Novità terapeutiche nello scompenso cardiaco
avanzato
Varese 21 Giugno 2014
Stefano Carugo
Università degli Studi di Milano
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L’insufficienza cardiaca è una condizione
progressiva con elevata morbilità e mortalità
 Con la progressione della malattia, l’aumentata frequenza degli eventi acuti porta a
percentuali elevate di ospedalizzazioni e a rischio aumentato di mortalità
 Ad ogni evento acuto, il danno miocardico può contribuire a disfunzione VS progressiva
Declino cronico
Funzione
e qualità
della vita
(QoL)
Mortalità
Episodi acuti
Progressione della malattia
Gheorghiade et al. Am J Cardiol 2005;96:11G–17G;
Gheorghiade & Pang. J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73
Nella pratica clinica la prognosi per i pazienti con
insufficienza cardiaca è negativa
 La mortalità per HF resta elevata, ~50% di pazienti con HF muore entro 5 anni dalla diagnosi1,2
15
10
5
0
Registro IN-CHF
follow-up di 1 anno (n=1.315 pazienti)
Indagine sulla HF acuta
follow-up di 6 mesi (n=1.771 pazienti)*
Mortalità per qualsiasi
causa
50
23,8
40
Ospedalizzazione
per qualsiasi causa
12,4
Pazienti (%)
Pazienti (%)
20
HF acuta4
Ospedalizzazione
per HF
25
HF cronica3
IN-CHF=Italian Network on Congestive Heart Failure
Mortalità per qualsiasi causa
Ospedalizzazione
38,1
per qualsiasi causa
30
20
12,8
10
0
*Dalle dimissioni ospedaliere
1. Roger et al. JAMA 2004;292:344–50; 2. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402;
3. Senni et al. J Cardiac Fail 2005;11:270–8; 4. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:1207–15
Lo scompenso cardiaco acuto è associato a
un’elevata mortalità intraospedaliera
Estimations of in-hospital mortality rates vary between studies from 3.8 to 11.0%1–5
n
In-hospital mortality
rate (%)
Length of hospital
stay (days)
ADHERE1*
107,362
4.0
4.3 (median)
OPTIMIZE-HF2*
48,612
3.8
6.4 (mean)
Goldberg et al. 20053*
2,604
5.1
4.0 (median)
Rudiger et al. 20054†
312
11.0
8–11.5 (mean)
11,327
6.9
11.0
Study
Euro-HF survey5‡
*USA; †Europe (Switzerland and Finland); ‡Europe (24 European countries)
1. Adams et al. Am Heart J 2005;149:209–16; 2. Gheorghiade et al. JAMA. 2006;296:2217–26;
3. Goldberg et al. Am J Med 2005;118:728–34; 4. Rudiger et al. Eur J Heart Fail 2005;7:662–70;
5. Cleland et al. Eur Heart J 2003;24:442–636; 6. Tavazzi et al. Eur Heart J 2006;27:1207–15
Insufficienza cardiaca:
Modelli interpretativi
Modello
Caratteristiche
• Cardiorenale
- ritenzione di acqua e sale
• Emodinamico
- ridotta contrattilità
- vasocostrizione periferica
Neurormonale
- rimodellamento
- progressione di malattia
Modelli interpretativi & Terapia
• Cardiorenale
• Emodinamico
• Neuroormonale
Terapia dello scompenso 1985 – 2014
1985
 Diuretici
 Digitale
 Nitrati (/idralazina)
 Vasodilatatori e.v.
 Inotropi adrenergici
2014
 Diuretici
 Digitale
 Nitrati (/idralazina)
 Vasodilatatori e.v.
 Inotropi adrenergici
 ACE-inibitori
 Beta-bloccanti
 Antialdosteronici
 Bloccanti recettoriali AT II
 Ivabradina
 Inibitori fosfodiesterasi
 Levosimendan
 ICD-CRT
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
F. Oliva
LCZ696: sacubitril valsartan sodium
A first in class angiotensin receptor – neprilysin inhibitor
LCZ696
PLASMA
LBQ657
drug
(t1/2 = 11.1h)
AHU377
pro-drug
(t1/2 = 1.1h)
First pass
esterase
Valsartan
ARB
(t1/2 = 11.7h)
LCZ696 200 mg oral Dose
Gu et al. J. Clin. Pharmacol. 2010;50:401-414
Feng et al. Tetrahedron Let. 2012;53:275-276
Plasma
AHU377
VAL
Diovan
AUC equivalent
97 mg
103 mg
160 mg
LCZ696 has the potential to enhance the beneficial effects of the endogenous
NP system while simultaneously limiting the detrimental effects of prolonged
RAAS activation
Physiological
response
NP system
RAS
Pathophysiological
response
–
–
NPs
Vasodilation
Inactive
fragments
LCZ696
(an ARNI)
Aldosterone
Fibrosis
X
AT1 receptor
Vasoconstriction
BP
Sympathetic tone
-
X
Ang II
HF
symptoms/
progression
Hypertrophy
Natriuresis/diuresis
Ferro et al. Circulation 1998;97:2323–30; Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8;
Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25;
Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85; Stephenson et al. Biochem J. 1987;241:237–47
Langenickel , Dole. Drug Discov Today: Ther Strategies 2014, in press.
BP
Sympathetic tone
Aldosterone
Fibrosis
Hypertrophy
PARADIGM-HF: study design
Randomization
(N=8,436 patients with chronic HF [NYHA Class II–IV with LVEF ≤40%*]
and elevated NT-proBNP or BNP)
Double-blind randomized treatment period
Single-blind run-in period
Enalapril
10 mg BID**
LCZ696
100 mg BID†
LCZ696 200 mg BID‡
LCZ696
200 mg BID‡
Enalapril 10 mg BID§
Testing tolerability to target doses of
enalapril and LCZ696
2 weeks
1–2 weeks
2–4 weeks
On top of standard HF therapy
(excluding ACEIs and ARBs)
~34 months (event-driven)
Primary outcome: CV death or HF hospitalization
(event driven: 2,410 patients with primary events)
*The ejection fraction entry criteria was lowered to ≤35% in a protocol amendment; **Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for
1–2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or
with a low dose of ACEI; †200 mg TDD; ‡400 mg TDD; §20 mg TDD. LVEF=left ventricular ejection fraction.
McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73
Grazie per l’attenzione