TERAPIA DELL’ANEMIA
NELL’INSUFFICIENZA RENALE
CRONICA
Francesca Cardarelli
Arcispedale S.Maria Nuova Reggio Emilia
Reggio Emilia, 25/1/2006
complicanza molto
frequente nell’IRC
quasi totalita’dei pazienti
dializzati
prevalenza è di 520
pazienti/milione di abitanti a
RE
I pazienti in terapia sostitutiva
renale sono circa 1/8 dei pazienti
con IRC SONO 8 VOLTE i dializzati
prevalenza dei pazienti con IRC è
di circa 4000 pazienti/milione di
abitanti a RE
Quando iniziare la valutazione
dell’anemia nell’IRC?
• Si osserva anemia frequentemente
per valori di filtrato glomerulare <30-40 mL/min
• Nei diabetici si osserva anemia piu’ precocemente
(valori superiori di filtrato glomerulare)
Decorso della nefropatia diabetica ed opzioni di
intervento
Prevenzione primaria:
- Controllo metabolico
- Controllo dei fattori di rischio
cardiovascolari
Protezione renale:
- Controllo pressorio
- ACE inibitori
- Dieta ipoproteica
Durata del diabete (anni)
Clinicamente
conclamata
Correzione dell’anemia
Proteinuria (g\24 h)
Clearance della creatinina (ml/min)
Clinicamente
silente
Come valutare il filtrato glomerulare ?
Il filrato glomerulare viene
• misurato con clearance della creatinina
• calcolato con la formula di Cockcroft-Gault
FG = [140 – eta’] x peso
creatininemia x 72
, se donna: x 0.85
Patogenesi dell’anemia uremica
(normocromica normocitica
ipoproliferativa)
Fattori principali
• Inadeguata produzione di
Eritropoietina
• Inibizione dell’eritropoiesi:
- tossine uremiche
- PTH
• Ridotta sopravvivenza
eritrocitaria:
- cause extracorpuscolari
- alterazioni metabolicoenzimatiche intrinseche
Fattori aggiuntivi
• Deficit di ferro
- assoluto
- funzionale
• Malnutrizione proteicocalorica
• Stato infiammatorio
• Deficit di folati e/o vitamina
B12
• Accumulo di alluminio
• ACE-inibitori o sartani
Patogenesi dell’anemia uremica
(normocromica normocitica
ipoproliferativa)
Fattori principali
• Inadeguata produzione di
Eritropoietina
I livelli serici di
eritropoietina sono
inappropriati al grado di
anemia, per cui la
determinazione
dell’eritropoietina non è
utile
In assenza di altre
cause di anemia
il deficit relativo di
eritropoietina e’ il
fattore eziologico più
verosimile
OBIETTIVO della TERAPIA
Dopo aver escluso altre cause di anemia,
iniziare la terapia appena Hb <11 g/dL
per prevenire la patologia da anemia e per
ridurre il costo della terapia
la correzione dell’anemia richiede un
incremento di posologia del 20-30% rispetto al
mantenimento di Hb 11-12 g/dL
Agenti stimolanti eritropoiesi
È raccomandata la somministrazione di agenti
stimolanti l’eritropoiesi
epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina
a tutti i pazienti con anemia secondaria ad IRC
per mantenere Hb tra 11- 12 g/dl.
Agenti stimolanti eritropoiesi
OBIETTIVO: limite inferiore di Hb
Raggiungere e mantenere
Hb ≥ 11 g/dl
indipendentemente da eta’ o sesso.
Agenti stimolanti eritropoiesi
OBIETTIVO: limite superiore di Hb
•
•
Variabile
Non superare 12 g/dl di Hb, in particolare in:
- patologia cardio-vascolare severa sintomatica (classe
NYHA > III)
- diabete mellito, specialmente se malattia vascolare
periferica
- anemia falciforme
- non vi sono evidenze nei pazienti affetti da patologia
polmonare condizionante ipossiemia né talassemia.
Agenti stimolanti eritropoiesi
POSOLOGIA
• individuale, dipende da grado di anemia,
presenza di copatologie.
• variabilità di risposta interindividuale di
oltre 10 volte .
Agenti stimolanti eritropoiesi
POSOLOGIA
• L’obiettivo Hb 11-12 g/dL viene raggiunto max pz con
4.000-10.000 U di epoetina per settimana.
• viene mantenuto nel 90-95% dei pazienti con 1.000-30.000
U di epoetina per settimana.
• Corrispondenza di attività nominale 1 mcg di darbepoetina
= 200 U epoetina, almeno fino a 10000 U.
Agenti stimolanti eritropoiesi
EVENTI ACUTI ANEMIZZANTI
Aumentare la posologia del 30%
Agenti stimolanti eritropoiesi
Frequenza di somministrazione
• Epoetina beta :
s.c. tre volte alla settimana nella fase di correzione
una volta nella fase di mantenimento
• Darbepoetina :
s.c. una volta alla settimana nella fase di correzione
anche meno frequentemente (ogni 2-4 settimane) nella
fase di mantenimento
Equivalenza terapeutica
dell’epoetina beta SC
monosettimanale o trisettimanale
Periodo di analisi
%Variazione 5
media rispetto
al basale:
ematocrito 3
1
3 / sett
-1
1 / sett
-3
-5
Basale
2
4
6
8
10
12
Settimane
14
16
18
20
22
24
Agenti stimolanti eritropoiesi
Via di somministrazione
• via ev per epoetina alfa (non deve essere somministrata
s.c. per rischio di PRCA)
• vie ev e sc per epoetina beta e darbepoetina
• s.c. consente un risparmio della dose del 15-30% della
epoetina beta; darbopoetina per via endovenosa è = a s.c.
• Nei pazienti con IRC epoetina beta dovrebbe essere
somministrata s.c. per ragioni economiche e pratiche;
anche darbepoetina s.c. è preferibile
Agenti stimolanti eritropoiesi
MONITORAGGIO: FASE di
correzione
• Monitorare Hb ogni 2-4 settimane
• Hb deve aumentare di 1-2 g/dl al mese
• Se Hb aumenta
< 1 g/dl al mese aumentare la dose del 25%-50%.
> 2 g/dl al mese diminuire la dose del 25%-50%.
> 2,5 g/dl dopo 2 settimane diminuire del 75%.
Agenti stimolanti eritropoiesi
MONITORAGGIO: FASE di
mantenimento
• Monitorare Hb ogni 1-2 mesi
• Nei pazienti con dose-risposta stabile
verifiche anche meno frequenti (es. ogni 2-3
mesi)
Agenti stimolanti eritropoiesi
EFFETTI COLLATERALI
• Ipertensione arteriosa
• Trombosi accesso vascolare
• Minore accuratezza markers neoplastici
• PRCA (Pure red cell aplasia)
• Non causano progressione IRC o convulsioni
Effetti collaterali dell’Eritropoietina
Ipertensione arteriosa
Eritropoietina
Effetti vascolari diretti
• uptake cell. di Ca
• endotelina
• effetto mitogeno
• “attivazione piastrinica”
• stimolo alla proliferazione endoteliale
Attivazione neuro-ormonale
•
•
•
prostaglandine vasocostrittrici
prostaglandine vasodilatatrici
resistenza al NO
Ematocrito
Resistenze
periferiche
IPERTENSIONE
Viscosità ematica
(Maschio G. Nephrol Dial Transpl 1995; Vaziri ND. Am J Kidney Dis 1999)
Agenti stimolanti eritropoiesi
RESISTENZA
• Necessita’ di dosaggi superiori a 300 U/Kg/settimana
(circa 20000 U/settimana) di epoetina
• Cause più comuni:
1. carenza marziale, assoluta o funzionale
2. malattie infiammatorie (LES, artrite reumatoide,
sclerodermia, amiloidosi, sarcoidosi, morbo di Crohn,
vasculiti) od infettive.
Agenti stimolanti eritropoiesi
Successivamente vanno ricercate altre possibili cause:
•
•
•
•
•
•
•
Mieloma multiplo, mielofibrosi o altre neoplasie
Malnutrizione, carenze vitaminiche (vit. B12, ac. folico)
Dialisi inadeguata
Iperparatiroidismo e intossicazione da alluminio
Perdite croniche di sangue
Emolisi, emoglobinopatie (talassemia, anemia falcif.)
Utilizzo di ACE- o sartani, farmaci citotossici, IS
UTILIZZO DEL FERRO
• Somministrare supplementi di ferro necessari
per raggiungere e/o mantenere una Hb > 11 g/dl.
• Nella fase di induzione con epo, per ogni
aumento atteso di 1 g/dL di Hb sono necessari
150 mg di ferro.
• Nella fase di mantenimento possono essere
sufficienti 30 mg/settimana
UTILIZZO DEL FERRO
OBIETTIVO
• raggiungere e mantenere livelli di ferritina >100 mcg/L
e
• saturazione della transferrina (TSAT) >20%
o una % di eritrociti ipocromici < 6%
o contenuto di emoglobina nei reticolociti > 29 pg/cell
UTILIZZO DEL FERRO
OBIETTIVO
Prima di considerare un paziente resistente agli agenti
stimolanti l’eritropoiesi raggiungere livelli di:
• ferritinemia = 300-400 mcg/L
• TSAT = 30-40%
o eritrociti ipocromici < 2.5 %
o contenuto di Hb nei reticolociti di circa 35 pg/cellula
• Non dovrebbero essere stabilmente superate TSAT >50%
e ferritina >500 mcg/L
UTILIZZO DEL FERRO
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
• La via di somministrazione ottimale nei pazienti
con insufficienza renale cronica è quella e.v.,
• poichè il ferro per via orale è poco assorbito nei
pazienti uremici.
• La dose e.v. ottimale è 25-150 mg/settimana nei
primi 6 mesi di terapia con agenti stimolanti
l’eritropoiesi
UTILIZZO DEL FERRO
POSOLOGIA
• Non superare 30-60 mg/dose con prodotti a base
di sali a basso peso molecolare (ferro
gluconato) riservando le dosi maggiori ai
pazienti con transferrina >170 mg/dL
• diluire in soluzione fisiologica ottenendo una
concentrazione finale <1 mg/ml
• infondere lentamente la preparazione diluita, a
velocità <2 mg/minuto.
UTILIZZO DEL FERRO
MONITORAGGIO
• FASE DI INDUZIONE CON EPO
TSAT, ferritina e % degli eritrociti ipocromici 1 volta al
mese
• FASE DI MANTENIMENTO CON EPO
ogni 2-3 mesi
• se ferro ev < 125 mg/settimana non è necessario
sospendere ferro prima dei controlli ematici
• se ferro ev di 200-500 (o >1000 mg)/settimana
sospendere ferro per 1 (o 2 settimane), prima dei
controlli ematici
TRASFUSIONI
La trasfusione di emazie è giustificata solo in
caso di
acuta perdita ematica (emorragia, chirurgia),
emolisi,
resistenza agli agenti stimolanti l’eritropoiesi,
anemia sintomatica e/o associata a fattori di
rischio (angina, insufficienza cardiaca, malattia
coronarica, arteriopatia, età avanzata, diabete)
TRASFUSIONI
EVITARE TRASFUSIONI , soprattutto SE C’E’
PREVISIONE DI TRAPIANTO o gia’ in lista
SE E’ PROPRIO NECESSARIO TRASFONDERE IL PZ
UTILIZZARE EMAZIE DELEUCOCITATE E FILTRATE
Caso clinico 1
• LG. Maschio, 37 anni
• 1998 Beta-talassemia minor
Hb 11.7 g/dl, MCV 57 fl, PLT 270 000, GB 9900
• 2004 Hb 10.3, MCV 56, PLT e GB invariati
• 24/3/2005 creatininemia 2.3 mg/dl, Hb 9.6 g/dl, esami immunologici -• 19/4/2005 proteinuria nefrosica
• Ecografia renale: rene sinistro 13 cm, rene destro 10 cm,
splenomegalia
Caso clinico 1
• 1/5/2005 cefalea, ipertensione 12,0
arteriosa
11,0
10,0
• 21/5 ricovero in Nefro
Creatininemia 4.4 mg/dl, BUN 9,0
87 mg/dl, K 6, P 6
Hb (g/dl)
8,0
Hb 6.2 g/dl (6.9-6 g/dl)
7,0
6,0
ar
-0
5
m
ag
-0
5
m
20
04
5,0
19
98
Ferritina 249 ng/ml, IS 35%
Aptoglob 52 (16<<200), LDH
484 (230<<460), PTH 220
Avreste trasfuso il paziente?
Non lo abbiamo trasfuso
Epo 4000 U 3 v alla settimana
23/5/2005 biopsia renale
Caso clinico 1
•
•
•
•
10/6 Hb7
14/6 Hb 7.8
30/6 Hb 8.4
Ferritina 139 ng/ml,
IS 38%, EI 35%
12,0
11,0
10,0
Epo 4000 Ux2
9,0
Hb (g/dl)
8,0
7,0
6,0
20
04
m
ar
-0
5
m
ag
-0
5
gi
u05
Epo 4000 Ux3
5,0
19
98
• Ridotta Epo a 4000 U
x2/sett
Caso clinico 1
• 7/7 ricovero per crisi ipert
Hb 8.2
Crea 4.2
12,0
• 18/7 Hb 9.6
Ridotta Epo a 4000/sett
11,0
23/7 Hb 9.4 Ferritina 82 ng/ml, IS 37%, EI
10,0
26%. Terapia marziale.
• 1/10 Hb 8 (rettorragia)
Aumentata Epo a 4000 U x 3 e richiesto
nuovo assetto marziale
Epo 4000 Ux3
9,0
Hb (g/dl)
8,0
7,0
6,0
Epo 4000 Ux3
5,0
19
98
20
0
m 4
ar
-0
m 5
ag
-0
5
gi
u05
lu
g05
ag
o05
se
t-0
5
ot
t-0
5
• 5/9 Hb 9.4
aumentata Epo 4000 x 2/sett
Epo 4000 U
Epo 4000 Ux2
Epo 4000 Ux2
MESSAGGIO:
SE POSSIBILE NON TRASFONDERE EMAZIE
A quale valore di Hb arrivare nei talassemici?
Non ci sono indicazioni nelle linee guida.
Caso clinico 2
Pure Red Cell Aplasia
(PRCA)
Eziologia della PRCA
•
•
•
•
•
Timoma
Infezioni (parvovirus B19, Hep B & C, HIV)
Malattie autoimmuni (LES, rheumatoid arthritis)
Tumori solidi e linfomi
Farmaco-indotto (isoniazid, procainamide, IS)
• Ab anti-eritropoietina (antibody-mediated
PRCA)
PRCA anticorpo-mediata (Ab antieritropoietina)
A partire dal 1999 c’e’ stato un aumento dei casi di
antibody- mediated PRCA
• Principalmente legati a Epoetina alfa
• Principalmente legati a somministrazione
sottocutanea
• Mediana della durata del trattamento prima della
diagnosi era 7 mesi (range 1 mese-5 anni)
Aumento dei casi di PRCA dal1999
Antibody-mediated PRCA Rates
Rate per 100,000 patient-years
24
Eprex ®
1999-2002
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Eprex ®
1988-1998
Proprieta’ strutturali:
variaz sequenza
Cambiamenti nella glicosilazione
formulazione
(polisorbato 80?)
VIA di
SOMMINISTRAZIONE
PRCA
Contaminanti
Impurita’
Durata
trattamento
Caratteristiche
paziente
PRCA in paziente con IRC
16
Immune response initiates before
Hgb declines
Aranesp
50 mcg/wk SC
Hemoglobin (g/dL)
14
12
Aranesp
50 mcg/wk IV
Erypo
2000 U/wk SC
Antibody
Positive
10
Erypo
6000 U/wk SC
8
Erypo
6000 U/wk SC/IV
6
RBC
Transfusion
Erypo
12000 U/wk
4
Neorecormon
12000 U/wk IV
2
PRCA
Diagnosed
0
0
10
20
30
40
Weeks
50
60
70
Diagnosi di PRCA causata da AB anti
eritropoietina
Storia clinica di anemizzazione nonostante
aumento della dose di Epo, necessita’ di
trasfusioni
Bassi reticolociti, normali GB e PLT
Possibile PRCA
Biopsia osteomidollare
Conferma PRCA
Presenza di anticorpi contro epo nel siero
Escludere
cause di
resistenza
all’epo
Test
•
BIAcore biosensor assay
– Highly sensitive (80 - 100 ng/mL)
– Real-time analysis of antibody binding and dissociation
– Antibody characterization (all isotypes and
concentration)
•
Radioimmune precipitation assay (RIP)
– Highly sensitive (5–10 ng/mL)
– Does not recognize all antibody isotypes (e.g., IgM and
IgE)
– Occasional false positive results
•
Bioassay
– Moderately sensitive (approx 500 ng/mL)
– Determines if antibodies have neutralizing activity
In caso di PRCA non sostituire un agente
stimolante eritropoiesi con un altro
C’e’ cross-reazione degli Ab neutralizzanti
con altri agenti stimolanti l’eritropoiesi
(Eprex®, EPOGEN®/ Procrit®, NeoRecormon®,
Aranesp®)1
1
Casadevall et al NEJM 2002
AUDIT
AUDIT CLINICO
• Attraverso l’Audit Clinico si vuole verificare l’efficacia della linea guida, il
raggiungimento di uno standard comune nel contesto territoriale per la
valutazione e il trattamento dell’anemia cronica nei pazienti con
l’insufficienza renale cronica.
• VALUTAZIONE RETROSPETTIVA dei comportamenti
diagnostici e terapeutici
• VALUTAZIONE PROSPETTICA: misurare i cambiamenti
apportati nel trattamento dell’anemia nei pazienti affetti da IRC
• UTILIZZO DI ERITROPOIETINA E TRASFUSIONI NEI PAZIENTI
AFFETTI DA IRC