4. Generale
Le Sinapsi e Integrazione
Neuronale
Prof. Carlo Capelli
Fisiologia Generale e dell’Esercizio
Facoltà di Scienze Motorie
Università degli Studi di Verona
Obiettivi
• Definizione e struttura della sinapsi chimica
• Sinapsi chimiche rapide e lente, diffuse e discrete
• Sinapsi colinergiche (placca neuromuscolare) e
adrenergiche
• Meccanismi pre e post sinaptici (EPSP; IPSP)
• Principali neurotrasmettitori centrali e periferici
• Sinapsi elettriche
Definizione
1.  E’ una giunzione cellulare attraverso la
quale si trasmettono in segnali da una
cellula all’altra (neuroni, neuroni cellule
tessuti eccitabili)
2.  Componenti principali: membrana
presinaptica, membrana postsinaptica
3.  Due tipi di sinapsi: chimiche ed elettriche
Sinapsi elettriche
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
L’informazione si trasmette mediante uno scambio di ioni tra
le cellule attraverso canali di membrana di congiunzione a
bassa resistenza
Le membrane pre e post-sinaptiche sono congiunte per
mezzo di proteine che danno origine alle cosiddette giunzioni
strette (gap junctions)
Ogni semicanale, o connessone, è formato da sei sub unità
proteiche (connessine)
Nell’uomo sono frequenti nel tessuto muscolare miocardico
e liscio permettendo una rapida diffusione dell’onda di
depolarizzazione
La trasmissione elettrica può avvenire nelle due direzioni
I canali consentono anche il passaggio di molecole più
grandi (AMPc). Servono anche a trasmettere segnali
metabolici e di crescita
Il Connessone
Connessina
(26 - 70kDa)
Giunzioni strette
Proprietà dell gap junctions
Sinapsi Chimiche
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
6. 
Una sostanza rilasciata dal neurone presinaptico
(neurotrasmettore) per esocitosi è rilasciata nella fessura
sinaptica e passa il segnale alla cellula postsinaptica
Sinapsi assosomatiche, assodendritiche, assoassoniche, en
passant
Sinapsi colinergiche, adrenergiche, etc, etc
Trasmissione sinaptica chimica rapida: il neurotrasmettitore
(basso peso molecolare) rilasciato per esocitosi da
vescicole poste in prossimità della membrana presinaptica
si accoppia rapidamente ai recettori postsinaptici
Trasmissione sinaptica lenta: rilascio di neurotrasmettitore
(alto peso molecolare) da vescicole di maggiori dimensioni
che si legano a recettori postsinaptici associati ad una proteina
G membranaria
Il legame del neurotrasmettitore altera la conduttanza di
membrana ed il potenziale post sinaptico
Struttura generale della sinapsi
chimica
Trasmissione rapida e lenta
Rapida
Lenta
Meccanismi presinaptici 1
•  Sintesi ed accumulo di
neurotrasmettitore
•  Nel bottone terminale si accumulano le
vescicole che contengono quantità fisse
(quanti) di neurotrasmettitore
•  Le vescicole sono sequestrate in questa
zona congiunte all’actina del
citoscheletro tramite la sinapsina I
•  La congiunzione è controllata da un
meccanismo di fosforilazione dipendente
dal sistema calmodulina-Ca++
•  la fosforilazione della sinapsina I svincola
la vescicola dal legame e le permette la
liberazione del neurotrasmettitore in
risposta all’arrivo del PA
Meccanismi presinaptici 2
•  Liberazione del neurotrasmettitore
•  L’arrivo del PA nel bottone sinaptico
attiva canali del Ca++ voltaggio dipendenti
•  Ca++ entra transitoriamente nel bottone
terminale
•  Il breve aumento della concentrazione
intracellulare locale di Ca++ provoca la
fusione delle vescicole in zone attive
della m. presinaptica ed il rilascio del
neurotrasmettitore mediante esocitosi
•  La quantità di neurotrasmettitore liberate
dipende dalla concentrazione di Ca++ nel
bottone terminale e dal numero di
vescicole disponibili.
Riutilizzazione dei neurotrasmettitori-ACh
•  Reuptake del neurotrasmettitore,
riutilizzazione o degradazione locale
•  Riutilizzo del neurotrasmettitore
•  Es.: ACh è formata da acetato e colina
•  Dopo liberazione, ACh è idrolizzata nei due
componenti dall’enzima acetilcolinesterasi
•  La colina ricaptata riforma ACh unendosi
all’acetil-CoA durante una reazione catalizzata
dall’enzima colina acetiltransferasi (ChAT)
Riutilizzazione dei neurotrasmettitori-NE
•  Reuptake di NE nel terminale presinaptico
•  Riutilizzo o degradazione del
neurotrasmettitore
•  NE è immagazzinata di nuovo o degradata dalla
monoammino ossidasi (MAO) o dalla catecol-Ometil transferasi (COMT) presente nel bottone
terminale
Meccanismi postsinapici 1
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
Accoppiamento nel neurotrasmettitore con canali specifici
Apertura di canali controllati chimicamente
Il flusso ionico procura variazioni graduali di voltaggio: potenziale
postsinaptico (PP)
PP: variazioni di voltaggio del PMR postsinaptico localizzate e non
propagate che provocano correnti ioniche determinate da variazioni
di conduttanza ionica
Queste varazioni possono favorire (depolarizzazione) o inibire
(iperpolarizzazione) la probablilità di generare un PA
Meccanismi postsinaptici 2 - EPSP
1. 
2. 
3. 
4. 
5. 
Sinapsi eccitatorie: aumento di flusso di ioni positivi all’interno con conseguente
depolarizzazione
Potenziale postinaptico eccitatorio (EPSP)
Aumento di gNa e/o di gK
Il flusso di corrente causato dalla liberazione di un singolo quanto di
neurotrasmettitore genere il cosiddetto potenziale postsinaptico unitario
Nelle sinapsi eccitatorie si sommano per dare origine all’EPSP
Meccanismi postsinaptici 3 - IPSP
1. 
2. 
Sinapsi inibitorie: aumento di flusso di ioni positivi all’esterno o di ioni negativi (Cl-)
all’interno con conseguente iperpolarizzazione
Potenziale postinaptico inibitorio (IPSP)
•  I canali rimangono aperti sino a quando il neurotrasmettitore rimane legato al recetttore
•  I meccanismi di chiusura sono solitamente legati su sistemi di secondo messaggero
Sinapsi chimiche diffuse e discrete
•  Sinapsi discrete: il neurotrasmettitore è
rilasciato in punti specifici e discreti del
terminale presinaptico chiamati zone attive
•  Sinapsi diffuse: la liberazione non è limitata
alle zone attive
•  Hanno la forma di varicosità (sinapsi en
passant)
•  Tipiche della componente simpatiche del SNA
Neurotrasmettitori
• Neurotrasmettitori a basso peso molecolare
Basso peso molecolare
Sintetizzati nei terminali presinaptici
• Trasmettitori peptidici (neuropetidi)
Fabbricati nel soma e convogliati
mediante trasporto assonico al terminale
sinaptico
Neurotrasmettitori a basso peso
molecolare-ACh
• 
Acetilcolina
SNC
Placca neuromuscolare
SNA: pre e post gangliari parasimpatico, pregangliari simpatico
• 
Due recettori
•  Nicotinici
•  Muscarinici
Recettori nicotinici
•  Recettori nicotinici
5 sub-unità β,γ ,δ e (2) α siti attivi)
ACh si lega alle sub unità α
Il canale si apre e permette il passaggio
contemporaneo di sodio (interno) e potassio
(esterno)
Il risultato è una depolarizzazione di
membrana
Il canale ionico rimane aperto sino al
distacco dell’ACh
l’ACh è in seguito idrolizzata nella
fessura sinaptica in colina e acetato dalla
acetilcolinesterasi
Questo è il recettore presente nella
placca neuromuscolare
Placca neuromuscolare
Organizzazione e struttura
•  L’apertura dei canali genera
localmente un potenziale di placca
eccitatorio
•  Le correnti locali ioniche, se
sufficienti, possono portare il PM a
superare il potenziale soglia e
indurre un PA
Placca neuromuscolareRiassunto degli eventi
Recettori muscarinici
•  Due tipi (M1 e M2) con 7
domini
•  Agiscono tramite una
proteina G
•  M1: diminuzione gK,
mediante fosfolipasi C,
depolarizzazione
•  M2: aumenta gK per
inibizione
dell’adenilciclasi,
iperpolarizzazione
•  Recettore M2
Neurotrasmettitori a basso peso
molecolare-Ammine biogene
• 
• 
• 
Ammine biogene: caratterizzate dalla presenza di un
gruppo NH2
Un sottogruppo, le catecolammine, presenta un anello
catecol
Le catecolammine comprendono i trasmettitori
noradrenalina (NE), adrenalina, dopammina (DA)
Ammine biogene - Noradrenalina
• 
• 
• 
• 
• 
∀ 
∀ 
La sintesi di NE è un processo
labile epuò essere aumentata da
meccanismi a breve e lungo
termine (stress, p.e.)
80% ricaptato, 20% degradato da
COMT
Due gruppi di recettori: α (SNC e
SNP) e β (SNP)
a loro volta divisi in α1, α2, β1, ε β2
α1:
β1:
- SNC: aumenta gK, IPSP
- SNP: i) α1 -A, corrente verso
l’interno di Ca++ (nel muscolo
liscio si ha contrazione); ii) α1 -B,
DAG, innesco di una lunga serie
di reazioni cellulari
- tachicardia (cuore)
- secrezione renina (rene)
- tessuto adiposo (lipolisi)
β2:
- rilassamento muscolo
liscio
Recettori adrenergici e meccanismi a
feedback
Inibizione a feedback: autorecettori α2
•  Autorecettori α2
• 
Quando aumenta la concentrazione di NE nella fessura sinaptica, sono
attivati e la liberazione di NE è inibita
Recettori adrenergici e meccanismi a
feedback
Eccitazione a feedback: autorecettori β2
•  Autorecettori β2
• 
L’attivazione di questi recettori stimola la liberazione di NE
Ammine biogene-Dopammina
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Tre sottotipi di recettori
D1: accoppiati a proteina Gs
attivano l’adenilciclasi
D2 e D3: accoppiati a proteina Gp
inibiscono l’adenilciclasi
D2 iperpolarizza
L’80% di DA è riutilizzato, il
rimanente è degradato da COMT
La trasmisione sinaptica della
DA è influenzata da sostanza
stupefacenti:
- cocaina: inibisce il
riassorbimento di DA nel
terminale presinaptico
- amfetamine: aumentano la
liberazione nella fessura
sinaptica
Ammine biogene - Serotonina
• 
• 
Serotinina o 5-idrossitriptamina
(5HT), soprattutto nel tronco
Diversi recettori:
• 
5-HT1A: aumenta gK, IPSP,
tramite AMPc
• 
5-HT1C: aumenta kCl, IPSP,
tramite IP3
• 
5-HT2: diminuisce gK, EPSP,
tramite IP3
• 
5-HT3: aumento gK e gNa,
EPSP
Amminoacidi-GABA
• 
• 
1. 
2. 
• 
Acido gamma ammino butirrico
(GABA), potente inibitore
Due sottotipi di recettori:
GABAA: aumento gCl, IPSP.
L’aumento di gCl è facilitato dalle
benzodiazepine
GABAb: aumento gK, IPSP, AMPc
La trasmissione sinaptica tramite
GABA è terminata dal
riassorbimento e trasporto del
GABA nelle cellule gliali
Amminoacidi-Glutammato
• 
• 
• 
• 
Tre sottotipi di recettori:
Cainato: aumento gk e gNA,
EPSP
Quisqualato: aumento gK e e gNA,
EPSP
N-metil-D-aspartato (NMDA) :
aumento gCa, recettore è bloccato
da Mg++ quando la membrana è a
riposo ed è sbloccato dalla
depolarizzazione di membrana
Quindi è regolato sia
chimicamente sia dal voltaggio
Neurotrasmettitori e recettori-Sinossi
Neurotrasmettitore
Recettore
Conduttanza di
membrana
Potenziale di
membrana
Secondo
messaggero
Acetilcolina (ACh)
Nicotinico
Muscarinico M1
Muscarinico M2
Aumenta gNa, gK
Diminuisce gK
Aumenta gK
EPSP
EPSP
IPSP
IP3 e DAG
AMPc
EPSP (?)
IPSP
AMPc
AMPc
Dopammina (DA)
D1
D2
Noradrenalina
α1
α2
β1
β2
Serotonina
Aumenta gK
Diminuisce gCa
IPSP (SNC)
Contrazione (SNP)
[tachicardia]
[dilatazione]
IP3/DAG
AMPc
AMPc
AMPc
5-HT1A
5-HT1B
5-HT1C
5-HT1D
5-HT2
5-HT3
Aumenta gK
IPSP
AMPc
Aumenta gCl
IPSP
IP3
Diminuisce gK
Aumenta gK/gNa
EPSP
EPSP
IP3
Glutammato
Cainato
Quisqualato
NMDA
Aumenta gNa, gK
Aumenta gNa, gK
Aumenta gCa
EPSP
EPSP
EPSP
GABA
GABA-A
GABA-B
Aumenta gCl
Aumenta gK
IPSP
IPSP
AMPc (?)
Neuropetidi ad alto peso molecolare
Colocalizzazione di trasmettitori a basso peso
molecolare e di neuropetidi
Trasmettitori a
basso peso
mollecolare
Neuropeptide
ACh
Peptide vasoattivo
intestinale
NE
Somatostatina
Encefalina
Neurotensina
DOPA
Colecistochinina
Encefalina
Adrenalina (E)
Encefalina
5-HT
Sostanza P
Ormone rilasciante la
tirotropina
•  Neurotrasmettitori formati da catene
aminoacidiche
•  Sono formati nel soma e derivano
come prodotti di grosse poliproteine
•  I peptidi sono poi trasportati nella
zona terminale dove, una volta
secreti, modulano l’attirvità dei
neurotrasmettitori: colocalizzazione
•  Oppiacei
•  met-encefalina, leu-encefalina, dinorfina,
beta endorfinaDerivano da tre polipeptidi:
proencefalina, prooppiomelanocortina,
prodinorfina
•  Recettori oppioidi: recettori mu (betaendorfina), recettore delta (leu-encefalina,
met-encefalina), recettore kappa
(dinorfina)
•  Regolazione percezione dolore
•  Ossido nitrico (NO)
•  Oltre all’attività vasodilatatrice, ha
diverse funzioni regolatorie
Integrazione neuronale
•  Ogni Neurone deve ricevere un input
(eccitatorio, inibitorio), integrarlo e trasformare il
risultato modulando la propria frequenza di
generazione dei PA
•  Decodificazione dell’informazione:
Integrazione dei segnali in arrivo
•  Codificazione dell’informazione:
modulazione della frequenza di generazione dei PA
l’informazione trasmessa consiste nel
numero di impulsi nell’unità di tempo: codice in
frequenza
Decodificazione dell’informazione –
Sommazione temporale
•  La somma (spaziale e temporale) dell’attività delle
sinapsi eccitatorie ed inibitorie determina se un neurone
genera PA o no e a quale frequenza
1.  Sommazione temporale di
EPSP
•  Se due EPSP generati dalla
stessa sinapsi si succedono
in tempi ravvicinati, si
raggiunge PS e si genera
PA
Decodificazione dell’informazione –
Sommazione spaziale
1.  Sommazione spaziale di EPSP
•  Vari EPSP generati da diverse
sinapsi si sovrappongono in
tempi ravvicinati, si raggiunge
PS e si genera PA
Bibliografia
•  Fisiologia Generale ed umana, IV edizione, Rhoades R e
Pflanzer R, Piccin editore, Padova
•  Capitolo 7- Organizzazione funzionale del sistema nervoso - Le
sinapsi
•  Fisiologia dell’Uomo, autori vari, Edi.Ermes, Milano
•  Capitolo : Neurofisiologia generale (Capitolo 1.5)