Lo studio RE-LY
Efficacia e sicurezza nella
prevenzione dell’ictus
Antonino Rotolo
UOC di Cardiologia II
AOUP - Palermo
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in
Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation
Robert G. Hart, MD; Lesly A. Pearce, MS; and Maria I. Aguilar, MD
Hart RG et al, Ann Intern Med 2007;146:857-867
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Limiti degli antagonisti della vitamina K
Phillips KW et al, Thromb Haemost 2010;103:34-39
Fuster V et al, Eur Heart J 2006;27:1979-2030
• Lento inizio d’azione
• Lenta regressione dell’effetto (lunga
durata d’azione, lunga emivita)
• Stretto range terapeutico
• Multiple interazioni con alimenti e
farmaci
• Necessità di monitoraggio per il
mantenimento del range
terapeutico
• Difficoltà di gestione periprocedurale in caso di chirurgia
• Compromissione qualità di vita dei
pazienti
• Carico di lavoro ed impegno
economico del follow-up medico
• Sottoutilizzo della terapia per
timore di effetti avversi o per la
complessità di gestione
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Emorragie intracraniche da AVK
• Incidenza annuale di emorragie intracraniche in
pazienti in fibrillazione atriale trattati con AVK: 0,31,0% (Semin Neurol 2010;30:565-572)
• Circa il 20% di tutte le emorragie intracraniche primarie
sono associate a trattamento con VKA (Semin Neurol
2010;30:565-572)
• Il 50-90% delle emorragie intracraniche si verificano
con AVK in range tra 2 e 3 (Intern J Emerg Med 2001;4:40)
• Mortalità associata ad emorragie intracraniche in corso
di AVK: 46-68% (Stroke 1995;26:1471-1477)
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Palermo
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DABIGATRAN
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Principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di warfarin e dabigatran
Warfarin
Dabigatran
VKOR,
fattori II, VII, IX, X
Fattore II (trombina)
72-96 ore
1,5-3 ore
40 ore
12-14 ore
Legame proteine pl.
99%
35%
Biodisponibilità
100%
6,5%
Emivita
40 ore
12-14 ore
Metabolismo
Fegato-CYP2C9
Coniugazione
Eliminazione
Bile e urine
80% renale
20% fecale
Una volta al dì
Due volte al dì
INR
Non necessario
Vitamina K, FFP, PCC o rFVIIa
FFP, PCC o rFVIIa
emodialisi
PT/INR
Sperimentali
Target
Tempo di picco
Emivita
Somministrazione
Monitoraggio
Antidoto o terapie
potenziali per i
sanguinamenti
Test coagulativi
Phillips KW et al, Thromb Haemost 2010;103:34-39
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A. Rotolo
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Randomized Evaluation of Long-term anticoagulation therapY
Connolly SJ and the RE-LY Investigators, N Engl J Med 2009;361:1139-1151
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RE-LY®: criteri di inclusione
Fibrillazione atriale documentata
Un fattore di rischio aggiuntivo per ictus:
–
–
–
–
–
Storia pregressa di ictus, attacco ischemico transitorio o embolia
sistemica
LVEF < 40%
Scompenso cardiaco sintomatico, classe NYHA ≥ II
Età ≥ 75 anni
Età ≥ 65 anni più uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivo: diabete
mellito, coronaropatia o ipertensione
Esclusi i pazienti con valvulopatia severa o protesi valvolari, stroke <14 giorni o stroke disabilitante <6 mesi, diatesi emorragica, CrCl <30 ml/min, epatopatia
attiva, gravidanza.
LVEF = frazione di eiezione del ventricolo sinistro; NYHA = New York Heart Association
Ezekowitz MD et al, Am Heart J 2009;157:805-10; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
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RE-LY®: disegno sperimentale
18.113
PROBE:
Prospective Randomized Open
Trial with Blinded Adjudication
of Events
pazienti con fibrillazione atriale non
valvolare ed almeno
1 fattore di rischio aggiuntivo
R
PROBE
Warfarin
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0-3.0)
n = 6.022
1. Pregresso stroke o TIA
2. Frazione di eiezione < 40%
3. Scompenso cardiaco classe
NYHA ≥ II
4. Età ≥ 75 anni
5. Età 65-74 in presenza
di diabete, ipertensione
arteriosa o cardiopatia
ischemica documentata
Dabigatran etexilato
110 mg bid
n = 6.015
DOPPIA
CECITÀ
Dabigatran etexilato
150 mg bid
n = 6.076
Obiettivi:
1. Testare la non-inferiorità di Dabigatran versus Warfarin;
2. Nel caso si dimostri la non-inferiorità, valutare l’eventuale superiorità;
3. Endpoint primario: ictus cerebrale o embolia sistemica
Ezekowitz MD et al, Am Heart J 2009;157:805-10; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
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RE-LY®: condotta dello studio
o 99.9% hanno completato il follow-up
– 20 pazienti su 18.113 persi al follow-up
o Tempo percentuale nel range INR terapeutico (TTR)
– 64%: tutti i pazienti trattati con warfarin
– 67%: pazienti precedentemente trattati con warfarin
– 61%: pazienti mai trattati con warfarin
12
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
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RE-LY®: caratteristiche basali
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
Randomizzazione (n)
6015
6076
6022
Età media (anni)
71.4
71.5
71.6
Maschi (%)
64.3
63.2
63.3
FA parossistica (%)
FA persistente (%)
FA permanente (%)
Punteggio CHADS2 (media)
0/1 (%)
2
(%)
3+
(%)
32.1
32.4
35.4
2.1
32.6
34.7
32.7
32.6
31.4
36.0
2.2
32.2
35.2
32.6
33.8
32.0
34.1
2.1
30.9
37.0
32.1
Pregresso ictus/TIA (%)
19.9
20.3
19.8
Pregresso IM (%)
16.8
16.9
16.1
CHF (%)
32.2
31.8
31.9
ASA al basale (%)
40.0
38.7
40.6
Mai assunto warfarin (%)
49.9
49.8
51.4
Caratteristica
ASA = acido acetilsalicilico (aspirina); BID = due volte al giorno; CHF = scompenso cardiaco congestizio; MI = infarto miocardico
13
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
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RE-LY®: ictus cerebrale o embolia sistemica
(end-point primario di efficacia)
1,69%/anno
1,53%/anno
1,11%/anno
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
14
A. Rotolo
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RE-LY®: dabigatran 150 mg BID vs warfarin per la prevenzione
dell’ictus in pazienti con FA non valvolare
A favore di dabigatran
150 mg BID
A favore di
warfarin
Ictus o embolia sistemica
Ictus
Ictus emorragico
Ictus ischemico o non specificato
Ictus non invalidante
Ictus invalidante o fatale
0.5
1.0
1.5
2.0
Rischio relativo
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
15
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RE-LY®: assenza di correlazione tra TTR
ed end-point primario
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
16
A. Rotolo
A.O.U.P.
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RE-LY®: emorragia intracranica
0,38%/anno
0,10%/anno
0,12%/anno
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
17
A. Rotolo
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RE-LY®: mortalità per cause vascolari
RR 0.90 (95% CI: 0.77-1.06)
P = 0.21 (Sup)
RR 0.85 (95% CI: 0.72-0.99)
3.0
Mortalità vascolare (%/yr)
P = 0.04 (Sup)
2.43
2.0
2.28
2.69
RRR
15%
1.0
0.0
Eventi/n:
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
289/6015
274/6076
317/6022
BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Wann LS et al, Circulation 2011;123:1144-1150
A. Rotolo
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RE-LY® – ROCKET-AF® – ARISTOTLE®:
efficacia dei nuovi anticoagulanti orali
All-cause stroke and systemic embolism
Ischemic and unspecified stroke
Hemorrhagic stroke
Miller CS et al, Am J Cardiol 2012;110:453-460
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Linee Guida ESC 2012
Pazienti con ictus ischemico
Camm AJ et al, Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747
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RE-LY®: analisi di sottogruppo per pregresso ictus
Ictus ed embolia sistemica (outcome primario)
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
2.32
2.07
2.78
0.84 (0.58-1.20)
0.75 (0.52-1.08)
1.34
0.87
0.93 (0.73-1.18)
0.60 (0.45-0.78)
0.62
0.34
Pregresso ictus/TIA
Tasso annuale (%)
RR (95% CI) vs warfarin
No pregresso ictus/TIA
Tasso annuale (%)
RR (95% CI) vs warfarin
P - interazione
1.45
o Complessivamente, l’incidenza di ictus/embolia sistemica è risultata più elevata in pazienti con
pregresso ictus/TIA rispetto ai pazienti senza pregresso ictus/TIA (2.38% vs 1.22%; P < 0.001)
o Nessuna interazione significativa tra pregresso ictus/TIA e gli effetti di Dabigatran e Warfarin in
relazione al outcome primario
BID = due volte al giorno; CI = intervallo di confidenza; RR = rischio relativo; TIA = attacco ischemico transitorio
Diener HC et al, Lancet Neurol 2010;9:1157-63
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RE-LY®: analisi di sottogruppo per CHA2DS2-VASc
Ictus ed embolia sistemica (outcome primario)
Dabigatran 110 mg BID
vs warfarin
Dabigatran 150 mg BID
vs warfarin
Incidenza annuale (%)
CHA2DS2-VASc
D 110
mg BID
D 150 mg
BID
Warfarin
≤2
0.9
0.5
0.8
3
1.3
0.8
1.4
4
1.6
1.0
2.0
5-9
2.4
2.1
2.8
P - interazione = 0.82
0.5
1.0
1.5
2.0
0
A favore di
A favore di
dabigatran
warfarin
P - interazione = 0.60
0.5
1.0
0
A favore di
dabigatran
1.5
2.0
A favore di
warfarin
BID = due volte al giorno; D = dabigatran
Oldgren J et al, ACC 2011; abstr 906-4
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RE-LY®: analisi di sottogruppo per emorragie intracraniche
RR 0.30 (95% CI: 0.19-0.45)
Sanguinamenti intracranici (%/anno)
P < 0.001 (Sup)
0.9
RR 0.41 (95% CI: 0.28-0.60)
P < 0.001 (Sup)
0.8
0.7
0.76
0.6
RRR
59%
0.5
RRR
70%
0.4
0.3
0.2
0.23
0.32
0.1
0
Eventi/n:
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
27/6015
38/6076
90/6022
BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139-51; Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:1875-6
A. Rotolo
A.O.U.P.
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RE-LY®: sanguinamenti totali
25
RR 0.78 (95% CI: 0.73-0.83)
Sanguinamenti totali (%/anno)
P < 0.001 (Sup)
20
RRR
22%
15
RR 0.91 (95% CI: 0.85-0.96)
P = 0.002 (Sup)
16.56
RRR
9%
18.37
14.74
10
5
0
Eventi/n:
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
1754/6015
1993/6076
2166/6022
BID = due volte al giorno; RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; Sup = superiorità
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:1875-6
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
RE-LY®: sanguinamenti totali
D 110
D 150
W
p
D 110
vs W
Patients (n)
6.015
6.076
6.022
-
-
Major bleeding (%)
2,87
3,32
3,57
0,003
0,31
- Life threatening (%)
1,24
1,49
1,85
<0,001
0,03
- Non-life threatening (%)
1,83
2,06
1,92
0,65
0,39
- Gastrointestinal (%)
1,15
1,56
1,07
0,52
0,001
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363:1875-6
p
D 150
vs W
26
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
11.8
11.3
5.8
Dispnea
9.3
9.5
9.7
Vertigini
8.1
8.3
9.4
Edemi periferici
7.9
7.9
7.8
Affaticabilità
6.6
6.6
6.2
Tosse
5.7
5.7
6.0
Dolore toracico
5.2
6.2
5.9
Artralgia
4.5
5.5
5.7
Mal di schiena
5.3
5.2
5.6
Rinofaringite
5.6
5.4
5.6
Diarrea
6.3
6.5
5.7
Infezione delle vie urinarie
4.5
4.8
5.6
Infezione delle vie aeree superiori
4.8
4.7
5.2
Evento avverso (%)
Dispepsia*
Warfarin
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;
*verificatasi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
27
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139-51
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
RE-LY®: beneficio clinico netto*
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
P value
D 110 mg vs W
P value
D 150 mg vs W
Pazienti (n)
6015
6076
6022
-
-
Beneficio clinico netto
7.34
7.11
7.91
0.09
0.02
- Ictus/embolia
sistemica
1.54
1.11
1.71
< 0.001 (NI)
0.30 (Sup)
< 0.001 (NI)
< 0.001 (Sup)
- Morte
3.75
3.64
4.13
0.13
0.051
- Sanguinamento
maggiore
2.87
3.32
3.57
0.003
0.32
- Embolia polmonare
0.12
0.15
0.10
0.71
0.30
- Infarto miocardico
0.82
0.81
0.64
0.09
0.12
Caratteristica
Dati presentati come %/anno; *Beneficio clinico netto predefinito come l’insieme di ictus/embolia sistemica,
infarto miocardico, morte o sanguinamento maggiore; BID = due volte al giorno; D = dabigatran; NI = non-inferiore;
Sup = superiore; W = warfarin
28
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139-51
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Uchino K and Hernandez AV, Arch Intern Med 2012; 172: 397-402
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Correia LCL and Lopes AA, Arch Intern Med 2012; 172: 823
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Hohnloser SH et al, Circulation 2012;125:669-676
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
RE-LY®: sintesi dei risultati
Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139-51 Connolly SJ et al, N Engl J Med 2010;363;1875-6
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Connolly SJ et al, Circulation 2013;128:237-243
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Connolly SJ et al, Circulation 2013;128:237-243
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Southworth MR et al, N Engl J Med 2013;368:1272-1274
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Larsen TB et al, J Am Coll Cardiol 2013;61:2264-2273
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Dabigatran: l’evoluzione dell’anticoagulazione
Hankey GJ and Eikelboom JW, Circulation 2011;123:1436-1450
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo
Dabigatran: l’evoluzione dell’anticoagulazione
Hankey GJ and Eikelboom JW, Circulation 2011;123:1436-1450
A. Rotolo
A.O.U.P.
Palermo