CAPRI CARDIOVASCULAR CONFERENCE 2.0 2015
Ivabradina nella gestione terapeutica del paziente con malattie
cardiovascolari: grandi trial, Linee Guida ed esperienza clinica
COSA C’E’ DI NUOVO NELLE LINEE GUIDA E NELLA GESTIONE DEL
TRATTAMENTO DEL PAZIENTE CON CARDIOPATIA ISCHEMICA ?
Andrea Macchi
U.O.C. di Cardiologia, UTIC ed Emodinamica
A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio
Capri (NA), 24 – 25 Aprile 2015
“… even in revasc era… ischaemia does still exist!”
Quanti pazienti con angina cronica vede il MMG?
Health Search Database
550 MMG
Selezione di pazienti con diagnosi di angina e/o
almeno 2 prescrizioni di Nitrati negli ultimi 12 mesi
14.177 (nessun pregresso IM)
“IN THE REAL WORLD”
20-30 pazienti / MMG
Ogni mille assistiti un MMG deve aspettarsi
• Malattia distale
• Malattia di rami di secondo ordine ma a zone algogene
• Impossibilita’ anatomica alla rivascolarizzazione
• Rivascolarizzazioni non complete
IN U.S.
• 3.2 million CAD pts
• 0.8 – 2.4 million CAD pts not amenable for CABG or PCI
• ESC data 15 % of the pts presenting with aging
Patologia
Pazienti/MG
Angina pectoris
25-30
Pregresso infarto
20
Pregresso ictus cerebrale
15
Arteriopatia ostruttiva sintomatica
15-20
ISS > 20%
20
Pazienti diabetici ipertesi
66
Pazienti con sindrome metabolica
200
Pazienti con danno renale
150
Pazienti ipertesi
210
SIMGE
FREQUENZA DI ANGINA: RISCHIO DI OSPEDALIZZAZIONE ED IMPATTO ECONOMICO
overall costs attributable to cardiovascular hospitalizations, outpatient visits
and procedures, and medications
7.000
6.000
5.000
4.000
$
3.000
2.000
1.000
0
No Angina
(n=2.739)
Monthly Angina
(n=1.608)
Weekly Angina
(n=4.558)
Daily Angina
(n=6.949)
MERLIN-TIMI 36 trial, 5460 pazienti ambulatoriali stabili dopo SCA, follow up 12 mesi
Total NON MEDICATION costs ($)
Total MEDICATION ($)
7.000
6.000
5.000
4.000
$
3.000
2.000
1.000
0
No Angina
Monthly Angina
Weekly Angina
Daily Angina
Arnold SV et al., Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009
ATEROSCLEROSI CORONARICA - CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA/STABILE
•
Aterosclerosi coronarica necessaria ma
non sufficiente per produrre cardiopatia
ischemica
•
Epidemia nei soggetti giovani
(<35 aa,
stenosi>50% in 20.7%, stenosi>75% in 9%)
•
•
•
Rottura di placca a volte clinicamente
asintomatica e riparata
Pandemia nei soggetti anziani e con
fattori di rischio
Atherosclerosis: Not Just a Disease of Contemporary Humans
L S Wann AHA 2009
Six-slice CT was performed
on 20 Egyptian mummies
dating from 1981 BCE
(Before Common Era) to
364 CE (Common Era).
CT evidence of vascular
tissue was identified in 13
specimens.
The
presence
of
calcification
was
more
common in those estimated
to be aged 45 years or older
at the time of death (p
=.029), but did not differ by
sex (p = ns).
Aterosclerosi coronarica 30 volte piu’
frequente della cardiopatia ischemica
Calcified thickening in the aorta at the level of the aortic arch in the mummy
of a female who lived during the 18th Egyptian Dynasty.
Enos WF et al, JAMA 1953
Enos WF et al, JAMA 1986
Ackerman JA et al, J Am Coll Cardiol 1993
Simmons ML et al, Eur Heart J 2010
Cook S et al, Eur Heart J 2010
•
SCAD is a chronic disease in which acute episodes associated with plaque
events may cause sudden ischaemic cardiac death and myocardial infarction
•
Tissue composition of coronary plaque plays a decisive role in its propensity to
cause acute events, the so called vulnerable plaque
Sarno G et al, EuroIntervention 2008
GRADO DI STENOSI PRIMA DI IMA
Grado di stenosi:
>70%
50-70%
PROGRESSIONE DI PLACCA TRA VOLUME E STABILITA’
<50%
100
200
80
160
60
120
Pazienti infartuati (n.)
14%
18%
LA COMPOSIZIONE DELLA PLACCA CORRELA
CON LA SUA ATTIVITA’
Thick cap
40
Thin cap
Ruptured plaque
80
68%
20
40
0
0
Ambrose
1988
Little
1988
Nobuyoshi
1991
Giroud
1992
Totale
PLACCA CRITICA: “thick cap”  CAD CRONICA
PLACCA CRITICA: erosione superficiale  trombo piastrinico
NSTEMI
PLACCA NON CRITICA: rottura profonda  trombo rosso
STEMI
• Cappuccio fibroso in continuo rimodellamento
esercita attivita’ metabolica
• Livelli di collagene controllati dai mediatori
dell’infiammazione in
equilibrio tra sintesi e
degradazione (cellule muscolari lisce: produzione
matrice extracell – linfochine: inibizione produzione
matrice extracell – citochine proinfiammatorie:
degradazione matrice extracell)
Renu Virmani, TCT 2008
Falk E et al, Circulation 1995
AMPIO RANGE DI MORTALITA’ CV ANNUA NELLA “CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA”
3
2,7
Reach n=68, 236
Network Meta n=18,023
2
APSIS n=809
1,8
COURAGE n=2,287
Clarify
Signify
1,46
1.36
1,1
1
0,4
0
Steg G et al, JAMA 2007
Stettler C et al, Lancet 2007
Hjemdahl P et al, Heart 2006
REACH-REGISTRY
55814 pts with established atherosclerotic arterial disease (CAD, PAD, CVD)
Mortalita’ 1 anno
Mortalita’ CV, IMA, ictus
Mortalita’ CV, IMA, ictus, ospedalizz.
2.81%
4.69%
14.41%
… transition from unstable to
stable syndromes is a continuum
1 pz su 7 in 1 anno: 1 evento CV maggiore o 1 ospedalizzazione
Steg G et al, JAMA 2007
Alberts Mj et al, Eur Heart J 2009
Montalescot G et al Eur Heart J Cardiol 2013
COME L’ISCHEMIA DETERMINA IL RISCHIO?
•
Ischemia moderata/severa e’ un marker di alto rischio di mortalita’
•
Non e’ chiaro se l’aumentato rischio di morte correla con:
–
–
–
–
Effetti avversi dell’ischemia
Occlusione di stenosi severa
Aritmie
Ischemia piu’ severa marker di carico aterosclerotico e maggior numero di
placche vulnerabili
ISCHEMIA TRIAL
www.ischemiatrial.org
www.ischemiatrial.com
THE PROGNOSTIC VALUE OF RESTING HEART RATE
RUOLO DIRETTO DELLA TACHICARDIA NELLA PATOGENESI DEGLI EVENTI CORONARICI
•
A livello cardiaco FC e’ uno dei fattori
determinanti il consumo di ossigeno
miocardico
•
•
•
Una riduzione di solo 10 battiti di FC
media giornaliera porta a risparmiare la
mobilizzazione di 5 kg di ATP
Elevated heart rate
•
Vascular damage
Atherosclerosis
Ischemia
Progression of
atherosclerosis
Plaque
rupture
Major CV events
Short term
Long term
HEART RATE AS A MAJOR DETERMINANT OF ISCHEMIA
Likelihood of ischemia (%)
20
100
Heart rate (bpm)
Increased O2 demand
Decreased supply
•
A livello della parete vascolare FC fattore
favorente
sviluppo
dell’aterosclerosi
coronarica ed instabilita’ di placca
Elevato
stress
tensivo
aumenta
permeabilita’ endoteliale a LDL e mediatori
dell’infiammazione
La
stiffness
parietale
aumenta
proporzionalmente con la FC
Un’abnorme differenza di stiffness tra
porzione normale di una coronaria e
placca
aterosclerotica
porta
alla
fissurazione della placca, che si verifica
proprio nel punto di transizione o spalla
95
**
90
85
75
70
12
65
0
<60
60-69
70-79
80-89
Heart rate at rest (bpm)
>89
Kop W et al, J Am Coll Cardiol. 2001
Andrews TC et al, Circulation 1993
*
**
*
60
4
*
**
80
16
8
*
P <0.05
** P <0.01
**
Angina
ST depression
20
10
4 2
Event
2 10
Time (min)
20
60
Rapezzi C, Cardiologia 2009; Ferrari R et al, Cardiologia 1996
Beere PA et al, Science 1984; Lee RT et al, Circulation 1991
SIGNIFICATO PROGNOSTICO DELLA FREQUENZA CARDIACA
High resting heart rate is a cardiovascular risk factor
Alta FC a riposo e’ associata ad aumento di mortalita’ CV e tutte le cause nella
popolazione generale, in entrambi i sessi, nei pz ipertesi, con diabete, con CAD cronica
stabile e con STEMI
CV death
Admission for MI
Admission for HF
Coronary revascularization
“The increase in mortality and HF outcomes rises continously above 70 bpm, this
relation is less pronounced for coronary outcomes”
In pazienti normotesi , FE conservata, non CAD, con ESRD in emodialisi
FC>85 bpm predittore indipendente di eventi CV (p<0.0001)
Nel FU @ 46 mesi (12-60) 12% mortalita’ per tutte le cause, 9.8%
mortalita’ CV delle quali 4.9% morte improvvisa
Fox K et al, Lancet 2008
Bangalore S et al, Eur Heart J 2010
Cook S et al, Eur Heart J 2010
Cice G et al, J Nephrol 2008
+
INIBITORE SELETTIVO E SPECIFICO DEI CANALI If
O
H C
3
H C
3 O
N
O
*
N
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF HEART RATE REDUCTION
WITH IVABRADINE
Elevated heart rate
+
IVA
RR
0 mV
+
Atherosclerosis
Endothelial dysfunction↑
Oxidative stress↑
Plaque stability↓
Arterial stiffness↑
Chronic heart failure
Oxygen demand↑
Ventricular efficiency
↓
+
-40 mV
-70 mV
Ventricular
relaxation↑
Ischemia
Oxygen consumption↑
Duration of diastole↓
Coronary perfusion↓
Specifico legame ai canali If delle cellule pacemaker
Inibizione selettiva dei canali quando sono in stato di apertura
Riduzione pura della frequenza cardiaca
INITIATIVE
Funzione cardiaca completamente preservata
ASSOCIATE I – II
REDUCTION ADDICTION
Non effetto su inotropismo
+
Remodeling
Cardiac hypertrophy↑
> 40.000 pts
Efficacy + Safety
Non effetto sulla pressione arteriosa
IVA vs b-B
INITIATIVE trial
Effects on total exercise duration
Effects on time to 1 mm ST segment depression
Iva increases exercise capacity to a greater extent for every beat of heart rate reduction
Riduzione FC con b-B associata ad
inotropismo negativo e smascheramento
della vasocostrizione coronarica a adrenergica
Tardif JC et al, Eur Heart J 2005
The increase in time to
1 mm ST-segment
depression by 1.5 min
indicates
that
the
improvement in total
exercise capacity is
associated
with
a
relevant anti-ischemic
effect
ANTI-ISCHEMIC AND ANTIANGINAL EFFICACY OF
IVABRADINE VS AMLODIPINE
Amlodipine 10
(n=404) better
Ivabradine 7.5 (n=400)
better
P value
P<0.001
Total exercise duration
P<0.001
Time to limiting angina
Time to angina onset
P<0.001
Time to 1-mm ST-depression
P<0.001
- 30 sec
0
+30 sec
Ruzyllo W, et al. Drugs. 2007;67:393-405.
Ivabradina , bloccante selettivo dei canali if, riducendo FC:
•
•
diminuisce i marker dello stress ossidativo vascolare, migliora la
funzione endoteliale e riduce la formazione della placca aterosclerotica
riduce il rischio di eventi coronarici del 22% (p=0.023), il rischio di IMA
fatale e non fatale del 36% (p=0.001) e le rivascolazzazioni coronariche
del 30% (p=0.016) nei pazienti con FC basale > 70 bpm
Druin A et al ,Br J Pharmacol 2008
Custodis F et al, Circulation 2008
Tardif JC, Br Med Bull 2009
Angina limitante
IVA:
nei
pazienti
sintomatici
riduce l’incidenza di morte
CV, IMA, scompenso (-24%)
ed ospedalizzazione per
IMA fatale e non (-42%),
indipendentemente da FC
basale
K Fox et al, Eur Heart J 2009
Safety
In pazienti con coronaropatia e ventricolo sinistro disfunzionante IVA puo’
essere somministrata in piena sicurezza anche con il beta-bloccante
Fox K et al, Lancet 2008
ANGINA ATTACKS, S-A NITRATE CONSUMPTION, HR
2,425 pts from 5 IVA randomized trial
IVA reduced: angina attacks by 59.4%, nitrate consumption by 53.7%
IVA had a good safety and tolerability profile in all the subpopulations assessed
CHANGE IN HEART RATE (%)
5
-5
-15
-25
-35
-45
-55
2.330 pts
PVD
COPD
DIABETES
PREVIOUS CABG
CVD
PREVIOUS PCI
CCS III
PREVIOUS MI
CCS I
CCS II
AGE>75
WOMEN
-75
AGE>65
Tendera et al, Cardiology 2009
OVERALL
PVD
COPD
DIABETES
PREVIOUS CABG
CVD
PREVIOUS PCI
CCS III
PREVIOUS MI
CCS I
CCS II
AGE>75
WOMEN
AGE>65
-65
OVERALL
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
CHANGE IN ANGINA ATTACKS (%)
PREVENZIONE SECONDARIA DELL’IMA
Numero di pazienti da trattare per prevenire un evento per anno (NNT-1)
Studio
Eventi
NNT-1
4S
Eventi coronarici
maggiori
63 pz
SAVE
IMA fatale e non
105 pz
bbloccanti
Meta-analisi bb
post-IMA
IMA non fatale
107 pz
Ivabradina
BEAUTIFUL
IMA fatale e non
93 pz
Statine
ACE-I
Tardif JC et al, Eur Heart J 2009
SAFETY OF IVABRADINE IN COMBINATION
WITH BETA-BLOCKER
Ivabradine Placebo
Bradycardia
Asymptomatic
3.0%
0.5%
Symptomatic
1.1%
0.3%
Withdrawal due to sinus bradycardia
0.9%
0%
Kjekshus J et al, Am J Cardiol 1995
Pfeffer MA et al, N Engl J Med 1992
Freemantle N et al, B Med J 1999
Fox K et al, Lancet 2008
ESC Guidelines SCAD (2013)
PRIMARY COMPOSITE END POINT
Ivabradine
Ivabradine n=654 (3.03% PY)
Placebo n=611 (2.82% PY)
HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20
Patients with event (%)
Placebo
CARDIOVASCULAR DEATH
Patients with event (%)
Ivabradine n=329 (1.49% PY)
Placebo n=301 (1.36% PY)
HR = 1.10 [95% CI 0.94-1.28] P=0.25
Time from randomization (months)
Starting dose 7.5 mg bid, uptitration to 10 mg bid ?
Time from randomization (months)
NONFATAL MYOCARDIAL INFARCTION
INCIDENCE OF SELECTED ADVERSE EVENTS
HR = 1.04 [95% CI 0.90-1.21] P=0.60
(N=19 083)
Patients with event (%)
Ivabradine n=351 (1.63% PY) Placebo n=339 (1.56% PY)
Time from randomization (months)
Ivabradine
(n=9539)
% (n)
Placebo (n=9544)
% (n)
Symptomatic bradycardia
7.9 (757)
1.2 (110)
Asymptomatic bradycardia
11.0 (1047)
1.3 (126)
Atrial fibrillation
5.3 (508)
3.8 (362)
Phosphenes
5.4 (512)
0.5 (52)
Effect of ivabradine on symptoms
PRIMARY COMPOSITE END POINT
(angina population: CCS class ≥II, n=12 049)
Ivabradine n=459 (3.37% PY)
(angina population: CCS class≥ II, n=12 049)
P<0.01
Placebo n=390 (2.86% PY)
Elective revascularization
HR = 1.18 [95% CI 1.03-1.35] P=0.018
Patients with event (%)
Patients (%)
24.8
Ivabradine 2.8% Placebo 3.5%
HR 0.82 (p=0.058)
19.4
0.31
0.55
Time from randomization (months)
Ivabradine
Placebo
COMPONENTS OF COMPOSITE END POINT
(angina population: CCS class ≥ii, n=12 049)
NONFATAL MYOCARDIAL INFARCTION
Ivabradine n=245 (1.76% PY)
Ivabradine n=235 (1.72% PY)
Placebo n=210 (1.51% PY)
HR = 1.16 [95% CI 0.97-1.40] P=0.11
Placebo n=200 (1.47% PY)
HR = 1.18 [95% CI 0.97-1.42] P=0.09
Patients with event (%)
Patients with event (%)
CARDIOVASCULAR DEATH
Time from randomization (month)
Time from randomization (months)
CONSIDERAZIONI
First: the dosage
•
Higher dosages in SIGNIfY than in all other ivabradine trials
•
Starting at 7.5 mg bid, and uptitrated to
10 mg bid if heart rate >60 bpm
•
51% patients received 10 mg bid,
27% patients 7.5 mg bid, and
22% patients 5 mg bid
Second: bradycardia
•
Incidence of bradycardia in SIGNIfY was 17.9% vs 4.6% in BEAUTIfUL; incidence of phosphenes was 5.6%
vs 3.7%
•
No clear “J” curve could be observed in SIGNIfY, and no direct relationship detected between dosage,
bradycardia, and outcome
•
Likely because of the study design (dose titration)
•
AF
Third: concomitant use of diltiazem, verapamil or CYP 3A4 inhibitors
•
In SIGNIfY, 1135 patients received diltiazem or verapamil, and 262 received stronger inhibitors of CYP
3A4*
•
Those receiving diltiazem, verapamil or strong CYP 3A4 inhibitors on top of ivabradine had a 61%
increase in primary end point and 93% increase in nonfatal MI
•
After excluding these patients, the risk versus placebo decreased
PERCHÉ PEGGIORA L’ OUTCOME
Ruolo del caso (Δ=0.4)
Ruolo della dose
% eventi
Gli studi di massimizzazione dell’
intervento in terapia cardiovascolare
con pazienti in OMT sono tutti
negativi (Effetti
collaterali/interazioni > effetti
benefici)
•
Nel SIGNIFY, 1135 pts
assumevano diltiazem o
verapamil, e 262 forti inibitori del
CYP 3A4
•
Nei trattati con diltiazem,
verapamil o CYP 3A4 inibitori +
ivabradina  +61% dell’ END
POINT PRIMARIO e + 93% per IMA
non fatale, bradicardia 20.4% vs
17,9%
•
Escludendo questi patienti il
rischio vs placebo diminuisce e
praticamente scompare
57
26.4
15.9
10x2
7.5x2
5x2
mg
PRAC – EMA 11/ 2014
WHAT A TRIAL DOES NOT SIGNIFY
CIRCULATION OF BLOOD IN
CORONARY ARTERIES
Coronary flow occurs only in diastole « An increase of 1% of diastolic time, increases blood flow by 2,6 to 6% in the
subendocardium » - The difference between coronary artery pressure and LVEDP drives subendocardial perfusion
HEART RATE REDUCTION AND ISCHEMIA
Beta-Blockers
Reduced
cardiac work
Increased
diastolic time
Ivabradine
Reduced
cardiac work
Increased
O2 supply
Coronary
dilation Preserved strength of
contraction / relaxation
Coronary blood flow
Coronary blood flow
Reduced
O2 demand
Increased
diastolic time
Additional benefits of ivabradine
Reducing
O2 demand
Maximized
O2 supply
Better ventricular filling and
stress cardiac adaptation
“BEYOND HR REDUCTION”
IVA vs b-B
CONTRATTILITA’ DA SFORZO
GITTATA CARDIACA DA SFORZO
DURATA DELLA DIASTOLE
RILASCIAMENTO VS
VASODILATAZIONE DA SFORZO
FLUSSO CORONARICO DA SFORZO
Simon L et al, J Pharmacol Exp Ther 1995
Colin P et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003
HEART RATE REDUCTION DURING EXERCISE-INDUCED MYOCARDIAL ISCHAEMIA
AND STUNNING
o IVA
 Saline
 b
IVA prima dell’ischemia riduce la disfunzione contrattile regionale, riduce significativamente la severita’ dello
stunning miocardico durante il recupero, aumentando il tempo di perfusione diastolica e la perfusione
subendocardica Tale effetto e’ abolito dal pacing
Il b-bloccante ha effetto su ischemia ma non sullo stunning per la sua azione inotropa negativa
Monnet X et al, Eur Heart J 2004
IVABRADINA E CIRCOLO COLLATERALE
IVABRADINE
Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5):365-373
Schirmer et al, EHJ 2012
Gloekler et al, Heart 2014
THE CLINICAL EXPERIENCE OF THE ITALIAN DRUG AGENCY
EFFECT OF IVABRADINE IN 14.256 PATIENTS WITH CORONARY ARTERY DISEASE
Baseline
Follow up
Heart Rate
83
69
Angina/week
GTN Use
3.3
1.7
0.67
0.3
Cardiac deaths
8
Discontinuation
136
Severe adverse reactions
Confirmed SARs
9
0
HR -12 bpm
Registro monitoraggio
2/2008-10/2009
0.4% SADR
Source AIFA - Italian Drug Agency – Ivabradine Registry 2011
Wider use in elderly, pts with incomplete myocardial revascularization or
Total chronic occlusions or too risky business for revascularization
Muller-Werdan U et al , Experimental Gerontology 2014
MIGLIORAMENTI DELLA CAPACITÀ DI ESERCIZIO E RIDUZIONE ATTACCHI DI
ANGINA INDIPENDENTI DALLA PRESENZA DI DIABETE
3000 Pts
Farmacocinetica, Efficacia, Safety,
Effetto sul metabolismo glicidico
= FARMACOCINETICA
Borer et al. Am J Cardiol 2010
IVABRADINA EFFETTI SUL PROFILO GLICEMICO DEL PAZIENTE DIABETICO A
CONFRONTO CON ALTRE TERAPIE
EFFETTI DELLA FREQUENZA CARDIACA
SUGLI EVENTI MICROVASCOLARI
11140 Pts
ADVANCE Trial
Graham S. Hillis et al Am Heart Assoc. 2012;1:e002832 doi: 10.1161/JAHA.112.002832
Implicazioni
Cliniche
del
SIGNIFY
COSA ABBIAMO IMPARATO ?
• Iva potente antiischemico
• Farmaci antiischemici non sono prognostici
• Anche la sicura IVA va usata alle dosi corrette ed indicate
• La farmacolgia non perdona il clinico (potenti inibitori del CYP 3A4
(Ketoconazolo, Macrolidi, Succo di pompelmo)
• Nessuna interazione negativa con β-bloccanti, Diidropiridine,
Amiodarone, Statine
• Se tanta ischemia e tanta angina (Pz ad alto rischio 3%) meglio
pensare alla rivascolarizzazione
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
[email protected]
BELIEVE IT OR NOT
Effetto prognostico del b-bloccante solo nel
breve periodo post-IMA
Andersson C et al, J Am Coll Cardiol 2014
Bangalore S et al, JAMA 2012
Manfrini O et al, Am J cardiol 2014
bB - CAD - PROGNOSI
Manfrini O et al , Am J Cardiol 2014
Andersson C et al , J Am Coll Cardiol 2014
Bangalore S et al , JAMA 2012
PROGNOSI “ISCHAEMIA DRIVEN”
Prognosi in funzione dell’ ischemia residua
8%
7%
6%
5%
4%
3%
2%
1%
0%
5.4% cardiac mortality in 1.9 years
Is this “stable” angina?
4,8%
2,9%
0,7%
N=7110
0%
1,0%
N=1331
1- 5%
N=9,956 pts
N=718
N=545
5-10%
11-20%
p=0.002
6,7%
40%
Death or MI Rate
Cardiac Death Rate (%)
(1.9 yr FU)
Prognosi in funzione del “burden ischemico”
N=252
39,3%
p=0.023
30%
22,3%
p=0.063
20%
15,6%
10%
0%
>20%
0,0%
0%
(n=23)
1%-4.9%
(n=141)
5%-9.9%
(n=88)
>10%
(n=62)
% Total Ischemic Myocardium
Hachamovitch et al, Circulation 2003
Shaw et al, AHA 2007 and Circulation 2008
FROM GUIDELINES TO MINDLINES
Cardiac Death Rate
P<0.0001
Allman KC et al, J Am Coll Cardiol 2002
P=0.23
Cardiac Death Rate
P <.0001
Hachamovitch et al, Circulation 2003
REVASC
OMT
1331 56
718 109
545 243
252 267
1- 5%
5-10%
11-20%
>20%
% Total Ischemic Myocardium
TEST PROVOCATIVI
Informazione di tipo funzionale
PRESENZA DI STENOSI CORONARICA
STRESS
CONDIZIONI
NORMALI
AUMENTO
CONSUMO DI
OSSIGENO
FLUSSO
ADEGUATO
ASSENZA DI
ISCHEMIA
DISCREPANZA
APPORTO E
RICHIESTA O2
ECG NORMALE
ISCHEMIA
LOGICA DEI TEST PROVOCATIVI
LETTORI
STRESSORI
SFORZO
FARMACI
ECG
ECOCARDIOGRAMMA
SCINTIGRAFIA
treadmill
cicloergometro
Dobutamina
> LAVORO
CUORE
Dipiridamolo
MODIFICAZIONI
del tratto ST
solitamente
sottolivellamento
RIDUZIONE
della CINESI
REGIONALE
asinergie
IPOPERFUSIONE
FURTO
CORONARICO
TEST di IMMAGINE
THE INTERNATIONAL PANDEMIA OF CHRONIC CARDIOVASCULAR DISEASE
Eta’ principale fattore di rischio CV
Da malattia dell’uomo di mezza eta’
a malattia della donna molto anziana
Aspettativa di vita
a 65 anni e’ in media di 17 anni, a 80 anni di 8
anni
82
80
78
CH
UK
76
US
74
72
1982
1992
2022
Aumento della sopravvivenza agli eventi acuti
•
•
GRAFT ARTERIOSO VS GRAFT VENOSO
Nei pazienti sottoposti a PTCA la percentuale di
reintervento è del 28% nel primo anno, del 9%
a due anni e del 3% dall’anno 3 all’anno 5
Nei pazienti sottoposti a CABG la percentuale
di reintervento rimane stabile al 2% per anno
ma tende ad aumentare dopo il 7° anno
100
Pervieta’ %
RITA TRIAL
95 93
88
83
74
80
AMI
60
Vena
41
40
20
0
1
5
10
anni
“Native coronary disease progression occurred more often than failed revascularization in
both PCI- and CABG-treated patients as a cause of jeopardized myocardium and angina
recurrence.”
“The medium- and longer-term success of multivessel PCI in diabetic pts is limited principally by
the need for repeat revascularization. Disease progression contributes to 57% of repeat
revascularization procedures. Consequently, even if drug eluting stent technology can eliminate
restenosis, disease progression will continue to impact the clinical outcome of diabetic pts after
PCI.”
Barner HB, J Thorac Cardiovasc Surg 1985
Kattainen A et al, Eur Heart J 2006
Huber CH et al, Eur J Cardiothorac Surg 2007
LV function and outcomes in
SIGNifY vs BEAUTIfUL vs SHIfT
RIDURRE FC RIDUCE SINTOMI , ISCHEMIA
•
Heart rate is a major determinant of myocardial oxigen demand and development
of ischaemia
•
Elevated heart rate is a risk factor of cardiovascular outcomes, independent of major
conventional risk factors
•
Heart rate should be used in risk stratifications and to guide optimal medical therapy
in patients with coronary disease or heart failure
…and heart rate lowering reduce cardiac ischaemia and has a potential to
improve the prognosis…
RESTING HEART RATE INDEPENDENT PREDICTOR
OF MORTALITY IN CAD
HR AS A PREDICTOR OF CV DEATH, ADMISSION FOR HF, MI
AND CORONARY REVASC IN PTS WITH CAD AND LVSD
Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26:967-974
Fox K et al, Lancet 2008
The Coronary Artery Surgery Study (CASS) registry 24. 913 CAD
patients; 14.1-year follow-up
Adjusted survival curves
for cardiovascular mortality
Adjusted survival curves for
overall mortality
Cumulative survival
Obiettivo fisiopatologico
placebo arm (n=5438)
CV death
Admission for HF
+34%
1.0
1.0
0.9
0.9
0.8
0.8
P<0.0001
Coronary
revascularization
P<0.0001
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
+53%
Admission for MI
+46%
+38%
0.5
0
5
10
≤62
15
20
5
0
Years after enrolment
63-70
71-76
77-82
10
15
20
1° studio prospettico
o
o
≥83 bpm
FC>70 bpm rischio CV aumentato
cut-off 70 bpm anche in OMT
6.004 pts
HEART RATE AND CORONARY PLAQUE RUPTURE
Retrospective angiographic study 53 pts (out of 106)
Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001
OR (95% CI)
P
Left ventricular mass > 270 g
4.92 (1.83-13.25)
0.02
Mean heart rate > 80 bpm
3.19 (1.15-8.85)
0.02
b-Blocker use
0.32 (0.13-0.88)
0.02
Wall thickness IVS
1.68 (0.57-9.91)
0.06
Fractional pulse pressure
1.81 (0.67-4.90)
0.07
ACE inhibitors
0.51 (0.19-1.34)
0.06
Statins
0.42 (0.16-1.22)
0.06
Beere PA et al, Science 1984
Andrews TC et al, Circulation 1993