Epilessia: aspetti prognostici e clinico-assistenziali nelle epilessie 26 ottobre Vicenza Dr.ssa Federica Ranzato Centro per la diagnosi e cura delle epilessie U.O. Neurologia Qualità di vita ed epilessia • Assicurare competenza e professionalità: DIAGNOSI corretta e giusta TERAPIA • Assicurare assistenza: struttura dedicata con servizi offerti alla persona a 360°, rapporto medico-paziente (riconoscimento di necessità caso per caso) Definizioni • CRISI EPILETTICA: comparsa transitoria di segni e/o sintomi dovuti a una attività eccessiva di neuroni cerebrali, in prevalenza corticali. La semeiologia critica è proteiforme (motoria, sensitiva, vegetativa, psichica), ma solitamente stereotipata nello stesso paziente. • EPILESSIA: è un disturbo cerebrale cronico, caratterizzato da una predisposizione duratura a generare crisi epilettiche e dalle conseguenze neurobiologiche, cognitive, psicologiche e sociali di tale condizione. “Il morbo sacro” • Prime tracce in scritti babilonesi • Dal greco επιλαμβάνω: “essere colti di sorpresa”. Il malato epilettico veniva visto come colui che era posseduto da uno spirito maligno. • Ippocrate nel 400 a.c.: con il trattato “De morbo sacro” attua una laicizzazione della malattia. Lo stigma - Per il malato: evento improvviso di cui non ha il controllo - Per gli astanti le crisi incutono timore Epilessia: epidemiologia • 700 milioni di persone nel mondo hanno avuto almeno una crisi epilettica • 60 milioni di persone nel mondo soffrono di epilessia con 7000 nuovi casi al giorno • Incidenza cumulativa 1-3% • Prevalenza 5-8 x1.000 • Mortalità 1.6-9.3 volte più alta rispetto alla popolazione generale Epilessia: incidenza/100.000 Crisi epilettiche: classificazione (1981) • Parziali - Semplici - Complesse - Secondariamente generalizzate • Generalizzate – Assenze – Miocloniche – Atoniche – Toniche e/o cloniche • Non classificabili Epilessie: classificazione • Epilessie idiopatiche: – Parziali – Generalizzate • Epilessie sintomatiche: – Parziali – Generalizzate • Epilessie criptogenetiche Epilessie: classificazione (1989) • Epilessie parziali idiopatiche (età-correlate) – Epilessia dell’infanzia con parossismi rolandici – Epilessia dell’infanzia con parossismi occipitali – Epilessia primaria da lettura • Epilessie parziali criptogenetiche • Epilessie parziali sintomatiche (correlate a una localizzazione) – Epilessia parziale continua (sindromi di Kojevnicov e di Rasmussen) – Epilessie dei lobi frontale, temporale, parietale, occipitale Epilessia: classificazione (1989) • Epilessie generalizzate idiopatiche (età- correlate) Convulsioni neonatali familiari Epilessia mioclonica benigna dell’infanzia Epilessia a tipo assenza dell’infanzia (piccolo male, Epilessia a tipo assenza dell’adolescenza Epilessia mioclonica giovanile (sindrome di Janz) Grande male al risveglio • Epilessie generalizzate criptogenetiche e sintomatiche (età-correlate) – Sindrome di West Sindrome di Lennox-Gastaut • – Epilessia con crisi mioclono-astatiche – Epilessia con assenze miocloniche Epilessie generalizzate sintomatiche – Senza eziologia specifica (encefalopatia mioclonica precoce e sindrome di Ohtahara) – A eziologia specifica (sindrome di Aicardi, epilessie miocloniche progressive) Epilessia: classificazione (1989) • Epilessie e sindromi epilettiche non definite Crisi neonatali Epilessia mioclonica grave dell’infanzia (sindrome di Dravet) Epilessia con punte-onda continue durante il sonno Sindrome di Landau-Kleffner • Sindromi speciali • Convulsioni febbrili Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001) • Epilessie focali idiopatiche dell’infanzia e del bambino – Crisi benigne dell’infanzia (non familiari) – Epilessia benigna del bambino con punte centro- temporali Epilessie occipitali del bambino (tipi: Panayiotopoulos, Gastaut) • Epilessie focali familiari (autosomiche dominanti) – Crisi familiari benigne neonatali e infantili – Epilessia notturna del lobo frontale autosomica dominante Epilessia familiare del lobo temporale – • Epilessia familiare focale con focolai variabili Epilessie focali sintomatiche (o probabilmente sintomatiche) – Epilessie limbiche Epilessia temporale mesiale con sclerosi ippocampale Epilessia temporale mesiale da eziologia specifica – Epilessie neocorticali – Sindrome di Rasmussen Sindrome emiconvulsione-emiplegia Altri tipi definiti da localizzazione ed eziologia – Crisi parziali migranti della prima infanzia Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001) • Epilessie generalizzate idiopatiche – Epilessia mioclonica benigna infantile – Epilessia con crisi mioclono-astatiche – Epilessia a tipo assenza del bambino – Epilessia con assenze miocloniche – Epilessie generalizzate idiopatiche con fenotipi variabili: epilessia con assenze giovanile epilessia mioclonica giovanile epilessia con sole crisi generalizzate tonico- cloniche – Epilessie generalizzate con crisi febbrili plus Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2001) • Epilessie riflesse • Encefalopatie epilettiche • Epilessie miocloniche progressive • Crisi che non comportano obbligatoriamente diagnosi di epilessia Crisi neonatali benigne Crisi febbrili Crisi riflesse Crisi da astinenza da alcool Crisi indotte da farmaci o altre sostanze Crisi post-traumatiche immediate o precoci Crisi singole o clusters isolati di crisi Oligoepilessia Classificazione per sindrome ed età di insorgenza (proposta ILAE 2010) • Periodo neonatale – Epilessia neonatale familiare benigna – Encefalopatia mioclonica precoce – Sindrome di Ohtahara • Prima infanzia – Epilessia dell’infanzia con crisi focali migranti – Sindrome di West – Epilessia mioclonica infantile – Epilessia infantile benigna – Epilessia infantile benigna familiare – Sindrome di Dravet – Encefalopatie miocloniche in disturbi non progressivi Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) • Infanzia – Crisi febbrili plus (FS+) (possono esordire nella prima infanzia) – Epilessia occipitale benigna a esordio precoce (tipo Panayiotopoulos) – Epilessia con crisi mioclonico-atoniche (già definite mioclonico-astatiche) – Epilessia benigna con punte centrotemporali – Epilessia occipitale a esordio tardivo (tipo Gastaut) – Epilessia con assenze miocloniche – Sindrome di Lennox-Gastaut – Encefalopatia epilettica con complessi punta-onda continui durante il sonno – Sindrome di Landau-Kleffner – Epilessia con assenze del bambino Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) Adolescente – Adulto – Epilessia con assenze del giovane – Epilessia mioclonica giovanile – Epilessia con sole crisi generalizzate tonico-cloniche – Epilessie miocloniche progressive – Epilessia autosomica dominante con sintomi acustici – Altre epilessie familiari del lobo temporale • Con meno specifica relazione all’età di comparsa • Epilessia focale familiare con focolai variabili • Epilessie riflesse Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) Adolescente – Adulto • Epilessia del lobo temporale mesiale con sclerosi ippocampale • Sindrome di Rasmussen • Crisi gelastiche con amartoma ipotalamico Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) Adolescente – Adulto • Malformazioni dello sviluppo corticale (emimegalencefalia, eterotopie, ecc.) • Sindromi neuro-cutanee (complesso della sclerosi tuberosa, SturgeWeber, ecc.) • Tumori • Infezioni • Traumi • Angiomi • Danni peri-natali • Vasculopatie cerebrali eccetera Epilessia: raggruppamenti sindromici (ILAE 2010) • Epilessie da causa ignota • Condizioni con crisi epilettiche che tradizionalmente non vengono diagnosticate come una forma di epilessia – Crisi neonatali benigne – Crisi febbrili LA DIAGNOSI Percorso diagnotico • ANAMNESI • NEUROFISIOLOGIA • NEUROIMAGING • Studio genetico Epilessia: percorso diagnosticoterapeutico: neurofisiologia • EEG (standard, in sonno, con deprivazione di sonno) • EEG dinamico • Video-EEG poligrafia EEG: assenze tipiche EEG: epilessia mioclonica giovanile EEG intercritico in epilessia focale Video-EEG poligrafia Percorso diagnostico-terapeutico Imaging • TAC cerebrale • RM encefalica alto campo con sequenze per corteccia (IR), spettroscopia • PET con FDG o con F-DOPA/SPECT RM encefalica Semeiologia della crisi + EEG neuroimaging Clonie piede destro Risonanza magnetica alto campo Risonanza magnetica funzionale TERAPIA Epilessia: terapia • Fenobarbital • Lamotrigina • Fenitoina • Oxcarbazepina • Carbamazepina • Gabapentin • Valproato • Tiagabina • Primidone • Topiramato • Etosuccimide • Levetiracetam • Clonazepam • Zonisamide • Clobazam • Rufinamide • Felbamato • Lacosamide • Vigabatrin • Retigabina Gestione terapia • Monoterapia/politerapia • Dosaggio plasmatico • Compliance • Effetti collaterali Terapia: effetti collaterali TIPO A Correlati ai meccanismi d’azione del farmaco. Comuni (1-10%) o molto comuni (>10%). Acuti. Dipendenti dalla dose o dalla concentrazione plasmatica. Prevedibili. Reversibili. TIPO B Correlati alla vulnerabilità individuale (immunologica, genetica o da altri meccanismi). Non comuni (0,1-1%) o rari (<0,1%). Sviluppano nelle prime settimane di trattamento. Imprevedibili. TIPO C Ad alta morbilità e mortalità. Reversibili. Correlati alla dose cumulativa del farmaco. Comuni (1-10%). Cronici. In gran parte reversibili. TIPO D Correlati all’esposizione prenatale al farmaco (ad es., la teratogenesi) o la cancerogenesi. Non comuni (0,1-1%). Ritardati. Dose-dipendenti. Irreversibili. TIPO E Interazioni avverse tra farmaci. Comuni (1-10%). Prevedibili. Reversibili. Effetti di tipo A • sistema nervoso centrale : – sonnolenza, spossatezza: fenobarbitale, il primidone e le benzodiazepine. – capogiri, instabilità, visione doppia o confusa: carbamazepina, fenitoina, primidone, benzodiazepine, oxcarbazepinalamotrigina,l topiramato, pregabalin, lacosamide, retigabina – disturbi cognitivi, problemi di memoria, difficoltà di concentrazione: barbiturici, benzodiazepine, topiramato – cambiamenti del comportamento o della personalità (irritabilità, iperattività, agitazione e comportamento aggressivo), depressione e psicosi: barbiturici, vigabatrin, tiagabina, topiramato, levetiracetam, zonisamide e felbamato Effetti di tipo B • Cute: rash maculopapulari sono stati riportati nel 5-17% dei pazienti che iniziano la terapia con la carbamazepina, la fenitoina, il fenobarbitale e la lamotrigina. • 1-10/10000 Drug rash with eosinophilia and systemic syntoms (DRESS), la sindrome di Stevenson-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. • Discrasie ematiche: anemia aplastica (felbamato), agranulocitosi (carbamazepina) • Epatotossicità: isolata o nell’ambito di una DRESS. Valproato (1/10000-49000 ), felbamato (1/26000-34000). Pancreatite acuta (Valproato). Effetti tipo C • Calo ponderale: Topiramato, Zonisamide, Felabamato, Rufinamide. • Aumento di peso: Valproato, Gabapentin, pregabalin, Vigabatrin, Retigabina e in misura minore Carbamazepina. • Osteoporosi: Fenitoina Barbiturici, in misura minore Carbamazepina e Valproato. • Perdita bilaterale del campo visivo indotta dal Vigabatrin, è irreversibile Effetti collaterali tipo D • Effetto teratogeno: superiore del 2-3% rispetto alla popolazione generale • Valproato, Fenitoina maggior rischio • Rischio dose correlato Effetti collaterali tipo E • Farmaci induttori: fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina, Primidone. Diminuiscono la concentrazione sierica e l’efficacia di un ampio gruppo di agenti somministrati contemporaneamente, compresi farmaci antimicrobici, immunosoppressori, contraccettivi orali, di interesse cardiovascolare, psicotropi, antineoplastici e altri FAE. • L’inibizione enzimatica è causata più tipicamente dal valproato, che aumenta la concentrazione plasmatica di altri farmaci, compresi la lamotrigina e il fenobarbitale. • Lamotrigina interagisce con contraccettivi orali steroidei • Altri farmaci di seconda generazione possono essere soggetti a induzione o inibizione da parte di altri FAE. Farmaci generici • La maggior parte dei farmaci antiepilettici è caratterizzato da un ristretto margine terapeutico, cioè la dose terapeutica di questi farmaci è spesso vicina alla dose che causa tossicità. È plausibile che riduzioni modeste dei livelli plasmatici, ad esempio, dell’ordine del 20%, possano essere sufficienti a determinare la ricomparsa di una crisi epilettica in rari pazienti precedentemente ben controllati. Tali riduzioni sono compatibili con quelle occasionalmente osservabili dopo sostituzione di un prodotto farmaceutico con un altro, anche se bioequivalente. Questo principio è riconosciuto a livello normativo in alcuni Paesi che non permettono, per farmaci a basso indice terapeutico, la sostituibilità “automatica” con generici da parte del farmacista (Guberman e Corman, 2000); Farmaci generici: linee guida LICE • Nei pazienti già in trattamento con un prodotto originatore e che presentano un controllo incompleto delle crisi, può costituire una scelta razionale, previa discussione con il paziente, sostituire il prodotto originatore con un generico. Nel corso della sostituzione, può essere utile tenere sotto controllo, ove possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto. • Nei pazienti che abbiano ottenuto la remissione clinica completa, non è consigliata la sostituzione del prodotto farmaceutico assunto. • In pazienti in trattamento con un prodotto generico, è preferibile evitare la sostituzione dello stesso con un generico di un altro tipo. È pertanto opportuno indicare nella prescrizione il produttore di generico prescelto, con l'indicazione esplicita di non sostituibilità. Se la sostituzione si rende necessaria, può essere utile tenere sotto controllo, ove possibile, i livelli plasmatici del farmaco assunto. • Per alcuni farmaci antiepilettici sono disponibili formulazioni a rilascio modificato. Queste formulazioni non sono interscambiabili con formulazioni a rilascio immediato o con prodotti generici a rilascio immediato. Epilessia:aspetti prognostici • PROGNOSI ECCELLENTE (20-30%) – remissione spontanea, trattamento non richiesto SINDROMI: crisi neonatali , epilessie parziali benigne, epilessia mioclonica benigna dell’infanzia, epilessie precipitate da specifiche attivazioni Epilessia: aspetti prognostici • PROGNOSI BUONA (30-40%) – remissione spontanea possibile, facile controllo farmacologico SINDROMI: assenze dell’infanzia, epilessie con crisi GTC non secondarie a condizioni specifiche, alcune epilessie parziali Epilessia: aspetti prognostici • PROGNOSI INCERTA (10-20%) possono essere controllate dai farmaci, tendono a recidivare alla sospensione del trattamento SINDROMI: epilessia mioclonica giovanile, la maggior parte delle epilessie parziali (sintomatiche o criptogenetiche) Epilessia: aspetti prognostici • PROGNOSI INFAUSTA (circa 30%) crisi recidivanti nonostante un trattamento intensivo SINDROMI: epilessie associate a deficit neurologici congeniti, malattie neurologiche progressive, alcune epilessie parziali sintomatiche o criptogenetiche FARMACORESISTENZA DEFINIZIONE: crisi epilettiche persistenti nonostante l’utilizzo di almeno due farmaci antiepilettici appropriati e adeguati. ILAE 2010 FARMACORESISTENZA: chirurgia VIDEO-EEG Studio prechirurgico Chirurgia epilessia Chirurgia palliativa: stimolazione vagale, DBS RM encefalica/neuroimaging Valutazione neuropsicologica Infanzia: aspetti prognostici e assistenziali Epilessia assenze dell’infanzia, epilessie parziali benigne: guarigione con l’adolescenza Epilessia focale sintomatica: possibile farmacoresistenza già in età infantile o in età adulta. Encefalopatia con epilessia: prognosi negativa. Probematiche legate all’accettazione della malattia Comorbilità associata, più figure professionali Scuola sport necessità costante di caregiver, modifica della struttura familiare Giovane-adulto: aspetti prognosticiassistenziali Epilessia mioclonica giovanile Epilessia focale sintomatica/probabilemente sintomatica Prognosi buona Ricerca causa con impiego di neuroimaging Continuare terapia, recidiva nell’80% dei casi Gestione della causa: traumatica, vascolare, neoplastica Gestione eventuale farmacoresistenza Giovane-adulto: aspetti prognosticiassistenziali • Compliance • Patente di guida • Gravidanza • Sport • Lavoro Anziano: aspetti prognosticoassistenziali Aspetti assistenziali: Epilessie sintomatiche: ictus, neoplasia, trauma, malattie degenerative Aspetti prognostici: controllo con terapia • • • • • gestione comorbidità gestione effetti collaterali farmaci Invalidità Patente di guida Accesso alla struttura ospedaliera per monitoraggio Epilessia: organizzazione dell’assistenza- Centro Epilessie di Vicenza Centro epilessie: studio eziologico Prima crisi Follow-up • Fase di titolazione farmaci: visite ogni 2-6 mesi Pronto soccorso • Paziente responder: visite ogni 1-2-3 anni • Paziente farmacoresistente: visite ogni 3-6 mesi Ricovero Centro epilessie • EEG • Dosaggio plasmatico farmaco/i; Emocromo con formula; Funzionalità epatica; Ionemia; Ammoniemia; Vit D Diagnosi di epilessia • Gravidanza: visite ogni mese Qualità di vita e assistenza medica “The doctor”. Luke Fildes
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