aula E, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Seminar - William Harris: What's left of n-3PUFA in cardiovascular prevention?
10/09/14, Aula Guasti, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Seminar - Hans-Peter Brunner La Rocca: Role of circulating biomarkers in guiding the
management of patients with heart failure
10/10/14, Aula Guasti, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
Workshop - Ecografia nel Piccolo Animale. Presentazione ed utilizzo della nuova piattaforma
d’imaging VEVO®3100
22-23/10/14, Aula Poster e Stabulario, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, Milano (Evento organizzato in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia)
Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio ICOS-ONE
(International CardiOncology Society-ONE Trial)
30/10/14, Aula Pinta, DIBIT, Ospedale San Raffaele, Milano
MASTER di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina
e Chirurgia (Anno Accademico 2014-2015)
METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA ED ELEMENTI DI STATISTICA
17/11/14
Introduzione al corso. Il disegno dello studio in epidiemiologia. Il disegno degli studi
clinici
18/11/14
Corso di introduzione alla statistica medica. Elementi di statistica descrittiva
19/11/14
Inferenza statistica-1: stima e intervalli di confidenza. Esercitazione di inferenza
statistica-1
20/11/14
Metodi statistici per l'analisi dell'outcome. Le principali misure di rischio. Monitoraggio
degli studi clinici profit & report delle reazioni avverse
L'ORGANIZZAZIONE DI UNO STUDIO CLINICO: ASPETTI REGOLATORI IN
ACCORDO CON LE REGOLE DI BUONA PRATICA CLINICA
24/11/14
Gestione della ricerca clinica in Azienda. Lo studio clinico: il protocollo, il
consenso informato e la comunicazione con le autorità competenti
25/11/14
Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici-1. La
farmacovigilanza degli studi no profit: nuove direttive e prospettive future
26/11/14
Gestione della ricerca clinica in un IRCCS. Monitoraggio negli studi no-profit
27/11/14
Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici-2. La dimensione
del campione negli studi clinici
GLI STRUMENTI PER LA RACCOLTA E L’INTERPRETAZIONE DEI DATI
01/12/14
Systematic review and meta-analysis. Meta-ricerca. La valutazione del rischio di bias
nei trial clinici randomizzati
02/12/14
Trasparenza nei clinical trial. Trial di non-inferiorità
03/12/14
La ricerca bibligrafica oggi. Internet e le nuove technologie per l’aggiornamento del
medico-scientifico
LA RICERCA CLINICA NELLE VARIE AREE TERAPEUTICHE
03/12/14
Ricerca in sanità pubblica
04/12/14
Ricerca in medicina generale. Problemi aperti nella scoperta e nello sviluppo di farmaci
09/12/14
Uso clinico dei biomarker in oncologia. Gestione della complessità clinico-terapeutica
del paziente anziano ospedalizzato. Le interazioni tra farmaci
11/12/14
Reazioni avverse e farmacovigilanza. Il "discorso etico": dalla linearità dei buoni
principi alla provocazione del reale
ELEMENTI DI STATISTICA AVANZATA
15/12/14
Inferenza statistica-2: Test statistici. Farmaci equivalenti
RAPPORTO ATTIVITA’
188
2014
IRFMN
16/12/14
Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari. Ricerca clinica
nel campo dell'epilessia. Ricerca clinica nell'ictus
17/12/14
Analisi della sopravvivenza. Esercitazione di inferenza statistica-2
IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII di Bergamo - Dipartimento Cardiovascolare Clinico
e di Ricerca. 02/04/14, Sala Riunioni, Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo,
Italy
- Infiammazione e malattie cardiovascolari: insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - ANMCO Lombardia,
Fondazione per il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation. 7° UTIC Lombarde Convention
(Sessione: La gestione intraospedaliera dell’arresto cardiocircolatorio), 04-05/04/14, Antico
Borgo La Muratella, Cologno al Serio, Bergamo, Italy
- Ipotermia: incertezze e lati oscuri
Transatlantic Heart Failure Biomarker Working Group. Ninth Annual Meeting. Biomarkers for
innovative medicine in heart failure - Biomarker and clinical decision making in CV disease:
focus on heart failure. 26-27/04/14, Cannes, France
- Revisiting clinical applications of high sensitivity troponin in CHF (Session: Novel
approaches to personalize heart failure care)
- Potential novel heart failure biomarkers (Session: Utilization of emerging biomarkers in
clinical heart failure care)
SIARED Società Italiana di Anestesia Rianimazione Emergenza e Dolore. 10° Congresso
Nazionale SIARED. Appropriatezza delle cure e risorse disponibili. 12-14/05/14, Sheraton
Hotel, Catania, Italy
- Defibrillatori e defibrillazione: update
ERC European Resuscitation Council. Resuscitation 2014. The pathway to new guidelines. 1517/05/14, Bilbao, Spain
- Reduction in carotid blood flow after epinephrine during CPR in a porcine model of cardiac
arrest is probably related to an increased vascular bed resistance
- Predicting defibrillation success
- Increased rate of bystander-initiated CPR during the initial 3 months after the week of cardiac
arrest awareness “viva!” in two Italian cities
- Early activation of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in
patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest
- Relationship between plasma high-sensitive cardiac troponin T and infarct size in a porcine
model of acute myocardial infarction and cardiac arrest and resuscitation
- European restart a heart day initiatives: are they worthwhile?
ESICM European Society of Intensive Care Medicine. Cardiac arrest. From CPR to recovery.
ESICM Regional Conference. 22-23/05/14, Zagreb, Croazia
- Defibrillation update
- VF analysis
RAPPORTO ATTIVITA’
189
2014
IRFMN
SIAARTI Società Italiana di Anestesia Analgesia Rianimazione e Terapia Intensiva. SMART Organizing and Scientific Committee. 25° SMART Simposio Mostra Anestesia, Rianimazione e
Terapia Intensiva. 28-30/05/14, MiCo-Milano Congressi Ala Nord, Milano, Italy
- Improving the chances of successful defibrillation: the AMSA
ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per il tuo Cuore
ONLUS - Heart Care Foundation. 45° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO. 30/05/14,
Fortezza da Basso, Firenze, Italy
- Presentazione dei risultati dello Studio CYCLE. End point primario ed eveni clinici durante la
fase ospedaliera
EAS European Atherosclerosis Society. 82nd EAS Congress. 31/05-03/06/14, Madrid, Spain
- Characterization of ANP genetic variant rs5068 in chronic heart failure patients
Centro Studi ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per
il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation. Corso avanzato di formazione su metodologia,
strategie e tecniche della ricerca clinica. Edizione 2013-2014. Modulo 5, 13/06/14, Hotel
Athenaeum, Firenze, Italy
- Biomarkers in cardiologia
ADA American Diabetes Association. 74th Scientific Session, ADA 13-17/06/14, San
Francisco, USA
- Prospective pilot study on microangiopathy in diabetic foot ulcer
- Marvin E. Levin Award from the American Diabetes Association's Interest Group on Foot
Care
Università dell’Insubria, Università degli Studi di Brescia. MASTER di II° Livello in
Elettrofisiologia ed Elettrostimolazione Cardiaca, V^ Edizione, 25/06/14, Ospedale di Circolo e
Fondazione Macchi, Varese, Italy
- Elementi di farmacocinetica-1
- Elementi di farmacocinetica-2 - Dosi ripetute
AACC American Association for Clinical Chemistry. AACC 2014 Annual Meeting & Clinical
Lab Expo, 27-31/07/14, Chicago, USA
- Circulating presepsin (soluble CD14 subtype) in patients with severe sepsis and septic shock.
Data from the Albumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS) Study
ESC European Society of Cardiology - ESC Congress, 30/08-03/09/14, Barcelona, Spain
- Efficacy of aspirin in people with diabetes: an individual participant meta-analysis of 26
randomised trials
Boehringer - Ingelheim (I). GLORIA-AF Global Registry on Long-Term Oral Antithombotic
Treatment in Patients with Atrial Fibrillation. Regional Investigators’ Meeting, 09/09/14, NH
Hotel Marina, Sala Adriatico, Genova, Italy
- GLORIA AF - Study protocol presentation
Servizio di Cardiologia, Ospedale di San Daniele del Friuli. Attualità in Cardiologia. Convegno
Nazionale, 12/09/14, Sala Museo del Territorio, San Daniele del Friuli, UD (Italy)
- MINS: Myocardial Injury after Noncardiac Surgery: un problema multidisciplinare
Roche Diagnostis (CH). Medical Advisory Board Meeting. Biomarkers for diagnosis of
paroxysmal atrial fibrillation, 12/09/14, Hotel Euler, Basel, Switzerland
RAPPORTO ATTIVITA’
190
2014
IRFMN
- Biomarker panels already tested in atrial fibrillation studies, OPERA and GISSI-AF
- Exploratory marker studies (PREDICTOR - GISSI-AF)
U.O. Oncologia Medica, Ospedale “Sacro Cuore - Don Calabria” di Negrar. Incontri di
aggiornamento del Dipartimento Oncologico, 19/09/14, Centro Formazione. Ospedale “Sacro
Cuore - Don Calabria”, Negrar (VR), Italy
- Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: lo studio ICOS-ONE
Dipartimento Cardiovascolare “A. De Gasperis” - Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’
Granda di Milano. 48° Convegno di Cardiologia 2014, 22-25/09/14 Marriott Hotel, Milano,
Italy
- Saranno famosi? Neuregulina 1 ricombinante umana nella insufficienza cardiaca cronica
Centro Studi ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per
il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation. Corso avanzato di formazione su metodologia,
strategie e tecniche della ricerca clinica. Edizione 2014-2015. Modulo 1 - Metodologia della
Ricerca Clinica, 08-10/10/14, Hotel Athenaeum, Firenze, Italy
- La rilevanza dei sottoprogetti negli studi clinici. Laboratori centralizzati (core labs) per
imaging e analisi di laboratorio
IRC Italian Resuscitation Council. Congresso Nazionale IRC - 20° Anniversario, 10-11/10/14,
Castel dell’Ovo, Napoli, Italy
- Defibrillatori intelligenti
- Take home message
- VIVA! 2013 e 2014. Il primo anello della catena della sopravvivenza
Boehringer - Ingelheim (I). GLORIA-AF Global Registry on Long-Term Oral Antithombotic
Treatment in Patients with Atrial Fibrillation. II° Investigators’ Meeting Nazionale, 28/10/14,
Boehringer Ingelheim, Milano, Italy
- GLORIA AF - Study protocol presentation
American Heart Association. AHA Annual Meeting, Scientific Session and ReSS. 15-19/11/14,
Chicago, Illinois, USA.
- Relationship between duration of untreated cardiac arrest and neurological dysfuction and
injury in a porcine model of cardiac arrest and CPR
- Severity of postresuscitation myocardial dysfunction is dependent on the duration of untreated
cardiac arrest
- Amplitude spectrum area to guide defibrillantion: a conclusive validation 1,617 ventricular
fibrillation patients
- Effect of cyclosporine A on infarct size reduction in reperfused acute myocardial infarction
treated with primary angioplasty
- N-terminal probrain natriuretic peptide is a strong predictor of long-term mortality in patients
with severe sepsis and septic shock. Data from the Albumin Italian outcome sepsis study
- Abnormal left ventricular midwall fractional shortening and elevated circulating biomarkers
predict high mortality in elderly individuals in the general population
- Histopathology of the atrium and cardiac post-operative atrial fibrillation
- Predictive value of plasma copeptin and free cortisol on admission and at 48 hours in patients
resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest
- Circulating cardiac and inflammatory biomarkers to predict post-operative atrial fibrillation in
the OPERA trial
RAPPORTO ATTIVITA’
191
2014
IRFMN
Scuola di Specializzazione in Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva - Università VitaSalute San Raffaele, Milano, 24/11/14, Aula San Raffaele, Milano, Italy
- Arresto cardiaco e defibrillazione: cosa prevedo e cosa vorrei studiare per le Linee Guida 2020
Centro Studi ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - Fondazione per
il tuo Cuore ONLUS - Heart Care Foundation. Incontro dei Ricercatori dello Studio VAR,
Congresso SICCH 29/11/14, Hotel Ergife, Roma, Italy
- Studio VAR - Core Lab Genetico: stato avanzamento lavori e risultatati preliminari
SIC Società Italiana di Cardiologia. 75° Congresso Nazionale SIC, 13-15/12/14 Rome
Cavalieri, Roma, Italy - Fattori di rischio metabolici e rischio di fibrillazione atriale
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Associazione Amici del Mario Negri, Azienda
Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza,
Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici SpA, Centro Nacional de Investigaciones
Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria
Imbaro, Elior Ristorazione SpA, Fondazione Banca del Monte di Lucca, Fondazione Cassa di
Risparmio di Lucca, Fondazione San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione per il Tuo
Cuore - Heart Care Foundation Onlus Firenze, Fondazione Sestini Bergamo, Fondazione
Veronesi, Health Diagnostic Laboratory, Inc., USA, Helsinki University - Central Hospital,
Helsingborg Hospital, Institute of Clinical Medicine - Akershus University Hospital Lørenskog, Istituto Auxologico Italiano IRCCS Milano, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS
Milano, Laerdal Foundation for Acute Medicine Stavanger, Ministero della Salute, Mitsubishi
Chemical Europe, Novartis Pharma SpA, Novo Nordisk SpA, Perfetti Van Melle SpA,
Population Health Research Institute-Mc Master University, Regione Lombardia, ROCHE
Diagnostics, SIAARTI, Università degli Studi di Milano
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Asciutto R, Lugo A, Gallus S, Roncaglioni MC, La Vecchia C, Bosetti C
Prevalence and determinants of diabetes mellitus in a representative sample of Italian adults
Epidemiology Biostatistics Public Health 2014; 11: e9980-1-e9980-8
Askevold ET, Aukrust P, Nymo SH , Lunde IG, Kaasbøll OJ, Aakhus S, Florholmen G, Ohm IK, Strand ME,
Attramadal H, Fiane A, Dahl CP, Finsen AV, Vinge LE, Christensen G, Yndestad A, Gullestad L, Latini R, Masson
S, Tavazzi L, GISSI-HF Investigators, Ueland T
The cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signalling, in clinical and experimental heart
failure
J Intern Med 2014; 275: 621-630
Balducci C, Mancini S, Minniti S, La Vitola P, Zotti M, Sancini G, Mauri M, Cagnotto A, Colombo L, Fiordaliso F,
Grigoli E, Salmona M, Snellman A, Haaparanta-Solin M, Forloni G, Masserini M, Re F
Multifunctional liposomes reduce brain β-amyloid burden and ameliorate memory impairment in Alzheimer's disease
mouse models
J Neurosci 2014; 34: 14022-14031
Baumert J, Huang J, McKnight B, Sabater-Lleal M, Steri M, Chu AY, Trompet S, Lopez LM, Fornage M, Teumer A,
Tang W, Rudnicka AR, Mälarstig A, Hottenga JJ, Kavousi M, Lahti J, Tanaka T, Hayward C, Huffman JE, Morange
PE, Rose LM, Basu S, Rumley A, Stott DJ, Buckley BM, de Craen AJ, Sanna S, Masala M, Biffar R, Homuth G,
Silveira A, Sennblad B, Goel A, Watkins H, Müller-Nurasyid M, Rückerl R, Taylor K, Chen MH, de Geus EJ,
Hofman A, Witteman JC, de Maat MP, Palotie A, Davies G, Siscovick DS, Kolcic I, Wild SH, Song J, McArdle WL,
RAPPORTO ATTIVITA’
192
2014
IRFMN
Ford I, Sattar N, Schlessinger D, Grotevendt A, Franzosi MG, Illig T, Waldenberger M, Lumley T, Tofler GH,
Willemsen G, Uitterlinden AG, Rivadeneira F, Räikkönen K, Chasman DI, Folsom AR, Lowe GD, Westendorp RG,
Slagboom PE, Cucca F, Wallaschofski H, Strawbridge RJ, Seedorf U, Koenig W, Bis JC, Mukamal KJ, van Dongen
J, Widen E, Franco OH, Starr JM, Liu K, Ferrucci L, Polasek O, Wilson JF, Oudot-Mellakh T, Campbell H, Navarro
P, Bandinelli S, Eriksson J, Boomsma DI, Dehghan A, Clarke R, Hamsten A, Boerwinkle E, Jukema JW, Naitza S,
Ridker PM, Völzke H, Deary IJ, Reiner AP, Trégouët DA, O'Donnell CJ, Strachan DP, Peters A, Smith NL
No evidence for genome-wide interactions on plasma fibrinogen by smoking, alcohol consumption and body mass
index: results from meta-analyses of 80,607 subjects.
PLoS One. 2014; 9: e111156
Baviera M, Cortesi L, Tettamanti M, Avanzini F, Marelli G, Marzona I, Nobili A, Riva E, Fortino I, Bortolotti A,
Merlino L, Roncaglioni MC
Changes in prescribing patterns and clinical outcomes in elderly diabetic patients in 2000 and 2010: analysis of a
large Italian population-based study
Eur J Clin Pharmacol 2014; 70: 965-974
Baviera M, Santalucia P, Cortesi L, Marzona I, Tettamanti M, Avanzini F, Nobili A, Riva E, Caso V, Fortino I,
Bortolotti A, Merlino L, Roncaglioni MC
Sex differences in cardiovascular outcomes, pharmacological treatments and indicators of care in patients with newly
diagnosed diabetes: Analyses on administrative database
Eur J Intern Med 2014; 25: 270-275
Bertolini G, Paci G, Antiga L, Csomos A, Kaps R, Lazar I, Mikaszewska M, Mondini M, Xirouchaki N, Latini R,
Gradisek P, Fleming J, Kyprianou T
CREACTIVE A European endeavor to improve outcome of patients with Traumatic Brain Injury. GiViTIPROSAFE-CREACTIVE collaboration
Brain Injury Professional Journal 2014; 11: 24-27
Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N,
Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M
In vivo fate of avidin-nucleic acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic tools
ACS Nano 2014; 8: 175-187
Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L, Faenza S, Grasselli G,
Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L, ALBIOS Study Investigators
Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock
New Engl J Med 2014; 370: 1412-1421
Cannone V, Barlera S, Pileggi S, Masson S, Franzosi MG, Latini R, Scardulla C, Clemenza F, Maggioni AP,
Nicolosi GL, Tavazzi L, Burnett JC Jr, GISSI-HF Investigators
The Anp genetic variant Rs5068 and circulating levels of natriuretic peptides in patients with chronic heart failure
Int J Cardiol 2014; 176: 1249-1251
Castellano JM, Sanz G, Peñalvo JL, Bansilal S, Fernández-Ortiz A, Alvarez L, Guzmán L , Linares JC, Garcia F,
D'Aniello F, Arnáiz JA , Varea S, Martínez F, Lorenzatti A, Imaz I, Sánchez-Gómez LM, Roncaglioni MC, Baviera
M, Smith SC, Taubert K , Pocock S, Brotons C, Farkouh ME, Fuster V
A polypill strategy to improve adherence. Results from the FOCUS Project
J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2071-2082
Chen B, Yu T, Ristagno G, Quan W, Li Y
Average current is better than peak current as therapeutic dosage for biphasic waveforms in a ventricular fibrillation
pig model of cardiac arrest
Resuscitation 2014; 85: 1399-1404
Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A,
Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M
Expression of A2V-mutated Aβ in Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity
Neurobiol Dis 2014; 62: 521-532
Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Del Favero E, Cantù L, Ghibaudi E, Di Fonzo A, Corbelli A,
Fiordaliso F, Palladini G, Valentini V, Perfetti V, Salmona M, Merlini G
A Caenorhabditis elegans-based assay recognizes immunoglobulin light chains causing heart amyloidosis
Blood 2014; 123: 3543-3552
RAPPORTO ATTIVITA’
193
2014
IRFMN
Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Di Fonzo A, Foray C, Fiordaliso F, Palladini G, Valentini V, Perfetti
V, Salmona M, Merlini G
Investigating heart-specific toxicity of amyloidogenic immunoglobulin light chains: a lesson from C. elegans
Worm 2014; 3: e965590
Dokainish H, Rajaram M, Prabhakaran D, Afzal R, Orlandini A, Staszewsky L, Franzosi MG, Llanos J, Martinoli E,
Roy A, Yusuf S, Mehta S, Lonn E, Echocardiographic Substudy of the OASIS-6 Trial Investigators
Incremental value of left ventricular systolic and diastolic function to determine outcome in patients with acute STSegment elevation myocardial infarction: The Echocardiographic Substudy of the OASIS-6 Trial
Ecocardiography 2014, 31: 569-578
Emdin M, Fatini C, Mirizzi G, Paoletti R, Borrelli C, Pontera C, Latini R, Passino C, Clerico A, Vergaro G
Biomarkers of activation of renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure: how useful, how feasible?
Clin Chim Acta 2014; Epub
Ferrari R, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M,
Moscatelli D, Ubezio P
Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for polymer nanoparticles
Nanotechnology 2014; 25: 045102
Fumagalli F, Russo I, Staszewsky L, Li Y, Letizia T, Masson S, Novelli D, Rocchetti M, Canovi M, Veglianese P,
Gobbi M, Latini R, Zaza A, Ristagno G
Ranolazine ameliorates postresuscitation electrical instability and myocardial dysfunction and improves survival with
good neurological recovery in a rat model of cardiac arrest
Heart Rhythm 2014; 11: 1641-1647
Gurrieri C, Ristagno G, Gullo A
Resuscitation science: from the beginning to the present day. Chapter 1
In: Gullo A, Ristagno G (eds) Resuscitation. Springer-Verlag Italia, Milano 2014; 3-11
Jacobs L, Thijs L, Jin Y, Zannad F, Mebazaa A, Rouet P, Pinet F, Bauters C, Pieske B, Tomaschitz A, Mamas M,
Diez J, McDonald K, Cleland JGF, Brunner-La Rocca H, Heymans S, Latini R, Masson S, Sever P, Delles C, Pocock
S, Collier T, Kuznetsova T, Staessen JA, Heart 'omics' in AGEing (HOMAGE) Investigators
Heart 'omics' in AGEing (HOMAGE): design, research objectives and characteristics of the common database
J Biomed Res 2014; 28: 349-359
Latini R, Masson S
Circulating cardiac biomarkers and outcome. Chapter 20
In: Gullo A, Ristagno G (eds) Resuscitation. Springer-Verlag Italia, Milano 2014; 211-217
Leong DP, Smyth A, Teo KK, McKee M, Rangarajan S, Pais P, Liu L, Anand SS, Yusuf S, INTERHEART
Investigators
Patterns of alcohol consumption and myocardial infarction risk. Observations from 52 countries in the
INTERHEART case–control study
Circulation 2014; 130: 390-398
Masson S, Caironi P, Spanuth E, Thomae R, Panigada M, Sangiorgi G, Fumagalli R, Mauri T, Isgrò S, Fanizza C,
Romero M, Tognoni G, Latini R, Gattinoni L
Presepsin (soluble CD14 subtype) and procalcitonin levels for mortality prediction in sepsis: data from the Albumin
Italian Outcome Sepsis trial
Crit Care 2014; 18: R6
Monesi L, Tettamanti M, Cortesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Riva E, Fortino I,
Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Trevisan R, Roncaglioni MC
Elevated risk of death and major cardiovascular events in subjects with newly diagnosed diabetes: Findings from an
administrative database
Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 263-270
Network of Nurses of GISSI-HF, Di Giulio P
Should patients perception of health status be integrated in the prognostic assessment of heart failure patients? A
prospective study
Qual Life Res 2014; 23: 49-56
Nobili A, Pasina L, Latini R
RAPPORTO ATTIVITA’
194
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IRFMN
Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs. Chapter 18
In: Side Effects of Drugs. Annual 35. Elsevier, Amsterdam 2014; 351-357
Nobili A, Pasina L, Latini R
Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs. Chapter 18
In: Side Effects of Drugs. Annual 36. Elsevier, Amsterdam 2014; 267-273
Palazzuoli A, Masson S, Ronco C, Maisel M
Clinical relevance of biomarkers in heart failure and cardiorenal syndrome: the role of natriuretic peptides and
troponin
Heart Fail Rev 2014; 19: 267-284
Piccoli M, Agresta F, Trapani V, Nigro C, Pende V, Campanile FC, Vettoretto N, Bellucco E, Bianchi PP, Cavagliere
D, Ferulano G, La Torre F, Lirici MM, Rea R, Ricco G, Orsenigo E, Barlera S, Lettieri E, Romano GM, Italian
Surgical Societies Working Group
Clinical competence in the surgery of rectal cancer: the Italian Consensus Conference
Int J Colorectal Dis 2014; 29: 863-875
Erratum in: Int J Colorectal Dis. 2014; 29: 1029
Pileggi S, Barlera S, Nicolis E, Crociati L, Pietri S, Specchia C, Franzosi MG
Association of ADIPOQ variants and heart failure in an Italian population
Ther Adv Cardiovasc Dis 2014; 8: 89–96
Pretto F, Ghilardi C, Moschetta M, Bassi A, Rovida A, Scarlato V, Talamini L, Fiordaliso F, De Luisi A, Bisighini C,
Damia G, Bani MR, Piccirillo R, Giavazzi R
Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining STAT3 and MuRF-1
activation in muscle
Oncotarget 2014; E-pub
Ristagno G
Transthoracic impedance waveform during cardiopulmonary resuscitation: On size does not fit all!
Resuscitation 2014; 85: 579-580
Ristagno G
Mechanical versus manual CPR. Chapter 8
In: Gullo A, Ristagno G (eds) Resuscitation. Springer-Verlag Italia, Milano 2014; 83-91
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Amplitude spectrum area to predict the success of defibrillation. Chapter 6
In: Gullo A, Ristagno G (eds) Resuscitation. Springer-Verlag Italia, Milano 2014; 57-66
Ristagno G, Fumagalli F, Russo I, Tantillo S, Zani DD, Locatelli V, De Maglie M, Novelli D, Staszewsky L, Vago T,
Belloli A, Di Giancamillo M, Fries M, Masson S, Scanziani E, Latini R
Postresuscitation treatment with argon improves early neurological recovery in a porcine model of cardiac arrest
Shock 2014: 41: 72-78
Ristagno G, Latini R, Vaahersalo J, Masson S, Kurola J, Varpula T, Lucchetti J, Fracasso C, Guiso G, Montanelli A,
Barlera S, Gobbi M, Tiainen M, Pettilä V, Skrifvars MB, FINNRESUSCI Investigators
Early activation of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients resuscitated from
out-of-hospital cardiac arrest
J Am Heart Assoc 2014; 3: e001094
Ristagno G, Li Y
Letter by Ristagno and Li regarding Article "Waveform analysis-guided treatment versus a standard shock-first
protocol for the treatment of out-of-hospital cardiac arrest presenting in ventricular fibrillation: results of an
international randomized, controlled trial"
Circulation 2014; 129: e648
Ristagno G, Li Y, Pellis T
Cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation: Starting from basic science and bioengineering research to improve
resuscitation outcome
Biomed Res Int 2014; Article ID 737542
RAPPORTO ATTIVITA’
195
2014
IRFMN
Ristagno G, Semeraro F, Radeschi G, Pellis T, Gordini G, Ferro S, Cerchiari E
The "Italian Registry of Cardiac Arrest - RIAC", a National achievement to portrait the Italian reality and to
contribute to the wider European vision by "EuReCa"
Resuscitation 2014; 85: e193-e194
Rocchetti M, Sala L, Rizzetto R, Staszewsky L, Alemanni M, Zambelli V, Russo I, Barile L, Cornaghi L, Altomare
C, Ronchi C, Mostacciuolo G, Lucchetti J, Gobbi M, Latini R, Zaza A
Ranolazine prevents INaL enhancement and blunts myocardial remodelling in a model of pulmonary hypertension
Cardiovasc Res 2014; 104: 37-48.
Santonocito C, Sanfilippo F, Ristagno G, Gullo A
Resuscitation and ethics: how to deal with the "do not resuscitate order"? Chapter 22
In: Gullo A, Ristagno G (eds) Resuscitation. Springer-Verlag Italia, Milano 2014; 229-234
Schäfer Hackenhaar F, Fumagalli F, Li Volti G, Sorrenti V, Russo I, Staszewsky L, Masson S, Latini R, Ristagno G
Relationship between post-cardiac arrest myocardial oxidative stress and myocardial dysfunction in the rat
J Biomed Sci 2014, 21: 70
Semeraro F, Frisoli A, Ristagno G, Loconsole C, Marchetti L, Scapigliati A, Pellis T, Grieco N, Cerchiari EL
Relive: A serious game to learn how to save lives
Resuscitation 2014; 85: e109-e110
Sud S, Friedrich JO, Adhikari NKJ, Taccone P, Mancebo J, Polli F, Latini R, Pesenti A, Curley MAQ, Fernandez R,
Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L, Guérin C
Effect of prone positioning during mechanical ventilation on mortality among patients with acute respiratory distress
syndrome: a systematic review and meta-analysis
CMAJ 2014; 186: E381-E390
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2014)
Baviera M
Una polipillola per la prevenzione cardiovascolare
Ricerca & Pratica 2014; n. 180: 279-280
Di Giulio P, Campagna S, Dimonte V
Le sperimentazioni cliniche nelle riviste infermieristiche
Assist Inferm Ric 2014; 33: 42-47
Latini R
Riparare il cuore con nuove cellule
Ricerca & Pratica 2014; n. 179: 212-215
Ristagno G
Viva! La settimana per la rianimazione cardiopolmonare
Ricerca & Pratica 2014; n. 178: 173-174
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede
diabetico ulcerato
La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel
piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella
eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono
pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la
presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio
RAPPORTO ATTIVITA’
196
2014
IRFMN
si propone quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello
spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari
determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2
neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procede inoltre a
valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri di
ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la
correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli
bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Attualmente sono stati
arruolati tutti i pazienti arteriopatici e neuropatici previsti dal protocollo dello studio e sono in
corso le ultime analisi istopatologiche.
Studi preclinici e clinici sull’arresto cardiaco e la rianimazione
cardiopolmonare
Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto
cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva
entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e
ricorrenza di fibrillazione ventricolare.
L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge
tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare
sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare
(RCP) nel ratto e nel maiale (in collaborazione con l’Università di Milano) con lo scopo di
valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti la rianimazione, nell’animale
sano e/o con patologia dismetabolica e/o cardiaca (es. obesità e diabete, pregresso infarto del
miocardio), e valutare, inoltre, il successo delle manovre di RCP e la sopravvivenza dopo
interventi terapeutici nuovi (es. ipecapnia, ventilazione con argon). Si stanno eseguendo studi
sperimentali e clinici sul metabolismo del triptofano, ed in particolare sulla via metabolica delle
kinurenine, per comprendere la sua relazione e coinvolgimento nel danno post-rianimazione e
nell’esito e per valutare gli effetti di trattamenti diretti a bloccare tale via. Sono in corso anche
studi sperimentali sul maiale per migliorare gli esiti dello scompenso cardiaco acuto tramite
nuovi interventi farmacologici (es. infusione di serelaxina). Infine, si stanno studiando sempre
nel modello animale suino le conseguenze dello shock emorragico sulla funzionalità cardiaca,
mediante valutazione di biomarcatori, istologiche ed ecocardiografiche, oltreché emodinamiche
e funzionali. Il progetto prevede anche uno studio di nuovi biomarcatori circolanti nell’uomo.
E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata
all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il
successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e
non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di
nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai
soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento
rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine sono stati
valutati e analizzati parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi
dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza
e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia) e visto i risultati incoraggianti
ottenuti, si sta programmando uno studio prospettico di intervento.
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study
L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con
l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo
fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico,
rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più
di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di
Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio
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Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 50 Centri partecipa al sottoprogetto
“biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto
Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici
ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori
d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1818
pazienti e sono stati raccolti campioni ematici in circa 1000 di loro. Un nuovo marcatore di
sepsi, CD14-ST o presepsina, si è dimostrato fortemente associato alla risposta clinica e alla
prognosi del paziente. Le sue variazioni temporali sono anche legate alla appropriatezza della
terapia antibiotica. E’ in corso un ampio programma di valutazione di marcatori legati alla
immunità innata (PTX3, in collaborazione con l’Istituto Clinico Humanitas di Rozzano), alla
funzione cardiaca, alla coagulazione e fibrinolisi (in collaborazione con l’Università di Bari),
alle immunglobuline (in collaborazione con l’Università di Bruxelles), a neuropeptidi (in
collaborazione con l’Università di Oslo) e alla funzione renale. E’ anche iniziata una fase di
scoperta di nuovi marcatori di shock settico tramite indagini di proteomica e di metabolomica,
nell’ambito del progetto Europeo FP7 ShockOmics.
Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di
scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥
65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR
Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di
disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di
popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive
cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca
asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata
da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di
afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Sono stati raccolti campioni ematici da 2000
soggetti. Dopo una valutazione iniziale di marcatori circolanti cardiaci (Masson et al, J Inter
Med 2013; 273: 306-317), é stato pubblicato un lavoro scientifico centrato su fattori legati alla
omeostasi del metabolismo osseo e alle interazioni ormonali fra il rene e il cuore (fibroblast
growth factor-23 e vitamina D; Masson et al, J Intern Med 2015; 277: 318-330). Sono in corso
valutazione di nuovi marcatori circolanti di ipertrofia ventricolare e di fibrillazione atriale.
Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la
prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in
pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA
L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco,
internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8
g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di
fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini
e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina,
proteina C-reattiva). I risultati principali dello studio sono stati pubblicati recentemente
(Mozaffarian et al, JAMA 2012; 308: 2001-2011). I marcatori circolanti cardiaci (peptide
natriuretico di tipo B o troponina) o infiammatori non sembrano predire in modo molto forte la
comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria (Masson et al, Eur J Clin Invest 2015; 45: 170178). In collaborazione con ricercatori dell’Università di Parma e di Boston (Harvard Medical
School), si valutano alcune caratteristiche istomorfologiche (deposito di collagene, miocitolisi e
dimensione dei miociti) in relazione alla comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria.
Abbiamo notato come il pattern di distribuzione della conessina-43 (una proteina delle gapjunction fra miociti) nel tessuto atriale sembra predire la fibrillazione atriale post-operatoria.
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Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE
Lo studio CAPIRE si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei
confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in
pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un
profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari.
Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su
meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo
studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow-up. Il
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la
raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per
la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di
coagulazione dei pazienti. Sono stati arruolati 544 pazienti, con un follow-up a 5 anni in corso. I
marcatori circolanti predefiniti sono stati misurati all’ingresso dello studio in tutti pazienti
arruolati; le analisi statistiche sono in corso.
Ciclosporina A nell’infarto miocardico acuto riperfuso - Lo studio CYCLE
La dimensione finale di un infarto miocardico è il determinante principale della prognosi del
paziente. Uno studio preliminare ha dimostrato che un bolo di ciclosporina A (CsA), iniettato
subito prima di una procedura di angioplastica primaria, può ridurre l’area finale di necrosi
conseguente ad un infarto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Obiettivo primario di
questo studio è verificare se CsA possa migliorare l’esito di un infarto STEMI riperfuso con
successo, favorendo la riperfusione miocardica. Vengono arruolati pazienti di entrambi i sessi,
>=18 anni, con uno STEMI esteso (definito come angina pectoris o sintomi equivalenti da più di
20 minuti), nelle prime 6 ore dall’inizio dei sintomi e con indicazione alla angioplastica
primaria (PCI). Obiettivi secondari sono la riduzione della Troponina-T ad alta sensibilità
(hsTnT) in quarta giornata dopo PCI, mortalità totale della insufficienza cardiaca sintomatica o
shock cardiogeno o riospedalizzazione per ragioni cardiovascolari nei 6 mesi seguenti la
randomizzazione. A fine aprile 2014 si è concluso l’arruolamento con un totale di 412 pazienti
in 31 centri partecipanti. Lo studio è condotto in collaborazione con il Centro Studi
dell’ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri). Una biobanca centrale
è stata costituita che contiene campioni ematici raccolti a 4 tempi in fase acuta ospedaliera e 6
mesi dopo l’infarto.
Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno studio multicentrico
randomizzato che mette a confronto due strategie terapeutiche - Lo studio
ICOS-ONE
Il trattamento chemioterapico contenente antracicline è solito causare un progressivo danno
cardiaco dose-dipendente, diminuendo in particolare la gittata cardiaca del ventricolo sinistro.
Lo sviluppo della disfunzione cardiaca, anche se asintomatico, potrebbe avere un impatto
negativo sulla prognosi del paziente oncologico. La misurazione delle troponine cardiache
circolanti (cTn) durante la chemioterapia con antracicline (AC) permette di identificare
precocemente danni cardiaci, prima che possano causare una disfunzione ventricolare sinistra
conclamata.
La somministrazione di ACE-inibitori (ACEi) e beta-bloccanti (BB) dopo la prima occorrenza
di innalzamento delle cTn, durante o dopo la chemioterapia, ha mostrato proprietà cardioprotettive in diversi studi monocentrici. Una profilassi precoce a base di enalapril (ACEi) con
l’eventuale aggiunta di bisoprololo (BB) in pazienti sottoposti a terapie di AC potrebbe ridurre
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ulteriormente l’incidenza da danno cardiovascolare, aumentando la probabilità di
completamento del trattamento chemioterapico.
Obiettivo primario dello studio ICOS-ONE è valutare se un trattamento con enalapril
somministrato dall’inizio della terapia con antracicline è più efficace nel prevenire la tossicità̀
cardiaca rispetto allo stesso trattamento cominciato al momento del primo innalzamento della
troponina cardiaca circolante. Verranno arruolati pazienti con indicazione al trattamento con
antracicline per la cura di sarcoma tumori solidi o del sangue. Lo studio coinvolge centri clinici
italiani, è randomizzato, a due bracci. Il primo braccio prevede la somministrazione di enalapril
in concomitanza con la chemioterapia (prevenzione primaria), il secondo braccio prevede la
somministrazione di enalapril soltanto dopo innalzamento delle troponine cardiache oltre i
valori soglia (prevenzione secondaria). La terapia concomitante con bisoprololo viene
raccomandata in una serie di manifestazioni cliniche o di laboratorio. I pazienti saranno seguiti
con visite seriate per 1 anno a partire dalla fine dei cicli di chemioterapia con antracicline.
Al 31 dicembre 2014 sono stati inclusi 227 pazienti in 21 centri attivi; si prevede di concludere
l’arruolamento entro fine aprile 2015.
Lo studio è promosso da IEO (Istituto Europeo di Oncologia), Istituto Mario Negri e Ospedale
San Raffaele di Milano ed è coordinato in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione
Clinica dei Farmaci, grazie a un finanziamento Ricerca Finalizzata 2009 e Fondazione Umberto
Veronesi 2012.
Marcatori biologici in pazienti con trauma cranico. Un progetto
collaborativo Europeo in Terapia Intensiva. CREACTIVE - Collaborative
REsearch on ACute Traumatic brain Injury in intensiVe care medicine in
Europe
Il trauma cranico è tra le principali cause di morte e disabilità nei paesi sviluppati e la principale
causa di morte al di sotto dei 45 anni. La maggior parte dei pazienti affetti da trauma cranico di
gravità medio-alta viene ammessa in un reparto di terapia intensiva. Recentemente si è costituita
la rete di ricerca collaborativa in terapia intensiva denominata “PROSAFE”, attualmente attiva
in 6 paesi europei, coordinato dal Gruppo Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia
Intensiva (GiViTi). Il progetto CREACTIVE, finanziato dall’Unione Europa (bando FP7–
HEALTH–2013-INNOVATION-1), si colloca all’interno di questa rete collaborativa e ha i
seguenti obiettivi: descrivere meglio l'epidemiologia del trauma cranico moderato-grave in 7
paesi (Cipro, Grecia, Israele, Italia, Polonia, Slovenia, Ungheria); stabilire archivi centralizzati
di campioni biologici e immagini cliniche, da analizzare a fini prognostici; costruire un modello
prognostico basato su dati clinici e biologici per predire l'esito a breve e lungo termine dei
pazienti; individuare gli interventi terapeutici più efficaci nei confronti del trauma cranico;
individuare i centri di eccellenza nel trattamento dei pazienti con trauma cranico moderatograve. Un primo gruppo di 30 reparti Italiani di Terapia Intensiva ha aderito ad un sottoprogetto che prevede la raccolta seriale di campioni biologici (sangue e liquido
cefalorachidiano) e di immagine cerebrali in almeno 2000 pazienti. Il Laboratorio di
Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da biobanca centrale certificata per la raccolta di
campioni biologici e per la valutazione di marcatori fenotipici legati al danno cerebrale,
all’infiammazione, all’asse ipotalamo-ipofisario e alla coagulazione/fibrinolisi. I protocolli di
raccolta dei campioni biologici sono stati preparati. Il materiale per la raccolta dei campioni è
stato distribuito durante la prima riunione operativa di presentazione del sotto-progetto.
Heart “Omics” in AGEing - HOMAGE
Il progetto HOMAGE è una rete collaborativa finanziata dalla Unione Europea, sotto il
programma FP7 Health 2012.2.1.1-2. L’ipotesi fondamentale è che i marcatori biologici
derivanti da scoperte basate su tecniche “omics” consentono di rivelare dei processi patologici
asintomatici e individuano dei soggetti anziani a rischio di sviluppare una insufficienza cardiaca
RAPPORTO ATTIVITA’
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e altre patologie cardiovascolari gravi, ma anche di caratterizzare dei fenotipi clinici particolari
più propensi a rispondere ad una terapia preventiva e quindi a favorire un invecchiamento più
salubre. Gli obietti del progetto HOMAGE sono di 1) identificare dei marcatori biologici
derivanti da tecniche “omics” che riflettono dei processi patologici specifici (diagnosi precoce)
che portano alla insufficienza cardiaca e altre patologie cardiovascolari gravi che fungano anche
bersagli terapeutici (stratificazione per medicina personalizzata), 2) validare il ruolo di questi
marcatori nella predizione dell’insorgenza di insufficienza cardiaca e di altre patologie
comunemente associate, e 3) dimostrare la fattibilità di un approccio basato su marcatori
biologici derivanti da tecniche “omics” per selezionare dei pazienti in cui un trattamento possa
prevenire o ritardare l’insorgenza di insufficienza cardiaca. Il laboratorio di Farmacologia
Clinica Cardiovascolare contribuisce al consorzio HOMAGE attraverso la condivisione di
campioni biologici selezionati e di dati clinici relativi a pazienti con diabete mellito di tipo II (in
collaborazione con il Centro Studi dell’Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi
Ospedalieri e con l’Associazione dei Medici Diabetologi) e a soggetti anziani (in collaborazione
con il Dipartimento di Epidemiologia e medici cardiologi della Regione Lazio). Gli obiettivi e la
metodologia di questa parte del progetto sono stati pubblicati (Jacobs et al., Journal of
Biomedical Research 2014). Il laboratorio è anche coinvolto in uno studio clinico di tipo proofof-concept sulla valutazione di terapia dell’insufficienza cardiaca basata sull’uso di marcatori
derivati da tecniche “omics”. I primi campioni e dati clinici di una coorte di soggetti anziano
sono stati trasferiti al consorzio HOMAGE. Il protocollo dello studio clinico e le procedure
operative sono in via di finalizzazione.
Multiscale approach to the identification of molecular biomarkers in acute
heart failure induced by shock - ShockOmics
Questo progetto, finanziato dalla Unione Europea (FP7), diretto dal Prof. Giuseppe Baselli del
Politecnico di Milano (Dipartimento di Elettronica, Informazione e Bioingegneria, Sezione di
Bioingegneria), si propone di studiare i meccanismi fisiopatologici di differenti forme di shock.
L’Unità del Mario Negri, diretta da Giuseppe Ristagno, studierà sul modello animale suino le
conseguenze dello shock emorragico sulla funzionalità cardiaca, mediante valutazione di
biomarcatori, istologiche ed ecocardiografiche, oltreché emodinamiche e funzionali. E’ anche
iniziata una fase di scoperta di nuovi marcatori di shock settico tramite indagini di proteomica e
di metabolomica nell’ambito dello studio clinico randomizzato ALBIOS.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci
BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian
Challenge
BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, che ha l’obiettivo di
confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un trattamento
con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di cuore da
più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo, malattia
coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di cuore è
migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine, mentre
oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica del graft
(CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di cuore.
Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono
responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei
pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative
di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari.
MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di
cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de
RAPPORTO ATTIVITA’
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novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata valutata in uno studio
specifico di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine.
Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione
di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia,
Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il
supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri.
Studio ICOS-ONE - Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: uno
studio multicentrico randomizzato che mette a confronto due strategie
terapeutiche
Per quanto concerne il razionale e gli obiettivi dello studio ICOS-ONE si rimanda al paragrafo
riportato tra le attività del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare.
Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci svolge il ruolo di Segreteria Scientifica ed
Organizzativa dello studio, essendo responsabile degli aspetti regolatori ed amministrativi, delle
attività di monitoraggio centrale e on site, del supporto bioinformatico alla raccolta e gestione
dei dati.
Studio MANAGE - Management of myocardial injury After NoncArdiac
surGEry Trial.A large, international, randomized, placebo-controlled trial
to assess the impact of dabigatran (a direct thrombin inhibitor) and
omeprazole (a proton-pump inhibitor) inpatients suffering myocardial
injury after noncardiac surgery.
Il Population Health Research Institute (PHRI), affiliato ad Hamilton Health Sciences (HHS) e
alla Università McMaster di Hamilton, Ontario, Canada, diretto dal Prof. Salim Yusuf, coordina
una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, multinazionali e multicentrici (3040 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il coordinamento scientifico di alcuni di
questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, CURRENT, OASIS-8 FUTURA, RE-LY,
AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, MANAGE) viene svolto dal Laboratorio di
Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, nell’ambito di
una collaborazione operante da ormai 20 anni.
Il MANAGE, è uno studio controllato rispetto a placebo, con disegno fattoriale, volto a valutare
l’impatto di dabigatran (un nuovo farmaco anticoagulante orale, inibitore diretto della trombina)
e di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) in pazienti che manifestano un danno
miocardico a seguito di un intervento chirurgico non cardiaco (MINS). Il MINS rappresenta la
complicazione vascolare maggiore più comune della chirurgia non-cardiaca. Circa 10 milioni di
adulti sono colpiti in un anno da MINS, andando a rappresentare il 15-20% dei casi di infarto
miocardico. Questa condizione clinica ha un forte impatto negativo sulla prognosi dei pazienti
che la subiscono, ed è un predittore indipendente di mortalità a 30 giorni e ad un anno.
L’obiettivo primario dello studio è quello di determinare l’efficacia di dabigatran rispetto al
placebo, sul rischio di gravi complicazioni vascolari (un composito di mortalità vascolare,
infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, trombosi arteriosa periferica non fatale ed
embolia polmonare sintomatica non fatale) e di omeprazolo, rispetto al placebo, sul rischio di
gravi complicazioni del tratto gastrointestinale superiore (un composito di emorragia
conclamata gastroduodenale, emorragia conclamata del tratto gastrointestinale superiore di
origine sconosciuta, o perforazione gastrointestinale superiore) in pazienti che hanno
manifestato un MINS e che sono seguiti in media per 1 anno.
Lo studio prevede l’inclusione di circa 3200 pazienti nel mondo. Per l’Italia è prevista la
partecipazione di 5 centri e di circa 100 pazienti.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico
Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una
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collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare.
Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo
che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi
eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha
dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi
polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per
problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio
della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in
evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina.
Lo studio comprendeva un sottoprogetto sui marker genetici, che ha incluso 2500 pazienti e ha
dato origine ad una biobanca di DNA. E’ in corso di valutazione il ruolo di varianti genetiche
nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione alle relazioni tra i polimorfismi di geni
candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi dei
pazienti scompensati. In collaborazione con il laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare è stata valutata l’associazione di alcuni polimorfismi del gene che esprime
adiponectina con i livelli plasmatici della stessa e la prognosi dei pazienti diabetici con
scompenso cronico. E’ stato inoltre condotto e concluso uno studio di associazione tra alcune
importanti varianti del gene che codifica per adiponectina e lo sviluppo dello scompenso
cardiaco.
Nell’ambito della biobanca GISSI-HF, l’attività di ricerca del Laboratorio si è occupata della
genotipizzazione di cinque varianti geniche, tre individuate in una meta-analisi effettuata dal
consorzio CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology) in una
popolazione di origine Europea e Africana e associati allo scompenso, e due identificati in un
Genome Wide Association Study europeo relativo in particolare a soggetti con Cardiomiopatia
Dilatativa.
Studio GISSI Outliers
CAPIRE - Coronary Atherosclerosis in outlier subjects: Protective and
Individual Risk factor Evaluation.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei
confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle
relative manifestazioni cliniche - Genetica
L’associazione tra fattori di rischio, aterosclerosi coronarica e manifestazioni cliniche è stata
dimostrata in modo chiaro; tuttavia esiste una rilevante variabilità individuale e i limiti di questa
correlazione sono dimostrati dall’esistenza di un numero non trascurabile di soggetti che si
collocano agli estremi opposti del comportamento medio rispetto al modello di predizione
classico (outliers). Sono i soggetti che pur in presenza di molteplici fattori di rischio non
sviluppano né eventi coronarici né aterosclerosi coronarica oppure quelli che presentano eventi
e malattia coronarica in assenza di fattori di rischio. Questa osservazione dimostra come la
presenza di fattori di rischio in un singolo individuo non sia di per sé condizione né necessaria
né sufficiente per lo sviluppo della malattia. Il presente studio, di tipo prospettico con una fase
trasversale di confronto tra le popolazioni e una fase longitudinale di follow-up delle diverse
popolazioni, analizzerà popolazioni agli estremi (outliers) per presenza di malattia
aterosclerotica coronarica e rischio cardiovascolare, con l’obiettivo di individuare eventuali
nuovi fattori di protezione o di rischio.
La popolazione dello studio verrà selezionata partendo dal dato anatomico, fornito dallo studio
non invasivo TC multistrato delle arterie coronarie (MSCT), che verrà integrato con il profilo di
rischio cardiovascolare e dal dosaggio di marcatori noti ed emergenti nell’ambito del profilo
lipidico, metabolico, trombotico, infiammatorio, immunologico e genetico. Il Laboratorio di
Valutazione Clinica dei Farmaci si occuperà della genotipizzazione dei soggetti, iniziando con
RAPPORTO ATTIVITA’
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le varianti più note come associate al rischio di malattia aterosclerotica (per esempio le varianti
associate al cromosoma 9p21, alcuni polimorfismi legati al profilo lipidico).
Studio GISSI Outliers
GISSI-VAR - Investigation of patients with BAV requiring valve and/or
aortic repair.
Correlation of surgical and ECO distinctive features with histologic and
genetic findings in phenotypically homogeneous outlier cases.
La bicuspidia valvolare aortica (BAV - valvola aortica congenitamente sviluppata con due sole
cuspidi) rappresenta una condizione relativamente diffusa tra la popolazione (ne è affetto circa il
2%) ed è fattore di rischio per lo sviluppo nel tempo di complicanze valvolari ed aortiche. Gli studi a disposizione indicano diverse caratteristiche della BAV che possono identificare
differenti fenotipi della malattia e riconoscono una componente genetica specifica. Al presente
non sono disponibili dati che mettano in relazione le componenti morfologiche, istologiche e
genetiche della BAV per identificare se vi siano fenotipi più a rischio in termini di
degenerazione valvolare e della parete aortica e se a tali fenotipi corrispondano genotipi
identificabili.
Nello studio in oggetto, longitudinale prospettico multicentrico, verranno valutati gli aspetti
morfologici, istopatologici e genetici di fenotipi molto selezionati di BAV, con indicazione a
trattamento chirurgico.
Lo studio, sostenuto da Heart Care Foundation nell’ambito della collaborazione GISSIOutliers, prevede la partecipazione di 11 centri a livello nazionale, con le relative unità di
cardiochirurgia e cardiologia.
Il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci si occuperà dello studio genetico. Il primo
step prevede l’analisi di sequenziamento diretto del gene NOTCH1 con lo scopo di identificare
variazioni geniche associate alla patologia. I campioni ematici e tissutali provenienti dai centri
partecipanti verranno conservati in una banca biologica centrale con la possibilità di applicare in
futuro eventuali test specifici attinenti la BAV.
Laboratorio of Ricerca in Medicina Generale
Studio Rischio e Prevenzione (R&P)
R&P, uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti ad alto
rischio e condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG), aveva due
obiettivi principali: uno epidemiologico e uno sperimentale. L’obiettivo dello studio
epidemiologico era quello di valutare l’efficacia di un approccio personalizzato per
l’applicazione delle strategie preventive di provata efficacia, mentre l’ipotesi sperimentale
intendeva valutare attraverso un trial clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco,
l’efficacia di un trattamento con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari,
fatali e non, in una popolazione definita ad alto rischio dai MMG partecipanti. Tutti pazienti
sono sati seguiti in media per 5 anni.
Stato di avanzamento
Lo studio si è concluso nel 2011 e sono stati randomizzati 12521 pazienti da una rete di 860
MMG. I risultati chiave dello studio, pubblicati sul New Engl J Med 2013; 368: 1800-1808,
attestano che l'aggiunta di n-3 PUFA ai trattamenti raccomandati (farmacologici e non) per la
prevenzione cardiovascolare di soggetti ad alto rischio - già trattati al meglio delle possibilità non è efficace nel ridurre ulteriormente le principali complicanze fatali e non fatali. Sono in
corso di pubblicazione i dati dello studio epidemiologico. Le analisi confermano che un
approccio personalizzato, tramite l’utilizzo di una checklist per la valutazione del profilo di
rischio del singolo paziente e la discussione insieme allo stesso delle priorità terapeutiche, può
RAPPORTO ATTIVITA’
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migliore l’assistenza e l’aderenza agli approcci preventivi nei soggetti ad alto rischio
cardiovascolare.
Progetto Farmagood
Farmagood è un progetto collaborativo in cui l’IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri (IRFMN) mette a disposizione del Servizio Sanitario Regionale le proprie
competenze scientifiche in ambito farmacologico con l’obiettivo di:
‐ pianificare attività mirate ad integrare componenti di innovazione e di (in)formazione per
rispondere a criticità prescrittive in ambito regionale;
‐ sviluppare nuove metodologie per coinvolgere operatori sanitari, pazienti e cittadini in
programmi di razionalizzazione dell’uso dei farmaci in popolazioni a rischio e in specifici
ambiti di cura e assistenza;
‐ avviare studi clinici indipendenti di tipo comparativo, revisioni sistematiche e metanalisi
per rispondere a specifici quesiti di interesse prioritario per la salute pubblica in ambito
regionale.
La prima fase di tale progetto sarà indirizzata al tema dell’appropriatezza d’uso dei medicinali
biologici coperti da brevetto (“originatori”) e farmaci biologici non coperti da brevetto
(“biosimilari”) con la realizzazione del Progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI.
A diversi anni dalla loro introduzione sul mercato i farmaci “biosimilari” (somatropina,
eritropoietine e filgrastim) rimangono una prospettiva poco attraente per i clinici italiani (a
differenza di quelli di altri paesi europei) con conseguente ripercussione sui potenziali risparmi
ottenibili dal SSN.
La prossima entrata in commercio di nuovi “biosimilari” dell’infliximab e la scadenza a breve
del brevetto di alcuni farmaci molto costosi (cetuximab, trastuzumab, rituximab, insulina
glargine) pone con urgenza il problema di avviare una corretta informazione dei medici
prescrittori e dei pazienti all’utilizzo dei farmaci biosimilari.
Il progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI, coerentemente con gli obiettivi Regionali in termini
di appropriatezza prescrittiva e razionalizzazione delle risorse si propone di costruire in un
percorso concordato e condiviso con i diversi operatori del Servizio Sanitario Regionale un
complesso di attività/interventi atti a:
‐ promuovere l’appropriatezza dei percorsi di cura e la razionalizzazione delle prescrizioni
dei medicinali biologici “originatori” e “biosimilari”;
‐ monitorare il profilo di beneficio-rischio dell’uso di questi farmaci nella pratica clinica
(real life utilization);
‐ ottenere risparmi e liberare risorse nella spesa farmaceutica e sanitaria.
Il progetto si svolge in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione della qualità delle cure
e dei servizi per l’anziano e il Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV).
Il carico assistenziale ed economico dei soggetti a rischio cardiovascolare
in Regione Lombardia
Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione tra l’IRCCS-IRFMN e la Regione
Lombardia, all’interno della convenzione EPIFARM (2013-2016) che ha come obiettivo
generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse sanitarie
dei soggetti ad alto rischio cardiovascolare, attraverso l’uso integrato di database amministrativi.
I database amministrativi, a nostra disposizione, comprendono i dati (anonimizzati-criptati)
della popolazione residente in regione Lombardia (dal 2000 al 2012) relativamente a:
anagrafica, prestazioni farmaceutiche, ambulatoriali e ospedalizzazioni dei residenti in regione
Lombardia.
Obiettivo del lavoro è quello di integrare le informazioni presenti in questi database per
individuare i percorsi di gestione dei soggetti ad alto rischio cardiovascolare e confrontarli con
RAPPORTO ATTIVITA’
205
2014
IRFMN
le raccomandazioni e le evidenze disponibili, allo scopo di promuovere un utilizzo appropriato
delle risorse sanitarie ed economiche nei processi di prevenzione e di cura.
Nel corso del 2014 sono state condotte le seguenti analisi:
- Studio caso controllo per valutate se il diabete rappresenta un fattore di rischio
indipendente di ospedalizzazione per fibrillazione atriale (FA) e stimare il rischio di ictus
e mortalità nei diabetici rispetto ai non diabetici (controlli) in presenza o meno di FA.
Entrambe le coorti sono state seguite per nove anni, dal 2002 al 2010.
I risultati ottenuti mostrano, per la prima volta in un’ampia popolazione non selezionata,
che il diabete è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di FA. Il diabete e la FA
sono entrambi fattori di rischio indipendenti per ictus e mortalità e nei pazienti diabetici
la presenza di FA costituisce un fattore di rischio aggiuntivo di ictus e mortalità.
Il progetto si svolge in collaborazione con il Laboratorio di Farmacologia Clinica
Cardiovascolare.
- Trend epidemiologico dell’ictus ischemico dal 2002 al 2010. In particolare si è analizzata
la prevalenza e incidenza di ictus ischemico, le recidive (ri-ospedalizzazioni per ictus
iscehmico) e la mortalità totale. E’ stato inoltre analizzato il pattern prescrittivo dei
farmaci raccomandati per la prevenzione secondaria dell’ictus ischemico: antipertensivi,
antiaggraganti, anticoagulanti e farmaci ipolipemizzanti.
Durante il periodo di osservazione sono stati identificati 43.352 pazienti con nuova
diagnosi di ictus ischemico e i dati mostrano una riduzione significativa nell’incidenza,
ricidive per ictus e mortalità e un aumento dei pazienti in terapia con i farmaci
raccomandati.
Il progetto si svolge in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione della qualità
delle cure e dei servizi per l’anziano.
Studio “GLICINE-SPIDER”
Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di
Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una
collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici Cardiologici
Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di
sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai Laboratori di “Ricerca in Medicina
Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”.
L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi
coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta
l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano
le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere.
Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione
di pazienti con SCA ammessi in UTIC:
 la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia
 il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta
 l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione
in funzione della diagnosi e dei livelli glicemici.
Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in
fase di pubblicazione.
Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary
Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence
to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug)
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la
somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore
migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico.
Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità
e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza
ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia
della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose
fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta
da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
L’obiettivo generale dello studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Commissione
Europea all’interno del 7° Programma Quadro, era quello di rendere disponibile a livello
mondiale una combinazione a dose fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto
miocardico a prezzi sostenibili allo scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei
paesi a basso reddito e al tempo stesso di migliorare l’aderenza alla terapia.
Lo sponsor, il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid, diretto
dal Prof. Valentin Fuster, ha coinvolto Spagna, Italia e tre Paesi dell’America Latina (Argentina,
Brasile, Paraguay) nella pianificazione e conduzione del progetto, costituendo pertanto il
“Consorzio FOCUS”.
Lo studio si è articolato in due fasi. Obiettivo della fase I (osservazionale) era conoscere: a) la
proporzione di pazienti infartuati in trattamento con i farmaci raccomandati (aspirina, statina,
ACE-inibitori, beta-bloccanti); b) l’aderenza ai trattamenti raccomandati; c) le problematiche
che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione cardiovascolare e
l’aderenza alle terapie.
Obiettivo primario della fase II (sperimentale, randomizzato un aperto) era valutare se, nei
pazienti con infarto, la somministrazione, in un’unica pillola, dei tre farmaci raccomandati
(aspirina 100 mg, simvastatina 40 mg, ramipril: 2.5; 5.0; 10 mg) migliorava l’aderenza al
trattamento rispetto all’assunzione dei tre separatamente (gruppo di controllo).
Lo studio Focus si è concluso a giugno 2014 e i risultati, pubblicati sul J Am Coll Cardiol 2014;
64: 2071-2082, mostrano un miglioramento dell’aderenza ai trattamenti nel gruppo in
trattamento con la polipillola rispetto al gruppo che riceveva i tre farmaci separatamente.
Studio SECURE (Secondary prEvention of CardiovascUlaR disease in
the Elderly trial)
Lo studio SECURE è finanziato dalla Commissione Europea all’interno di Horizon 2020- PHC17-2014 - Call: “Comparing the effectiveness of existing health care interventions in the
elderly”.
In una popolazione anziana le politerapie, la complessità dei trattamenti, la difficoltà ad
accedere alle cure, possono precludere un’adeguata aderenza alle terapie aumentando il numero
di eventi clinici.
In particolare nell’ambito della prevenzione cardiovascolare l’uso della polipillola come
strategia per semplificare l’aderenza ai trattamenti, migliorando il controllo dei fattori di rischio,
potrebbe ridurre il rischio di ospedalizzaioni e morte.
Obiettivo principale dello studio SECURE è valutare, con un trial randomizzaro in aperto,
l’effetto della polipillola contenente aspirina (100 mg), atorvastatina (20 o 40 mg), ramipril (2.5;
5.0 o10mg) rispetto ai farmaci assunti separatamente, nella prevenzione secondaria degli eventi
cardiovascolari (morte per causa cardiovascolare, ospedalizzazioni per infarto del miocardio,
ictus rivascolarizzazioni).
Popolazione: pazienti anziani infartuati di età ≥ 65 anni.
Obiettivi secondari dello studio sono: aderenza al trattamento, il profilo lipidico e pressorio, la
sicurezza/tollerabilità e i costi.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Lo studio, che si configura come il proseguimento dello Studio FOCUS mirato però a valutare
l’efficacia della polipillola su endpoint clinici, sarà condotto da un Consorzio di partners
europei (Spagna, Italia, Francia, Germania, Repubblica Ceca, Polonia e Ungheria) coordinato
dal Centro de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid.
Nello studio si coinvolgeranno i reparti di cardiologia che dovranno includere, in due anni,
3.200 pazienti di cui 600 in Italia. Il follow-up dello studio sarà di 24 mesi.
Progetto “Il Sale è meglio averlo in Zucca”
Il progetto origina dalla consapevolezza che la dieta media Italiana è eccessivamente ricca di
sale e che tale eccesso è causa di un gran numero di patologie soprattutto a carico del sistema
cardiovascolare. I dati disponibili dimostrano che una riduzione anche parziale del sale
nell’alimentazione riduce l’insorgenza di ipertensione e ne migliora il controllo. La riduzione
del sale può però causare la diminuzione della palatabilità degli alimenti e quindi essere
difficilmente adottata dalla popolazione. E’ però possibile introdurre una serie di accorgimenti
per ridurre il contenuto di sale negli alimenti senza pregiudicarne il gusto, utilizzando ad
esempio certi alimenti al posto di altri, ricorrendo ai sostituti del sale, utilizzando spezie ed erbe
aromatiche. La seconda fase del progetto, condotta in collaborazione con il Laboratorio di
Tossicologia della Nutrizione dell’Istituto Mario Negri ed Elior (ditta operante nella
ristorazione), aveva l’intento pratico di raccogliere dati sugli accorgimenti utili a ridurre il
contenuto di sale nella dieta senza diminuirne la palatabilità e di pubblicarli in un apposito
manuale da poter distribuire ai cuochi dell’azienda Elior. In base all’esperienza maturata
durante la prima fase pilota del progetto e ad altri sopralluoghi in una cucina campione, sono
state elaborate delle vere e proprie linee guida per la cottura dei cibi con meno sale ed un
ricettario “iposodico”.
Studio FALCO: Sorveglianza dei pazienti con Fibrillazione Atriale in
Lombardia trattati con antiCoagulanti Orali.
I nuovi farmaci anticoagulanti orali diretti (DOAC) - inibitori diretti della trombina e inibitori
del fattore X attivato - sono disponibili sul mercato italiano dal 2013 con l’indicazione per
profilassi tromboembolica della fibrillazione atriale non reumatica (FA). La novità di questi
farmaci rispetto all’attuale terapia anticoagulante orale raccomandata - warfarin e
acenocumarolo (AC) - è la rapidità d’azione, il basso potenziale di interazioni con altri farmaci e
gli alimenti, e un effetto anticoagulante stabile e prevedibile senza necessità di monitoraggio
routinario con l’INR, quindi una maggiore stabilità dell’effetto anticoagulante. Questi farmaci
sono dabigatran, rivaroxaban e apixaban (che entrerà verosimilmente in commercio in un
prossimo futuro). Le caratteristiche di questi nuovi farmaci, e specialmente la loro maggiore
praticità d’uso, fanno prevedere un rapido trasferimento delle attuali prescrizioni di warfarin a
prescrizioni di DOAC. Questo “switching” implicherà un cambiamento di gestione dei pazienti
affetti da FA (minor necessità di monitoraggio routinario); che dovranno però comunque essere
sorvegliati e indagati per eventuali eventi avversi una volta che il farmaco sarà utilizzato nella
pratica clinica.
Obiettivo dello studio
Il presente studio pilota si prefigge di avviare la sorveglianza di un campione rappresentativo di
pazienti con FA non reumatica residenti in Regione Lombardia che iniziano una nuova terapia
antitrombotica (sia DOAC che AC).
Popolazione in studio
Saranno inclusi nello studio i soggetti con FA non reumatica che iniziano una nuova terapia
antitrombotica, selezionati consecutivamente. Sarà possibile quindi includere pazienti:
 che iniziano per la prima volta una terapia con un antitrombotico
 che passano da una terapia antitrombotica ad un’altra
RAPPORTO ATTIVITA’
208
2014
IRFMN
Allo studio hanno aderito 46 Centri: 21 Cardiologie, 14 Centri TAO e 11 Medicine
Interne/Geriatrie e il numero di pazienti finora arruolati è 415.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon - Ecuador
Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de
Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il
trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto
sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta
risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110
mmHg.
Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di
valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di
una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel
tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi:
 i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59%
 le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei
pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio
cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è
attualmente trattata)
 il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica
>180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al
26% dell’inizio)
 la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%).
Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti
assume i farmaci antiipertensivi prescritti. Il follow-up dei pazienti prosegue mediante visite
periodiche ai villaggi.
Laboratorio di Statistica Medica
Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le
sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica.
Sperimentazioni cliniche controllate
Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle
sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del Dipartimento di Ricerca
Cardiovascolare. Al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF, GISSI-AF e
OPERA condotti rispettivamente nell’ambito dello scompenso, della fibrillazione atriale e nella
chirurgia cardiaca e dei rispettivi sottoprogetti che mirano allo studio approfondito dei
biomarcatori, dei livelli di acidi grassi circolanti, dei parametri ecocardiografici e della perdita
di peso. E’ in corso la randomizzazione del trial di superiorità BeTACTIC che prevede il
reclutamento di pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Il trial CYCLE ha randomizzato 410
pazienti sottoposti ad angioplastica primaria dopo infarto ed è nella fase conclusiva di raccolta
dati del follow-up a 12 mesi. Infine è stato attivato il trial multicentrico di superiorità ICOSONE nell’ambito della cardio-oncologia al fine di testare se due strategie terapeutiche differenti
possano prevenire la cardiotossicità da antracicline. Lo studio prevede di randomizzare 268
pazienti con neoplasie sottoposti a chemioterapia da antracicline.
Nell’ambito dello studio FINNRESUSCI che ha reclutato pazienti sottoposti a rianimazione
cardiopolmonare, si sta valutando il valore prognostico di alcuni biomarkers quali il triptofano,
la PTX3 e le kinurenine per comprendere la loro relazione e coinvolgimento nel danno postrianimazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
Sono stati pubblicati sul NEJM i risultati principali del trial Rischio & Prevenzione nell’ambito
della prevenzione cardiovascolare, che ha randomizzato circa 12.500 pazienti assegnati a n3PUFA e a rispettivo controllo. La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione
è oggetto di approfondimento secondo numerosi piani di analisi con i seguenti obiettivi: a)
valutare quanto il controllo dei fattori di rischio “modificabili” (fumo, sedentarietà, abitudini
dietetiche, peso, pressione arteriosa, glicemia, colesterolemia) incidono sul miglioramento del
profilo di rischio complessivo del paziente; b) creare una carta del rischio per valutare gli
outcome di comorbidità sui pazienti con diabete mellito, patologia molto frequente in questa
popolazione.
La metodologia statistica applicata agli studi clinici riveste un ruolo fondamentale e in continuo
approfondimento per quanto riguarda i metodi di analisi statistica (esempio: gestione dei
missing data, sviluppo di indicatori prognostici di rischio, metodi per la valutazione dei rischi
competitivi, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei biomarcatori rispetto ai
più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di indici di
Discrimination, metodi di analisi del rischio attraverso le Restricted Cubic Splines (RCS)). La
gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di metodi per la pianificazione e
per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del disegno di studio ottimale
(disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza).
Studi osservazionali
Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo
epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica
corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di
rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito
ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA ha permesso di calcolare l’incidenza di
emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologico-assistenziale in una
casistica di circa 3000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi d’anca e ginocchio,
largamente rappresentativa della realtà italiana. I risultati dello studio sono stati presentati e
saranno presto pubblicati.
E’ stato attivato lo studio FALCO (Sorveglianza dei pazienti con Fibrillazione Atriale in
Lombardia trattati con AntiCoagulanti Orali) che prevede il reclutamento e l’osservazione di
800 pazienti nei maggiori centri italiani.
Epidemiologia genetica
Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia
genetica condotti in collaborazione con il Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le
tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite
nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse
come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo
screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di
suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare
alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea.
Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework
Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma
attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione
di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia
coronarica. Di recente, il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte,
ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni
responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di
molti geni attraverso meta-analisi di GWAS. Nell’ambito dello studio GISSI-PrevenzioneGenetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di statistica genetica per l’analisi degli studi casocontrollo che mirano a valutare l’associazione di varianti genetiche legate all’adiponectina, alla
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia coronarica . Nell’ambito del sottoprogetto
genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di
varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4
polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo. E’ stata
inoltre studiata l’associazione delle varianti genetiche del polimorfismo rs5068, dei livelli
circolanti di importanti biomarcatori nell’insufficienza cardiaca cronica.
Laboratorio di Farmacologia Clinica
Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con
scompenso: QDF-GISSI-HF
Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere
l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di
1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti
comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente
eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy
Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri;
documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e
terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico). Sono in corso
sottoanalisi dei risultati.
RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA
E FARMACOLOGIA MOLECOLARE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Patologia Umana in Organismi Modello
Capo Unità
Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica
Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene
Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Capo Laboratorio
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Capo Laboratorio
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Trasduzione del Segnale
Capo Laboratorio
Ester ZITO, Dr. CTF
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
CURRICULA VITAE
Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di
Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario
Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base
dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste
internazionali. Il numero totale di citazioni dei suoi lavori è di 10.500 e il suo fattore h è di 55.
1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri
1975 e 1986 Visiting Scientist presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele
1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri
1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri
1997- Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2007 membro effettivo del panel europeo che sta implementando il progetto “The European
Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS).
Principali pubblicazioni

Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A,
Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in
Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis. 2014 62: 521-32

Stoilova T, Colombo L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. A new face for old antibiotics: tetracyclines in treatment of
amyloidoses. J Med Chem. 2013 56: 5987-6006

Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X,
Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol
Cell Biol. 2013 5: 277-9

Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M, Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic
peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol. 2013 13: 797-801

Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Morbin M, Mazzoleni G, Fugnanesi V, Beeg M, Del Favero E, Cantù L, Motta S, Salsano
E, Pareyson D, Erbetta A, Elia AE, Del Sorbo F, Silani V, Morelli C, Salmona M, Tagliavini F. Different mutations at
V363 MAPT codon are associated with atypical clinical phenotypes and show unusual structural and functional features.
Neurobiol Aging. 2014 35: 408-17

Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto MB, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G, Realdon N,
Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M. In vivo fate of avidin-nucleic Acid nanoassemblies as multifunctional diagnostic
tools. ACS Nano. 2014 8: 175-87
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli
Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso
l’Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare
lo studio dell’adesione e della migrazione delle cellule.
1988-2000 Borsista, Istituto Mario Negri
1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School,
Boston, MA
2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri
2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri
Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri
Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD.
Principali pubblicazioni

Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol
Biol Cell 2008 19: 5409-5421

Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008
1778: 646-659

Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J.
Cell Physiol 2006; 209; 122-130.

Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble
fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288:
L1081-L1088.

Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents
spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632.

Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol
Rev 2004; 84(3): 869-901.
RAPPORTO ATTIVITA’
214
2014
IRFMN
Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel
1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica
e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1)
Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione
di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle
malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in
vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa.
2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri
2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri
2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri
Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist.
Principali pubblicazioni
•
Basso M., Pozzi S., Tortarolo M., Fiordaliso F., Bisighini C., Pasetto L., Spaltro G., Lidonnici D., Gensano F., Battaglia
E., Bendotti C., Bonetto V. ( 2013) Mutant Copper-Zinc Superoxide Dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway
alterations and exosome release in astrocytes: implications for disease spreading and motor neuron pathology in
amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem., 288:15699-15711.
•
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M,
Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis
multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545.
•
Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De
Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of
detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS
ONE, 4:e8130.
•
Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009)
Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal.,
11: 1559-1567.
•
Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble
mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335.
•
Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein
nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J.
Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri
1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New
Jersey, USA
1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare,
Istituto Mario Negri
Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri
Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri
Dal 2011 Responsabile Attività Didattica, Istituto Mario Negri
Principali pubblicazioni

Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, and
Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2012; 31: 3431-3443

Gianni’ M, Peviani M, Bruck N, Rambaldi A, Borleri G, Terao M, Kurosaki M, Paroni G, Rochette-Egly C, and
Garattini E. The MAPK p38α interacts with Ser-369 and inhibits RARα: suppression of the kinase enhances the
therapeutic activity of retinoids in acute myeloid leukemia cells. Leukemia 2012; 26:1850-1861

Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao
M, Garattini E
Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid
via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026

Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C,
Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid:
generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77

Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent
phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006; 25:739-51

Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207
RAPPORTO ATTIVITA’
215
2014
IRFMN
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989.
Le principali aree di interesse riguardano: i) le proteine amiloidogeniche e l’identificazione di nuove
strategie terapeutiche per le corrispondenti patologie (ad esempio malattia di Alzheimer, malattie da
prioni e amiloidosi periferiche); ii) sviluppo e applicazione di nuovi saggi analitici per lo studio di
farmaci, droghe, proteine, nanoparticelle, anticorpi terapeutici e biomarcatori endogeni; iii) sviluppo e
applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi riguardano sia aspetti
farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica di Superficie) che
aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di massa).
1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia
Recettoriale.
1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri.
Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Co-autore in più di 130 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o
ultimo autore 60 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti
Neuroscienze/Neurofarmacologia, Biochimica e Nanotecnologie.
Principali pubblicazioni

Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Valentino S, Bottazzi B, Salmona M, Bastone A, Gobbi M. A new surface plasmon
resonance-based immunoassay for rapid, reproducible and sensitive quantification of pentraxin-3 in human plasma.
Sensors 14: 10864-10875 (2014).

Beeg M, Diomede L, Stravalaci M, Salmona M and Gobbi M. Novel approaches for studying amyloidogenic
peptides/proteins. Curr Opin Pharmacol. 13: 797-801 (2013)

Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Re F, Moscatelli D, Bigini P, Salmona M, Gobbi M. Applications of surface
plasmon resonance (SPR) for the characterization of nanoparticles developed for biomedical purposes. Sensors 12:
16420-16432 (2012).

Caccia S and Gobbi M. St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms
underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009).

Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni
C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid
protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006).

Crespi D, Mennini T and Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by
(+)-amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol
121:1735-1743 (1997).
Ester Zito si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel 2001 presso l'Università di Napoli.
Nel 2007 ha conseguito il dottorato in Genetica Medica presso la Seconda Università di Napoli.
Le principali aree di interesse riguardano lo studio delle alterazioni dell’omeostasi redox del reticolo
endoplasmatico quali cause patogenetiche di alcune miopatie congenite.
2008-2010 presso la NYU (New York University, USA) supportata da una EMBO Long Term
Fellowship
2010-2012 a Cambridge (UK) supportata da un IRG (International Reintagration Grant) Marie Curie
Dal 2013 riveste il ruolo di Capo del Laboratorio di Trasduzione del Segnale presso l’Istituto Mario
Negri, supportata da un DTI (Dulbecco TELETHON Institute) career award.
Principali pubblicazioni

Marino M, Stoilova T, Giorgi C, Bachi A, Cattaneo A, Auricchio A, Pinton P, Zito E*. December 2014. SEPN1, an
endoplasmic reticulum-localized selenoprotein linked to skeletal muscle pathology, counteracts hyperoxidation by means
of redox-regulating SERCA2 pump activity. Hum. Mol. Genet. 2014

Zito E, Hansen HG, Yeo GS, Fujii J, Ron D. Endoplasmic reticulum thiol oxidase deficiency leads to ascorbic acid
depletion and noncanonical scurvy in mice. Mol Cell. 2012; 48: 39-51

Zito E, Melo EP, Yang Y, Wahlander Å, Neubert TA, Ron D. Oxidative protein folding by an endoplasmic reticulumlocalized peroxiredoxin. Mol Cell. 2010; 40:787-97

Zito E, Chin KT, Blais J, Harding HP, Ron D. ERO1-beta, a pancreas-specific disulfide oxidase, promotes insulin
biogenesis and glucose homeostasis. J Cell Biol. 2010; 189:769

Zito E, Buono M, Pepe S, Settembre C, Annunziata I, Surace EM, Dierks T, Monti M, Cozzolino M, Pucci P, Ballabio
A, Cosma MP. Sulfatase modifying factor 1 trafficking through the cells: from endoplasmic reticulum to the
endoplasmic reticulum. EMBO J. 2007; 26: 2443-53

Zito E, Fraldi A, Pepe S, Annunziata I, Kobinger G, Di Natale P, Ballabio A, Cosma MP. Sulphatase activities are
regulated by the interaction of sulphatase-modifying factor 1 with SUMF2. EMBO Rep. 2005; 6: 655-60
Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel
2007. Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo
RAPPORTO ATTIVITA’
216
2014
IRFMN
modello per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding
proteico ii) lo sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice
di circa 60 pubblicazioni peer-reviewed suriviste internazionali.
1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica
delle Proteine.
1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma).
1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine.
Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri.
Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello.
Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore
“ad hoc” per riviste scientifiche internazionali
Principali pubblicazioni

Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline
and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol
Dis. 2010 Nov;40(2):424-31

Diomede L, Soria C, Romeo M, Giorgetti S, Marchese L, Mangione PP, Porcari R, Zorzoli I, Salmona M, Bellotti V,
Stoppini M. C. elegans expressing human β2-microglobulin: a novel model for studying the relationship between the
molecular assembly and the toxic phenotype.PLoS One. 2012;7(12):e52314.

Stravalaci M, Bastone A, Beeg M, Cagnotto A, Colombo L, Di Fede G, Tagliavini F, Cantù L, Del Favero E, Mazzanti
M, Chiesa R, Salmona M, Diomede L, Gobbi M. Specific recognition of biologically active amyloid-β oligomers by a
new surface plasmon resonance-based immunoassay and an in vivo assay in Caenorhabditis elegans. J Biol Chem. 2012
Aug 10;287(33):27796-805.

Di Fede G, Catania M, Morbin M, Giaccone G, Moro ML, Ghidoni R, Colombo L, Messa M, Cagnotto A, Romeo M,
Stravalaci M, Diomede L, Gobbi M, Salmona M, Tagliavini F. Good gene, bad gene: new APP variant may be both.
Prog Neurobiol. 2012 Dec;99(3):281-92.

Diomede L, Rigacci S, Romeo M, Stefani M, Salmona M. Oleuropein aglycone protects transgenic C. elegans strains
expressing Aβ42 by reducing plaque load and motor deficit. PLoS One. 2013;8(3):e58893.

Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M, Paterlini A,
Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M. Expression of A2V-mutated Aβ in
Caenorhabditis elegans results in oligomer formation and toxicity. Neurobiol Dis. 2014 Feb;62:521-32
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata
nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca
Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “highthroughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione
redox della funzione proteica e dell’espressione genica: profili di espressione genica delle risposte
dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo
1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK
Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia,
Istituto Mario Negri
Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Fratelli M, Fisher J N, Paroni G, Di Francesco A M, Pierri F, Pisano C, Godl K, Marx S, Tebbe A, Valli C, Gianni M,
Stravalaci M, Gobbi M, Terao M, Garattini E. New insights into the molecular mechanisms underlying
sensitivity/resistance to the atypical retinoid ST1926 in acute myeloid leukaemia cells: The role of histone H2A.Z,
cAMP-dependent protein kinase A and the proteasome, Eur J Cancer 2012

Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30

Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals
a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003

Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E,
Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin
and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12

Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P,
Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S,
Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of
erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42

Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E,
Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in
oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
RAPPORTO ATTIVITA’
217
2014
IRFMN
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del
Giappone.
Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare.
1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone.
1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone
1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadelphia, USA
1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri
Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri.
Principali pubblicazioni

Locatelli D, Terao M, Fratelli M, Zanetti A, Kurosaki M, Lupi M, Barzago M M, Uggetti A, Capra S, D'Errico P,
Battaglia G S, Garattini E. Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell
motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production. J Biol Chem 2012 287 : 2578225794

Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J,
Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological
correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042

Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A,
Tiveron C, Garattini E
Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and
characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377

Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine
aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul
14;281(28):19748-61

Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I,
Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in
myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207

Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and
biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde
oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase.
J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con
interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo
studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A
questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei
bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e
biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello
molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli
animali a simulazioni computazionali.
PRINCIPALI RISULTATI
Sviluppo di protocolli per la sintesi chimica dei peptidi Aβ1-40/42.
Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica di peptidi dedotti dalla sequenza della proteina
prionica.
Identificazione dei meccanismi molecolari responsabili della formazione di oligomeri solubili
tossici.
Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso Risonanza
Plasmonica di Superficie (RPS).
Caratterizzazione della capacità degli oligomeri di β-amiloide di legarsi alla proteina prionica.
Differenze strutturali nelle forme genetiche della proteina prionica evidenziate da nuovi
approcci di “epitope-scanning” basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie.
Ruolo delle mutazioni nella proteina tau nei meccanismi patogenetici alla base delle demenze
frontotemporali.
RAPPORTO ATTIVITA’
218
2014
IRFMN
Effetto della mutazione A2V sulla formazione di oligomeri tossici di Aβ1-40/42, in vitro e in
vivo.
Sviluppo di nuovi ceppi transgenici di C. elegans che esprimono a livello neuronale Aβ1-40
umana nella forma wild-type e con mutazione A2V.
Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuovo immunoassay basato sulla RPS e
conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test su C. elegans.
Accumulo di doxiciclina nel cervello di pazienti con la malattia di Creutzfeldt–Jakob trattati
cronicamente con il farmaco.
Sviluppo di un modello in C. elegans per lo studio dei meccanismi di tossicità alla base della
amiloidosi da catene leggere delle immunoglobuline.
Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle
amiloidosi centrali e periferiche.
Determinazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in pazienti emodializzati nei quali il farmaco
è risultato efficace nel ridurre la disabilità articolare dovuta all’amiloidosi da Beta2microglobulina.
Coinvolgimento di SEPN1, una proteina le cui mutazioni sono causa di alcune miopatie
congenite, nell’omeostasi redox del reticolo endoplasmatico.
Ruolo dell’acido ascorbico nel compensare alcuni difetti fenotipici delle miopatie congenite
correlate alla carenza di SEPN1.
Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico
di pazienti SLA e di un modello murino della malattia.
Identificazione di un nuovo meccanismo patogenetico di SLA che può contribuire alla
diffusione da cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone in un modello
murino.
Effetto del Riluzolo, un agente neuro protettivo, sulla ricaptazione del glutammato in colture
cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST
ed EAAC1).
Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi con una marcata
attività apoptotica sulla cellula neoplastica.
Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia acuta mieloide.
Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della
leucemia acuta mieloide.
Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando
combinazioni a base di acido retinoico.
Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle
molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1
umano e sul cromosoma 2 murino.
Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2,
AOH3.
Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray.
Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins
(MBL).
Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina nella formazione di trombi microvascolari.
Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo
meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione.
Sviluppo di un nuovo saggio immunologico basato sulla Risonanza Plasmonica di Superficie
per una quantificazione rapida e riproducibile delle concentrazioni di pentrassina-3 nel plasma
umano.
Studi sulla distribuzione sub-cellulare delle nanoparticelle.
Studi sulla distribuzione tissutale in vivo delle nanoparticelle.
Sviluppo di protocolli basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per valutare la
formazione della corona proteica sulla superficie delle nanoparticelle.
RAPPORTO ATTIVITA’
219
2014
IRFMN
Sviluppo di protocolli basati sulla Risonanza Plasmonica di Superficie per valutare l’interazione
tra nanoparticelle e i loro potenziali target.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Advanced Biology Center, Genova
Fondazione Maugeri, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano
Fondo Edo Tempia, Biella
IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano
IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia
IRCCS Multimedica, Polo Scientifico e Tecnologico, Milano
Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo
Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano
Istituto Clinico Humanitas, Milano
Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa
Istituto G. Gaslini, Genova
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
Istituto Oncologico Europeo, Milano
Istituto Regina Elena, Roma
Istituto Toscano Tumori, Firenze
Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica, Milano
Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano
Ospedale S. Gerardo, Monza
Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
Ospedale San Matteo, Pavia0
TIGEM, Telethon Institute of Genetics and Medicine, Napoli
Università degli Studi di Ferrara, Dip. Medicina Sperimentale e Diagnostica, Ferrara
Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina
Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina,
Milano
Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania
Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova
Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara
Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze
Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative,
Segrate
Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza
Università di Padova, Dip. Scienze Biomediche, Padova
Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia
Università di Torino, Dip. Chimica, Torino
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem,
Gerusalemme, Israele
Boston College, Boston, MA, USA
Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA
Case Western Research University, Cleveland, OH, USA
RAPPORTO ATTIVITA’
220
2014
IRFMN
Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna
ETH, Zurigo, Svizzera
Group of C. elegans New Investigators in Europe
IBSN CNRS, Marseille, Francia
Imperial College London, Gran Bretagna
Indiana University, Indianapolis, USA
Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia
Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA
Institute Pasteur, Paris, Francia
John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna
Keio University, Tokyo, Giappone
Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania
Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA
National Institute of Health, Bethesda, MD, USA
Nippon University, Tokyo, Giappone
Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel
University College, Dublin, Irlanda
Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo
Université Paris, Francia
University of Cambridge, Gran Bretagna
University of Cardiff, Gran Bretagna
University of Glasgow, Gran Bretagna
University of Gottingen, Germania
University of London, Royal Veterinary College, Gran Bretagna
University of Muenster, Germania
Vanderbilt University, Nashville, USA
Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver, USA
Weizmann Institut, Rehovot, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Current Opinion in Pharmacology ( M. Gobbi)
European Journal of Cancer (E. Garattini)
BioMolecular Concepts (V. Bonetto)
ATTIVITA' DI REVISIONE
Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox
Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica
Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry,
Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and
Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer,
European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, Expert Reviews
Neurotherapeuthics, International Journal of Cancer, International Journal of Molecular
Sciences, Journal of Alzheimer’s Disease, Journal of Biological Chemistry, Journal of
Biomedical Nanotechnology, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal
of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of
Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, Life
Sciences, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of Disease,
Neurochemistry International, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE,
RAPPORTO ATTIVITA’
221
2014
IRFMN
Prion, Proceedings of the National Academy of Sciences, Proteomics, Proteome Science,
Sensors, Talanta.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Simposio: “The 11th Symposium of International Neurotrauma Society”, “Effect of mannose
binding lectin pharmacological inhibition in controlled cortical impact brain injured mice”, 1923 Marzo, Budapest, Ungheria
Simposio: “XIVth International Symposium on Amyloidosis - Amyloid: insoluble, but
solvable”, “Investigating amyloidogenic light chain cardiotoxicity in Caenorhabditis elegans”,
“Reactive oxygen species drive the toxicity of human amyloidogenic light chain proteins in
Caenorhabditis elegans”, “Establishment of a C. elegans model to study amyloidogenesis of
human beta2-microglobulin in vivo”, “A phase II study of deoxycycline plus
tauroursodeoxycholic acid in transthyretin amyloidosis”, 27 Aprile – 1 Maggio, Indianapolis,
Indiana, USA
Conferenza: “The Essential Protein Engineering Summit (PEGS)”, “Applications of Surface
Plasmon Resonance for Studying Amyloidogenic Peptides/Proteins”, 5-9 Maggio, Boston, USA
Congresso: “ERC-Congress 2014”, “Early activation of the kynurenine pathway predicts early
death and long-term outcome in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest”, 15-17
Maggio, Bilbao, Spagna
Conferenza: “7th International Conference on Complement of Therapeutics”, “Inhibition of
mannose binding lectin is protective in experimental traumatic brain injury”, 6-11 Giugno,
Olympia, Grecia
Congresso: “FENS”, “Cyclophilin A governs TDP-43 function and assembly in hnRNP
complexes”, 5-9 Luglio, Milano, Italia
Congresso: “SCI 2014 - XXV Congresso Nazionale della Società Chimica Italiana”,
“Thieno[3,2-d]pyrimidine as a scaffold 5-HT7 receptor ligands”, “New alkylpiperazines as 5HT7R ligands”, 7-12 Settembre, Rende, Cosenza, Italia
Conferenza: “V National AriSLA Conference, Fondazione Cariplo”, “Extracellular cyclophilin
A as a possible therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis”, 26 Settembre, Milano, Italia
Conferenza: “ScientificaMente ASC”, “Esempi sulla malattia di Alzheimer”, 27 Novembre,
Cislago, Varese, Italia
Congresso: “Brain Ischemia and Stroke - BIS14”, “A novel assay to predict mannose binding
lectin deposition on the activated endothelium, a key pathogenic event in acute brain injury”,
10-12 Dicembre, Roma, Italia
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia
RAPPORTO ATTIVITA’
222
2014
IRFMN
Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia
Banca Intesa SanPaolo
Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Milano, Italia
Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri
Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia
Fondazione Cariplo, Milano, Italia
Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA)
Fondazione Mariani, Milano, Italia
Fondazione Monzino, Milano, Italia
Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Milano-Parigi, Francia
Indena S.p.A., Milano, Italia
Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia
Ministero della Salute, Roma, Italia
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia
Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia
Telethon, Milano, Italia
Centro Europea di Nanomedicina (CEN), Milano, Italia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Bazzoni G, Marengoni A, Tettamanti M, Franchi C, Pasina L, Djade CD, Fortino I, Bortolotti A, Merlino
L, Nobili A.
The Drug Prescription Network: a system-level view of drug co-prescription in community-dwelling
elderly people.
Rejuvenation Res. 2014 E-pub
Marino M, Stoilova T, Giorgi C, Bachi A, Cattaneo A, Auricchio A, Pinton P, Zito E
SEPN1, an endoplasmic reticulum-localized selenoprotein linked to skeletal muscle pathology,
counteracts hyper-oxidation by means of redox-regulating SERCA2 pump activity
Hum Mol Genet 2014 E-pub
Diomede L, Di Fede G, Romeo M, Bagnati R, Ghidoni R, Fiordaliso F, Salio M, Rossi A, Catania M,
Paterlini A, Benussi L, Bastone A, Stravalaci M, Gobbi M, Tagliavini F, Salmona M
Expression of A2V-mutated A in C. elegans results in oligomers formation and toxicity
Neurobiol Dis 2014 62: 521-532
Markoutsa E, Papadia K, Giannou A, Spella M, Cagnotto A, Salmona M, Stathopoulos G T, Antimisiaris
SG
Mono and dually decorated nanoliposomes for brain targeting, in vitro and in vivo studies
Pharm Res 2014 31: 1275-1289
Peviani M, Salvaneschi E, Bontempi L, Petese A, Manzo A, Rossi D, Salmona M, Collina S, Bigini P,
Curti D
Neuroprotective effects of the Sigma-1 receptor (S1R) agonist PRE-084, in a mouse model of motor
neuron disease not linked to SOD1 mutation
Neurobiol Dis 2014 62: 218-232
Tarragon E, Lopez D, Estrada C, Gonzalez-Cuello A, Ros C M, Lamberty Y, Pifferi F, Cella M, Canovi
M, Guiso G, Gobbi M, Fernandez Villaba E, Blin O, Bordet R, Richardson J C, Herrero M T
Memantine prevents reference and working memory impairment caused by sleep deprivation in both
young and aged Octodon degus
Neuropharmacology 2014 85: 206-214
RAPPORTO ATTIVITA’
223
2014
IRFMN
Cimini S, Rizzardini M, Biella G, Cantoni L
Hypoxia causes autophagic stress and derangement of metabolic adaptation in a cell model of
amyotrophic lateral sclerosis
J Neurochem 2014 129: 413-425
Rossi G, Bastone A, Piccoli E, Morbin M, Mazzoleni G, Fugnanesi V, Beeg M, Del Favero E, Cantu' L,
Motta S, Salsano F, Pareyson D, Erbetta A, Elia A, Silani V, Morelli C, Salmona M, Tagliavini F
Different mutations at V363 MAPT codon are associated with atypical clinical phenotypes and show
unusual structural and functional features
Neurobiol Aging 2014 35: 408-417
Bana L, Minniti S, Salvati E, Sesana S, Zambelli V, Cagnotto A, Orlando A, Cazzaniga E, Zwart R,
Scheper W, Masserini M, Re F
Liposomes bi-functionalized with phosphatidic acid and an ApoE-derived peptide affect A? aggregation
features and cross the blood-brain-barrier: Implications for therapy of Alzheimer disease
Nanomedicine 2014 10: 1583-1590
Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Del Favero E, Cantu' L, Ghibaudi E, Di Fonzo A, Corbelli
A, Fiordaliso F, Palladini G, Valentini V, Perfetti V, Salmona M, Merlini G
A Caenorhabditis elegans-based assay recognizes immunoglobulin light chains causing heart amyloidosis
Blood 2014 123: 3543-3552
Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes
J R, Imperiale D, Cesaro P, Buffa C, Aucan C, Lucca U, Peckeu L, Suardi S, Tranchant C, Zerr I,
Houillier C, Redaelli V, Vespignani H, Campanella A, Sellal F, Krasnianski A, Seilhean D, Heinemann
U, Sedel F, Canovi M, Gobbi M, Di Fede G, Laplanche J L, Pocchiari M, Salmona M, Forloni G, Brandel
J P, Tagliavini F
Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Lancet Neurol 2014 13: 150-158
Bigini P, Previdi S, Casarin E, Silvestri D, Violatto M, Facchin S, Sitia L, Rosato A, Zuccolotto G,
Realdon N, Fiordaliso F, Salmona M, Morpurgo M
In vivo fate of Avidin-Nucleic Acid Nanoassemblies as multifuctional diagnostic tools
ACS Nano 2014 8: 175-187
Ferrari Raffaele, Lupi M, Falcetta F, Bigini P, Paolella K, Fiordaliso F, Bisighini C, Salmona M,
D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D, Ubezio P
Integrated multiplatform method for in vitro quantitative assessment of cellular uptake for fluorescent
polymer nanoparticles
Nanotechnology 2014 25: 045102
Messa M, Colombo L, Del Favero E, Cantu' L, Stoilova T, Cagnotto A, Rossi A, Morbin M, Di Fede G,
Tagliavini F, Salmona M
The peculiar role of the A2V mutation in Amyloid- (A)1-42 molecular assembly
J Biol Chem 2014 289: 24143-24152
Piras S, Furfaro A L, Piccini A, Passalacqua M, Borghi R, Carminati E, Parodi A, Colombo L, Salmona
M, Pronzato M A, Marinari U M, Tabaton M, Nitti M
Monomeric A1-42 and RAGE: key players in neuronal differentiation
Neurobiol Aging 2014 35: 1301-1308
Merlo S, Sironi E, Colombo L, Cardona F, Martorana A M, Salmona M, La Ferla B, Airoldi C
Cis-glyco-fused benzopyran compounds as hit compounds for the development of therapeutic and
diagnostic tools against neurodegenerative diseases
Chempluschem 2014 79: 835-843
RAPPORTO ATTIVITA’
224
2014
IRFMN
Schaffler M, Sousa F, Wenk A, Sitia L, Hirn S, Schleh C, Haberl N, Violatto M B, Canovi M, Andreozzi
P, Salmona M, Bigini P, Kreyling W G, Krol S
Blood protein coating of gold nanoparticles as potential tool for organi targeting
Biomaterials 2014 35: 3455-3466
Garattini E, Bolis M, Garattini S K, Fratelli M, Centritto F, Paroni G, Giannì M, Zanetti A, Pagani A,
Fisher J N, Zambelli A, Terao M
Retinoids and breast cancer: from basic studies to the clinic and back again
Cancer Treat Rev 2014 40: 739-749
Sileno S, D'Oria V, Stucchi R, Alessio M, Petrini S, Bonetto V, Maechler P, Bertuzzi F, Grasso V,
Paolella K, Barbetti F, Massa O
A possible role of transglutaminase 2 in the nucleus of INS-1E and of cells of human pancreatic islets
J Proteomics 2014 96: 314-327
Canovi M, Lucchetti J, Stravalaci M, Valentino S, Bottazzi B, Salmona M, Bastone A, Gobbi M
A new surface plasmon resonance-based immunoassay for rapid, reproducible and sensitive
quantification of pentraxin-3 in human plasma
Sensors 2014 14: 10864-10875
Sironi E, Colombo L, Lompo A, Messa M, Bonanomi M, Regonesi M E, Salmona M, Airoldi C
Natural compounds against neurodegenerative diseases: molecular characterization of the interaction of
catechins from green tea with a?1-42, PrP106-126 and ataxin-3 oligomers
Chemistry 2014 20: 13793-13800
Rokka J, Snellman A, Zona C, La Ferla B, Nicotra F, Salmona M, Forloni G, Haaparanta-Solin M, Rinne
J O, Solin O
Synthesis and evaluation of a 18F-curcumin derivate for b-amyloid plaque imaging
Bioorg Med Chem 2014 22: 2753-2762
Lupi M, Colombo C, Frapolli R, Ferrari Raffaele, Sitia L, Dragoni L, Bello E, Licandro S A, Falcetta F,
Ubezio P, Bigini P, Salmona M, D'Incalci M, Morbidelli M, Moscatelli D
Biodistribution of PEGylated PCL-based nanoparticles in C57BL/6 mice bearing B16/F10 melanoma
Nanotechnology 2014 25: 335706
Sitia L, Paolella K, Romano M, Violatto M B, Ferrari Raffaele, Fumagalli S, Colombo L, Bello E, De
Simoni M G, D'Incalci M, Morbidelli M, Erba E, Salmona M, Moscatelli D, Bigini P
An integrated approach for the systematic evaluation of polymeric nanoparticles in healthy and diseased
organisms
J Nanopart Res 2014 16: 2481
Snellman A, Rokka J, Lopez-Picon F R, Eskola O, Salmona M, Forloni G, Scheinin M, Solin O, Rinne J
O, Haaparanta-Solin M
In vivo PET imaging of beta-amyloid deposition in mouse models of Alzheimer's disease with a high
specific activity PET imaging agent [18F]flutemetamol
Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014 4: 37
Botto L, Cunati D, Coco S, Sesana S, Bulbarelli A, Biasini E, Colombo L, Negro A, Chiesa R, Masserini
M, Palestini P
Role of lipid rafts and GM1 in the segregation and processing of prion protein
PLoS One 2014 9: e98344
Davoli E, Sclip A, Cecchi M, Cimini S, Carrà A, Salmona M, Borsello T
Determination of tissue levels of a neuroprotectant drug: The cell permeable JNK inhibitor peptide
J Pharmacol Toxicol Methods 2014 70: 55-61
RAPPORTO ATTIVITA’
225
2014
IRFMN
Fumagalli F, Russo I, Staszewsky L, Li Y, Letizia T, Masson S, Novelli D, Rocchetti M, Canovi M,
Veglianese P, Gobbi M, Latini R, Zaza A, Ristagno G
Ranolazine ameliorates postresuscitation electrical instability and myocardial dysfunction and improves
survival with good neurological recovery in a rat model of cardiac arrest
Heart Rhythm 2014 11: 1641-1647
Baderna D, Colombo A, Romeo M, Cambria F, Teoldi F, Lodi M, Diomede L, Benfenati E
Soil quality in the Lomellina area using in vitro models and ecotoxicological assays
Environ Res 2014 133: 220-231
Brindisi M, Butini S, Franceschini S, Brogi S, Trotta F, Ros S, Cagnotto A, Salmona M, Casagni A,
Andreassi M, Saponara S, Gorelli B, Weikop P, Mikkelsen J D, Scheel-Kruger J, Sandager-Nielsen K,
Novellino E, Campiani G, Gemma S
Targeting dopamine D3 and serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors for developing effective
antipsychotics: synthesis, biological characterization, and behavioral studies
J Med Chem 2014 57: 9578-9597
Genevini P, Papiani G, Ruggiano A, Cantoni L, Navone F, Borgese N
Amyotrophic lateral sclerosis-linked mutant VAPB inclusions do not interfere with protein degradation
pathways or intracellular transport in a cultured cell model
PLoS One 2014 9: e113416
Diomede L, Rognoni P, Lavatelli F, Romeo M, Di Fonzo A, Foray C, Fiordaliso F, Palladini G, Valentini
V, Perfetti V, Salmona M, Merlini G
Investigating heart-specific toxicity of amyloidogenic immunoglobulin light chains: A lesson from C.
elegans
Worm 2014 3: e965590
Ristagno G, Latini R, Vaahersalo J, Masson S, Kurola J, Varpula T, Lucchetti J, Fracasso C, Guiso G,
Montanelli M, Barlera S, Gobbi M, Tiainen M, Pettilä V, Skrifvars M B, FINNRESUSCI Investigators
Early activation of the kynurenine pathway predicts early death and long-term outcome in patients
resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest
J Am Heart Assoc 2014 3: e001094
Salerno L, Pittala' V, Modica M N, Siracusa M A, Intagliata S, Cagnotto A, Salmona M, Kurczab R,
Bojarski A J, Romeo G
Structure-activity relationships and molecular modeling studies of novel arylpiperazinylalkyl 2benzoxazolones and 2-benzothiazolones as 5-HT7 and 5-HT1A receptor ligands
Eur J Med Chem 2014 85: 716-726
Rocchetti Marcella, Sala L, Rizzetto R, Staszewsky L, Alemanni M, Zambelli V, Russo I, Barile L,
Cornaghi L, Altomare C, Ronchi C, Mostacciuolo G, Lucchetti J, Gobbi M, Latini R, Zaza A
Ranolazine prevents INaL enhancement and blunts myocardial remodelling in a model of pulmonary
hypertension
Cardiovasc Res 2014 104: 37-48
Sclip A, Tozzi A, Abaza A, Cardinetti D, Colombo L, Calabresi P, Salmona M, Welker E, Borsello T
c-Jun N-terminal kinase has a key role in Alzheimer disease synaptic dysfunction in vivo
Cell Death Dis 2014 5: e1019
Balducci C, Mancini S, Minniti S, La Vitola P, Zotti M, Sancini G, Mauri M, Cagnotto A, Colombo L,
Fiordaliso F, Grigoli E, Salmona M, Snellman A, Haaparanta-Solin M, Forloni G, Masserini M, Re F
Multifunctional Liposomes Reduce Brain ?-Amyloid Burden and Ameliorate Memory Impairment in
Alzheimer?s disease mouse models
J Neurosci 2014 34: 14022-14031
RAPPORTO ATTIVITA’
226
2014
IRFMN
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine
Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi
centrali e periferiche
Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di
Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste
attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro
familiari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati
considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie
oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della
proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei
determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto
importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie
terapeutiche. Per monitorare i cambiamenti conformazionali che precedono la formazione di
fibrille, abbiamo disegnato e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria
di alcune proteine amiloidogeniche umane, nella loro forma wild-type o mutata. Inoltre, stati
utilizzati peptidi sintetici con diverse proprietà chimico-fisiche ed effetti biologici per chiarire i
meccanismi biochimici e molecolari alla base della tossicità dei vari stati conformazionali delle
proteine.
In collaborazione con l’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano è stata identificata una
forma mutata di -amiloide (A2V) che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto
si lega alla -proteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia.
Questa proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per
quelle sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti
questa mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre preparato diversi peptidi
sintetici della forma mutata di -amiloide e abbiamo valutato il loro effetto sull’aggregazione.
Studi analoghi sono stati condotti utilizzando alcune proteine responsabili di amiloidosi
sistemiche. In particolare, in collaborazione con il Centro per la cura delle Amiloidosi
Sistemiche del S. Matteo di Pavia, sono stati condotti degli studi a livello molecolare per
chiarire i meccanismi responsabili della cardiotossicità causata dalle catene leggere delle
immunoglobuline.
Il nematode Caenorhabditis elegans per lo studio dei meccanismi
molecolari alla base dell’aggregazione delle proteine amiloidogeniche
La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è
essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali
meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso
rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le
funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il
vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo
fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente
alla patologia. La caratterizzazione del fenotipo del transgene può essere correlata con il
processo degenerativo, l’espressione e l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare.
Nel nostro laboratorio sono disponibili diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo
costitutivo o inducibile, vari frammenti della proteina -amiloide umana nei neuroni o nel
muscolo. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i
RAPPORTO ATTIVITA’
227
2014
IRFMN
peptidi mutati della -amiloide con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per poter valutare
per la prima volta gli effetti di tali mutazioni.
L’espressione dei peptidi di -amiloide nei vermi provoca la comparsa di un fenotipo specifico,
quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati fibrillari che si depositano sono simili a
quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da
Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di miopatia più comune. Questi modelli vengono
utilizzati per lo studio della relazione tra la sequenza della proteina, la cinetica di formazione
degli aggregati amiloidogenici e la tossicità. Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che
produce solo la forma oligomerica della proteina, disponiamo di un buon modello predittivo per
lo studio di potenziali farmaci che interagiscono in modo specifico con gli oligomeri. Lo studio
della proteina tau rappresenta un altro importante filone di ricerca del nostro laboratorio. In
particolare, negli ultimi anni abbiamo potuto valutare come alcune mutazioni a carico di tau
possano influenzare la patogenesi delle demenze frontotemporali, un gruppo eterogeneo di
malattie neurodegenerative che fa parte della più grande famiglia delle cosiddette tauopatie.
Stiamo attualmente sviluppando vermi transgenici che esprimono diverse isoforme di proteina
tau.
Abbiamo inoltre dimostrato che i meccanismi molecolari osservati in questi ceppi transgenici
esprimenti proteine responsabili delle amiloidosi centrali sono comuni a quelli che si verificano
quando c’è espressione e deposito di proteine che causano amiloidosi periferiche, come nel caso
delle catene leggere delle immunoglobuline e della 2-microglobulina. Questi modelli, su cui è
possibile applicare un approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare,
costituiscono la base per l’analisi in vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle
amiloidosi umane e lo sviluppo e la validazione di cure innovative.
L’uso delle nanoparticelle per la diagnosi e la terapia farmacologica
L’efficacia terapeutica di molecole con promettente attività farmacologica è limitato a volte da
problemi correlati alla loro scarsa biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di
attraversare le barriere biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di effetti collaterali significativi.
Per superare, almeno parzialmente, questo scoglio, l’uso di nanoparticelle (NP) in grado di
interagire selettivamente con strutture sub-cellulari specifiche rappresenta un approccio
innovativo. La comprensione del comportamento delle NP nei sistemi biologici a crescente
livello di complessità (fluidi biologici, cellule, animali sani e patologici) è il presupposto
iniziale. Nell’ambito di un progetto finanziato dall’Associazione Italiana per la Ricerca sul
Cancro (AIRC 5x1000) abbiamo generato una piattaforma integrata per valutare le potenzialità
di NP polimeriche. In collaborazione con il Dipartimento di Oncologia e con il Politecnico di
Milano abbiamo valutato la distribuzione sub-cellulare e tissutale di NP biocompatibili,
utilizzando modelli cellulari e animali di tumore al seno (triple negative breast cancer). I dati
ottenuti hanno contribuito a definire i parametri chimico-fisici più adeguati per lo sviluppo di
NP con un tropismo tessuto-specifico.
In collaborazione con la Dr.ssa M. Morpurgo dell’Università degli Studi di Padova è stata
sviluppata e caratterizzata una innovativa NP biocompatibile denominata Avidin-Nucleic Acid
Nanoassemblies (ANANAS). Essa è formata da due proteine espresse nell’uovo assemblate
attraverso uno scheletro formato da acidi nucleici. Il vantaggio di queste NP è quella di essere
completamente biocompatibile, degradabile e di essere dotata di residui chimici facilmente
accessibili per formare dei legami con le molecole di interesse terapeutico. Studi condotti in
fluidi biologici, in cellule e in vivo hanno confermato la capacità delle ANANAS di veicolare
molecole utili per la diagnosi e la terapia in molte aree di ricerca.
L’utilizzo delle NP a fini diagnostici è stato valutato mediante la tecnica denominata
“preclinical imaging” che consiste nell’integrazione dell’imaging non invasivo con
l’istopatologia e immunoistologia.
RAPPORTO ATTIVITA’
228
2014
IRFMN
La biodistribuzione di cellule staminali contenenti NP funzionalizzate con agenti di contrasto
fluorescenti o superparamagnetici è stata valutata mediante tecniche di risonanza magnetica per
immagini e tomografia molecolare a fluorescenza. Con queste tecniche è stata valutata la
distribuzione tissutale in topi transgenici utilizzati come modello di sclerosi laterale amiotrofica
(SLA), di cellule mesenchimali muscolari e amniotiche umane contenenti NP di Feridex o NP
polimeriche contenenti un fluoroforo.
Recentemente abbiamo sviluppato un nuovo tipo di analisi con NP “duali” che contengono
contemporaneamente una componente paramagnetica ed un fluoroforo. Questa tecnica, se
consolidata, potrebbe fornire una metodica di indagine facilmente traslabile alla pratica clinica.
Laboratorio di Biologia Molecolare
Struttura e funzione dei molibdo-enzimi
I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore
molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse
costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi.
Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei
geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato
che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1)
caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale.
Il substrato fisiologico e la
funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi
ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici
e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi
di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo
stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri
studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi
hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di
soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati
ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è
caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi
localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della
funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base
della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato
due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out
per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a
livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide
associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato
deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima
AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in
linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido
retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un
ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare
importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per
ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare
sul topo knock-out per AOX3l1.
I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia
mieloide e del carcinoma mammario
Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici
dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente
definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici,
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effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito
della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici
molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo
di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei
meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti.
Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie
di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi
composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano
l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare
all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti
farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni
razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di
diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico.
Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la
cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di
sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia
acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che
l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli
estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei
retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo
particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a
base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del
recettore HER2/Neu. Stiamo attualmente conducendo una serie di studi mirati a definire i
determinanti cellulari e molecolari alla base della sensibilità/resistenza ai retinoidi osservabile
nel carcinoma della mammella, utilizzando un approccio in grado di integrare le metodologie di
genomica “high-throughput” con la farmacologia molecolare dei retinoidi. A questo scopo,
stiamo definendo il profilo di risposta ai retinoidi di un pannello do oltre 40 linee cellulari di
carcinoma della mammella caratterizzate per la loro espressione genica di base, per le variazioni
di “copy number” genico (CNV) e per la presenza di polimorfismi genici. Nella stessa ottica,
abbiamo messo a punto una metodica in vitro per l’incubazione a breve termine con retinoidi di
preparazioni istologiche provenienti da campioni chirurgici di pazienti affette da carcinoma
mammario.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica
Malattie da misfolding proteico
Uno dei principali settori d’interesse del laboratorio riguarda le malattie causate da un alterato
ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o proteine. Il misfolding proteico determina la
perdita della funzione fisiologica della proteina (loss-of-function) e, spesso, l’acquisizione di
proprietà tossiche (gain-of-function). In particolare, se la catena polipeptidica non si ripiega
correttamente nella struttura proteica “nativa” (generalmente globulare), può esporre residui che
ne aumentano la propensione all’aggregazione, generando oligomeri tossici e le strutture
multimeriche fibrillari che costituiscono i depositi amiloidi caratteristici di queste malattie.
Tipici esempi di malattie da misfolding proteico, studiate nel laboratorio, sono: la malattia di
Alzheimer, caratterizzata dall’aggregazione di peptidi di 40-42 aminoacidi (Aβ1-40 e Aβ1-42,
presenti nelle placche amiloidi presenti nel cervello dei pazienti Alzheimer); le encefalopatie
spongiformi dovute al misfolding e all’aggregazione della proteina prionica (PrP) e le
amiloidosi periferiche che coinvolgono la transtiretina e la β2-microglobulina. Gli studi di
questi ultimi anni evidenziano un ruolo patogenetico del misfolding proteico e della
conseguente formazione di aggregati proteici tossici in un numero sempre crescente di malattie,
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suggerendo meccanismi molecolari comuni. Una migliore comprensione di questi meccanismi è
fondamentale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
In questo settore, l’attività del laboratorio è rivolta principalmente alla caratterizzazione
dell’aggregazione di diverse proteine amiloidogeniche, in diverse condizioni sperimentali, e alla
possibilità di intervenire farmacologicamente per impedire la formazione degli aggregati tossici.
Per questi studi si utilizzano differenti metodiche, in silico (con simulazioni computazionali), in
vitro (approcci chimico-fisici e biochimici), e in vivo, in particolare nel nematode C. elegans, in
collaborazione con la D.ssa Diomede (laboratorio di “Biochimica e Chimica delle Proteine”).
Una delle principali metodiche utilizzate nel nostro laboratorio è la Risonanza Plasmonica di
Superficie (RPS), una sofisticata tecnologia per l’analisi, in vitro, delle interazioni tra
macromolecole. In questi ultimi anni abbiamo sviluppato protocolli di RPS per studiare la
cinetica di polimerizzazione di fibrille amiloidi di PrP o Aβ, e per la cattura specifica delle
specie oligomeriche tossiche. Queste metodiche ci hanno permesso di studiare l’effetto di
mutazioni, di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti o di identificare potenziali
interattori dei diversi stati di aggregazione, confermando, ad esempio, l’interazione tra PrP e
oligomeri di Aβ1-42. La RPS è stata anche utilizzata per studiare l’interazione di nanoparticelle,
opportunamente funzionalizzate, con aggregati di Aβ. L’identificazione di nanoparticelle che
possano veicolare farmaci e/o mezzi di contrasto al sito di interesse (in questo caso gli aggregati
di Aβ) può offrire nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche.
In altri progetti, il laboratorio applica metodiche analitiche, tra cui la cromatografia liquida
abbinata alla spettrometria di massa, per la determinazione quantitativa dei farmaci nei
campioni biologici (ad esempio plasma o tessuto cerebrale). Ad esempio, collaboriamo al
progetto PHARMACOG (IMI), che vede coinvolti diversi laboratori a livello europeo e che si
propone di identificare e validare strumenti preclinici per una più affidabile identificazione di
molecole attive per la malattia di Alzheimer. In particolare, siamo responsabili delle analisi dei
livelli plasmatici di donepezil e memantina sia nell’uomo che in nuovi modelli animali, nei
quali sono stati valutati, in parallelo, gli effetti farmacologici. Abbiamo infine collaborato a
studi clinici, coordinati da ricercatori dell’Istituto Besta di Milano (dott. F. Tagliavini) e
dell’Ospedale SanMatteo di Pavia (prof. P. Merlini), che si propongono di valutare gli effetti del
trattamento con doxiciclina in pazienti con la malattia di Creuzfeldt-Jacob (malattia da prioni) o
con amiloidosi periferiche (dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio è
responsabile della misurazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, e quindi
della caratterizzazione del profilo farmacocinetico.
Nanotecnologie
L’applicazione delle nanotecnologie in campo biomedico rappresenta sicuramente un settore di
grande interesse e in notevole espansione. Le possibilità offerte dalle nanoparticelle di
immagazzinare e proteggere un farmaco o un mezzo di contrasto, di veicolarlo al sito bersaglio
(grazie ad opportune funzionalizzazioni della loro superficie) e di rilasciarlo in modo
controllato, permettono nuove opportunità terapeutiche e diagnostiche. Il laboratorio partecipa,
contribuendo con diverse competenze, a progetti di ricerca che riguardano la progettazione e la
caratterizzazione di nuove nanoparticelle per uso biomedico. L’utilizzo della tecnologia RPS ci
permette di poter verificare l’effettiva interazione della nanoparticella con il suo presunto
recettore biologico, identificando con un veloce test in vitro le nanoparticelle più promettenti.
Abbiamo inoltre sviluppato nuovi approcci di RPS per studiare la formazione della cosiddetta
“corona”, cioè dello strato proteico che si forma sulla superficie delle nanoparticelle quando
entrano in contatto con fluidi biologici (ad esempio il sangue) e che ne possono alterarne
completamente le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. E’ noto che la formazione
della “corona” proteica dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche delle nano particelle e,
anche in questo caso, la possibilità di controllare questo aspetto con un veloce test in vitro può
essere di grande utilità. Infine, le nostre competenze analitiche sono applicate allo studio delle
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cinetiche di rilascio dei farmaci dalle nanoparticelle e/o all’analisi del profilo farmacocinetico
dei farmaci, veicolati dalle nanoparticelle, dopo trattamento in vivo.
Interazioni Molecolari
La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia
specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di
contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri
laboratori.
Uno di questi, particolarmente significativo, condotto con il Laboratorio di “Infiammazione e
malattie del sistema nervoso” (D.ssa M.G. De Simoni) e con il Dipartimento di Chimica
Organica e Industriale dell’Università di Milano (Prof. A. Bernardi), riguarda il ruolo di della
proteina Mannose Binding Lectin (MBL) nei danni indotti da ischemia cerebrale e la possibilità
di avere significativi effetti anti-ischemici con inibitori di MBL. Gli studi attualmente in corso
prevedono la sintesi di nuovi ligandi, la valutazione della loro interazione con MBL in vitro,
tramite i nostri studi con RPS, e la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con
esperimenti in vivo.
Il nostro laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione sia con il Negri
Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris) che con l’Istituto Clinico Humanitas,
che riguardano la caratterizzazione di interazioni proteiche importanti nei fenomeni di risposta
immunitaria e attivazione del complemento.
Sviluppo e applicazione di metodi analitici innovativi
Nell’ambito di un progetto multicentrico dal titolo “SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la
Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi, basato sulla Risonanza Plasmonica di
Superficie”, nel 2014 abbiamo sviluppato e validato una metodica innovativa, basata appunto
sulla RPS, per la determinazione dei livelli plasmatici di pentraxin-3, una proteina prodotta
velocemente in seguito ad infiammazione e quindi utile a scopi diagnostici e prognostici.
Nell’ambito di un progetto condotto con il Laboratorio di “Farmacologia Clinica
Cardiovascolare” dell’Istituto (Dott. Ristagno/Latini) e con il “Department of Anesthesiology
and Intensive Care Medicine” dell’Università di Helsinky, abbiamo sviluppato, validato ed
utilizzato le metodiche in HPLC-MS per misurare i livelli plasmatici dei diversi metaboliti
della cosiddetta “via delle chinurenine”. L’analisi del plasma di 245 pazienti con arresto
cardiaco ha permesso di evidenziare che l’attivazione precoce di questa via metabolica correla
con la severità dello shock post-arresto, ed ha un valore predittivo per quanto riguarda la
mortalità precoce e le conseguenze a lungo termine.
Infine, nel 2014 è iniziato un progetto con il Dipartimento delle Politiche Antidroga della
Presidenza del Consiglio dei Ministri che si propone di investigare il profilo farmacocinetico e
farmacologico, la penetrazione del sistema nervoso centrale e la potenzialità d’abuso di Nuove
Sostanze Psicoattive, nuove droghe sintetiche immesse sul mercato principalmente via Internet,
potenzialmente dannose per la salute.
Nell’ambito di questo progetto, condotto in
collaborazione con il laboratorio di “Psicofarmacologia Sperimentale” (Dott. Cervo), ci
occupiamo dello sviluppo e validazione dei metodi analitici in HPLC-MS, e del loro utilizzo per
la caratterizzazione di tali sostanze per quanto riguarda profilo farmacocinetico nel sangue e
passaggio della barriera emato-encefalica.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale
Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di
pazienti
Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo.
Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in
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quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e
a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per
eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e
quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La
sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i
motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In
generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli
respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun
test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata
attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una
serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi
una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie
popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie
neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido
cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i
cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle
malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi
delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il
prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga
scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare
e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e
con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano,
abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta
nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC),
sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da
analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la
SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i
motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC.
Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme
delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e
pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che
riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride
intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1
(ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4),
cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA,
protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un
modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che
nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far
upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare
che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la
malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in
profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che
causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati
biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi
controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici,
sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello
utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in
programma uno studio di validazione di questi biomarcatori.
Alterazioni nella secrezione proteica e rilascio di esosomi da astrociti
derivanti da un modello murino di SLA: Implicazioni per la diffusione da
cellula a cellula della patologia e la morte del motoneurone
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I meccanismi che portano alla vulnerabilità selettiva dei motoneuroni nella SLA non sono
ancora noti. L'interazione tra motoneuroni e astrociti sembra essere cruciale per l’insorgenza
della malattia. Gli astrociti, le cellule gliali più abbondanti del sistema nervoso centrale, sono
responsabili di importanti funzioni protettive per i motoneuroni, come il rilascio di fattori
trofici. Tuttavia, gli astrociti possono anche adottare un stato di attivazione che sembra
contribuire al processo patogenetico della SLA. Abbiamo confrontato il proteoma di astrociti di
topi che sovraesprimono G93A SOD1, il miglior modello murino di SLA, con quello di topi che
sovraesprimono wild-type WT SOD1. L'obiettivo era quello di individuare le cascate molecolari
alterate a seguito dell'espressione della proteina mutata. Abbiamo dimostrato che la
sovraespressione di G93A SOD1 in colture primarie di astrociti è associata a diminuzione dei
livelli di proteine coinvolte nelle vie di secrezione proteica. Questo è collegato ad una riduzione
generale delle proteine secrete totali, ma anche ad un aumento specifico in un certo numero di
proteine nei media cellulari, come SOD1 mutata e valosing-containing protein ( VCP ) / p97.
Poiché c'è anche un aumento del rilascio di esosomi si può dedurre che gli astrociti che
esprimono SOD1 mutata attivino vie di secrezione proteica non convenzionali, probabilmente
come meccanismo di protezione. Questo può contribuire a limitare la formazione di aggregati
intracellulari e contrastare la tossicità di SOD1 mutata. Abbiamo anche visto che gli esosomi
astrocitari riescono a trasferire in modo efficiente SOD1 mutata all’interno dei neuroni spinali e
inducono morte selettiva del motoneurone. Possiamo concludere che l'espressione di SOD1
mutata ha un impatto sostanziale sulle vie di secrezione proteica degli astrociti, contribuendo
così alla diffusione da cellula a cellula della patologia e alla morte del motoneurone.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici
Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni
intercellulari
Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano
l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei
tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una
comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante
metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state
descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a
dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero
assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine
molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del
network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto
densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi
organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare
l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula.
Laboratorio di Trasduzione del Segnale
Caratterizzazione della funzione di SEPN1, una proteina redox coinvolta in
alcune forme di miopatie congenite
Molti studi hanno evidenziato che un’alterazione dell’equilibrio ossido-riduttivo (redox) incide
sul processo di ripiegamento proteico e che tale alterazione nel reticolo endoplasmatico (ER) si
ripercuote sull’omeostasi del calcio che governa la fisiologia muscolare. Tuttavia, le difficoltà
nella manipolazioni in vivo dello stato redox hanno impedito fino ad ora lo studio dei pathway
molecolari che collegano l’omeostasi redox della cellula con la fisiologia muscolare.
Recentemente abbiamo caratterizzato gli enzimi che sovraintendono all’omeostasi redox
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nell’ER. I nostri dati preliminari indicano che SEPN1, una proteina la cui funzione è ignota e
che se mutata causa delle miopatie congenite, gioca un ruolo importante nel mantenimento
dell’equilibrio redox. Intendiamo quindi manipolare geneticamente SEPN1 per individuare le
proteine sensibili alle variazioni redox e connesse con la fisiologia muscolare e sfruttare le
conoscenze acquisite per curare le miopatie connesse a SEPN1.
Questo progetto mira ad individuare i pathway sensibili alle variazioni dell’ambiente redox e
che sono connessi con la fisiologia muscolare attraverso delle manipolazioni genetiche di
SEPN1. L’obiettivo finale è di riuscire a manipolare farmacologicamente il meccanismo
d’azione di SEPN1 in modo da curare le miopatie congenite di cui SEPN1 è responsabile e le
patologie muscolari dovute ad un’alterazioni dell’ambiente redox.
La funzione di SEPN1 è ignota. Tuttavia, lo studio della sequenza proteica di SEPN1 ha
identificato un dominio omologo al sito attivo delle Tioredoxine Reduttasi. Quest’ultime sono
enzimi il cui meccanismo catalitico è noto e con una chiara attività redox. Intendiamo sfruttare
l’omologia tra SEPN1 e le Tioredoxine Reduttasi per creare dei mutanti genetici di SEPN1 che
permettano l’individuazione delle proteine interattrici sensibili all’ambiente redox attraverso
tecniche quantitative di spettrometria di massa. L’uso di specifici sensori ci permetterà di
valutare come gli interattori di SEPN1 sensibili all’ambiente redox influiscano sull’omeostasi
del calcio e sulla fitness muscolare e le conoscenze funzionali acquisite saranno utili ad
individuare in un "high throughput screening" delle piccole molecole che modulino la funzione
di SEPN1. Infine valuteremo l’impiego di acido ascorbico per bloccare la progressione delle
miopatie connesse a SEPN1 in modelli murini ad hoc.
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DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Silvio GARATTINI, M.D.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE
Capo Laboratorio
Silvio GARATTINI, M.D.
Unità di Epidemiologia dei Tumori
Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione
Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica
Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
Unità di Epidemiologia Analitica
Capo Unità
Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI
Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE
Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA
Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
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CURRICULA VITAE
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985.
Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento
di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di
Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore
presso il Laboratorio di Epidemiologia.
Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro
e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti
temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e
altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di
modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi
epidemiologici.
Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988)
Pubblicazioni selezionate

Bonifazi M, Franchi M, Rossi M, Moja L, Zambelli A, Zambon A, Corrao G, La Vecchia C, Zocchetti C, Negri
E.Trastuzumab-related cardiotoxicity in early breast cancer: a cohort study. Oncologist. 2013;18(7):795-801.

Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao
G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9.

Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med
2005; 40: 725-728

Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer
and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652

Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus
infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8

Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality
Lancet 2001; 357: 1853-1854
Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in
Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979).
Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive
Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo
dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche
del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo
del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”.
Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di
campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè,
dieta, attività fisica.
Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum
(CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988.
Pubblicazioni selezionate




Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, Dal Maso L, Zucchetto A, Serraino D, Levi F, Montella M, Franceschi S, Zambon A,
La Vecchia C. Dietary folates and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol 2012; 23: 2737-2742
Tavani A, Rosato V, Di Palma F, Bosetti C, Talamini R, Dal Maso L, Zucchetto A, Levi F, Montella M, Negri E,
Franceschi S, La Vecchia C. History of cholelithiasis and cancer risk in a network of case-control studies. Ann
Oncol 2012; 23: 2173–2178
Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue
M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La
Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head
and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736
Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of coffee
consumption and pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 311–318
RAPPORTO ATTIVITA’
238
2014
IRFMN



Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory
tracts: meta-analyses of observational studies. Ann Oncol 2011; 22: 536-544
Malerba S, Turati F, Galeone C, Pelucchi C, Verga F, La Vecchia C, Tavani A. A meta-analysis of prospective studies of
coffee consumption and mortality for all causes, cancers and cardiovascular disease. Eur J Epidemiol 2013; 28 : 527-539
De Maria R, Campolo J, Frontali M, Taroni F, Federico A, Inzitari D, Tavani A, Romano S, Puca E, Orzi F, Francia A,
Mariotti C, Tomasello C, Dotti M T, Stromillo M L, Pantoni L, Pescini F, Valenti R, Pelucchi C, Parodi O Effects of
sapropterin on endothelium-dependent vasodilation in patients with CADASIL: a randomized controlled trial. Stroke
2014; 45: 2959-2966
Eugenio Santoro - si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso
l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di
Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e
Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al
Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal
2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata
prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali
quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e
per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social
media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico
e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre
220 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di
cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social
media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete” e “Internet in
medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione
dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo
“Clinical Trials Data Management” del volume “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.), della voce “Internet e medicina” per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET
2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione” curato
dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di
diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane
rubriche sull’uso di Internet ed è docente in corsi ECM e master universitari di I e II livello.
Pubblicazioni selezionate

Santoro E. “Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione,
l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011

Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”,. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011

Santoro E., Tinazzi A.”Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook” (Wiley 2009, Edited by Gad
S.C.).

Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical
trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375

Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data
management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250

Santoro E. Internet and information on breast cancer: an overview. Breast 2003; 12: 424-431

Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin
Trials 1999; 20: 194-201

Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in
the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in
randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è
specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano (1999), and un PhD presso la School for Nutrition, Toxicology and Metabolism (NUTRIM),
Maastricht University, Maastricht, Paesi Bassi.
Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono:
Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul
Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”,
Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC,
Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School
of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia,
RAPPORTO ATTIVITA’
239
2014
IRFMN
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di
Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997).
Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi
dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, storia di diabete, uso di aspirina ed esposizioni
occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati;
meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a
varie esposizioni.
E’ autore/coautore di oltre 259 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 4.3. H-index: 44 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate

Bosetti C, Rosato V, Li D, Silverman D, Petersen GM, Bracci PM, Neale RE, Muscat J, Anderson K, Gallinger S, Olson
SH, Miller AB, Bas Bueno-de-Mesquita H, Scelo G, Janout V, Holcatova I, Lagiou P, Serraino D, Lucenteforte E,
Fabianova E, Ghadirian P, Baghurst PA, Zatonski W, Foretova L, Fontham E, Bamlet WR, Holly EA, Negri E, Hassan
M, Prizment A, Cotterchio M, Cleary S, Kurtz RC, Maisonneuve P, Trichopoulos D, Polesel J, Duell EJ, Boffetta P, La
Vecchia C. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic
Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):2065-72.

Bosetti C, Rosato V, Buniato D, Zambon A, La Vecchia C, Corrao G. Cancer risk for patients using thiazolidinediones
for type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist. 2013;18(2):148-56.

Bosetti C, Rosato V, Gallus S, Cuzick J, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: a quantitative review to 2011. Ann
Oncol. 2012 Jun;23(6):1403-15.

Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9.

Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007.
Eur J Cancer. 2010;46:384-94.

Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C. Tobacco Smoking, Smoking
Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987);
ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano
(1995). Dottorato di Ricerca in Scienze Naturalistiche ed Ambientali presso l’Università degli Studi di
Milano (2012).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia,
(sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1991-2005); 1991-1993: Ricercatore a
contratto presso il Dipartimento di Medicina del Lavoro dell’Università di Milano. Biometrista junior
presso la Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007 al 2009, membro del comitato etico dell’Azienda
Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna
Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli
andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni.
E’ autore/coautore di oltre 140 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in
PubMed/MEDLINE.
H-index: 35 (Web of Science).
Pubblicazioni selezionate





Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Rodriguez T, Levi F, Negri E, La Vecchia C Hodgkin lymphoma mortality in the
Americas, 1997-2008: Achievements and persistent inadequacies Int J Cancer 2013.
Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach J - F, La Vecchia C Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology 2012; 23: 402-414.
Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and
Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74.
Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five
major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551
Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on
self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33.
Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano
(1999).
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di
Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca
RAPPORTO ATTIVITA’
240
2014
IRFMN
ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997);
Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002).
Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e
in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle
malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in
particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali.
Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial
Board delle riviste: The Open Obesity Journal (Deputy Section Editor tra il 2010 e il 2012), The Open
Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal
of Dermatology (dal 2010), World Journal of Clinical Urology (dal 2011), ISRN Public Health (dal
2013).
Il Dott Gallus è revisore di molteplici riviste, tra le quali BMJ, JAMA, JNCI e Tobacco Control.
Nel 2012 ha ricevuto dallo European Research Advisory Board (ERAB) il premio Publications Award.
E’ autore/coautore di oltre 210 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali citate in
PubMed/MEDLINE dal 1998 ad oggi. H-index 31 (Web of Knowledge).
Pubblicazioni selezionate

Gallus S, Lugo A, Fernandez E, Gilmore AB, Leon ME, Clancy L, La Vecchia C. Support for a tobacco endgame
strategy in 18 European countries. Prev Med. 2014;67:255-8.

Gallus S, Lugo A, La Vecchia C, Boffetta P, Chaloupka FJ, Colombo P, Currie L, Fernandez E, Fischbacher C, Gilmore
A, Godfrey F, Joossens L, Leon ME, Levy DT, Nguyen L, Rosenqvist G, Ross H, Townsend J, Clancy L. Pricing
Policies And Control of Tobacco in Europe (PPACTE) project: cross-national comparison of smoking prevalence in 18
European countries. Eur J Cancer Prev. 2014;23:177-85.

Joossens L, Lugo A, La Vecchia C, Gilmore AB, Clancy L, Gallus S. Illicit cigarettes and hand-rolled tobacco in 18
European countries: a cross-sectional survey. Tob Control. 2014 May;23(e1):e17-23.

Gallus S, Muttarak R, Martínez-Sánchez JM, Zuccaro P, Colombo P, La Vecchia C. Smoking prevalence and smoking
attributable mortality in Italy, 2010. Prev Med. 2011;52:434-8.

Gallus S, Tramacere I, Boffetta P, Fernandez E, Rossi S, Zuccaro P, Colombo P, La Vecchia C. Temporal changes of
under-reporting of cigarette consumption in population-based studies. Tob Control. 2011 Jan;20(1):34-9.

Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus
count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J
Epidemiol. 2007;166:472-8.

Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E,
Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi
S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically
normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet.
2005;366:991-8.
Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca
nel 2003.
Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia,
IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento
di Epidemiologia (1999-2010). Altre esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria
dell’Università degli Studi di Milano (dal 2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e
Medicina del Lavoro dell’Università degli Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention
Research Institute, Lione, Francia (2010-2011); con la European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (2009-2010).
Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre
patologie croniche. Metanalisi e pooled-analisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi
dell’impatto clinico e socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica.
Autore/coautore di circa 160 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 30 (SCOPUS);
42 (Google Scholar).
Pubblicazioni selezionate

Pelucchi C, Galeone C, Bach JF, La Vecchia C, Chatenoud L. Pet exposure and risk of atopic dermatitis at the pediatric
age: A meta-analysis of birth cohort studies. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:616-622

Pelucchi C, Chatenoud L, Turati F, Galeone C, Moja L, Bach JF, La Vecchia C. Probiotics supplementation during
pregnancy or infancy for the prevention of atopic dermatitis: a meta-analysis. Epidemiology. 2012;23:402-14.

Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C.
Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872.
RAPPORTO ATTIVITA’
241
2014
IRFMN



Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician
knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446.
Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort
of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586.
Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute
myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra
cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente,
della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, etc.) e di altre malattie croniche, attraverso
un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva vi sono
l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori,
malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del mondo;
l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco in Italia e in Europa, e dei corrispondenti
effetti sull’incidenza e sulla mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie tabacco-relate;
l’analisi degli andamenti nella prevalenza di obesità in Italia. Per ciò che riguarda
l’epidemiologia analitica, il Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo
caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e
quantificare le relazioni con gli aspetti genetici/familiari, stili di vita selezionati (dieta, fumo,
alcool, caffè, etc.), malattie pregresse (diabete, ipertensione, obesità, ecc.), utilizzo di farmaci
selezionati e di ormoni esogeni ed esposizione ambientale a varie sostanze. In particolare, si
occupa dell’analisi dei correlati dietetici dei tumori e malattie cardiovascolari; della
quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di alcool e caffè e delle
relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi del rischio di vari tumori associato
all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della valutazione
dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro. Il
Dipartimento si occupa inoltre della conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi di studi
pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici sui tumori del cavo orale e faringe,
del pancreas, della tiroide, dell’ovaio, della mammella, del collo dell’utero e della vescica;
analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, fibre di vetro,
erbicidi e altri cancerogeni noti o potenziali; valutazione e monitoraggio dell’infezione da HPV
e delle patologie correlate in donne a elevato rischio per il carcinoma della cervice uterina;
dell’analisi dei postulati dell’ipotesi igienista che attribuisce un ruolo protettivo all’esposizione
ad agenti microbici (sia essa diretta o indiretta), nello sviluppo dell’atopia nella prima infanzia.
Inoltre il Dipartimento collabora con vari gruppi italiani ed europei in studi di epidemiologia
descrittiva, osservazionale, e clinica in pediatria ed oncologia. Infine, un’altra attività del
Dipartimento riguarda lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio della qualità delle
informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti legati all’informatica
medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e delle applicazioni web 2.0.
PRINCIPALI RISULTATI
Attraverso una revisione sistematica della letteratura e meta-analisi di studi epidemiologici
sull’associazione tra consumo di alcol e rischio di sviluppare cancro, abbiamo fornito delle
solide e aggiornate evidenze scientifiche che mostrano che il consumo di alcol porta ad
aumentato rischio di sviluppare il tumore del cavo orale, dell’esofago, del colon-retto, del
fegato, della laringe e della mammella femminile. Inoltre, è emersa un’evidenza sempre
crescente di un aumento del rischio di tumore del pancreas, della prostata e della pelle
(melanoma maligno) nei bevitori di alcol.
RAPPORTO ATTIVITA’
242
2014
IRFMN
Una revisione sistematica e meta-analisi ha evidenziato che il consumo di alcol non è legato al
rischio di sviluppare leucemia, sebbene sia emerso un rischio significativamente maggiore negli
studi asiatici e minore in quelli americani.
Una revisione sistematica e meta-analisi di studi di coorte di lavoratori esposti agli idrocarburi
policiclici aromatici ha evidenziato un eccesso di rischio dei tumori del tratto respiratorio
(principalmente polmone) e della vescica nei lavoratori impiegati in fonderie di ferro e acciaio.
Dalla meta-analisi è emerso inoltre che i lavoratori impiegati nella produzione di alluminio
avevano un rischio aumentato, sebbene non significativo, di sviluppare il tumore della vescica.
Da una revisione sistematica della letteratura scientifica e meta-analisi è emerso che il consumo
di alcol è associato in modo positivo al rischio di sviluppare melanoma maligno della pelle,
anche se tenendo in considerazione l’esposizione ai raggi solari l’effetto del consumo di alcol
non è più statisticamente significativo.
Una revisione sistematica della letteratura scientifica e meta-analisi ha evidenziato che il
consumo di alcol non è legato al rischio di sviluppare mieloma multiplo, sebbene sembri
emergere una modesta protezione per consumi moderati.
L’ampio studio collaborativo internazionale PanC4 (Pancreatic Cancer Case-control
Consortium), con più di 8.000 casi di tumore del pancreas, conferma l’eccesso di rischio di
tumore del pancreas tra i diabetici e mostra che un 30% di rischio persiste anche oltre 20 anni
dopo la diagnosi di diabete. Inoltre, gli antidiabetici orali potrebbero diminuire il rischio di
tumore del pancreas mentre l’uso di insulina mostra un’inconsistente relazione rischio-durata.
Una revisione sistematica e meta-analisi della letteratura hanno indicato un modesto effetto
favorevole dell’aspirina sul tumore della prostata. L’inferenza sulla causalità dell’effetto e le
implicazioni sulla salute pubblica sono, però, lungi dall’essere conclusivi data l’eterogeneità dei
risultati e la mancanza di associazione con la dose e durata dell’uso di aspirina.
Uno studio caso-controllo italiano ha mostrato che un’apprezzabile proporzione di tumori del
pancreas potrebbe essere evitata eliminando qualche semplice fattore modificabile, come il
fumo, l’abbondante consumo di alcol e il diabete.
Un’analisi di pattern alimentari ha mostrato che una dieta caratterizzata da un elevato consumo
di prodotti di origine animale, inclusi diversi tipi di carne e altri prodotti, nonché di cereali
(raffinati) e zuccheri, è positivamente associata con il rischio di tumore della prostata.
Uno studio caso-controllo italiano sul tumore della mammella, includente informazioni sui
recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), ha mostrato delle associazioni con alcuni
fattori mestruali e riproduttivi più forti nei tumori mammari ER+(PR+) che in quelli ER–(PR–),
pur in assenza di una significativa eterogeneità.
Bassi livelli di reddito e d’istruzione sono associati a un aumento di oltre il doppio del rischio di
tumori della testa e del collo; tale associazione non è interamente spiegata dalle differenze nella
distribuzioni dei fattori di rischio comportamentali per questi tumori.
Il rischio di tumore della vescica è di 3 volte superiore negli ex fumatori e di più di 6 volte
superiore nei fumatori attuali. Il rischio di tumore della vescica aumenta con la crescente
RAPPORTO ATTIVITA’
243
2014
IRFMN
intensità (OR = 8,75 per ≥25 sigarette /die) e la durata del fumo (OR = 5.46 per ≥50 anni).
L’eliminazione del fumo di tabacco potrebbe prevenire circa il 65% dei tumori della vescica.
Il nostro studio ha fornito una forte evidenza di un ruolo benefico della dieta mediterranea sui
tumori del cavo orale e della faringe.
La mortalità per cancro dell’esofago negli uomini è costantemente diminuita in diversi paesi
dell’Europa meridionale e occidentale, mentre è aumentata fino alla metà degli anni 1990 e ha
iniziato a stabilizzarsi solo nel corso degli ultimi anni nei paesi dell’Europa centrale.
Il consumo di alcol si è notevolmente ridotto in Francia, Italia, Spagna e altri paesi dell’Europa
meridionale negli ultimi decenni.
In un lavoro basato sui dati di due studi caso-controllo sul tumore dello stomaco condotti in
Italia, abbiamo considerato tre diversi punteggi di aderenza alla dieta mediterranea. I risultati
ottenuti hanno fatto emergere un ruolo benefico dell’aderenza a questo tipo di dieta sul tumore
gastrico.
In uno studio caso-controllo, i pattern alimentari caratterizzati da elevati consumi di prodotti di
origine animale sono risultati associati a un aumento di rischio di sviluppare il tumore
dell’endometrio, con un rischio maggiore nelle donne obese.
Un’analisi dei pattern alimentari indica che una dieta ricca di prodotti di origine animale, di
amidi e di grassi aumenta il rischio di carcinoma del nasofaringe.
Una revisione sistematica e meta-analisi di studi epidemiologici ha evidenziato che i pazienti
affetti da sarcoidosi hanno un eccesso di rischio per alcuni tipi di cancro.
I dati di uno studio caso-controllo Italiano, con 760 casi e 682 controlli, hanno supportato un
ruolo protettivo della dieta mediterranea contro l’infarto miocardico acuto non fatale.
I dati del nostro studio sul tumore gastrico e i risultati di una meta-analisi che abbiamo condotto
su 23 studi caso-controllo e 4 coorti hanno mostrato una riduzione del rischio di tumore gastrico
in chi consuma abbondanti quantità di vegetali agliacei.
Il nostro studio supporta un’associazione positiva tra carico glicemico e rischio di cataratta,
indipendentemente dal diabete, e un’assenza di associazione con l’indice glicemico.
Una meta-analisi di 16 studi ha suggerito un ruolo protettivo del consumo di vegetali agliacei
(aglio in particolare) sul rischio di tumore del colonretto. Un’associazione inversa significativa è
emersa anche per i polipi adenomatosi.
Una revisione sistematica e meta-analisi di studi di coorte ha indicato un aumento di rischio di
tumore del fegato in chi consumava 3 o più bicchieri di alcol al giorno. I bevitori moderati
(meno di 3 bicchieri) non presentavano un aumento significativo del rischio.
Una meta-analisi di 17 studi e oltre 8500 casi non ha trovato alcun aumento di rischio di tumore
della vescica in chi usa/ha usato coloranti per capelli.
RAPPORTO ATTIVITA’
244
2014
IRFMN
In una breve revisione della letteratura, abbiamo affrontato il tema della presenza di “cluster”,
all’interno di nuclei familiari, di tumori allo stesso sito ma anche a siti differenti. Alcuni esempi
sono i cluster mammella-stomaco-ovaio, prostata-tratto urinario, e tumori legati al fumo. Queste
aggregazioni di tumori possono essere dovute alla condivisione, all’interno della famiglia, di
abitudini dannose e/o all’esistenza di diverse sindromi genetiche ereditarie.
La dieta mediterranea sembra essere protettiva nei confronti del tumore epatocellulare. I
soggetti con infezione cronica da virus dell’epatite B e/o C possono trarre benefici in termini di
rischio di tumore epatocellulare seguendo la dieta mediterranea.
Una revisione sistematica e meta-analisi di studi epidemiologici ha indicato che l’acrilamide
nella dieta non è associato al rischio della maggior parte dei tumori comuni. Non si può tuttavia
escludere una modesta associazione con il tumore del rene.
Una sintesi delle evidenze epidemiologiche ha portato alla conclusione che un elevato consumo
di vegetali del genere Allium riduce il rischio di tumore dello stomaco.
Fumare ed essere in sovrappeso prima di una diagnosi di cancro al pancreas può avere un ruolo
nella prognosi della malattia, oltre che nella sua eziologia.
Un ampio pool di studi caso-controllo all’interno del Consorzio INHANCE (International Head
and Neck Cancer Epidemiology) ha supportato un effetto protettivo del consumo di folati sul
rischio di tumori del cavo orale e della faringe.
Utilizzando i dati di un’indagine rappresentativa condotta in Italia nel 2013, abbiamo trovato
che più di 45 milioni di italiani avevano sentito parlare di sigaretta elettronica, 3,5 milioni
l’avevano provata, e più di 600.000 italiani la usavano regolarmente. Il 90% degli utilizzatori di
sigarette elettroniche non ha smesso di fumare le sigarette tradizionali. Quasi 900.000 italiani
che non avevano mai fumato sigarette, in particolare giovani, hanno provato almeno una volta le
sigarette elettroniche.
Nonostante l’elevata percentuale di fumatori che fumano in macchina (65,5%), la maggior parte
della popolazione italiana (circa l’80%) sostiene l’adozione di un divieto di fumo all’interno
delle automobili. Le leggi antifumo dovrebbero quindi essere estese negli abitacoli dei veicoli
privati, in particolare in presenza di bambini.
In un’indagine condotta nel 2013, abbiamo osservato che l’11% degli adulti italiani usa
regolarmente l’aspirina per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Tuttavia, più della metà
dei soggetti ad alto rischio cardiovascolare non la utilizza per la prevenzione primaria o
secondaria.
Nel 2010, nell’ambito del progetto PPACTE, abbiamo condotto un sondaggio rappresentativo
faccia a faccia sul fumo in 18 Paesi europei (Albania, Austria, Bulgaria, Repubblica Ceca,
Croazia, Inghilterra, Finlandia, Francia, Grecia, Ungheria, Irlanda, Italia, Lettonia, Polonia,
Portogallo, Romania, Spagna e Svezia), su un totale di 18.056 adulti. Complessivamente, il
27,2% dei partecipanti erano fumatori correnti (il 30,6% degli uomini e il 24,1% delle donne).
La prevalenza di fumatori era più alta in Bulgaria (40,9%) e in Grecia (38,9%) e più bassa in
Italia (22,0%) e in Svezia (16,3%).
RAPPORTO ATTIVITA’
245
2014
IRFMN
Utilizzando i dati PPACTE, abbiamo trovato che in Europa il 10,4% dei fumatori (il 12,9%
degli uomini e il 7,5% delle donne) utilizzano, come tipo di sigarette più frequentemente
fumato, le sigarette rollate a mano. La percentuale di fumatori di sigarette rollate a mano è
sostanziale in alcuni Paesi europei, tra cui l’Inghilterra (27,3%), la Francia (16,5%) e la
Finlandia (13,6%).
L’indagine PPACTE ha fornito informazioni sulla dimensione del commercio illecito di tabacco
in Europa, utilizzando una misura globale basata sulla ispezione visiva dell’ultimo pacchetto di
sigarette acquistato. L’evasione fiscale è del 6,5% in Europa.
Usando i dati PPACTE, abbiamo osservato come in Europa, più le politiche di controllo del
tabagismo sono adottate a livello nazionale, più cresce la proporzione di case con divieto di
fumo volontario.
Questo risultato è coerente con i risultati di uno studio ecologico precedente che utilizzava i dati
di una speciale indagine Eurobarometer condotta nel 2009, e che dimostrava come la legge
antifumo nei luoghi di lavoro e nei luoghi pubblici non era correlata ad una maggiore
prevalenza del fumo in locali privati (case e automobili).
L’indagine PPACTE ha anche fornito una base di riferimento per valutare le tendenze future nel
sostegno pubblico per proposte estreme per eliminare (o tagliare drasticamente) la vendita o il
consumo di fumo: nel 2010, circa un adulto su tre (e un fumatore su quattro) era favorevole ad
un intervento di fine-corsa (tobacco endgame) per il tabacco in Europa.
In Europa, il 47,6% degli adulti sono in sovrappeso o obesi (il 54,5% degli uomini e il 40,8%
nelle donne), e il 12,8% (il 14,0% degli uomini e l’11,5% delle donne) sono obesi. La
prevalenza di obesità inferiore è stata osservata nei paesi del Mediterraneo, in particolare in
Italia e in Francia.
In uno studio è stata valutata l’efficacia di trastuzumab (T) come prima linea di trattamento per
il tumore della mammella metastatico in donne che avevano già ricevuto T per il tumore della
mammella in fase iniziale. L’efficacia di T è risultata comparabile a quella delle donne che
hanno utilizzato T solo per il tumore della mammella metastatico.
In uno studio caso-controllo, abbiamo dimostrato che una dieta ricca di antiossidanti riduce il
rischio di infarto di miocardio, consigliando quindi un consumo elevato di frutta e verdura e un
consumo moderato di vino e cereali.
In un’ampia coorte di donne italiane trattate con terapia adiuvante a base di trastuzumab per il
tumore precoce della mammella HER2-positivo nella pratica clinica, il tasso di sopravvivenza
entro il quarto anno di follow-up (89,4%) era in linea con le stime degli studi clinici. Regimi di
durata <6 mesi avevano una prognosi peggiore.
Abbiamo mostrato che il carico glicemico è un importante determinante del più comune ictus
ischemico, ma non dell’ictus emorragico, nella coorte greca dell’European Prospective
Investigation into Cancer and nutrition (EPIC), composta da circa 20.000 partecipanti.
I dati amministrativi sanitari mostrano che l’utilizzo di trastuzumab nel trattamento del tumore
del seno è aumentato tra il 2004 e il 2009 sia in Lombardia che nella provincia di Palermo. I
RAPPORTO ATTIVITA’
246
2014
IRFMN
pazienti più giovani avevano una maggiore probabilità di ricevere trastuzumab, ma la differenza
diminuiva nel tempo.
Nel trial Multicenter Italian Lung Detection (MILD), i microRNA del plasma hanno mostrato
un valore predittivo, diagnostico e prognostico per il tumore del polmone. Essi potrebbero
ridurre il tasso dei falsi positivi della tomografia computerizzata a basso dosaggio, migliorando
così l’efficacia dello screening.
In una revisione della letteratura sono state discusse le origini, le proprietà farmacologiche, la
composizione chimica, le proprietà antitumorali ed il meccanismo d’azione dei vegetali del
genere Allium (aglio, cipolla, porri, etc). Inoltre, dagli studi epidemiologici è emerso un ruolo
protettivo del consumo di elevate quantità di vegetali agliacei, soprattutto aglio e cipolla,
nell’insorgenza del tumore gastrico.
Sono stati analizzati i dati ufficiali sul cancro dell’Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS), per il periodo 1970-2012. Il calo della mortalità per cancro alla tiroide riflette sia
variazioni nell’esposizione ai fattori di rischio che cambiamenti nella diagnosi e nel trattamento
della malattia, mentre gli aumenti di incidenza sono probabilmente causati dall’aumento del
rilevamento di tale neoplasia negli ultimi decenni.
Le proiezioni di mortalità per tumore nell’Unione Europea (UE) per il 2014 confermano la
tendenza favorevole, che si traduce in un calo complessivo del 26% dal picco di mortalità negli
uomini del 1988, e del 20% nelle donne. Sono proiettate oltre 250.000 morti evitate nel 2014
rispetto al picco di mortalità del 1988. Fanno eccezione il cancro al polmone femminile e il
tumore del pancreas in entrambi i sessi.
L’incidenza e la mortalità del tumore gastrico sono diminuiti notevolmente negli ultimi decenni
nella maggior parte dei paesi del mondo, con differenze nelle tendenze e nella distribuzione
nelle aree geografiche. Le previsioni per il 2015 indicano che è attesa una stabilizzazione dei
tassi negli Stati Uniti e in alcuni altri paesi.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM)
Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
ASL di Bergamo
ASl Milano 2
Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO)
Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano
Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza
Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari Azienda Autonoma di Trento
Azienda ULSS n.6 Vicenza
Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN)
Comune di Milano, Direzione Centrale Salute, Settore politiche per la Salute
Ente Ospedaliero Cantonale di Bellinzona
Federazione Italiana Medici Medicina Generale (FIMMG)
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione Politecnico di Milano
Fondazione SmithKline, Milano
Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo
RAPPORTO ATTIVITA’
247
2014
IRFMN
Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca
Biomedica
International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano
Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche IRCCS,
Milano
Istituto DOXA, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano
Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei
Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano
Istituto Internazionale di Telemedicina (IITM)
Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica,
Oncologia
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia
Generale Indirizzo
Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) Sperimentale, Unità di Eredità Poligenica, Milano
Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano
Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica (ISPO), Firenze
Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma
Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli
Ospedali Riuniti di Bergamo
Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC)
Ospedale Galliera di Genova
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario ok
Azienda Ospedaliera S. Gerardo, Unità Operativa di Malattie Infettive, Monza (MB) ok
Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB)
Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano
Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e
controllo
Unione Nazionale Medico Scientifica di Informazione (UNAMSI)
Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico,
Milano
Università Bicocca Milano, Dipartimento di Informatica Sistemistica e Comunicazione, Milano
Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare,
Istituto di Igiene, Roma
Università di Ferrara, Dipartimento di Studi Umanistici, Ferrara
Università Milano-Bicocca, Dipartimento di Statistica e Metodi Quantitativi, Milano
Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei
Trapianti, Milano
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Milano
Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano
Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Aichi Cancer Center Research Institute, Division of Epidemiology and Prevention and Nagoya
University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan
Institut Català d'Oncologia (ICO), Cancer Prevention and Control Program, Tobacco Control
Unit, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
RAPPORTO ATTIVITA’
248
2014
IRFMN
Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), Cancer Control and Prevention
Group, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Poland
Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of
Medical Research (IMIM), Barcellona, Spain
Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA
Harvard School of Public Health, Department of Nutrition, Boston, USA
Hellenic Health Foundation, Athens, Greece
Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes
diseases, Parigi, France
Institute de Academie des Sciences, Paris, France ok
International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France
Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm,
Sweden
National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA
National School of Public Health, WHO, Atene, Greece
NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics,
Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, The
Netherlands.
Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive,
Losanna, Svizzera
Society for Internet in Medicine
Spanish National Cancer Research Center, Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas
(CNIO), Madri, Spain
The Ohio State University College of Public Health, Columbus, Ohio, USA
The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of
Medicine, New York, NY, USA
Tobacco Free Research Institute, Dublino, Ireland
University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene,
Greece
University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina
University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de
Gran Canaria, Spain
University of Porto, Faculty of Medicine, Department of Clinical Epidemiology, Preventive
Medicine and Public Health. Porto, Portugal
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Advances in Therapy (Eva Negri)
BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor)
European Journal of Cancer (Cristina Bosetti)
ISRN Cardiology (Eugenio Santoro)
ISRN Public Health (Silvano Gallus)
OA Epidemiology (Cristina Bosetti)
Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro)
Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro)
The Breast (Eva Negri, Associated editor)
The Open Demography Journal (Silvano Gallus)
The Open Obesity Journal (Silvano Gallus)
The Scientific World Journal (Cristina Bosetti)
Tumori (Carlotta Galeone)
RAPPORTO ATTIVITA’
249
2014
IRFMN
World Journal of Clinical Urology (Silvano Gallus)
World Journal of Dermatology (Silvano Gallus)
World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Acta Oto-Rhino-Laryngologica
Italica; Alcohol and Alcoholism; Alcologia; American Journal of Clinical Nutrition; American
Journal of Epidemiology; Annals of Epidemiology; Annals of Oncology; Appetite; Archives of
Internal Medicine; BMC Public Health; British Journal of Cancer; British Journal of Nutrition;
British Medical Journal; BMJ Open; Bulletin of the World Health Organization; Canadian
Journal of Physiology and Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and Control; Cancer
Detection and Prevention; Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention; Computer
Methods and Programs in Biomedicine; Diabetes/Metabolism Research and Reviews; Digestive
and Liver Disease; Epidemiologia & Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology & Biostatistic;
Epidemiology, Biostatistics and Public Health; European Heart Journal; European Journal of
Cancer; European Journal of Cancer Prevention; European Journal of Clinical Nutrition;
European Journal of Epidemiology; European Journal of Neurology; European Journal of Public
Health; Evidence-Based Healthcare and Public Health; Food and Chemical Toxicology; Global
Health Action; Gynecological Endocrinology; Gut; Hearth; Hepatology; Human Reproduction;
International Journal of Cancer; International Journal of Environmental Research and Public
Health; International Journal of Epidemiology; International Journal of Food Sciences and
Nutrition; International Journal of Hygiene and Environmental Health; International Journal of
Obesity; ISRN Public Health; JAMA; Journal of American College of Nutrition; Journal of
Clinical Endocrinology and Metabolism; Journal of Clinical Epidemiology; Journal of
Epidemiology and Community Health; Journal of Investigative Dermatology; Journal of
Medical Internet Research; Journal of Medical Economics; Journal of Medical Internet
Research; Journal of the National Cancer Institute; Journal of Women's Health; Lancet
Oncology; Lung Cancer; Maturitas; Melanoma Research; Nature Reviews Urology; Nicotine &
Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Nutrition Journal; Nutrition, Metabolism
Cardiovascular Disease; Obstetrics and Gynecology; Oxford Economic Papers; Oncology;
PLoS Medicine; PLoS ONE; Preventive Medicine; Public Health; Public Health Nutrition;
QJM; Radiation Research; Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery; Appetite; Revue
d’Epidèmiologie et de Santé Publique; The Breast; The Cancer Journal; The Lancet; The Open
Obesity Journal; The Scientific World Journal; Tobacco Control; Tobacco Induced Diseases;
Tumori; World Journal of Gastroenterology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE)
consortium (Negri)
Steering Committee, Stomach cancer Pooling (StoP) Project (Pelucchi, Negri)
Membro dell’European Food Safety Agency (EFSA) Panel on Acrylamide in Food (Bosetti)
Membro dell’EFSA Panel on Isoflavones (Bosetti)
Membro del Scientific Evaluation Committee (SEC) of the ERA-NET TRANSCAN (European
Research
RAPPORTO ATTIVITA’
250
2014
IRFMN
Area Network on Translational Cancer Research) (Bosetti)
Giuria del National Communication, Marketing and Information for Health - International
Journalism Festival (Santoro)
Steering Committee of the portal www.familyhealth.it (Santoro)
Comitato di Giuria Digital Awards (organized by Aboutpharma prize for the best applications in
the medical and social media apps) (Santoro)
Comitato Scientifico of the congress TeleMediCare 2014 (Santoro)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Meeting ERC. Case-control study on atopic dermatitis. Milan, 23/1/2014
Meeting Case-control study group, Istituto Mario Negri, Milan, 7/2/2014
WG1 Meeting –COST action BM1204. “STSM”. Milano, 20/5/2014
Second project meeting. Stomach cancer pooling (STOP) project. “Updates on the StoP pooled
dataset v.1.0”, “Preliminary results (tobacco, alcohol, SES)”, “Procedures to propose a
subproject analysis”, “Proposal for subproject analyses: diabetes, coffee drinking”, “Data
management issues for subprojects and new studies”, “Development of the project website”,
“Grant applications/future developments”. Roma, 5/6/2014.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Giornata di studio. Facoltà di Medicina della Seconda Università di Napoli e dell’Osservatorio
Permanente Giovani e Alcool. Le bevande alcoliche tra stili alimentari e conseguenze per la
salute. “Alcol e tumori con focus sulle basse dosi”,”Alcol e rischio di cancro nella popolazione
anziana italiana”. Napoli. 21/1/2014
Programma televisivo Fuori TG (RAI 3) as an expert on coffee and health. Milan, 12/2/2014
Pancreatic cancer case-control consortium (PanC4). Johns Hopkins University. “Update of data
collection and analysis for acrylamide”, “DM and pancreatic cancer”, “Results of the analyses
on ulcer and gastrectomy”. Baltimore, MD. 20/3/2014
11th Annual INHANCE meeting. Manuscript/analysis in preparation. “Single-nutrient
analysis”, “Allium vegetable”, “Elderly”. Roma 4/6/2014
ICCA-LRI and JRC Workshop. What is safe? Integrating multi-disciplinary approaches for
decision marking about the human health and environmental impacts of chemicals.
“Epidemiology”. Lugano, Svizzera 17-18/6/2014
International scientific workshop. Mediterranean diet, wine and longevity. “Tutti centenary nel
terzo millennio?”, “Vino e invecchiamento”. Castello di Grinzane Cavour 13/6/2014
RAPPORTO ATTIVITA’
251
2014
IRFMN
The ESHRE Capri Workshop. The unexpected global success of emergency contraception.
Capri 29-30/8/2014
Scientific Evaluation Committee JTC 2013. Palermo, Italy.17-18/9/2014
ESMO conference 2014; Poster discussion - Challenges in cancer screening and care: dealing
with the issues of access and cost of therapy; Madrid, Spain 27/9/2014
XXIX Meeting GISED (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia). The hygiene
hypothesis: revisiting the concept in an Italian matched case-control study on incident atopic
dermatitis in childhood. Cremona, 2/10/2014.
Programma televisivo Elisir (RAI 3) as an expert on coffee and health. Milan. 6/10/2014.
Alcohol and cancer risk in the Italian elderly population. Alcohol, tobacco, obesity. Noto,
8/10/2014
Premio Ercole Pisello, XXII edition. Bevagna, 18/10/2014
Capita Selecta in Complex Disease Analysis conference and EU COST Pancreas annual
meeting. Liège, Belgium 24-26/10/2014
Convegno “Tabagismo nelle donne. Tutta vita niente fumo”. “I rischi del fumo nelle donne”.
Bologna 4/11/2014
III World Congress of Public Health Nutrition. “Effectiveness and safety of low and non calorie
sweeteners revisited”, “Energy balance as a public health drive”. Las Palmas de Gran Canaria,
Spain 9-12/11/2014
Workshop “Smart media e social network in medicina”, DISCO - Università Milano Bicocca.
“Social media e apps nel monitoraggio e prevenzione delle malattie e nella promozione della
salute”. Milano 24/1/2014
Corso “La ricerca bibliografica su PubMed/Medline”, Ente Ospedaliero Cantonale di
Bellinzona, Bellinzona 26/2/2014
Corso avanzato di formazione su metodologia, strategie e tecniche della ricerca clinica,
promosso dalla Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Firenze 27/2/2014
Seminar “La letteratura scientifica per la qualità dei Servizi Sanitari”, Biblioteca Virtuale Per la
salute. “Internet e social media per la medicina”. Piemonte, Centro Incontri - Regione Piemonte
Torino 28/2/2014
Corso “Seminario di formazione per Ricercatori a Tempo Determinato”, Facoltà di Medicina e
Chirurgia, Università degli Studi di Milano, Milano 21/3/2014
Corso “Internet al servizio dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Ente
Ospedaliero Cantonale di Bellinzona, Bellinzona 2/4/2014
Convegno “I social network: un nuovo modello di comunicazione e informazione points of
view”, Gruppo Documentalisti Industria Farmaceutica e Ricerca BioMedica (GIDIF-RBM), “I
RAPPORTO ATTIVITA’
252
2014
IRFMN
SOCIAL MEDIA come strumento di comunicazione per la SALUTE”. Palazzo delle
Stelline,”Milano 14/3/2014
Corso “La nuova comunicazione sanitaria ed il web 2.0”, Ausl della Romagna, Cesena
14/4/2014
Corso “Twitter, Facebook, i nuovi social media e le apps per l’aggiornamento medico e
dell’operatore sanitario”, Ente Ospedaliero Cantonale di Bellinzona, Bellinzona, 7/5/2014
Corso “Social media in sanità: nuove opportunità di aggiornamento e comunicazione”,
Federazione dei Medici di Medicina Generale, Milano, 16/5/2014
Corso “Social media e social network per l’aggiornamento in medicina e per la promozione
della salute”, Fondazione Biblioteca Biomedica Biellese, Biella 19/5/2014
Workshop “La comunicazione della medicina sul web” organizzato dal Dipartimento di Studi
Umanistici nell’ambito del Master in giornalismo e comunicazione istituzionale della scienza,
Università di Ferrara, Ferrara 9/5/ 2014
Convegno “Medicina e salute al tempo dei social media”, Università degli studi di Ferrara.
“Web e social media per la conoscenza e la condivisione delle malattie”. Ferrara, 9/5/2014
Corso “Comunicare in promozione della salute:un percorso tra vecchie e nuove tecnologie”,
Azienda Sanitaria Locale 2. Milano, Melegnano 6, 12/5/2014
Convegno “Ricerca e comunicazione possono andare d’accordo?”.Associazione Alessandro
Liberati – network Italiano Cochrane, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”,
Milano, 23/5/2014
Convegno “e-Government & e-Health”, 11th International Meeting. “Telemedicine, m-health
and p-Health”. Desio 10-12/7/2014
Workshop “Verso Europa2020: Counseling e Telepsicologia per la salute”, organizzato da
Regione Toscana. Social media, apps e loro impatto in sanità. Auditorium Sant’Apollonia,
Firenze 30/6-1/7/2014
Corso “Il web 2.0 e i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico
e dell’operatore sanitario”, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari Azienda Autonoma di
Trento, Trento 4-5/6/2014-1-2/10/2014
Meeting “Pubblica, blogga, twitta: fare carriera nella scienza oggi”, Master in Comunicazione
delle Scienze, Università di Padova. “Social media e open science: nuovi strumenti per la
ricerca medica”, Padova 2-3/10/2014
Corso “PubMed e la ricerca bibliografica”. IRCCS, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario
Negri”, Milano, 4/10/2014
Convegno “Medicine 2.0 Congress”. “Social Media and Mobile Usage Among Italian
Cardiologists”, Malaga 8-10/10/2014
Corso “Web 2.0, social media e apps per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario
“, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 11/10/2104
RAPPORTO ATTIVITA’
253
2014
IRFMN
Corso “Social network, social media e apps per la comunicazione e la promozione della salute “,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 19/10/2014
Congreees “Giornata Mondiale del Diabete 2014”. “Social media, blog Internet… istruzioni per
non farsi acchiappare dalla rete”. Palazzo delle Stelline, Milano 14/10/2014
Corso “I social media e le apps per l’aggiornamento dell’operatore sanitario e per la promozione
della salute”, Azienda ULSS n.6 Vicenza, 16/10/2014
Workshop “Digital Health. Marketing e Comunicazione digitali nell'area della Salute”, Master
in Economia e Gestione della Comunicazione e dei Media, Facoltà di Economia, Università Tor
Vergata.e “Il marketing e la comunicazione digitali in sanità: canali, strumenti e opportunità”
Roma, 17/10/2014
Course “Digital Health Days”, Roche, Monza 20-21/10/2014
Round Table “Digital Awards”, AboutPharma Digital Awards 2014, Milano 30/10/2014
Corso “Le nuove frontiere della personalizzazione della terapia”. “m-Health: verso la
personalizzazione della terapia? Bologna 7-8/11/2014
Workshop “Fiducia e innovazione: Nuovi modelli di relazione e di misura”, Sala Salvadori Palazzo dei Gruppi, Camera dei Deputati, Roma 20/11/2014
University Master in Clinical Research (1° level), Università degli Studi di Milano, 2014-2015.
“Internet e le nuove tecnologie per l’aggiornamento medico-scientifico”, Milano 3/12/2014
Corso “Comunicazione e Salute 2.0. FOCUS SOCIAL MEDIA DA STRUMENTO DI
AGGIORNAMENTO PROFESSIONALE A MEZZO PER COMUNICARE LA SALUTE”
Ospedale Galliera di Genova, Genova, 19/12/2014
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC)
ASL 2 Provincia Milano
Azienda Ospedaliera S. Gerardo, Unità Operativa di Malattie Infettive, Monza (MB)
Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari Azienda Autonoma di Trento
CEFIC/LRI
Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS), Università
Commerciale
Ente Ospedaliero Cantonale di Bellinzona
Luigi Bocconi, Milano
Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT)
Fondazione Italiana Ricerca sul Cancro (FIRC)
Fondazione Biblioteca Biomedica Biellese
European Commission (FP7)
European Research Council (ERC)
Fondazione Umberto Veronesi
Ministero della Salute
Ospedale “Luigi Sacco” Azienda Ospedaliera – Polo Universitario, Milano
Roche
RAPPORTO ATTIVITA’
254
2014
IRFMN
Roche Diagnostics
Università di Torino
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Rosato V, Polesel J, Bosetti C, Serraino D, Negri E, La Vecchia C. Population Attributable Risk
for Pancreatic Cancer in Northern Italy. Pancreas. 2014 Dec 3.
Bravi F, Bertuccio P, Turati F, Serraino D, Edefonti V, Dal Maso L, Decarli A, Montella M,
Zucchetto A, La Vecchia C, Bosetti C, Ferraroni M. Nutrient-based dietary patterns and
endometrial cancer risk: an Italian case-control study. Cancer Epidemiol. 2014 Dec 30.
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2014)
D’Argenio P, Gallus S, Ghislandi S, Gorini G, Masocco M, Minardi V, Spizzichino L, Gruppo
Tecnico PASSI La prevalenza di fumatori e le vendite di sigarette confezionate si riducono, ma
aumentano le disuguaglianze sociali e l'uso di tabacchi trinciati. Epidemiol Prev 2014 38 : 273
Paglia G, Gallus S, Crippa R, Mancini G E, Zuccaro P G, Paglia L Fumo e stili di vita in
Odontoiatria: un'indagine sui dentisti italiani. Il Dentista Moderno 2014 Settembre: 126-142
Gallus S, Gorini G, Spizzichino L, Faggiano F, Allara E, Carreras G, Chellini E, Salmaso S,
Lugo A, Minardi V, Pistelli F, Carrozzi L, D'Argenio P. La tassazione del tabacco è uno
strumento di salute pubblica. Epidemiol Prev 2014 38 : 279-280
Gallus S, Garattini S. Tabacco: più tasse, meno fumo. Sole 24 ore. Sanità. 14 Dibattiti. 8-14
luglio 2014
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Santoro E. MyHealthApps: un nuovo portale. Ricerca & Pratica 2014 n.176 : 83
Santoro E. All'empowerment le ali del web 2.0. Sole 24 Ore Sanità 2014 n. 19 : 11
Clavenna A, Guardabasso V, Santoro E. Le “cure” di Wikipedia non affidabili? Ancora meno lo
e' chi lo afferma. Sole 24 Ore Sanita 2014 n. 28: 10-11
ALTRE PUBBLICAZIONI (2014)
Tavani A, Galeone C, Turati F, Cavalli L, La Vecchia C. Epidemiological evidence on the
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disease prevention (ed. V.R. Preedy) Elsevier, UK. 349-358 (2014)
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S), Franco Angeli 2014.
ATTIVITA’ DI RICERCA
Laboratorio di Epidemiologia Generale
STUDI CASO-CONTROLLO SU FATTORI AMBIENTALI E GENETICI E
RISCHIO DI TUMORE
Il Laboratorio di Epidemiologia ha sviluppato una serie integrata di studi caso-controllo su
diversi siti tumorali, che è stata una risorsa estremamente produttiva per la ricerca
epidemiologica e la quantificazione del rischio di tumore in Italia, con oltre 1.000 pubblicazioni
nel corso degli ultimi 30 anni. Il progetto integra studi più recenti (generalmente più sofisticati,
con raccolta di materiale biologico) con database precedenti (tra cui oltre 22.000 casi e un
numero comparabile di controlli) e permette di studiare i principali fattori di rischio di tumore
(tabacco, alcol, sovrappeso, fattori alimentari, ormoni) in un unico database di grandi
dimensioni, nonché di indagare i cambiamenti nel tempo. Il Laboratorio ha inoltre sviluppato e
integrato varie fonti per la ricerca epidemiologica sui tumori, quali i dati raccolti dai questionari,
bio-banche e sistemi di record linkage, al fine di quantificare l’associazione tra esposizione a
vari fattori e il rischio dei maggiori tumori in Italia, per testare nuove ipotesi, e per individuare
aspetti prioritari per la prevenzione primaria e secondaria.
Tra i principali aspetti indagati nella rete di studi caso-controllo vi sono:
1. Nutrizione e dieta, tra cui varie misure di sovrappeso e le loro implicazioni sugli aspetti
metabolici sul rischio di cancro, il ruolo separato e integrato (ad esempio, pattern alimentari,
indicatori dietetici) di gruppi di alimenti e nutrienti, con particolare attenzione ad alcune
componenti specifiche della dieta (ad esempio, flavonoidi, antiossidanti).
2. Alcol e tabacco, con particolare attenzione alle basse dosi di alcol, la relazione con il tempo
dalla cessazione del fumo e del consumo di alcol, attraverso meta- e pool-analisi di dati
provenienti da tutto il mondo.
3. La relazione tra storia di diabete e sindrome metabolica, e il rischio di vari tumori comuni.
RAPPORTO ATTIVITA’
261
2014
IRFMN
4. Fattori ormonali, non solo per tumori ormono-relati noti, esaminati in ri-analisi collaborative,
ma anche per i tumori del pancreas, fegato, linfomi e sarcomi, per i quali il ruolo degli ormoni è
ancora aperto alla discussione.
5. Altri fattori ambientali, tra cui i sottoprodotti di disinfezione delle acque potabili (DBP) e il
cancro del colon-retto; infezioni, tinture per capelli ed esposizioni professionali e il cancro della
vescica; l’epatite C e B e linfomi; i virus e i bifenili policlorurati (PCB) e sarcomi.
6. Fattori familiari e genetici, data la disponibilità dell’informazione sulla storia di tumore nei
parenti (inclusa l’età alla diagnosi del cancro), con la possibilità di ottenere il rischio cumulativo
di tumore in relazione a storia famigliare di tumore, nonché la disponibilità di campioni
biologici per analizzare polimorfismi genetici.
7. Studi prospettici su fattori associati al rischio di cancro, alla sopravvivenza e alla mortalità,
legando il database degli studi caso-controllo del Laboratorio con i dati (amministrativi) locali e
nazionali.
8. Meta-e pool-analisi. Il progetto fa parte di una serie di ri-analisi collaborative condotte in
Europa e in tutto il mondo su tumori dell’apparato digerente e respiratorio superiore, dello
stomaco, del pancreas, della mammella e del tratto genitale femminile, della tiroide e dei
linfomi.
9. Sviluppo e aggiornamento di un database di composizione alimentare, con l’aggiunta di
alcune nuove componenti alimentari, quali ad esempio, proantocianidine, glutatione, capacità
antiossidante totale.
META-ANALISI SUL CONSUMO DI ALCOL E RISCHIO DI TUMORE
I tumori del cavo orale e della faringe, di esofago (carcinoma a cellule squamose), laringe,
fegato, colon-retto e mammella sono causalmente associati al consumo di alcol. Per molti altri
tipi di tumori le evidenze non sono chiare e sono tuttora oggetto di discussione. Inoltre, vari
aspetti specifici del consumo di alcol in relazione al rischio di cancro necessitano di ulteriori
approfondimenti, in particolare la relazione dose-rischio per vari siti tumorali e l’eterogeneità
dei risultati tra popolazioni diverse. In questo progetto, abbiamo indagato la relazione tra
consumo di alcool e rischio di cancro con un approccio meta-analitico. Lo schema di studio si
basava su un database già disponibile contenente 235 studi epidemiologici pubblicati tra il 1966
e il 2000, che ha permesso di indagare 18 siti tumorali, e che è stato integrato con gli articoli più
recenti, pubblicati entro la fine del 2011. Obiettivi principali di questo progetto erano di stimare
i parametri delle funzioni dose-risposta che legano il consumo di alcol al rischio di vari tipi di
cancro, utilizzando vari modelli di meta-regressione e una macro SAS sviluppata ad hoc, e di
identificare le fonti di eterogeneità (ad esempio, il modello di consumo, l’area geografica, ecc.)
nelle stime dei parametri. Per i siti tumorali per cui il ruolo dell’alcol è ancora oggetto di
discussione, abbiamo indagato l’associazione con l’esposizione a bevande alcoliche
indipendentemente dalla dose. Abbiamo condotto una serie di analisi combinate su tutti i tumori
al fine di produrre una pubblicazione che riassuma la forza delle evidenze disponibili
sull’associazione tra alcol e cancro. Abbiamo considerato non solo i tumori comuni, ma anche
neoplasie più rare, per le quali sono disponibili informazioni limitate. Inoltre, nel corso del 2013
abbiamo analizzato tutti i siti tumorali insieme in un’altra indagine, finalizzata a quantificare il
ruolo delle basse dosi di consumo di alcol e a chiarire se vi sia una soglia di consumo al di sotto
del quale non vi è alcun effetto evidente sul rischio di cancro. Oltre alle meta-analisi riassuntive
su tutte le neoplasie, abbiamo studiato a fondo l’effetto dell’alcol sul rischio di diversi tumori,
tra cui cavo orale e faringe, esofago (adenocarcinoma) e cardias, stomaco, polmone, ovaio, rene,
vescica, cervello, e linfomi, considerando i risultati per i vari subsiti anatomici e/o sottotipi
istologici ed esaminato le potenziali fonti di eterogeneità dei risultati. Il progetto ha rilevanti
implicazioni per la prevenzione e la salute pubblica, in particolare le analisi sulle basse dosi di
consumo.
RAPPORTO ATTIVITA’
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2014
IRFMN
CONSORZIO STUDIO “INTERNATIONAL HEAD AND NECK CANCER
EPIDEMIOLOGY (INHANCE)”
Il Consorzio internazionale dei tumori della testa e collo (The International Head and Neck
Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium) è stato fondato nel 2004, e si basa sulla
collaborazione di gruppi di ricerca che hanno raccolto dati epidemiologici originali
sull’argomento. Nel complesso, sono stati inclusi 35 studi condotti in ogni parte del mondo per
un totale di oltre 26.000 casi e 34.000 controlli, con prelievo biologico disponibile per la
maggior parte dei soggetti. A livello mondiale, nel 2008 si sono registrati più di mezzo milione
di nuovi casi di tumore alla testa e collo e 320.000 morti per questa patologia. I tumori della
testa e del collo sono un gruppo di patologie neoplastiche che coinvolgono il cavo orale, faringe
e laringe. Mentre è ben noto che il tabacco e l’alcool sono responsabili di circa il 75% dei
tumori della testa e del collo, ci sono ancora diversi fattori eziologici da investigare: (i) il ruolo
dei fattori di suscettibilità a bassa penetranza genetica (SNPs ad esempio) e le loro interazioni
con i fattori ambientali, (ii) l’eziologia in sottogruppi rari di pazienti, come l’incidenza di
malattia in giovane età, e nei non fumatori e non bevitori, (iii) l’effetto del papillomavirus
umano (HPV), in particolare nei sottotipi istologici della patologia. Nel corso degli ultimi anni,
il consorzio INHANCE ha analizzato diversi aspetti dello stile di vita, come la quantità e il tipo
di bevande alcoliche, il ruolo del fumo e l’eziologia del tumore nel sottogruppo dei pazienti non
fumatori e non bevitori. Si sta indagando il ruolo dell’HPV e l’interazione fra fattori genetici e
ambientali. Si ritiene che la quantificazione dei rischi sui dati del Consorzio aiuteranno a
comprendere meglio l’eziologia complessa di questo tumore. Ad oggi, sono stati pubblicati 35
articoli su dati del Consorzio. Il nostro Dipartimento è attivamente coinvolto nella
collaborazione scientifica ed ha analizzato i dati su diversi fattori di rischio modificabili e non,
tra cui la storia familiare di cancro, il consumo di caffè e di tè e i modelli dietetici. Durante il
2014 tale collaborazione ha consentito al nostro Dipartimento di indagare altri aspetti alimentari
(ad es., consumo di folati e di vegetali della specie Allium) legati a questi tumori.
CONSORZIO “INTERNATIONAL PANCREATIC CANCER CASE-CONTROL
CONSORTIUM (PANC4)”
Il consorzio PanC4 sul tumore del pancreas è stato creato da un gruppo di scienziati di diverse
discipline biomediche (Epidemiologia, Genetica, Biostatistica, Bioinformatica, Biologia
Molecolare, Gastroenterologia, Chirurgia) in tutto il mondo che si sono uniti insieme per
migliorare la nostra comprensione delle cause del cancro del pancreas attraverso analisi
congiunte, o la condivisione di dati. Il consorzio PanC4 include 15 studi caso-controllo sul
tumore del pancreas condotti in Nord America, Europa, Cina, Australia, oltre a uno studio
coordinato dalla IARC (SEARCH) condotto in Canada, Europa e Australia, per un totale di oltre
8000 casi di adenocarcinoma del pancreas esocrino e 14.000 controlli corrispondenti. I dataset
originali sono stati ristrutturati sia dagli investigatori degli studi originali o dai coordinatori del
consorzio utilizzando un modello uniforme per l’armonizzazione dei dati. Tra i fattori di rischio
già analizzati nel consorzio PanC4 vi sono il fumo di sigaretta, il fumo di altri tipi di tabacco,
l’assunzione di alcool, selezionate patologie (allergia, pancreatite, ulcera e gastrectomia), e
fattori riproduttivi. Nuove analisi sono in corso per selezionati aspetti alimentari (tra cui
l’acrilamide, la vitamina D,...), e fattori di rischio nei non fumatori.
DIABETE E RISCHIO DI CANCRO
Il diabete mellito è stato correlato al rischio di tumore del colon-retto, fegato, pancreas,
mammella (in postmenopausa), e dell’endometrio, anche se la quantificazione di questa
associazione in varie popolazioni rimane aperta a discussione. Il diabete è forse direttamente
correlato al rischio di tumore della vescica e inversamente correlata al rischio di tumore alla
prostata, mentre i dati sono incoerenti per altri importanti siti tumorali, per i quali sono quindi
necessarie ulteriori informazioni. È anche interessante investigare la relazione tra tumore e
RAPPORTO ATTIVITA’
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sindrome metabolica (SM), una patologia caratterizzata dalla combinazione di obesità
addominale, diabete, dislipidemia e ipertensione, che è stata identificata come fattore di rischio
per le malattie cardiovascolari, e più recentemente per vari comuni tumori. Anche i farmaci
prescritti per il trattamento del diabete di tipo 2 sembrano influenzare il rischio di cancro, anche
se i dati sono incoerenti. Un progetto in corso nel Dipartimento mira a: i) fornire una migliore e
ulteriore quantificazione dell’associazione tra diabete e il rischio di specifici tumori; ii )
aggiungere evidenze sul ruolo della SM sul rischio di cancro; iii ) fornire ulteriori dati sul ruolo
di diverse classi di farmaci anti-diabete sul rischio di cancro. Il progetto include le seguenti tre
fasi: 1) analisi del ruolo di diabete e sindrome metabolica sul rischio di cancro in una rete di
studi caso-controllo, utilizzando i dati di un ampio e dettagliato database di una rete di studi
caso-controllo in corso in Italia e nella Svizzera francese, e utilizzando i dati di gruppi
collaborativi internazionali; 2) revisione sistematica e meta-analisi delle evidenze
epidemiologiche sui farmaci antidiabetici e rischio di cancro; 3 ) indagine sul ruolo del diabete e
i farmaci antidiabetici sul rischio di cancro in uno studio di coorte retrospettivo dai database
sanitari elettronici.
CAPACITA’ ANTIOSSIDANTE TOTALE, FLAVONOIDI E RISCHIO DI
TUMORE
L’obiettivo del progetto è di studiare se l’effetto favorevole di frutta e verdura contro alcuni
tumori comuni (tra cui quelli del tratto respiratorio e digerente) sia attribuibile a specifici
flavonoidi o a altri componenti bioattivi, o se gli antiossidanti influenzino il rischio di tumore
agendo in modo sinergico sullo stress ossidativo. Il progetto si basa su una rete di studi casocontrollo condotti in Italia e Grecia su diverse patologie oncologiche che includono più di
15.000 casi e 20.000 controlli. In studi precedenti, i flavonoidi hanno mostrato effetti protettivi
sul tumore dello stomaco, del fegato e della mammella nella popolazione greca, e sui tumori
delle alte vie aerodigestive, dello stomaco, del colon-retto, della mammella, dell’endometrio,
dell’ovaio e del rene in Italia. Recentemente, anche la capacità antiossidante totale dalla dieta è
stata valutata in relazione al rischio di cancro ed sono state riportate relazioni inverse con il
tumore del colon-retto, dello stomaco e dell’endometrio.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN ITALIA
Il fumo di tabacco rimane la principale causa mondiale di malattie prevenibili e morte, ed è
responsabile per circa 6 milioni di morti ogni anno nel mondo. Al fine di pianificare strategie
per il controllo del tabagismo, è importante raccogliere sistematicamente dati sulla diffusione e
tendenze del fumo, attraverso l’utilizzo di indagini condotte con metodi standardizzati su
campioni rappresentativi della popolazione. Questo consente di valutare gli interventi più
efficaci per il controllo del tabagismo per ogni popolazione. Oltre alla raccolta e
memorizzazione dei dati sul fumo, è anche fondamentale interpretarli tempestivamente, al fine
di fornire ai decisori politici le raccomandazioni più urgenti, fattibili ed efficaci. Per monitorare
la prevalenza del fumo in Italia, dal 2001, in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità
(ISS) e la DOXA, conduciamo annualmente un’indagine faccia-a-faccia su un campione di più
di 3000 individui, rappresentativi della popolazione generale italiana di 15 anni o più. Ogni
anno aggiorniamo il questionario standardizzato per studiare questioni specifiche in materia di
controllo del tabagismo in Italia. Nel 2013 abbiamo aggiunto alcune domande sul fenomeno
emergente della sigaretta elettronica, un sistema elettronico che rilascia nicotina, il cui utilizzo
era trascurabile solo pochi anni fa. Abbiamo osservato che 45 milioni di italiani (91,1%) ha
sentito parlare della sigaretta elettronica, 3,5 milioni (6,8%) l’hanno già provata, e più di
600.000 Italiani (1,2%) la utilizzano regolarmente. Tre su 4 utilizzatori di sigaretta elettronica
hanno riportato di aver favorevolmente modificato la loro abitudine di fumare sigarette normali.
Tuttavia, il 90% degli utilizzatori non smette di fumare in conseguenza dell’inizio di uso di
RAPPORTO ATTIVITA’
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sigaretta elettronica. Quasi 900.000 italiani che non avevano mai fumato, soprattutto giovani,
hanno provato almeno una volta questo nuovo prodotto che crea dipendenza.
CONTROLLO DEL TABAGISMO IN EUROPA (PROGETTO FP7-PPACTE)
Nonostante le tendenze favorevoli della diffusione del fumo nel corso degli ultimi decenni in
paesi ad alto reddito, il tabacco rimane la prima causa di malattia e di morte in Nord America e
in Europa. Un progetto di collaborazione, dal titolo Pricing Policies And Control of Tobacco in
Europe (PPACTE), è stato condotto per fornire un’analisi completa della politica dei prezzi del
tabacco, considerato l’intervento più efficace per il controllo del tabagismo. Nell’ambito del
progetto PPACTE, nel 2010 abbiamo condotto indagine rappresentativa faccia-a-faccia sul
fumo in 18 paesi Europei (~ 18.000 adulti). Abbiamo dimostrato che nel complesso il 27,2% dei
partecipanti erano fumatori (il 30,6% degli uomini e il 24,1% delle donne). La prevalenza di
fumo tra gli anziani (adulti ≥ 65 anni) è stata dell’11,1% (15,3% negli uomini e 8,6% nelle
donne). Ci sono differenze sostanziali in Europa in termini di prevalenza di fumatori, di
rapporto maschio-femmina e di rapporto tra fumatori ed ex-fumatori. I Paesi dell’Europa
dell’Est, i Paesi a basso reddito e quelli con politiche di controllo del tabacco meno avanzate
hanno modelli meno favorevoli per i fumatori e sono in una fase precedente nel modello
proposto sull’epidemia del tabagismo. In Europa, il 10,4% dei fumatori (12,9% degli uomini e il
7,5% delle donne) erano “prevalentemente” utilizzatori di sigarette rollate a mano” (cioè, più
del 50% delle sigarette fumate da loro erano sigarette rollate a mano). Questa percentuale è più
alta in Inghilterra (27,3%), Francia (16,5%) e in Finlandia (13,6%).
EFFETTI DELLA CRISI ECONOMICA SULLA PREVALENZA DI FUMATORI
Dati limitati e incoerenti sono disponibili sull’impatto delle fluttuazioni macroeconomiche
sull’abitudine al fumo. Abbiamo condotto uno studio per analizzare gli effetti della crisi
economica del 2007-2008 sulla prevalenza e il numero di fumatori negli Stati Uniti, utilizzando
i dati dell’indagine Behavioural Risk Factor Surveillance System (BRFSS), nel periodo pre-crisi
(2005-2007) e post-crisi (2009-2010), tenendo conto della crescita demografica della
popolazione degli Stati Uniti, delle tendenze della prevalenza di fumo, e le variazioni nel tempo
delle caratteristiche socio-demografiche della popolazione. La crisi finanziaria del 2008 ha
avuto un effetto debole sulla prevalenza di fumatori. La crisi ha comportato un aumento del
numero dei fumatori negli Stati Uniti di 0,6 milioni di soggetti. Ciò è dovuto a una diminuzione
imprevista di 1,7 milioni di fumatori tra i lavoratori e un aumento di 2,4 milioni di fumatori tra
gli individui disoccupati, per i quali la prevalenza di fumo rimane estremamente elevata nel
periodo successivo alla crisi (32,6%).
IL RUOLO DELL’AGENZIA REGOLATORIA PER CONTROLLARE IL BIAS
DI PUBBLICAZIONE (PROGETTO FP7 OPEN)
Durante il 2013, siamo stati coinvolti nel progetto Overcome the Failure to Publish Negative
Findings (OPEN), finanziato dalla Commissione Europea nell’ambito del Settimo programma
quadro. Il nostro obiettivo è stato quello di valutare il ruolo delle principali agenzie di
regolamentazione del farmaco, tra cui, in particolare, la US Food and Drug Administration
(FDA) e la European Medicines Agency (EMA), sul controllo del bias di pubblicazione
(mancata pubblicazione dei risultati negativi degli studi clinici). Abbiamo osservato che, anche
se l’FDA ha le politiche più avanzate per il controllo del bias di pubblicazione, non fornisce una
regolamentazione sufficiente per prevenire questo fenomeno. Attualmente, l’EMA ha procedure
ancora meno adeguate, anche se recentemente ha annunciato un piano per migliorare la
trasparenza degli studi clinici, con politiche di accesso pubblico ai risultati degli studi.
Imparando dai limiti e le lacune delle politiche dell’FDA, l’EMA ha la possibilità di creare un
insieme di norme più efficaci per controllare il bias di pubblicazione.
RAPPORTO ATTIVITA’
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L’IPOTESI IGIENISTA: RIVISITAZIONE DEL CONCETTO INTEGRANDO
DATI EPIDEMIOLOGICI E STUDI MECCANICISTICI – PROGETTO FP7 ERC
L’ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie
immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente sulle
malattie autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di
validare questa ipotesi attraverso l’integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro
Dipartimento, e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione
epidemiologica si basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi
riguardanti i marcatori diretti e indiretti di esposizione ad agenti microbici in relazione a varie
condizioni atopiche, che su di uno studio caso-controllo, volto a valutare i vari fattori di
esposizione, e le loro potenziali interazioni, che potrebbero determinare l’insorgere della
dermatite atopica. Ponendo particolare attenzione ai fattori infettivi. A fine 2013 risultavano
reclutati 460 casi e 420 controlli, e si prevede di raggiungere la quota di 500 casi e 500 controlli
nel corso dell’anno 2014. Con riferimento alle revisioni sistematiche, abbiamo condotto, nel
2012 una prima meta-analisi riguardante la supplementazione con probiotici durante la
gravidanza e la prima ‘infanzia per la prevenzione della dermatite atopica, trovando una
protezione dell’ordine del 20%. Sono attualmente in corso altre due meta-analisi di studi
osservazionali allo scopo di valutare quanto esposizioni ad agenti infettivi (anche indirette, ad
esempio attraverso la presenza di animali domestici), possano influenzare lo sviluppo della
dermatite atopica in età pediatrica. In particolare, nel corso del 2013, abbiamo condotto una
meta-analisi rivolta a valutare il ruolo giocato dal contatto con animali domestici nello sviluppo
della dermatite atopica nella prima infanzia.
VALUTAZIONE E MONITORAGGIO DELL’INFEZIONE DA HPV E DELLE
PATOLOGIE CORRELATE IN DONNE A ELEVATO RISCHIO PER IL
CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA – STUDIO VALHIDATE
Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause
necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la
seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione
Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la
valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni a elevato rischio di
carcinoma della cervice uterina, ovvero in donne affette da virus HIV (DHIV), donne di recente
immigrazione (DDRI), ragazze di età 13-18 anni afferenti a visita pediatrica (D1318P) e donne
giovani di 13-25 anni afferenti a visita ginecologica (D1325G), rispetto a un gruppo di controllo
di donne afferenti a programmi di screening spontaneo (DASS). Lo studio prevede 2 fasi
sequenziali: uno studio iniziale cross-sectional multicentrico di epidemiologia osservazionale e
uno studio longitudinale, prospettico, multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente
nello studio cross-sectional. Nella prima parte dello studio si prevede di arruolare 7000 donne,
delle quali 1000 nella coorte DHIV, 1000 DDRI, 1500 D1318P, 1500 D1325G e 2000 DASS. I
metodi per la valutazione all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica,
anamnesi infettivologica per le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di
genotipizzazione HPV, Pap test e campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I
tempi di follow-up sono stati definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e
biomolecolari. I risultati derivati da questo studio permetteranno di definire strategie specifiche
di prevenzione primaria e secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni.
Da novembre 2010 a dicembre 2014, sono state arruolate 838 donne nella coorte DHIV, 521
nella coorte DDRI, 1.302 ragazze nella coorte D1318P, 573 donne giovani nella coorte D1325G
e 1424 nella coorte DASS, per un totale di 4658 donne. Di queste, 1350 donne hanno avuto
almeno una visita di follow-up.
Il follow-up continuerà fino a dicembre 2015.
RAPPORTO ATTIVITA’
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VARIANTI GENETICHE E SUSCETTIBILITA’ ALLE INFEZIONI GRAVI E/O
RICORRENTI DELLE BASSE VIE AEREE CON SIBILO IN ETA’
PEDIATRICA
Le infezioni delle vie aeree inferiori (IVAI) che si accompagnano a broncostruzione sono molto
frequenti nel bambino nei primi anni di vita e possono costituire fino al 40% di tutta la patologia
broncopolmonare nei primi 6 anni di età. Oltre a costituire una delle cause principali di malattia
nel soggetto di età pediatrica, esse hanno un significativo impatto negativo sulla qualità di vita
dei bambini affetti perché sono spesso clinicamente gravi e/o ampiamente ricorrenti e perché
fino al 50% dei soggetti con questa patologia possono sviluppare a distanza asma cronica. La
gran maggioranza delle IVAI con broncostruzione è dovuta a virus. Tra questi, quelli che si
ritrovano con maggior frequenza sono il virus respiratorio sinciziale, il rinovirus, i virus
parainfluenzali e il metapneumovirus umano. Scopo di questo progetto – iniziato nel 2012 e
della durata di 3 anni, condotto dalla Clinica Pediatrica della Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico, con la collaborazione del nostro Dipartimento - è quello di
analizzare le possibili correlazioni tra specifici difetti genetici dell’immunità innata (quali
polimorfismi dei TLR) e/o della produzione di citochine e lo sviluppo di IVAI gravi o
ampiamente recidivanti associate a broncostruzione. Inoltre, studiamo il peso relativo dei diversi
virus respiratori nel causare IVAI con queste caratteristiche. Infine, poiché gli steroidi possono
essere estremamente utili nel controllo della broncostruzione, nel progetto valutiamo il ruolo
della profilassi con steroidi inalatori nel ridurre il rischio di recidive nei bambini geneticamente
predisposti.
PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA
E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica
generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere
informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio.
Laboratorio Metodi Epidemiologici
MORTALITA’ PER TUMORE IN EUROPA
Il Laboratorio di Metodi Epidemiologici ha sviluppato un sistema integrato per il monitoraggio,
la modellazione e l’interpretazione delle statistiche di mortalità per tumore in Europa. Sin dal
suo inizio, nel 1992, il progetto ha avuto una notevole produzione scientifica, nonostante il
basso costo, e il Laboratorio ha acquisito nuovi strumenti e competenze, e ha stabilito
collaborazioni con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Al centro del progetto vi è la
banca dati europea sulla mortalità per tumore che il Laboratorio ha costruito e periodicamente
aggiornato, che deriva dai dati grezzi di mortalità dell’OMS, integrati da altre fonti, qualora
necessario. Il database include i numeri di decessi per cancro, per paese, causa, periodo, sesso
ed età in Europa e in altri paesi selezionati, unitamente alle stime della popolazione residente.
L’obiettivo del progetto è quello di: i) aggiornare periodicamente il database con i dati forniti
per gli anni più recenti, ii) aggiornare l’analisi sistematica della mortalità per cancro in Europa,
e verificare se le previsioni di un continuo calo nella mortalità per cancro in Europa sono
soddisfatte; iii) applicare modelli età-periodo-coorte per contribuire all’interpretazione degli
andamenti nei tassi di mortalità, e per fornire proiezioni delle tendenze per il prossimo futuro,
iv) monitorare la mortalità per tumore nell’Europa centrale e orientale e in alcuni paesi a reddito
medio del mondo, nei quali i ritardi nell’adozione di strategie efficaci per la prevenzione,
gestione e trattamento del cancro sono stati evidenziati, v) monitorare ulteriormente la mortalità
per tumori legati al fumo di tabacco in Europa, evidenziando i successi (ma anche i fallimenti)
degli sforzi di prevenzione del tabagismo in diverse popolazioni, con particolare attenzione alle
donne, vi) valutare in quale misura le statistiche di mortalità possono contribuire ai dibattiti
RAPPORTO ATTIVITA’
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scientifici in corso sull’efficacia di programmi di screening (organizzata) per i tumori della
prostata, mammella, e colon-retto e, vii) quantificare il carico e le tendenze nella mortalità per
cancro nelle persone anziane, e viii) sviluppare e testare un sistema per ottenere le proiezioni a
breve termine della mortalità per cancro. Il progetto non è meramente descrittivo, in quanto uno
sforzo specifico è dedicato alla interpretazione dei dati osservati alla luce delle conoscenze
epidemiologiche, evidenziando le informazioni in grado di generare nuove ipotesi sulla
eziologia del cancro. Esso inoltre offre un’opportunità unica per la valorizzazione permanente
delle statistiche in Europa, con l’obiettivo primario di monitorare e migliorare la prevenzione
del cancro.
NUOVI FARMACI CHEMIOTERAPICI AD ALTO COSTO: UTILIZZO CLINICO,
SICUREZZA ED EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA ONCOLOGICA
DOPO L’IMMISSIONE SUL MERCATO
L’obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono
utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia,
tramite dati sanitari di tipo amministrativo. In particolare, analizziamo i trend temporali delle
prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del
Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un
ulteriore obiettivo è quello di indagare la fattibilità di studi che mirino a valutare l’efficacia di
alcune terapie di interesse in termini di sopravvivenza, in particolare per il tumore del colonretto, della mammella e dei polmoni. Le prime pubblicazioni indagavano il bevacizumab per i
trattamento del tumore del colon-retto metastatico e il trastuzuamab per le donne con il tumore
della mammella in stadio iniziale o metastatico. E’ stato osservato un gap tra le indicazioni
dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi
gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano
simili ai dati riportati dai trial clinici che hanno portato all’approvazione del farmaco. Per il
trastuzumab, l’incidenza di cardiotossicità grave era più alta nella pratica clinica che negli studi
clinici randomizzati con lo stesso regime. L’età e la storia di malattia cardiaca sono forti fattori
predittivi di eventi cardiotossici.
CONSORZIO DI STUDI EPIDEMIOLOGICI “STOMACH CANCER POOLING
(STOP) PROJECT”
Nel corso degli ultimi due decenni sono stati formati vari consorzi di studi epidemiologici, per
mettere insieme e analizzare i dati sui fattori di rischio per vari tipi di cancro, ma non esisteva
ancora alcun consorzio sul tumore dello stomaco. Una strategia organizzata per l’analisi
combinata delle indagini epidemiologiche esistenti potrebbe consentire nuove scoperte
sull’eziologia del tumore dello stomaco. Abbiamo avviato un consorzio di studi epidemiologici,
chiamato “Stomach cancer Pooling (StoP) Project”. Si tratta di una pooled-analisi di studi
condotti in tutto il mondo (principalmente con disegno caso-controllo), che utilizza un
approccio di gestione e analisi dei dati a livello di soggetto. Partecipano 22 studi condotti in 11
paesi, per un totale di circa 9500 casi e oltre 22.000 controlli. Le fasi di sviluppo del progetto
condotte nel 2014 hanno incluso: la raccolta dei dati degli studi partecipanti (completata);
l’armonizzazione dei database in un formato standard (in corso); la conduzione di analisi
statistiche a due fasi per stimare gli odds ratios combinati e gli intervalli di confidenza al 95%
per vari fattori di rischio di interesse (fase pilota); la conduzione di analisi nei sottogruppi ed
altri tipi di analisi per facilitare l’interpretazione dei risultati (fase pilota); e lo sviluppo del sito
web del progetto (completato). Il nostro obiettivo è quello di esaminare in un unico grande
insieme di dati il ruolo dei fattori di rischio per il tumore dello stomaco. Condurremo inoltre
analisi dei fattori genetici, concentrandoci su polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs)
individuati in precedenti studi di associazione genome-wide (GWAS), e considerando potenziali
interazioni gene-ambiente. L’ampio dataset permetterà inoltre di effettuare analisi separate in
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base ai diversi istotipi (ovvero, tipo istologico intestinale/diffuso) e siti (ovvero cardia/noncardia) di tumore dello stomaco, al fine di identificare potenziali differenze nei profili di rischio
e nelle caratteristiche eziologiche dei sottogruppi di tumore dello stomaco. Il nostro
Dipartimento all’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri ha un ruolo centrale
nel progetto, in quanto siamo tra i promotori del consorzio StoP, e siamo responsabili per la
raccolta dei dati, la loro armonizzazione e validazione, oltre che per l’analisi dei dati e la
pubblicazione di articoli di ricerca su vari fattori di rischio per il tumore dello stomaco.
Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche
CONDUZIONE DI STUDI CASO-CONTROLLO
Organizzazione della raccolta di informazioni su caratteristiche
selezionate e su stili di vita di pazienti e di campioni biologici per gli studi
caso-controllo
E’ proseguita la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli
intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri
e i comitati etici per l’approvazione e la conduzione degli studi; 3) il controllo della coerenza
delle informazioni e la ricodifica delle schede dei pazienti; 4) la revisione delle diagnosi e il
controllo degli esami istologici dei pazienti con tumore; 5) la gestione e organizzazione della
raccolta dei campioni biologici; 6) la gestione dell’input dei dati. Gli studi caso-controllo
attualmente in corso riguardano l’adenocarcinoma dell’esofago-cardias, il tumore della vescica
e i sarcomi. Il dataset complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della
faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della
colecisti e dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo,
7.000 della mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia
trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della
vescica, 800 del rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL,
500 di sarcomi, 300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici
riguarda i tumori del cavo orale, faringe, laringe, vescica, colon-retto e sarcomi, al fine di
studiare polimorfismi genetici.
SARCOMI DEI TESSUTI MOLLI: STUDIO CASO-CONTROLLO DEI FATTORI
DI RISCHIO E STUDIO DESCRITTIVO DELLA STORIA CLINICA PREDIAGNOSI
I sarcomi dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico
in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica,
che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e
per tipo istologico causa confusione nello studio della loro eziologia. Questo progetto include
due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa
su un questionario validato (con molte covariate e basato su un dettagliato database di
composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti
tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con
l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su
questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima
dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi
vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto
neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori
di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo
studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo
impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono
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essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di
residenza. Inoltre, si valuterà la sopravvivenza dei pazienti con STS inclusi nello studio,
correlando le informazioni cliniche e prognostiche con quelle epidemiologiche raccolte alla
prima diagnosi. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla
partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le
informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico dei STS; la quantificazione
dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di
ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che
contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina
generale.
STUDIO SUL TUMORE DELLA VESCICA
Questo progetto include due parti: 1) la conduzione di uno studio caso-controllo sui fattori di
rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica; 2) la partecipazione a un
Consorzio Internazionale sul Tumore della Vescica (ICBC). Oltre al tabacco e all’esposizione
occupazionale ad amine aromatiche, i principali fattori di rischio noti per il tumore della
vescica, sono stati ipotizzati diversi altri fattori di rischio per alcuni dei quali non esiste una
quantificazione o non è certa una relazione causale. In particolare, lo studio caso-controllo sui
fattori di rischio e sulla suscettibilità genetica del tumore della vescica
si propone di analizzare la relazione del tumore della vescica con: la familiarità, fattore di
rischio noto, per il quale resta aperto il problema della quantificazione; il consumo di caffè, per
stabilire se l’associazione modesta sia reale o dovuta a confondimento; l’assunzione di fluidi,
poiché una scarsa assunzione concentra i metaboliti nelle urine aumentando il contatto dei
cancerogeni con l’epitelio vescicale; l’assunzione di farmaci selezionati; la dieta, in termini di
cibi, macro e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici; l’esposizione ai coloranti per
capelli sia professionale che relativa all’uso personale. Lo studio si propone inoltre di: valutare
il rischio relativo e attribuibile in percentuale per i principali fattori di rischio da soli o per
combinazioni di fattori di rischio nella popolazione italiana; studiare l’interazione tra fattori di
rischio ambientali e polimorfismi enzimatici di alcuni enzimi coinvolti nel metabolismo di
fattori di rischio selezionati. Il Consorzio Internazionale sul Tumore della vescica si è formato
nel 2005 come un forum scientifico aperto per la ricerca epidemiologica sul tumore della
vescica. Ricercatori con studi terminati o in corso valutano proposte per progetti che mettono
insieme i dati di più studi per analisi coordinate (pooled-analisi). Gli scopi principali del
consorzio sul tumore della vescica sono: avere un forum per discutere studi di epidemiologia
molecolare del tumore della vescica e per facilitare l’aggregazione di dati paragonabili sui
fattori di rischio ambientali e genetici tra i vari studi (pooled-analisi) per superare il limitato
potere statistico dei singoli studi. Le aree di possibile collaborazione comprendono la
valutazione di effetti multigenici complessi, l’interazione con il fumo di sigaretta e alter
esposizioni, la valutazione di effetti sesso-specifici, la valutazione dell’eterogeneità degli effetti
genetici entro sottogruppi del tumore. Nell’ambito del Consorzio, stiamo partecipando a tre
proposte per: 1) valutare l’associazione tra uso di coloranti per capelli e aggregando i dati di
studi caso-controllo sul tumore della vescica con informazione di alta qualità; i dati genetici
verranno anche considerati per valutare l’interazione di polimorfismi di geni coinvolti nelle vie
metaboliche dei coloranti di capelli (NAT1, NAT2, CYP2A1, GSTs e possibilmente altri) sul
rischio di tumore della vescica e possibilmente valutare se l’esposizione ai coloranti per capelli
è associata alla presenza di mutazioni di p53; 2) Studiare l’effetto della storia familiare sul
rischio di tumore della vescica, investigando il rischio associate con il soggetto che ha familiari
di primo e secondo grado con tumore della vescica o con tumori ad altri siti anatomici; 3)
Studiare l’effetto della dieta sul rischio di tumore della vescica, considerando singoli cibi, macro
e micronutrienti, gruppi di cibi e pattern dietetici.
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CONSUMO DI CAFFÈ E RELAZIONE CON VARIE MALATTIE
Il caffè è la bevanda più comunemente utilizzata al mondo dopo il tè. Pertanto qualunque effetto
del tè sulla salute è di grande interesse per la salute pubblica. Oltre alla caffeina il caffè contiene
molti composti bioattivi con effetti potenziali sulla salute, inclusi minerali e antiossidanti,
principalmente composti fenolici (come gli acidi clorogenico, caffeico, ferulico e cumarico),
melanoidine e diterpeni (come il cafestolo e il kahweolo), e il caffè è stato correlato a incidenza
più bassa di diverse malattie. Negli ultimi dieci anni abbiamo studiato la relazione del consumo
di caffè e caffè decaffeinato e tumore a diversi siti nei nostri studi caso-controllo, non trovando
alcuna relazione con il tumore dell’esofago, stomaco, pancreas, laringe, melanoma, mammella,
ovario, prostata, rene e malattia di non-Hodkgin, e trovando una relazione inversa del caffè con
il tumore di cavo orale e faringe, colon-retto, fegato (inclusa la cirrosi epatica) ed endometrio.
Inoltre, abbiamo condotto una serie di meta-analisi sulla relazione del caffè e caffè decaffeinato
con la mortalità totale e causa-specifica, con i tumori dell’esofago, pancreas, laringe e cervello,
confermando l’assenza di relazione, e con i tumori del cavo orale e faringe (inclusa una pooledanalisi), colon-retto, fegato ed endometrio, confermando la relazione inversa. L’argomento è
stato trattato su invito in due trasmissioni televisiva “Fuori TG” ed “Elisir”, entrambe su RAI 3.
Laboratorio di Informatica Medica
Uso dei social media e delle apps mediche da parte dei medici italiani
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in studi sull’impiego di social media
(Facebook, Twitter, YouTube), di strumenti web 2.0 (feed RSS, wiki, onlie communities) e di
applicazioni per smartphone e tablet da parte di medici italiani. Indagini di questo tipo sono
state svolte in collaborazione con ANMCO (Associazione nazionale Medici Cardiologi
Ospedalieri), AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e SIU (Società Italiana di
Urologia) per indagare sulla conoscenza e l’uso di questi strumenti da parte, rispettivamente, dei
cardiologi, oncologi e urologi italiani. Due nuove indagini più approfondite sono attualmente in
corso tra i diabetologi italiani e tra gli oncologi appartenenti ad AIOM (Associazione Italiana di
Oncologia Medica)
Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane
Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media
(Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark)
per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture
sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini
qualitativi.
Attività di formazione
Il laboratori di Informatica Medica è impegnato nella pluriennale attività di formazione su
tematiche legate all’uso in ambito medico e sanitario di Internet, degli strumenti di social media
e di applicazioni mediche. L’attività di formazione, rivolta a operatori sanitari e al personale
coinvolto nella comunicazione sanitaria (istituzionale e non) avviene attraverso l’organizzazione
e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma ECM (Educazione Continua in
Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master universitari (sia interni all’istituto,
sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza.
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DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA
PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV)
Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica
Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacoepidemiologia
Capo Unità
Antonio CLAVENNA, Dr.Med., PhD
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CURRICULA VITAE
Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano.
Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei
vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e
delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità;
epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali.
Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN,
Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di
Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo
di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92
coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio
della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro
Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul
Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal
1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello
Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo
dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal
2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca;
docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e
Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio
Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants
from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea.
Principali pubblicazioni
•
Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J
Pediatr 2007;166:339-47.
•
•
•
•
•
•
•
Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to
antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289.
Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics
2009;124:e547-e556.
Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory
situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Didoni A, Sequi M, Panei P, Bonati M, on behalf of the “Lombardy ADHD Registry Group”. One-Year Prospective
Follow-up of Pharmacological Treatment in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur J Clin
Pharmacol 2011;67:1061-67.
Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Childhood asthma management pre and
post incident asthma hospitalization. PLoS ONE 2013;8:1-5.
Clavenna A, Cartabia M, Sequi M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of psychiatric
disorders in the pediatric population. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:98-106.
Pandolfini C, Sequi M, Jacqz-Aigrain E, Choonata I, Turner M, Manzoni P, Bonati M. Wide intra- and inter-country
variability in drug use and dosage in very-low-birth-weight newborns with severe infections. Eur J Pharmacol
2013;69:1031-1036.
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è
specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel
1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia.
Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della
Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999
al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione
delle Università di Brescia e di Milano.
Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in
Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo.
Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la
metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono
sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare.
Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in
TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto
Mario Negri e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è stato
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Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and
Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine.
Dal 2004 al 2007 è stato presidente del Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale
maggiore” di Crema.
Principali pubblicazioni
•
Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive
care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434.
•
Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous
multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients
from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113.
•
Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa
(activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72.
•
Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B,
Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84
Italian Units. Intensive Care Med 2010 Sep;36(9):1495-504.
•
Marchall JC, Reinhart K, Angus D, Argent A, Bernard G, Bertolini G, Bhagwanjee S, Cobb JP, Cook DJ, Fedson D,
Finfer S, Fowler R, Gomersall C, Jimenez E, Kissoon N, McAuley N, Opal S, Vincent JL, Webb S. InFACT: a global
vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375(9708):11-3.
•
Finazzi S, Poole D, Luciani D, Cogo PE, Bertolini G, GIVITI. Calibration belt for quality of care assessment based on
dichotomous variables. PLoS ONE 2011;6:e16110.
•
Bertolini G, Rossi C, Crespi D, Finazzi S, Morandotti M, Rossi S, Peta M, Langer M, Poole D. Is influenza A(H1N1)
pneumonia more severe than other community-acquired pneumonias? Results of the GiViTI survey of 155 Italian ICUs.
Intensive Care Med 2011;37: 1746-55.
•
Poole D, Rossi C, Latronico N, Rossi G, Finazzi S, Bertolini G. Comparison between SAPS II and SAPS 3 in predicting
hospital mortality in a cohort of 103 Italian ICUs. Is new always better? Intensive Care Med 2012;38:1280-88.
•
Garattini S, Bertele' V, Bertolini G. A failed attempt at collaboration. BMJ 2013;347:f5354
•
Poole D, Rossi C, Addis A, Livigni S, Bertolini G. Drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. The Lancet Infectious
Diseases 2013 Feb;13(2):107-8
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano.
Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario;
“Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole
Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario.
Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria.
Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri);
1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana
di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990:
ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano.
Principali pubblicazioni:
• Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A
comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339.
• Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in
seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313.
• Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health
Economics 2008;9(4):311-312.
• Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for
improvement? (Editorial) JME 2009;12(1):56-59.
• Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A
comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254.
• Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes.
International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333.
• van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L. A critical systematic review of budget impact analyses on drugs in
the EU countries. Appl Health Econ Health Policy 2013;e-pub DOI10.1007/s40258-013-0064-7.
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica
(Milano 1984). Ricercatore dapprima nei settori della Farmacologia Clinica e della Epidemiologia
Clinica, è coinvolta dal 1987 in progetti relativi alla partecipazione attiva dei pazienti nei momenti
valutativi - misure correlate o non allo stato di salute - e in progetti di ricerca e partnership con
associazioni di volontariato di utenti o pazienti.
Principali aree di interesse:
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a) progetti in collaborazione con associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituzioni indagini ad hoc con associazioni, indagini sulle conoscenze dei cittadini/pazienti, conferenze di
consenso, esercizi di democrazia deliberative come giurie dei cittadini, linee guida, corsi di
metodologia della ricerca clinica per attivisti di associazioni di volontariato
b) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto
portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.fondazionemattioli.it)
c) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazioni di opuscoli divulgativi sui temi
dell’informazione e assistenza sanitaria
d) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute sia attraverso studi ad hoc
su gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari
e) progetti per la valutazione della soddisfazione del paziente ricoverato in ambiente sanitario e
dell'utente del Sistema Sanitario Nazionale.
Dal 2007 al 2013 è stata presidente del Comitato Etico dell’Azienda USL di Bologna; dal 2006 al 2009 è
stata componente del CE dell’IRCCS Multimedica. E’socio fondatore del Forum Italiano di EUROPA
DONNA (con funzione di vice-presidente e Delegata europea, coordinatore consulta associazioni),
movimento di opinione contro il tumore del seno. E’ vice-presidente dell’Associazione Alessandro
Liberati - Network Cochrane Italiano, associazione fondata per contribuire alla diffusione e crescita della
cultura della efficacia e appropriatezza in campo sanitario. E’ presidente della Fondazione Mattioli Onlus
per la ricerca nel settore della ginecologia oncologica, dal 2009 è componente del Consiglio di
Amministrazione della Fondazione Pofferi, dal 2011 del Comitato Tecnico Scientifico di ACTO-Alleanza
Contro il Tumore Ovarico.
È co-autore di oltre un centinaio di articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewed”.
Principali pubblicazioni
•
Mosconi P, Roberto A. Open-access clinical trial registries: an Italian scenario. Trials 2012;13:194.
•
Colombo C, Moja L, Gonzalez-Lorenzo M, Liberati A, Mosconi P. Patient empowerment as a component of health
system reforms: rights, benefits and vested interests. Intern Emerg Med 2012;7:183-187.
•
Mosconi P, Satolli R, Colombo C, Villani W. Does a consumer training work? A follow-up survey of the PartecipaSalute
training programs. Health Res Policy Syst 2012,10:27.
•
Colombo C, Mosconi P, Villani W, Garattini S. Patient organizations’ funding from pharmaceutical companies: is
disclosure clear, complete and accessible to the public? An Italian survey. Plos One 2012;7(5):e34974.
•
Hill S, Filippini G, Synnot A, Summers M, Beecher D, Colombo C, Mosconi P, Battaglia MA, Shapland S, Osborne R,
Hawkins M. Presenting evidence-based health information for people with multiple sclerosis: the In-Deep project
protocol. BMC Medical Informatics & Decision Making 2012,12:20. www.biomedcentral.com/1472-6947/12/20.
•
Mosconi P, Lionello L, Di Spazio L, Alberghini L. Are the voice of women and men equally represented in ethics
committees? An Italian survey. J Clin Res Bioeth 2012;3:129.
•
Mosconi P, Roberto A. Non-publication of large randomized clinical trials: cross sectional analysis. BMJ 2013; 347:
f7590 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f7590 (e-pub)
•
Donati S, Satolli R, Colombo C, Senatore S, Cotichini R, Da Cas R , Spila Alegiani S, Mosconi P. Informing women on
menopause and hormone therapy: Know the menopause a multidisciplinary project involving local healthcare system.
PLOSOne 2013: 8 (12); http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0085121
Antonio Clavenna si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel
1994 e ha conseguito nel 1998 presso la stessa università il diploma di Specializzazione in Farmacologia
con indirizzo in Farmacologia Clinica. Nel 2009 ha ottenuto il PhD presso la Open University di Londra.
Dall'ottobre 2000 è ricercatore presso il Laboratorio per la Salute Materno-Infantile, Dipartimento di
Salute Pubblica, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano.
Da gennaio 2012 è a capo dell'Unità di Farmacoepidemiologia presso lo stesso laboratorio.
Principali pubblicazioni
•
Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of selective serotonin reuptake inhibitors in
treating depression in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol
2008;18:62-73.
•
Clavenna A, Bonati M. Drug prescriptions to outpatient children: a review of the literature. Eur J Clin Pharmacol
2009;65:749-755.
•
Clavenna A, Berti A, Gualandi L, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Drug utilisation profile in the Italian paediatric
population. Eur J Pediatr 2009; 168:173-180.
•
Clavenna A, Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts. Arch Dis
Child. 2009;94:724-8.
•
Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Anti-asthma medication prescribing to
children in the Lombardy Region of Italy: chronic versus new users. BMC Pulm Med 2011;11:48.
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IRFMN
•
•
•
Piovani D, Clavenna A, Cartabia M, Bonati M; on behalf of the Antibiotic Collaborative Group. The regional profile of
antibiotic prescriptions in Italian outpatient children. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:997-1005.
Clavenna A, Cartabia M, Sequi M, Costantino A, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Burden of psychiatric
disorders in the pediatric population. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:98-106.
Sequi M, Campi R, Clavenna A, Bonati M. Methods in Pharmacoepidemiology: a review of statistical analyses applied
in pediatric drug utilization studies. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:599-604.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e
diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha
trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University
College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio
grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse.
Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici
principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e
valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza
Clinica.
Principali pubblicazioni
•
Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb
Haemost 2003;1:698-707.
•
Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti‐beta 2‐glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717‐23. •
Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157‐164. •
M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The Evidence Provided by Signals Detected in Single‐Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal 2007;41:11‐21. •
Luciani D, Stefanini FM. Automated interviews on clinical case reports to elicit directed acyclic graphs. Artif Intell Med 2011;28;55(1):1‐11. •
Luciani D, Bazzoni G. From networks of protein interactions to networks of functional dependencies. BMC Systems Biology 2012;6‐44. •
Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non‐specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med 2013;8:695‐702. ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO
Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli
interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute
Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano
ridotti i rischi di contrarre malattie con interventi sempre più precoci, e all’informazione,
capillare, basata sulle evidenze e che sia indipendente. Ma tutto questo non può prescindere
dall’insieme del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in
particolare quello appartenente a gruppi o a popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità
delle cure, basati sui principi di equità e appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il
Dipartimento di Salute Pubblica.
Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e
organizzazione di iniziative di informazione, formazione e confronto rivolte sia agli operatori
sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste,
Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia, e un portale @Partecipasalute.
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992
con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’IRCCS Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri.
La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2014.
RAPPORTO ATTIVITA’
277
2014
IRFMN
Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ultimo piano di un’ala della
villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed
un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione numerose voci bibliografiche fra libri,
rapporti e articoli di riviste specializzate estere e italiane.
In particolare, la ricerca verte:
-
sulla valutazione economica, consistente nell'analisi dei costi e dei benefici di
possibili alternative in sanità;
sull'analisi comparativa, basata principalmente sullo studio di sistemi sanitari
esteri, al fine di individuare eventuali innovazioni da proporre al SSN e da
estendere, più in generale, ai Paesi dell'Unione Europea.
Laboratorio Di Epidemiologia Clinica
Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento
dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari.
Due sono le principali direttrici:
-
aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili;
contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica.
L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. L’ambito assistenziale
in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. In questo ambito il laboratorio coordina uno
dei primi e più grandi gruppi di ricerca collaborativa esistenti al mondo, il GiViTI (Gruppo
Italiano per la Valutazione degli Interventi in Terapia Intensiva).
Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale
obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle
attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate alla partecipazione di
cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute.
Diverse le metodologie di coinvolgimento sperimentate, tra queste conferenze di consenso,
giurie dei cittadini, indagini ad hoc e focus group su terapie farmacologiche ed esami
diagnostici e di screening.
Per un coinvolgimento ampio e diffuso il laboratorio ha costruito un percorso ad hoc di
formazione e informazione per rappresentanti di associazioni di cittadini e pazienti che permette
di confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di
confronto con le organizzazioni scientifiche. Otto le edizioni organizzate finora.
Rientrano nelle linee di ricerca del laboratorio progetti per la valutazione del tipo di
informazione fornita su malattie e trattamenti; ricerche sulle modalità migliori per la
pubblicazione di informazioni di salute e sui risultati della ricerca scientifica; messa a punto di
portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it,
www.fondazionemattioli.it, http://indeep.istituto-besta.it/). Il laboratorio è attivo anche in
progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo.
Da ultimo fanno parte delle attività del laboratorio progetti che riguardano la valutazione della
qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti, sia
attraverso la messa a punto di questionari.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza
l’attività del Laboratorio.
RAPPORTO ATTIVITA’
278
2014
IRFMN
La ricerca fornisce le basi per lo svolgimento e la pianificazione critica delle attività del
Laboratorio con la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, bambini e genitori.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo.
Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al
miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e
collettivo nell’ambito della Salute Pubblica.
Quattro sono le aree di ricerca:
 il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei
vaccini;
 interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie;
 lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute, in particolare
dei bambini;
 il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure.
Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del
Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di
cooperazione.
Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio promuove iniziative nel settore della Salute
Pubblica e in particolare quanto concerne alla cura e al prendersi cura della madre e del
bambino.
Le attività prevedono la partecipazione e l’organizzazione di iniziative di informazione,
formazione e dibattito rivolte e con il coinvolgimento degli operatori sanitari e sociali e della
popolazione.
Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e
quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
 Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende
Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere).
 Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
 SINPE (Società Italiana di Nutrizione Artificiale e Metabolismo)
 Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e
Comunicazione.
 Università degli Studi di Verona.
 CNT, Centro Nazionale Trapianti.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Age.Na.S. Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali, Roma




Alleanza contro il Tumore Ovarico ACTO, Milano
Associazione Alessandro Liberati – Network Italiano Cochrane
Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM, Genova
Azienda Ospedaliera, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia
RAPPORTO ATTIVITA’
279
2014
IRFMN






Centro Cochrane Italiano, Modena
Fondazione Attilia Pofferi Onlus, Pistoia
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Fondazione per la ricerca sulla Fibrosi Cistica Onlus FFC, Verona
Zadig agenzia di editoria scientifica, Milano
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
 Associazione Culturale Pediatri (ACP)
 A.O. Spedali Civili di Brescia
 Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo
 Centro per la Salute del Bambino (CSB)
 Fondazione Emanuela Zancan Onlus
 Il Pensiero Scientifico Editore
 Istituto Superiore di Sanità (ISS)
 Istituto Don Calabria CTD Negrar
 Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG)
 Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione
IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano
 Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica
Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali
 Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica
Pediatrica
 Università degli Studi di Pavia – Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria
Infantile
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti










Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi
Università Corvinus, Budapest
Global Fund , Ginevra
Istituto WidO, Bonn
Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife
Università di Birmingham
Università di Hannover
Università di York
Università Pompeu Fabra, Barcellona
Università Erasmus, Rotterdam
Laboratorio di Epidemiologia Clinica



Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest, Ungheria
Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia
Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia
RAPPORTO ATTIVITA’
280
2014
IRFMN



Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro
Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele
Terapia Intensiva, Heraklion University Hospital, Greta, Grecia
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Centre for Health Communication and Participation, Australian Institute for Primary
Care and Ageing, La Trobe University, Melbourne, Australia
 Cochrane Consumer Network, Regno Unito
 European AIDS Treatment Group, Belgio
 German Network of the Coordinating Centres for Clinical Trials U Koeln , Germania
 Institute National de la Santè et de la Recherche Médicale, Francia
 Oxford University Hospitals, Regno Unito
 Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Copenhagen, Trial Unit, Danimarca
 University Medical Center Freiburg (Universitäsklinikum Freiburg), Germania
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
















Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)
Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET), Ecuador
Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia
Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia
European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP)
Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna
Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador
International Society of Drug Bulletins (ISDB)
Ospedale Robert Debré, Francia
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia
Unione Europea (UE)
Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda
Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK
Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK
Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
INTERNAZIONALI:
Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and
Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical
Economics; The European Journal of Health Economics.
NAZIONALI:
FarmacoEconomia
News;
Farmeconomia
e
Percorsi
Terapeutici;
L'Internista;
PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica;
Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità.
RAPPORTO ATTIVITA’
281
2014
IRFMN
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
INTERNAZIONALI
Health and Quality of Life Outcomes
NAZIONALI
www.partecipasalute.it
www.fondazionemattioli.it
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
European Journal Clinical Pharmacology; Saludarte.
NAZIONALI:
Quaderni di Farmacoeconomia; Ricerca & Pratica.
ATTIVITA' DI REVISIONE
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
INTERNAZIONALI:
Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy;
PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; Epilepsia; British Medical
Journal.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
INTERNAZIONALI:
Annals of Internal Medicine; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; BMJ
Open; Critical Care Medicine; Intensive Care Medicine; PLOS ONE, Critical Care; Lancet
Neurology.
NAZIONALI:
Ricerca & Pratica.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
INTERNAZIONALI
Health Expectations, The Breast, Health and Quality of Life Outcomes, Cochrane
Collaboration, Journal of Biological Markers.
NAZIONALI
Ricerca & Pratica
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
INTERNAZIONALI:
Allergologia et Immunopathologia; Archives of Disease in Childhood; BMJ Open; British
Journal of Clinical Pharmacology; Canadian Medical Association Journal; Clinical Infectious
Diseases; Epidemiology and Psychiatric Sciences; Expert Opinion on Pharmacotherapy; Expert
Review of Clinical Pharmacology; European Journal of Pediatrics; European Journal of
Clinical Pharmacology; European Neuropsychopharmacology; Italian Journal of Pediatrics;
Pharmacotherapy; Pediatrics; Pediatric Drugs; PLoS ONE; The New England Journal of
Medicine; Thorax.
NAZIONALI:
Medico e Bambino.
RAPPORTO ATTIVITA’
282
2014
IRFMN
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
 H2020 Work Programme 2014-2015 call "Personalising Haelth and Care".
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Comitato Guida Slow Medicine
 Comitato Tecnico Scientifico Associazione ACTO
 Comitato Direttivo Attilia Pofferi Onlus
 Comitato Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus
 Comitato AIOM, Linee Guida psicosociali
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
 Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del
Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Maggio
Congresso “Economia del Farmaco Fra soluzioni tecniche e decisioni politiche” il 21-22
maggio, presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ,
Ranica (BG).
Novembre
Incontro “Progetto BIOSIMILARI” il 20 Novembre, presso l’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Milano.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Febbraio
Workshop “Il follow-up telefonico nel trauma cranico” il 17-18 Febbraio , presso il Centro
residenziale universitario di
Bertinoro, Bertinoro (FC).
Marzo
Workshop “The CREACTIVE telephone follow-up”, 5-6 Marzo, presso il Centro residenziale
universitario di
Bertinoro, Bertinoro (FC).
Workshop “1° CREACTIVE Scientific Advasory Board meeting” 31 Marzo presso il Centro di
Ricerche Cliniche per le Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ, Ranica (BG).
Aprile
Workshop “CREACTIVE pediatrico” 2 Aprile presso il Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ, Ranica (BG).
Maggio
Workshop “1°CREACTIVE Ethics Advisory Board meeting” 6 Maggio, Milano
Workshop “Investigator meeting compact 2”, 20 Maggio presso il Centro di Ricerche Cliniche
per le Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ, Ranica (BG).
Settembre
RAPPORTO ATTIVITA’
283
2014
IRFMN
Workshop “Meeting annuale Margherita Tre” 15-16 Settembre presso il Centro di Ricerche
Cliniche per le Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ, Ranica (BG).
Ottobre
Workshop “Il follow up telefonico in CREACTIVE” 1 Ottobre presso l’IRCCS Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano
Workshop “CREACTIVE Country Coordinator Meeting” 21-22 Ottobre presso Park Inn by
Radisson Budapest
Novembre
Congresso “23° GiViTI Meeting” 5-6-7 Novembre presso il Centro Congressi Baia Flaminia
Resort, Pesaro
Dicembre
Workshop “BIOBANCA e IMMAGINI: i sottostudi CREACTIVE” 17 Dicembre presso il
Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare ALDO E CELE DACCÒ, Ranica (BG).
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Maggio
Incontro “Il Servizio Sanitario deve o no organizzare uno screening nella popolazione con lo
scopo di individuare persone sane che potrebbero avere figli malati di fibrosi cistica?” il 17
maggio a Pistoia.
Settembre
Incontro “Il Servizio Sanitario deve o no organizzare uno screening nella popolazione con lo
scopo di individuare persone sane che potrebbero avere figli malati di fibrosi cistica?” il
26-27 settembre a Palermo.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Febbraio
1° Incontro di studio a tema “Zoom Approach: una strategia per valutare gli out come” il 6
febbraio presso l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano.
Marzo
2° Incontro di studio a tema “Autismo. Un’umanità possibile” il 5 marzo presso l’IRCCS
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano.
3° Incontro di studio a tema “OMS: i governi non si facciano intimidire dalle case
farmaceutiche” il 31 marzo presso l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri, Milano.
Aprile
4° Incontro di studio a tema “I disturbi dell’apprendimento: in una società disattenta” il 16
aprile presso l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano.
Maggio
5° Incontro di studio a tema “Abilitazione precoce nella SMA1 e valutazione degli interventi”
il 7 maggio presso l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano.
Congresso “La valutazione di esito nella pratica clinica in situazioni di complessità per
curare e prendersi cura” il 17-18 maggio presso l’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri, Milano.
6° Incontro di studio a tema “Per il superamento (abolizione) degli Ospedali Psichiatrici
Giudiziari” il 30 maggio presso l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri,
Milano.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
RAPPORTO ATTIVITA’
284
2014
IRFMN
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Aprile
VALUTAZIONE ECONOMICA HPV. Corso “HPV: un problema di sanità pubblica”.
ASL AL, Regione Piemonte; Torino.
RISK-SHARING AGREEMENTS IN ITALY. Congresso “Third Croatian and third
adriatic congress on pharmacoeconomics and outcomes research”. Section for
Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Croatian Society of Clinical Pharmacology
and Therapeutics, Croatian Medical Association; Ohrid, Macedonia.
Maggio
REGISTRI DI MONITORAGGIO.
CONTRATTI D’ESITO.
CONTINUITÀ ASSISTENZIALE TERRITORIALE.
PROCESSI DI ACQUISTO REGIONALI DEI BIOSIMILARI.
FARMACOECONOMIA: LE TERAPIE PER L’EPATITE C. Congresso Nazionale di
farmacoeconomia “Economia del farmaco- Fra soluzioni tecniche e decisioni politiche”.
CESAV; Ranica (BG).
Giugno
DAI GENERICI AI BIOSIMILARI. Incontro “Il mercato del farmaco e i bisogni indotti”.
Altroconsumo; Trento.
Ottobre
BIOSIMILARI: UNA CHIAVE DI LETTURA ECONOMICA.
UN’ANALISI EMPIRICA DELLE GARE D’ACQUISTO REGIONALI DI
BIOSIMILARI IN ITALIA. Evento formativo “Dai farmaci equivalenti ai biosimilari di
anticorpi monoclonali”. ASL Brindisi; Brindisi.
MARKET-ACCESS AGREEMENTS. Congress “Risk-sharing agreements in Poland”.
Sequence HC Partners HTA Consulting KPRW; Varsavia, Polonia.
Novembre
THE CRITICAL SUCCESS FACTORS FOR PERSONALIZED MEDICINE DATA
DEVELOPMENT AND DEMONSTRATING VALUE. ISPOR 17th Annual European
Congress “Personalized medicine workshop”. International Society for Pharmacoeconomics
and Outcomes Research (ISPOR); Amsterdam, The Netherlands.
BIOSIMILARI: UNA CHIAVE DI LETTURA ECONOMICA.
UN’ANALISI EMPIRICA DELLE GARE D’ACQUISTO REGIONALI DI
BIOSIMILARI IN ITALIA.
SVILUPPO E PRODUZIONE DEI BIOSIMILARI: ASPETTI BIOTECNOLOGICI E
IMPLICAZIONI REGOLATORIE. Incontro “Progetto biosimilari”. CESAV,
Dipartimento di Salute Pubblica IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri;
Milano.
Dicembre
HEALTH SYSTEM AND VALUE PRICING IN ITALY. Conference “PLC France-Italy
HLG joint meeting”. Italy HLG e PLCF; Milano.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Febbraio
IL CONTESTO E L’EDUCAZIONE CONTINUA TRA ESPERIENZA, RICERCA
ERELAZIONE CON IL MALATO.
Convegno: “FORMARE E FORMARSI. Alla ricerca di una visione condivisa”, 13 Febbraio
– Crema.
CREACTIVE (COLLABORATIVE RESEARCH ON ACUTE TRAUMATIC BRAIN
INJURY IN INTENSIVE CARE MEDICINE IN EUROPE). ESERCITAZIONI
RAPPORTO ATTIVITA’
285
2014
IRFMN
INIZIALI. LA SCHEDA DI RACCOLTA DATI. LA GOSE QOLIBRI-OS IN
DETTAGLIO.
Workshop: “Il follow-up telefonico nel trauma cranico”, 17-18 Febbraio – Bertinoro (FC).
Marzo
GLI STUDI PER LA VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELL'ASSISTENZA.
Corso: “Formazione Monitor”, 4 Marzo – Milano.
THE PROSAFE DATABASE.
Workshop: “The CREACTIVE telephone follow-up”, 5-6 Marzo – Bertinoro (FC).
CASE REPORT FORM: DIFFERENCES WITH CDES PROPOSED BY THE
TRAUMATIC BRAIN INJURY COMMON DATA ELEMENT WORKING GROUP
(VERSION 2.0). ORGANIZATION OF PATIENT FOLLOW-UP AND FOLLOW-UP
PROVIDER TRAINING.
Workshop: “1° CREACTIVE Scientific Advasory Board meeting”, 31 Marzo – Ranica
(BG).
Aprile
CREACTIVE PEDIATICO.
Workshop: “CREACTIVE pediatrico”, 2 Aprile – Ranica (BG).
LA QUALITÀ DEL DATO NEI PROGETTI GIVITI. TEST D'IPOTESI.
STATISTICA DESCRITTIVA. INTERVALLI DI CONFIDENZA.
Corso: “Formazione Monitor”, 7 Aprile – Milano.
Maggio
1°CREACTIVE ETHICS ADVISORY BOARD MEETING.
Workshop: “1°CREACTIVE Ethics Advisory Board meeting”, 6 Maggio – Milano.
PERCHÉ È STATO SOSPESO LO STUDIO? ASPETTI METODOLOGICI DEL
PROTOCOLLO. MONITORAGGIO DELLO STUDIO.
Workshop: “Investigator meeting compact 2”, 20 Maggio – Ranica (BG).
LA COMPARATIVE EFFECTIVENESS RESEARCH (CER) NEL TRAUMA
CRANICO.
Convegno: “6° NEUROMEETING”, 22 Maggio – Napoli.
Giugno
UTILIZZO DELLA CARTELLA CLINICA ELETTRONICA MARGEHRITA TRE.
Corso: “Utilizzo del software Margherita Tre”, 13 Giugno – Treviso.
CREACTIVE PRESENTATION.
Workshop, “3rd International Traumatic Brain Injury Research (InTBIR) Meeting”, 28-29
Giugno – San Fancisco.
Luglio
ASSESSING QUALITY OF CARE TO SEEK IMPROVEMENT. COMPARATIVE
EFFECTIVENESS RESEARCH IN TRAUMATIC BRAIN INJURY.
Workshop, “The 56th Annual Conference of The Israeli Society of Critical Care Medicine”,
10 Luglio – Herzliya (Tel Aviv).
Settembre
REVISIONE NUOVI MODULI:BILANCIO IDRICO, TECNICHE DEPURATIVE,
PARAMETRI VITALI, DOCUMENTO DI SINTESI DECORSO CLINICO.
MODIFICHE PRESIDI – BISOGNI ASSISTENZIALI. DISCUSSIONE SU REALE
UTILIZZO NEI CENTRI. PROTOCOLLI E PROGETTI CONDIVISI. QUALI
SVILUPPI
E PROSPETTIVE: ANALISI DI DATI: QUALI ARGOMENTI?
PROPOSTE E DEFINIZIONE DI OBIETTIVI: MARGHERITA TRE - PROSAFE,
SCORE DI GRAVITÀ. INTEGRAZIONI CON SISTEMI INFORMATICI
AZIENDALI E REGIONALI. INTEGRAZIONE POMPE INFUSIONALI.
Workshop, “Meeting annuale Margherita Tre”, 15-16 Settembre – Ranica (BG).
Ottobre
RAPPORTO ATTIVITA’
286
2014
IRFMN
CREACTIVE (COLLABORATIVE RESEARCH ON ACUTE TRAUMATIC BRAIN
INJURY IN INTENSIVE CARE MEDICINE IN EUROPE): FACCIAMO IL PUNTO!
CREACTKIDS: IL FOLLOW-UP PEDIATRICO. LA SCHEDA DI RACCOLTA
DATI IN PROSAFE.
Workshop, “Il follow up telefonico in CREACTIVE”, 1 Ottobre – Milano.
IL MALATO END STAGE: OUTCOMES IN TERAPIA INTENSIVA.
Workshop, “Grandi insufficienze d’organo End Stage: Cure intensive, Cure ordinarie o Cure
palliative?”, 4 Ottobre – Sassari.
LAVORARE NELLA RICERCA SCIENTIFICA.
Corso: “Settimana di (in)formazione a cura dei ricercatori dell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri”, 9 Ottobre – Noto, Siracusa.
CREACTIVE: WHERE ARE WE NOW? (SITUATION CENTRE BY CENTRE AND
DISCUSSION WITH EACH COUNTRY COORDINATOR). MONITORING
SYSTEM: METHODS AND TOOLS (GIVITI WEB AND THE CENTRAL
MONITORING SYSTEM; USING THE ANALYZER). TRANSLATIONS
(LANGUAGE BY LANGUAGE UPDATE AND PRIORITIES: PROBLEMS AND
ANY OTHER ISSUES). ETHICAL ISSUES: ETHICS ADVISORY BOARD
MEETING, INFORMED CONSENT AMENDMENTS, ETHICS COMMITTEE
APPROVALS IN DIFFERENT COUNTRIES. CRF: PATIENT DETAILS, TRAUMA
DYNAMICS, TREATMENTS, PAEDIATRIC GCS, FACILITY DATA, ANY OTHER
BUSINESS. WEBSITE (PRESENTATION AND CONTENTS). BIOMARKERS
(SITUATION IN ITALY). ACCOUNTING AND TIMESHEETS (DISCUSSION ON A
CENTRE BY CENTRE BASIS OF PROBLEMS AND ANY OTHER ISSUES).
Workshop, “CREACTIVE Country Coordinator Meeting”, 21-22 Ottobre – Budapest.
Novembre
LE TAPPE DEL GIVITI SULLA STRADA DI UNA MEDICINA BASATA ANCHE
SULLE RELAZIONI. LA RESISTENZA AI CARBAPENEMI NELLE TERAPIE
INTENSIVE ITALIANE. LE LINEE GUIDA COME STRUMENTO DI
MIGLIORAMENTO DELLA PRATICA CLINICA? (DUE PUNTI DI VISTA A
CONFRONTO). L'ANGOLO DELL'INFORMATICA: DATI STRUTTURALI E
ALTRE NOVITÀ. ESERCITAZIONI SUI DATI PROSAFE TRAMITE
L’ANALIZZATORE. L’IMPORTANZA DEL FOLLOW-UP PER IL PERSONALE,
PER IL RICERCATORE, PER IL PAZIENTE. COMPACT-2: SI PARTE!
Congresso, “23° GiViTI Meeting”, 5-6-7 Novembre, Pesaro
PRESENTATION OF PROSAFE/CREACTIVE. THE USEFULNESS OF DATA
FROM PROSAFE FOR THE CLINICIAN, THE HEAD OF THE DEPARTMENT
AND THE RESEARCHER - SHOWN GENERALLY AND IN SPECIFIC CASES.
Convegno “PROSAFE/CREACTIVE Slovenian national meeting”, 12 Novembre –
Ljubljana.
DECIDERE IN CONDIZIONI DI INCERTEZZA: QUALCHE SPUNTO DI
METODO.
Convegno: “Le Infezioni in Terapia Intensiva”, 14 Novembre – Napoli.
CPFA – COSA ABBIAMO IMPARATO DAGLI STUDI COMPACT?
Convegno: “Questioni aperte in Terapia Inensiva: dai Biomarcatori ai Trattamenti Depurativi
per la Sepsi”, 29 Novembre – Bergamo.
Dicembre
CREACTIVE: SITUAZIONE ATTUALE.
Workshop: “BIOBANCA e IMMAGINI: i sottostudi CREACTIVE”, 17 Dicembre – Ranica
(BG).
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Febbraio
RAPPORTO ATTIVITA’
287
2014
IRFMN
ECRAN PROJECT: TOOLS, MATERIALS AND DISSEMINATION. Meeting “First
HIV ECAB”. EATG European AIDS Treatment Group; Brussels.
GENERAL OVERVIEW OF THE ACTIVITIES DONE, DISSEMINATION.
Workshop “ECRAN Project Meeting”. IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario
Negri; Milano.
EMPOWERMENT DEI CITTADINI NELLA RICERCA. Convegno “La ricerca
oncologica per il paziente, con il paziente”. Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica
(GOIRC); Firenze.
Maggio
PRESENTATION OF THE ECRAN PROJECT. ECRAN Project Meeting “International Clinical
Trials’ Day”. ECRIN, ECRAN, ICTD e CRP; Luxembourg.
INTRODUZIONE ALLA GIORNATA. Convegno “Gli amori difficili. Ricerca e comunicazione
possono andare d’accordo?”. Associazione Alessandro Liberati, Network Italiano Cochrane; Milano.
Giugno
MODERATORE. Corso “Comprehensive geriatric assessment nella patologia oncologica”. Azienda
Ospedaliera S. Maria Nuova Reggio Emilia; Reggio Emilia.
Luglio
ASSOCIAZIONI E PAZIENTI. Corso “Health Technology assessment in sanità”. Società Italiana
di Igiene (SITI); Milano.
Settembre
BEYOND THE MEDICAL ASPECT: THE POINT OF VIEW OF THE PATIENT.
Convegno “Follow up in gynaecological malignancies”. European Society of
Gynaecological Oncology (ESGO); Torino.
QUALE RUOLO PER LE ASSOCIAZIONI DEI PAZIENTI. Convegno “Le
Associazioni dei pazienti tra dimensione europea, mondo mediatico, contenimento della
spesa sanitaria e quotidianità”. Associazione Nazionale Italiana Patologie Ipofisarie
(ANIPI); Verona.
Ottobre
LA RELAZIONE MEDICO-PAZIENTE.FAMIGLIA NELL’ELABORAZIONE DEI
VISSUTI DI MALATTIA. Seminario “Obiettivi di salute:stato di avanzamento del
progetto CCM 2012” Azienda Usl di Reggio Emilia; Reggio Emilia.
IL MODELLO DELLE “GIURIE DEI PAZIENTI”: ESPERIENZA RIPRODUCIBILE?
Convegno “Il medico di fronte ai dilemmi della salute. PSA nella diagnosi precoce del cancro della
prostata: utile, inutile, dannoso?”. Azienda UIss 12 Veneziana; Venezia.
IL PUNTO DI VISTA DI PAZIENTI E CITTADINI. 40° Congresso Nazionale ANMDO
“Ripensare la Sanità: ruoli strategici e responsabilità”. Associazione Nazionale dei Medici delle
Direzioni Ospedaliere (ANMDO); Napoli.
LA VALENZA DELL’OPEN ACCESS E DELL’OPEN SCIENCE PER L’AMBITO
DELLA SALUTE PUBBLICA. Seminario “Open science in open society: prospettive sul
valore sociale dell’accesso aperto” Università del Piemonte Orientale UPO; Novara.
PROSPETTIVE DI COLLABORAZIONE. Incontro “Le azioni effettuate, programmate e da
programmare nei confronti dei cittadini”. Slow Medicine, IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche
Mario Negri; Milano.
QUALITÀ DELL’INFORMAZIONE NELLE GRANDI PATOLOGIE CRONICHE: QUALE
CONTRIBUTO PROGETTUALE PER LA FONDAZIONE SMITH KLINE? Convegno “I think
tank FSK: fatti, riflessioni, progetti”. Fondazione Smith Kline; Bologna.
Novembre
TRIALS CLINICI E TRASPARENZA. 13° Congresso Nazionale AME “Ruolo attivo dei
pazienti nella ricerca e sviluppo dei farmaci: utopia o realtà?”. Associazione Medici
Endocrinologi (AME); Roma.
DEFINIRE LE PRIORITÀ DELLA RICERCA COINVOLGENDO CITTADINI E
PAZIENTI. Convention Nazionale Sperimentazioni Cliniche “Nuove sfide per i Comitati
Etici”. Fondazione GIMBE; Bologna.
RAPPORTO ATTIVITA’
288
2014
IRFMN
CITTADINI INFORMATI, ALLARMATI O DISARMATI? 99° Congresso Riunione
superspecialistica G.L.O.B.E. Public Reporting in Sanità “Il ruolo delle Società Scientifiche
nella comunicazione con i pazienti e con i media”. Società Italiana di Ortopedia e
Traumatologia (SIOT); Roma.
PRESENTAZIONE POSTER CITIZENS’ JURY AND DECISION MAKING ON
CYSTIC FIBROSIS CARRIER SCREENING: TO SCREEN OR NOT TO SCREEN?
Convegno “XII Convention d’Autunno dei ricercatori in fibrosi cistica”. Fondazione Ricerca
Fibrosi Cistica Onlus; Verona.
Dicembre
RESPONSABILITÀ CONDIVISA. Workshop Nazionale “Consumismo Sanitario
Responsabilità condivisa”. Ordine Provinciale dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri di
Arezzo; Arezzo.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Gennaio
TAVOLA ROTONDA DI PROSPETTIVE IN PEDIATRIA. Giornate di pediatria
“Giovani”. Società Italiana di Ricerca Pediatrica; Napoli.
Febbraio
BURDEN OF PSYCHIATRIC DISORDERS IN THE PAEDIATRIC POPULATION.
9° Workshop internazionale “Child Health in Camangüey”. Camagüey Children’s Hospital
Department of Provincial Health Camaguey and University of Nottingham, Camagüey Cuba.
WRITING AN ABSTRACT. Workshop “Writing Scientific Papers”. University of Havana,
Havana Cuba.
Marzo
IL PERCORSO DELL’ASSISTITO IN ETÀ EVOLUTIVA CON PROBLEMI
NEUROPSICHIATRICI. Esperienze: LA RETE REGIONALE ADHD. Corso. Società
Italiana di Igiene Medicina Preventiva e Sanità Pubblica, Sezione Lombardia; Milano.
IMPACT OF OFF-LABEL DRUG USE IN PEDIATRICS ON DRUG SAFETY AND
EFFECTIVENESS PROFILE. Annual meeting “ISPE 2014”. International Society for
Pharmacoepidemiology; Rotterdam, The Netherland.
Aprile
LA SALUTE INFANTILE NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO. PVS. Corso elettivo
“Promozione della salute infantile nei paesi in Via di Sviluppo”. Università degli Studi di
Milano-Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Scuola di Medicina; Monza (MB).
PER UNA INFORMAZIONE PARTECIPATA: “LO SAI MAMMA”. Riunione annuale
2014. Associazione Alessandro Liberati Network Italiano Cochrane; IRCCS Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri; Milano.
Giugno
REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. Master di perfezionamento in farmacologia.
Servizio di Epidemiologia e farmacologia Preventiva (SEFAP), Università degli Studi di
Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche; Milano.
AGGIORNAMENTO TERAPEUTICO IN TEMA DI WHEEZING E ASMA. Scuola di
Specializzazione in Pediatria. Università degli Studi di Milano-Bicocca, Facoltà di Medicina
e Chirurgia, Scuola di Medicina; Monza (MB).
Luglio
L’USO DEI FARMACI PER I BAMBINI. Corso “Summer Students”. IRCCS Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri; Milano.
L’UTILIZZO OFF LABEL DEI FARMACI IN NEUROPSICHIATRIA INFANTILE:
NORMATIVE, CRITERI DI IMPIEGO E CRITICITÀ. Corso “L’uso di farmaci off
Label in Neuropsichiatria Infantile: normative, criticità, proposte operative”. Fondazione
IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Milano.
RAPPORTO ATTIVITA’
289
2014
IRFMN
Settembre
UN MODELLO PER IL MONITORAGGIO E LA VALUTAZIONE DEI PERCORSI
IN NPIA. CONTINUITA’ DELLE CURE VERSO L’ETA’ ADULTA IN REGIONE
LOMBARDIA. CONDIVISIONE E MONITORAGGIO DEI PERCORSI
DIAGNOSTICI E TERAPEUTICI IN NEUROPSICHIATRIA: IL PROGETTO
ADHD LOMBARDIA. XXVI Congresso Nazionale SINPIA. Società Italiana di
Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza; Roma.
L’USO DI CGAS E CGI NEGLI UTENTI DEL REGISTRO LOMBARDO ADHD. LA
SFIDA DELLA COMPLESSITA’. Convegno “La valutazione di esito nella pratica clinica
in situazioni di complessità per curare e prendersi cura”. Fondazione IRCCS Ca’Granda
Ospedale Maggiore Policlinico, Fondazione Emanuela Zancan Onlus, la Nuova Famiglia
Eugenio Medea; Milano.
Ottobre
APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA IN GRAVIDANZA. FARMACINETICA E
ALLATTAMENTO. Convegno “L’uso dei farmaci in gravidanza e allattamento”. Società
Italiana di Tossicologia (SITOX); Pavia.
MAMME «LO SAI MAMMA». FARMACI, GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO.
Corso “Settimana (in)formazione a cura dei ricercatori dell’IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri”. Comune di Noto, IRCCS Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri; Noto (SR).
Novembre
LA SALUTE INFANTILE NEI PAESI CON SCARSE RISORSE. Congresso “Salute,
malattie e cure nel mondo globalizzato”. MNIAA Mario Negri Institute Alumni Association,
Società Svizzera Milano; Milano.
LA SALUTE DEI BAMBINI. ASPETTI EPIDEMIOLOGICI. Convegno, seconda
edizione “Outdoor Education, l’educazione Sicura all’aperto”. Comune di Bologna;
Bologna.
FARMACI, NEONATI E BAMBINI… DALL’OFF-LABEL ALL’“ON” EVIDENCE.
III Congresso Nazionale “Farmaci e Neonato: Luci, Ombre e Prospettive”. Gruppo di Studio
di Farmacoterapia Neonatale (SIN); Roma.
VITAMINE, INTEGRATORI E OLIGOELEMENTI: QUANDO, A CHI, COME E
PERCHÈ. 1° Incontro di Pediatri di Famiglia del Ducato “Famolo Strano! 2014”.
Federazione Italiana Medici Pediatrici Sezione di Parma; Fornovo di Taro (PR).
Dicembre
FARMACI E BAMBINI. Scuola di Specializzazione in Pediatria. Università degli Studi di
Milano-Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia; Monza (MB).
FARMACI: LA MARCA FA LA DIFFERENZA? Corso di formazione “farmaci
equivalenti e farmaci di marca a confronto”. ASS 1 Triestina; Trieste.
GROW OLD IN THE PUBLIC MENTAL HEALTH SYSTEM OF LOMBARDY
REGION: FINDINGS FROM TWO COHORT STUDIES. European Conference “Youth
Mental Health: from continuity of psychopatology to continuity of care”. IRCCS
Fatebenefratelli di Brescia; Venezia.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
 Abbott
 AIFA
 Grunenthal-Prodotti Formenti
 Merck Serono
RAPPORTO ATTIVITA’
290
2014
IRFMN




Sanofi Aventis
Sanofi Pasteur MSD
Schering Plough
Vivisol
Laboratorio di Epidemiologia Clinica


























Bellco SpA
Commissione Europea DG Research & Innovation
Brahms
CNT
Regione Toscana
Regione Veneto
Astellas
Novartis
A.O. Como
A.O. Lecco
A.O. Reggio Emilia
ASL AL
Dedalus
ASL TO2
ASL TO4
ASL 1 Sassari
ASL 2 Olbia
ASL 3 Genovese
AUSL Romagna
Azienda Sanitaria di Firenze
Fondazione Poliambulanza di Brescia
Ospedale Evangelico Internazionale di Genova
IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia
USL1 Massa Carrara
USL 7 di Siena
Azienda USL9 Grosseto
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
 Associazione Italiana Sclerosi Multipla AISM/Fondazione Italiana Sclerosi Multipla
FISM, Genova
 European Commission, Brussels
 Fondazione per la ricerca sulla Fibrosi Cistica FFC Onlus, Verona
 IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
 Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano
Laboratorio per la Salute Materno Infantile





AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco
A.O. Spedali Civili di Brescia
IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Provincia di Milano
RAPPORTO ATTIVITA’
291
2014
IRFMN



Regione Lombardia – Assessorato alla Sanità
Regione Valle d'Aosta – Assessorato alla Sanità
Unione Europea
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Curto A, Garattini L. Comment on: Current Status and Trends in Performance-Based Risk-Sharing
Arrangements Between Healthcare Payers and Medical Product Manufacturers. Appl Health Econ Health
Policy 2014;12(5):565.
Curto A, Duranti S, Van de Vooren K, Garattini L. Vaccination planning and vaccine prices in a
decentralizing country – Italy. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2014;14:195-202. [IF: 1,87]
Curto A, Ghislandi S, van de Vooren K, Duranti S, Garattini L. Regional tenders on biosimilars in Italy:
an empirical analysis of awarded prices. Health Policy 2014;116(2-3):182-7. [IF: 1,725]
Garattini L, van de Vooren K. Are high prices a barrier to human papillomavirus vaccination in the
United States? Not in Italy. JAMA Pediatrics 2014;168(6):584.
[IF: 4,25 ]
Garattini L, Van de Vooren K, Freemantle Nick. Tendering and Value-Based Pricing: lessons from Italy
on HPV vaccines? Journal of the Royal Society of Medicine 2014;107(1):4-5. [IF: 2,019]
van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L. A Critical Systematic Review of Budget Impact
Analyses on Drugs in the EU Countries. Appl Health Econ Health Policy 2014;12(1):33-40.
van de Vooren K, Duranti S, Curto A, Garattini L. Cost effectiveness of the new pneumococcal vaccines:
A systematic review of European studies. PharmacoEconomics 2014;32(1):29-45. [IF: 3,338]
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Mt-Isa S, Hallgreen C, Wang N, Callreus T, Genov G, Hirsch I, Hobbiger S F, Hockley K S, Luciani D,
Phillips L D, Quartey G, Sarac S B, Stoeckert I, Tzoulaki I, Micaleff A, Ashby D, IMI-PROTECT
benefit-risk participants. Balancing benefit and risk of medicines: a systematic review and classification
of available methodologies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:667-678. [IF: 3.172]
Hallgreen C E, Van den Ham H A, Mt-Isa S, Ashworth S, Hermann R, Hobbiger S, Luciani D, Micaleff
A, Thomson A, Wang N, van Staa T P, Downey G, Hirsch I, Hockley K, Juhaeri J, Metcalf M, Mwangi J,
Nixon R, Peters R, Stoeckert I, Waddingham E, Tzoulaki I, Ashby D, Wise L. Benefit-risk assessment in
a post-market setting: a case study integrating real-life experience into benefit-risk methodology.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23:974-983. [IF: 3.172]
Daniele Poole, Giovanni Nattino, Guido Bertolini. Overoptimism in the interpretation of statistics.The
ethical role of statistical reviewers in medical journals. Intensive Care Medicine 2014; 40: 1927-1929.
[IF: 5.544]
Livigni S, Bertolini G, Rossi C, Ferrari F, Giardino M, Pozzato M, Remuzzi G, GiViTI. Efficacy of
Coupled Plasma Filtration Adsorption (CPFA) in patients with septic shock. A multicenter randomized
controlled clinical trial. BMJ open 2014 Jan;4(1):e003536. [IF: 2.063]
Nattino G, Finazzi S, Bertolini G. Comments on: Graphical assessment of internal and external
calibration of logistic regression models by using loess smoothers' by Peter C. Austin and Ewout W.
Steyerberg. Stat Med 2014;33:2696-8. [IF: 2.037]
RAPPORTO ATTIVITA’
292
2014
IRFMN
Nattino G, Finazzi S, Bertolini G. A new calibration test and a reappraisal of the calibration belt for the
assessment of prediction models based on dichotomous outcomes Stat Med 2014;33:2390-07.
[IF:
2.037]
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Colombo C, Mosconi P. Transparency of funding of patient groups is mandatory but is not enough. BMJ
2014;349:g6301. [IF: 17,215]
Colombo C, Mosconi P, Confalonieri P, Baroni I, Traversa S, Hill SJ, Synnot AJ, Oprandi N, Filippini G.
Web search behavior and information needs of people with multiple sclerosis: focus group study and
analysis of online postings. Interact J Med Res 2014;3:e12.
Corli O, Roberto A. Pharmacological and clinical differences among transmucosal fentanyl formulations
for the treatment of breakthrough cancer pain: a review article. Minerva Anestesiol 2014;80:1123-1134.
[IF: 2,272]
Greco M T, Roberto A, Corli O, Deandrea S, Bandieri E, Cavuto S, Apolone G. Quality of cancer pain
management: an update of a systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol
2014;32(36):4149-54. [IF: 17,879]
Mosconi P, Castellani C, Villani W, Satolli R. Cystic fibrosis: to screen or not to screen? Involving a
Citizens’ jury in decisions on screening carrier. Health Expect 2014 doi:10.1111/hex.12261.
Synnot AJ, Hill SJ, Garner KA, Summers MP, Filippini G, Osborne RH, Shapland SDP, Colombo C,
Mosconi P. Online health information-seeking: how people with multiple sclerosis find, assess and
integrate treatment information to manage their health. Health Expect 2014 doi:10.1111/hex.12253.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bisoffi Z, Buonfrate D, Sequi M, Meja R, Cimino RO,Krolewiecki AJ, Albonico M, Gobbo M, Bonafini
S, Angheben A, Requena-Mendez A, Muñoz J, Nutman TB. Diagnostic accuracy of five serologic tests
for strongyloides stercoralis infection. PLoS Negl Trop Dis 2014;8(1):e2640.
Carrà A, Bagnati R, Fanelli R, Bonati M. Fast and reliable artemisinin determination from different
Artemisia annua leaves based alimentary products by high performance liquid chromatography-tandem
mass spectrometry. Food Chem 2014;142:114-120. [IF: 3,259]
Clavenna A, Sequi M, Cartabia M, Fortinguerra F, Borghi M, Bonati M and ENBe Study Group.
Effectiveness of nebulized beclomethasone in preventing viral wheezing: an RCT. Pediatrics
2014;133(3):e505-e512. [IF: 5,297]
Costantino MA, Bonati M. A scoping review of interventions to supplement spoken communication for
children with limited speech or language skills. PLoS One 2014;9:e90744; 2014. [IF: 3,534]
Nguyen Thanh H, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Tubercolosis care for pregnant women: a
systematic review. BMC Infect Dis 2014;14:617. [IF: 2,561]
Pansieri C, Bonati M, Choonara I, Jacqz-Aigrain E. Neonatal drug trials: impact of EU and US paediatric
regulations. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2014;99:F438. [IF: 3,861]
Pansieri C, Pandolfini C, Elie V, Turner MA, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Bonati M. Ureaplasma,
bronchopulmonary dysplasia, and azithromycin in European neonatal intensive care units: a survey. Sci
Rep 2014;4:4076. [IF: 5,078]
RAPPORTO ATTIVITA’
293
2014
IRFMN
Piovani D, Clavenna A, Bonati M, on behalf of PeFAB group. Review of Italian primary care
paediatricians identifies 38 commonly prescribed drugs for children. Acta Paediatr 2014;103:e532-e537.
[IF: 1,842]
Review
Clavenna A, Bonati M. Safety of medicines used for ADHD in children: a review of published
prospective clinical trials. Arch Dis Child 2014;99:866-872. [IF: 2,905]
Ruggiero S, Clavenna A, Reale L, Capuano A, Rossi F, Bonati M. Guanfacine for attention deficit and
hyperactivity disorder in pediatrics: a systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol
2014;24:1578-1590. [IF: 5,395]
Letter
Clavenna A, Bonati M. In the real-life setting nebulized beclomethasone is scantly effective in preventing
episodic
viral
wheezing.
Pediatrics
2014;e-letter:
http://pediatrics.aappublications.org/content/133/3/e505/reply#content-block. [IF: 5,297]
Reale L, Clavenna A, Panei P, Bonati M. More and better should be done to guarantee evidence-based
management of ADHD in children across Europe. Eur J Pediatr 173(4):549; 2014. [IF: 1,983]
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2014)
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti
Casadei G. Accesso dei farmaci: la riforma ha centrato l’obiettivo? R&P 2014;30:245-251.
Curto A, Garattini L. La riforma delle cure primarie nel Servizio Sanitario Nazionale: fra teoria e pratica
(Parte prima). Quaderni di Farmacoeconomia 2014;24:20-31.
Curto A, Rancati E, Duranti S, Garattini L. Value Based Pricing: la nuova frontiera nella fissazione dei
prezzi dei farmaci?. Quaderni di Farmacoeconomia 2014;23:32-39.
Duranti S, Curto A, Garattini L. Costo efficacia dei nuovi vaccini antipneumococcici: una revisione degli
studi europei. Quaderni di Farmacoeconomia 2014;23:9-31.
Duranti S, Curto A, Garattini L. Revisione delle valutazioni economiche europee su boceprevir e
telaprevir per l’epatite C. Quaderni di Farmacoeconomia 2014;25:9-25.
Duranti S, van de Vooren K, Garattini L. Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico in ambito
UE: un esercizio di HTA. Quaderni di Farmacoeconomia 2014;24:10-19.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica
Bertelè V, Bertolini G, Garattini S. Trasparenza della ricerca: a che punto siamo? R&P 2014;176:84-85.
Bertolini G. Da una medicina basata sulle evidenze a una medicina basata sulle conoscenze. Recenti
progressi in medicina 2014;105(1):7-8.
Bertolini G. Terapie intensive polivalenti. R&P 2014;175:36-37.
Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità
Amato L, Davoli M, Parmeli E, Ciccone G, D’Amico R, De Fiore L, Filippini G, Magrini N, Moja L,
Mosconi P. La randomizzazione come atto di altruismo. R&P 2014;175:19-22.
Colombo C. Accesso pubblico ai dati: l’EMA stabilisce la nuova politica. http://www.partecipasalute.it/
cms_2/node/5045; 20/10/2014.
RAPPORTO ATTIVITA’
294
2014
IRFMN
Floriani I, Torri V, Mosconi P. Un atto di tutela per i pazienti. R&P 2014;175:22-23.
Mosconi P. Definire le priorità della ricerca coinvolgendo cittadini e pazienti. Evidence
2014;6(11):e000094
http://www.evidence.it/articoli/pdf/e1000094.pdf
Mosconi P. Giurie dalla parte della gente. AZ Salute 2014;8:13.
Mosconi P. Amori difficili: ricerca e comunicazione possono andare d’accordo? Newsletter Gidif
214;24(2):5.
Mosconi P. Informazione e strumenti innovativi per il coinvolgimento dei cittadini in sanità.
Intervista.rilasciata a Morfologie 2014;14:6-7.
Mosconi P. Gli studi clinici. Cosa sono e come saperne di più. Seconda parte: Informazione e strumenti
innovativi per il coinvolgimento dei cittadini in sanità. Morfologie 2014;14:4-5.
Mosconi P. Gli studi clinici. Cosa sono e come saperne di più. Prima parte. Morfologie 2014;13:6-7.
Mosconi P. La Giornata Internazionale dei Trial deve coinvolgere anche i cittadini-pazienti. Aboutpharma
Giugno 2014 n.119:77-79.
Mosconi P. Screening mammografico: una storia senza fine. AALert luglio 2014:3-5.
Mosconi P. L’Unione europea e la ricerca clinica. AALert maggio 2014:5-6.
Mosconi P. La ricerca clinica riguarda anche te: vuoi saperne di più? Sclerodermia, Giugno 2014:14-16.
http://www.ails.it/portale/la-ricerca-clinica-riguarda-anche-te-vuoi-saperne-di-piu/.
Mosconi P. Gerardi C. Non
http://www.partecipasalute.it
/cms_2/node/2909; 18/2/2014.
ho
nulla
da
perdere
a
provarlo:
le
cure
miracolose.
Mosconi P, Roberto A. Verso la rivoluzione con il British Medical Journal. http://www.partecipasalute.it/
cms_2/node/2910; 18/2/2014.
Mosconi
P.
Quando
l’interesse
è
cieco:
http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/3046; 5/3/2014.
sanzionate
Roche
e
Novartis.
Mosconi P. Empowerment e alfabetizzazione. http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/2732 24/1/2014.
Roberto A. La Biobanca – Le Biobanche: una risosrsa? http://www.fondazionemattioli.it/news/49-lebiobanche-una-risorsa; 05/05/2014.
Roberto
A.
Screening
per
il
tumore
ovarico:
gli
ultimi
aggiornamenti.
http://www.fondazionemattioli.it/news/43-screening-per-il-tumore-ovarico-gli-ultimi-aggiornamenti;
24/1/2014.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile
Bianchi M. Trend della mortalità per le malattie croniche del fegato. R&P 2014;180: 268.
Bonaccorsi A. Corruzione e farmaci stimolanti nella sindrome ADHD. R&P 179:225-228; 2014.
Bonaccorsi A. L’industria farmaceutica Merck sotto accusa. R&P 2014;178:168-170.
Bonaccorsi A. La storia di una vita dalla parte dei pazienti. R&P 2014;177:128-129.
RAPPORTO ATTIVITA’
295
2014
IRFMN
Bonaccorsi A. Lettera aperta: introduzione alla ricerca clinica nelle scuole europee. R&P 2014;177:129130.
Bonaccorsi A. Promuovere la prescrizione di medicine appropriate. R&P 2014;175:33-34.
Bonaccorsi A. Perché non tutti i bambini ricevono le terapie necessarie. R&P 179:222-224; 2014.
Bonaccorsi A. Tamiflu e Relenza: sono efficaci? quanto? R&P 2014;177:132-134.
Bonati M. Ci vuole coraggio. R&P 2014;175:3.
Bonati M. I naufraghi della nave dei folli. R&P 2014;179:195-197.
Bonati M. Non si muore quando si deve, ma quando si può. R&P 2014;180:243-244.
Bonati M, Rossi AG. Gli interventi degli esperti in programmazione sanitaria. Prospettive in Pediatria
2014;44:128-130.
Bonati M. Spendere con saggezza è fare meglio con meno. Negri News 2014;167.
Bonati M. Spendere con saggezza è fare meglio con meno. I presupposti indispensabili tra bisogni di
salute e risorse economiche. R&P 2014;177:99-100.
Campi R. L’Italia non è un “paese per bambini”. R&P 2014;178:174-175.
Clavenna A. Allattamento al seno e capacità cognitive, di linguaggio e motorie, all’età di 18 mesi L’esperto in Salute Pubblica. Quaderni ACP 2014;21:253.
Clavenna A. Lo strano derby tra bevacizumab e ranibizumab. Ma il biglietto chi lo paga? R&P
2014;180:252-255.
Clavenna A. Melanoma cutaneo nei bambini e adolescenti: l’esperienza del progetto tumori rari in età
pediatrica. R&P 2014;180:269.
Clavenna A. Wikipedia fa davvero male alla salute? R&P 2014;177:134-135.
Clavenna A, Bonati M. La Chiesi ci scrive. Quaderni ACP 2014;21:46-48.
Clavenna A, Guardabasso V, Santoro E. Le “cure” di Wikipedia non affidabili? Ancora meno lo è chi lo
afferma. Sole 24 Ore Sanità 28 (24/06/2014):10-11.
Clavenna A, Seletti E, Cartabia M, Didoni A, Fortinguerra F, Sciascia T, Brivio L, Malnis D, Bonati M, a
nome del Gruppo di studio sulla depressione post partum. Screening della depressione post partum da
parte del pediatra di famiglia: uno studio pilota. R&P 2014;177:101-108.
Clavenna A, Sequi M, Confalonieri V, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Prescrizione di
farmaci nella popolazione pediatrica immigrata della Regione Lombardia. R&P 2014;176:52-60.
Confalonieri V. I bisogni di salute dei migranti: L’esperienza toscana. R&P 2014;175:30-31.
Confalonieri V. Costruire percorsi urbani di felicità. R&P 2014;176:82.
Confalonieri V. Minori in terra straniera: avere il tempo di costruire un futuro. R&P 2014;175:31-32.
Confalonieri V. Welfare Generativo e opportunità collettive. R&P 2014;177:126.
RAPPORTO ATTIVITA’
296
2014
IRFMN
Costantino A, Bonati M. Le gravi disabilità della comunicazione: i bisogni dei pazienti (e delle loro
famiglie). R&P 2014;176:61.
Costantino A, Bonati M. Progetto Migranti: Migrazione e disagio psichico, dall’età evolutiva all’età
adulta. R&P 2014;177:109-118.
Fortinguerra F. Big Pharma: i 10 farmaci più venduti al mondo. R&P 2014;177:131-132.
Pansieri C. Devo pagare per i vostri comportamenti a rischio? R&P 180:268; 2014.
Piovani D. Profilassi della polmonite da pneumocystis in bambini immunocompromessi. R&P
2014;177:123.
Piovani D, Clavenna A, Bonati M, e il Gruppo PeFAB Una lista di farmaci condivisa per la pediatria
territoriale di famiglia: uno studio osservazionale. Medico e Bambino 2014;5:315-321.
Progetto COHEMI. Condivisione di percorsi per migliorare la salute dei migranti in Europa. R&P
2014;175:41-42.
Progetto COHEMI. Malattia di Chagas. R&P 2014;176:75.
Progetto COHEMI. Taenia solium