SEZIONE SCIENTIFICA - L’angolo della statistica
COS’È UN INTERVALLO
DI CONFIDENZA?
C. Limoni, O. Petrini
La statistica può essere suddivisa in tre
rami principali. La statistica descrittiva
si occupa di rappresentare i dati in forma riassuntiva per descrivere le caratteristiche di un campione, la statistica
matematica studia le distribuzioni teoriche, mentre la statistica inferenziale
permette di trarre delle conclusioni
sulle caratteristiche di una popolazione utilizzando dei risultati campionari.
Quest’ultima comprende due metodologie, diverse e nello stesso tempo
complementari: da un lato la verifica
di ipotesi - quali l’efficacia di una terapia, basata sul p-valore; dall’altro la stima di parametri - durata media di un
sintomo, proporzione di ricadute - basata sugli intervalli di confidenza (IC).
La prima è stata per decenni la pietra
miliare dell’analisi statistica per il confronto delle terapie. Da una decina
d’anni, però, in quasi tutte le pubblicazioni scientifiche di tipo biomedico, i
risultati sono descritti utilizzando anche gli intervalli di confidenza (IC al
95%). Nel 19981, l’International Committee of Medical Journal editors propose per la prima volta delle linee guida da applicare nella redazione delle
pubblicazioni scientifiche, adattate in
seguito periodicamente. Esse postulano tra l’altro, la quantificazione dei risultati, presentati con misure di incer-
tezza appropriate, quali gli intervalli di
confidenza, e suggeriscono di evitare
di affidarsi, nella misura del possibile,
unicamente alla citazione dei p-valori,
poiché questi, da soli, non sono in
grado di fornire informazioni sull’importanza degli effetti.
P-valore, intervalli di confidenza e
quantificazione dell’effetto di una
terapia
Immaginiamo uno studio clinico il cui
scopo sia di confrontare l’efficacia di
due prodotti e il cui parametro principale sia la durata media di un sintomo. Se gli effetti di questi due prodotti sono simili, la differenza tra le durate medie è per definizione nulla e gli
scostamenti che si osserveranno alla
fine dello studio saranno dovuti unicamente alla variabilità campionaria. Il
calcolo delle probabilità permette di
quantificare in modo probabilistico
questi scostamenti: si può immaginare
che se l’efficacia dei due prodotti è simile - statisticamente si parla di ipotesi di ‘non differenza’ -, la probabilità di
osservare grandi scostamenti tra gli effetti è bassa. Di conseguenza, se lo
studio clinico fa apparire uno scostamento che ha poche probabilità di essere osservato sulla base dell’ipotesi di
‘non differenza’, si concluderà che ciò
non è dovuto alla variabilità campionaria, ma alla differenza di efficacia
dei due prodotti.
Il p-valore rappresenta la probabilità di
osservare una certa differenza tra gli
effetti se l’efficacia dei due prodotti è simile. Delle piccole differenze
avranno un’elevata probabilità di essere osservate, mentre delle differenze
più congrue saranno poco probabili.
Più il p-valore associato a questa differenza è piccolo, più saremo quindi sicuri che essa non è dovuta alla sola variabilità campionaria.
È però necessario stabilire una ‘frontiera’ probabilistica che funga da criterio per accettare o rifiutare l’ipotesi di
‘non differenza’: in altre parole, cosa
significa un p-valore piccolo? Questa
74 FEBBRAIO 2009
frontiera è rappresentata dal livello di
significatività del test, generalmente
pari al 5%: se p<0.05, la differenza
osservata tra gli effetti ha al massimo
una probabilità del 5% di essere dovuta alla sola variabilità campionaria.
Nel confrontare gli effetti di due terapie, un p-valore inferiore al 5% è
quindi sinonimo di differenza statisticamente significativa.
L’uso del p-valore, da solo, può però
indurre il lettore a confondere significatività statistica con significatività clinica o biologica. Differenze tra terapie, clinicamente non rilevanti poiché
minime, possono infatti essere statisticamente significative solo grazie a
un’elevata numerosità dei campioni.
L’uso del p-valore, in questo caso, rappresenta quindi in un certo senso una
semplificazione dei risultati non priva
di insidie.
L’intervallo di confidenza2,3 è invece
una misura dell’effetto dovuto alla
terapia e serve a ‘stimare’ l’effetto ‘vero’: per definizione, l’effetto nell’intera popolazione è definito come il ‘vero effetto’ e può solo essere stimato,
poiché non si ha accesso all’intera popolazione. Esso descrive un insieme di
valori all’interno del quale molto probabilmente si situa l’effetto ‘vero’ ed
è calcolato utilizzando il risultato osservato nel campione, più o meno un
certo errore di stima.
Perché molto probabilmente? Qual è
in altre parole il significato della “confidenza”?
Prima di rispondere è necessario ricordare che gli intervalli di confidenza,
come del resto la verifica delle ipotesi
tramite il p-valore, hanno un senso in
quanto gli studi clinici sono effettuati
su campioni di pazienti, e non sull’intera popolazione. Se si potessero studiare direttamente popolazioni intere
− com’è il caso nei censimenti – non ci
sarebbe bisogno di utilizzarli, poiché
sarebbe possibile conoscere il ‘vero’
effetto, visto che lo studio includerebbe tutti i pazienti.
L’intervallo di confidenza è basato sul
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73
SEZIONE SCIENTIFICA - L’angolo della statistica
fatto che l’effetto in un campione, come la proporzione di pazienti guariti o
il livello medio della pressione sistolica
dopo una certa terapia, non sarà mai
lo stesso qualora lo studio fosse ripetuto utilizzando un secondo, un terzo
o un quarto campione. L’effetto della
terapia è cioè soggetto alla variabilità
campionaria, la quale comporta una
certa imprecisione nella stima dell’effetto ‘vero’. Se il campione è casuale, questa imprecisione è però gestibile in modo probabilistico.
Esempio
Immaginiamo uno studio il cui obiettivo principale consista nel verificare
l’efficacia di un nuovo prodotto nella
terapia del dolore, confrontando la
durata del sintomo dopo trattamento
con il nuovo prodotto e il prodotto di
riferimento. Immaginiamo inoltre che
la durata utilizzando il prodotto di riferimento sia mediamente pari a 20
minuti.
L’approccio basato sul p-valore è fondato sull’idea seguente, chiamata anche “ipotesi nulla”: si ipotizza che il
nuovo prodotto non sia migliore e che
di conseguenza la scomparsa del sintomo dovrebbe intervenire pure dopo
20 minuti. Con questa premessa, un
eventuale scostamento tra le durate
medie sarebbe dovuto unicamente alla variabilità campionaria.
Supponiamo ora che i ricercatori osservino con il nuovo prodotto una durata media di 15 minuti: se la probabilità di osservare questo scostamento
dalla media del prodotto di riferimento è inferiore al livello di significatività
(p<0.05), si concluderà che il risultato
non è dovuto alla variabilità campionaria ma è imputabile alla magggiore
efficacia del nuovo prodotto. I risultati
dello studio saranno presentati nel
modo seguente: il nuovo medicinale è
più efficace, poiché la scomparsa dei
sintomi avviene più rapidamente rispetto al prodotto di riferimento
(p<0.05). Purtroppo però la sola significatività statistica non permette al
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
medico di quantificare clinicamente
questa migliore efficacia. Cosa significa infatti ‘più rapidamente’?
L’uso degli intervalli di confidenza consente questa quantificazione. Se immaginiamo che in questo studio l’errore di stima sia di 3 minuti in più o in
meno, l’informazione statistica potrebbe essere presentata nel modo seguente: il nuovo medicinale è più efficace del prodotto di riferimento
(p<0.05) e l’effetto è compreso in un
intervallo di confidenza al 95% pari a
un minimo di 12 minuti e a un massimo di 18 minuti (IC al 95%: 15 ± 3minuti). L’intervallo di confidenza è quindi una misura di precisione dell’effetto del prodotto.
Significato della confidenza
Veniamo quindi alla confidenza, cioè
all’interpretazione del carattere probabilistico dell’intervallo di valori. Abbiamo visto che l’utilizzazione di
campioni non permette di essere certi al 100% che il risultato osservato
corrisponda al ‘vero’ effetto nella popolazione. Cosa significa quindi avere una confidenza del 95%? Ciò significa che, se avessimo la possibilità
di ripetere 100 volte lo stesso studio,
utilizzando cioè 100 campioni diversi,
l’intervallo di confidenza conterrà il
‘vero’ effetto nel 95% dei casi. Ci si
può quindi sbagliare 5 volte su 100
nell’enunciare il risultato della stima.
È questo il significato del ‘molto probabilmente’ di cui si è parlato in precedenza.
Generalmente si utilizza una confidenza del 95% e a volte, in casi particolari, del 90 o 99%.
Significato dell’intervallo
Se il ‘vero’ effetto del prodotto non
può essere espresso usando unicamente la media osservata nello studio,
cioè 15 minuti, è importante conoscere i limiti entro i quali esso si può trovare. Sempre usando l’esempio precedente, se immaginiamo che l’IC al
95% vada da un minimo di 12 a un
74 FEBBRAIO 2009
massimo di 18 minuti, il ‘vero’ valore si
troverà in un qualsiasi punto dell’intervallo, non necessariamente nel punto
medio e di conseguenza non sarà praticamente mai la media osservata nel
campione (15 minuti).
Se in questo studio consideriamo come vera una media di 18 minuti tra
tutte quelle contenute nell’intervallo,
rispetto ai 20 del prodotto di riferimento, la differenza di efficacia, pari a
2 minuti, benché significativa, potrebbe anche non essere clinicamente importante. L’intervallo di confidenza facilita quindi le decisioni cliniche, e fornisce un’informazione essenziale da
usare per interpretare correttamente il
p-valore.
La precisione della stima, cioè l’ampiezza dell’intervallo, dipende fortemente dalla numerosità dei campioni:
come ci si può logicamente attendere,
più la numerosità è alta, più grande
sarà la precisione della stima.
L’intervallo di confidenza può d’altra
parte anche essere usato per verificare
un’ipotesi di lavoro, proprio come il pvalore: sapendo che l’IC al 95% va da
12 a 18 minuti, possiamo escludere la
durata ipotizzata di 20 – e in maniera
generale qualsiasi durata superiore a
18 minuti – poiché esse si situano all’esterno dell’intervallo4,5.
Conclusioni
Le tecniche statistiche del p-valore e
degli intervalli di confidenza sono strumenti complementari. Il p-valore è da
sconsigliare se usato da solo, poiché
non è in grado di quantificare gli effetti studiati. Gli intervalli di confidenza, generalmente al 95%, permettono invece una miglior comprensione
dei risultati e possono essere costruiti
per le statistiche quali le medie, le proporzioni, il rischio relativo, gli odds ratio, la pendenza di una retta di regressione, ecc.
Idealmente, dunque, la presentazione
di risultati di studi clinici dovrebbe includere anche gli intervalli di confidenza. Qualora la variabile in esame sia di
SEZIONE SCIENTIFICA - L’angolo della statistica
tipo continuo, si indicheranno anche
la media, la deviazione standard, la
mediana, il valore minimo e massimo,
senza dimenticare, per tutti i tipi di variabili, la numerosità del campione
(Tabella 2).
Per una spiegazione approfondita dei
metodi di calcolo si rinvia alla bibliografia, in special modo al libro pubblicato dal BMJ, che si avvale anche di un
programma di facile utilizzazione, così
come dell’ausilio didattico di esempi
risolti3.
Costanzo Limoni, Alpha 5-Biometrics,
Riva San Vitale
Orlando Petrini, Istituto cantonale
di microbiologia, Bellinzona
Bibliografia
1 BMJ 1988 ; 296 :401-405, Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals.
2 D.G. Altman, Use of confidence intervals to
indicate uncertainty in research findings,
Evidence-Based medicine, 1996.
3 D.G. Altman et al., Statistics with confidence, BMJ Book, 2002.
4 D.G. Altman, Why we need confidence intervals, World J. Surg. 29, 554–556 (2005).
5 Huw T O Davies, What are confidence intervals?, Evidence based medicine, Vol. 3,
number 1.
Definizioni
• p-valore: probabilità di osservare un certo
risultato se è vera l’ipotesi statistica di
non differenza. Per convenzione, se il pvalore è <0,05 si considera che il risultato
è significativo, cioè non dovuto alla variabilità campionaria.
• La significatività statistica (p<0.05) significa che l’effetto della terapia è statisticamente, ma non necessariamente clinicamente rilevante.
• Intervallo di confidenza: misura dell’effetto della terapia; mostra un intervallo di
valori nel quale si trova probabilmente
l’effetto ‘vero’.
• Se l’intervallo di confidenza contiene il
valore che rappresenta la non differenza
(nel caso della differenza tra due percentuali o due medie quando si confrontano
due terapie questo valore è 0), le due terapie non danno risultati diversi.
• La confidenza è la probabilità che l’intervallo di valori contenga l’effetto ‘vero’. Se
essa è del 95% significa che ci sbaglieremo nel 5% dei casi (degli studi) affermando che il vero valore è compreso nell’intervallo enunciato.
Tab. 2: Esempio di presentazione di dati clinici
Tabella: Dati demografici dei pazienti
N
Media
Deviazione standard
95% IC
Mediana
Minimo
Massimo
Età (anni)
1766
52,67
18,57
51,8 – 53,5
53
18
95
Altezza (cm)
1751
168,21
8,27
167,8 – 168,6
168
143
199
Peso (kg)
1750
71,29
14,43
70,6 – 71,9
70
40
184
Indice della massa
1739
25,13
4,51
24,9 – 25,3
24,8
13,2
62,20
corporea (BMI)
74 FEBBRAIO 2009
TRIBUNA MEDICA TICINESE
75
TACCUINO
La goccia che ha fatto
traboccare il vaso
Si levano gli scudi contro l’ennesima decisione arbitraria del Consigliere Federale
Pascal Couchepin. In una nota stampa
pubblicata sulla “NZZ am Sonntag” del
22 febbraio 2009, la FMH ha chiesto le
dimissioni di Couchepin. Le decisioni del
Ministro della sanità mettono in ginocchio la qualità e la sicurezza del nostro
sistema sanitario e ormai nella medicina
di famiglia, ma non solo, si è arrivati a
raschiare il fondo del barile. La critica del
corpo medico è dura: i medici non hanno
nessuna intenzione di piegarsi a decisioni
politiche prive di argomenti, specialmente quando a rimetterci non sono solo i
medici, ma l’intera popolazione. Giungono intanto numerose le voci che si
aggiungono alla protesta dei medici, che
evidentemente riconoscono in questa
decisione un errore politico irrimediabile
per il nostro sistema sanitario.
La rabbia del corpo medico è alimentata
da ragioni e argomenti che l’Ufficio della
sanità pubblica conosce in modo dettagliato, ma che ha volutamente ignorare,
ripetendo l’errore che nel 2006 ha portato 12'000 camici bianchi e simpatizzanti
a manifestare il proprio dissenso in Piazza
Federale. Anche questa revisione ha visto
un iter abbastanza tormentato, considerate le numerose lacune e le carenze della proposta. Una delegazione della FMH,
composta da alcuni esperti in materia, ha
invitato ripetutamente l’Ufficio federale
della sanità pubblica a rivedere le proprie
basi di calcolo e ritirare di conseguenza
una revisione dalle prospettive miopi e
dalle conseguenze pericolose per la presa
a carico dei pazienti. Nulla è servito il dissenso della Commissione consultiva che
ha invitato il Consigliere federale a ridiscutere il suo intento, considerati i validi
argomenti portati dalla classe medica.
Anche gli interventi dei parlamentari di
diversi partiti, tra questi i ticinesi Ignazio
Cassis e Marina Carobbio, hanno ricevuto delle risposte vaghe e imprecise da
parte dell’onorevole Couchepin.
La FMH si è allora spinta oltre e, in collaborazione con numerosi esperti in materia, ha reso attento il Consigliere Federale delle gravi conseguenze che avrebbe
portato con sé questa revisione, dei pacchiani errori di calcolo (es.: per determinare il tasso di glicemia nel sangue –
HbA1c – le nuove tariffe prevedono la
centrifugazione della provetta, cosa che
rende il test inutilizzabile) mettendo a disposizione dell’Ufficio federale della sanità
pubblica un valido modello di calcolo
(modello Point-of-care) capace di rispondere alla necessità di una revisione, il
quale principio è riconosciuto anche dal
corpo medico.
La FMH, insieme a diverse associazioni
socio-sanitarie in cui vi sono rappresentati anche i pazienti, il giorno seguente la
decisione di Pascal Couchepin ha ribadito
in una conferenza stampa la gravità di
quanto deciso, annunciando battaglia a
questo diktat. Oggi il dissenso è tale da
spingere i medici a chiedere un intervento duro contro l’arroganza di decisioni
unilaterali. L’assemblea dei delegati della
FMH ha pertanto discusso nelle scorse
settimane una serie di azioni da intraprendere e tra queste vi è inevitabilmente
anche la possibile chiusura dello studio
medico accompagnata da una manifestazione in piazza. In questa occasione l’assemblea ha istituito un Comitato di azione, al quale partecipa anche l’OMCT,
responsabile per la decisione e il coordinamento degli interventi da adottare
contro la decisione del Consigliere Federale. Da una prima discussione emerge la
necessità di contestare queste imposizioni con provvedimenti a medio-lungo termine capaci sì di criticare i tagli nell’ambito delle analisi di laboratorio, ma anche
di mettere in discussione in modo più
ampio e generale la politica sanitaria
messa in atto dal Consigliere federale
Couchepin e l’intero Ufficio della sanità
pubblica. La FMH si è detta solidale nei
confronti di azioni cantonali e regionali,
in quanto questa decisione implica delle
ripercussioni pesanti sul sistema sanitario,
ciò non toglie che alla protesta devono
seguire misure capaci di garantire una
pressione continua sulle autorità federali,
sufficiente da mantenere i temi prioritari
all’ordine del giorno dell’agenda politica.
medicina generale SSMG/SGAM ha
intanto promosso una giornata di azione
e il 1. aprile invita le società cantonali a
manifestare il proprio dissenso nei rispettivi capoluoghi.
E se da un lato verranno discusse e messe in atto misure di protesta pubbliche,
dall’altro lato vi sono interventi politici
che meritano sicuramente di essere ricordati e che aiutano a mettere in discussione la lobby delle casse malati in Parlamento. L’iniziativa di Jacqueline Fehr,
sostenuta dalla FMH, vuole per esempio
introdurre l’incompatibilità dei mandati
per i deputati alle Camere, deputati presenti contemporaneamente ai vertici della casse malati e/o di santésuisse. I rappresentanti di imprese che dipendono
fortemente dalla Confederazione non
dovrebbero poter essere eletti in Parlamento, alla stregua degli impiegati nell’amministrazione federale; una conclusione che si basa su una perizia giuridica
elaborata dalla Prof.ssa Regula Kägi-Diener dell’Università di San Gallo. E nonostante questa iniziativa abbia nel frattempo già riscontrato critiche dai diretti interessati, ci si attende una discussione animata in Parlamento.
All’uscita di questo numero di Tribuna
Medica Ticinese, l’OMCT avrà già effettuato l’assemblea straordinaria in data 12
marzo 2009 e avrà deciso le misure da
adottare quale Ordine cantonale. Vi è
comunque la convinzione che una messa
in discussione della presa a carico del
paziente dovuta ai tagli nelle analisi di
laboratorio, sia dovutamente una causa
che interessa non solo l’intera classe
medica, ma tutta la popolazione svizzera.
L’OMCT, come ribadito in occasione della
conferenza stampa tenutasi il 21 novembre scorso, reputa che una decisione così
sconsiderata non può restare taciuta e
qualora l’assemblea dovesse confermare
in tempi maturi la proposta della manifestazione pubblica e/o dello sciopero, ci
tiene a ribadire che la popolazione non
dovrà temere l’assenza di un intervento
medico che verrà in ogni caso garantito.
In termini di protesta va allora ricordato
che a fine gennaio la società cantonale
del Canton Ginevra ha deciso di scioperare il 24 marzo, decisione seguita anche
dai colleghi vodesi. La Società svizzera di
74 MARZO 2009
Franco Denti
Presidente OMCT
TRIBUNA MEDICA TICINESE
93
SEZIONE SCIENTIFICA
SOSTENIBILITÀ
DELLA DIAGNOSTICA
PER IMMAGINI
DI CARDIOLOGIA
E. Picano
rischio aumenta di oltre il 35% nella
donna adulta (1 cancro su 500), si dimezza nell’ottantenne (1 su 1500) e
aumenta di 4 volte nel bambino di <1
anno (1 su 100 nella bambina, 1 su
200 nel bambino). Un tale rischio è accettabile per un gruppo di soggetti opportunamente selezionati per esami
appropriati e mirati, ma diventa meno
accettabile quando quella stessa procedura viene proposta come esame a
tappeto senza valutare il rischio assieme al beneficio.
Parole-chiave: Giustificazione; ottimizzazione; responsabilità; sostenibilità;
sicurezza
Riassunto
Ogni anno in tutto il mondo vengono
eseguiti 5 miliardi di test di immagine,
e circa la metà sono esami cardiovascolari. Le recenti Direttive della Commissione Europea sull’Imaging Medico
del 2001 e le linee guida nazionali di riferimento dell’Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali e dell’Istituto Superiore
di Sanità pubblicate nel 2004 hanno
come scopo primario la riduzione degli
esami di immagine inappropriatamente richiesti ed eseguiti (oggi dal 30 al
50% di tutti gli esami). Questi esami
“comportano spreco di risorse, allungamento dei tempi di attesa e, se eseguiti con radiazioni ionizzanti, una indebita irradiazione del paziente, con
un aumento della dose collettiva della
popolazione” e quindi dei rischi a lungo termine. Comuni esami cardiologici
come la scintigrafia cardiaca con Sestamibi, la coronaro-CT e la coronarografia con stent coronarico corrispondono
a un equivalente di dose – rispettivamente – di circa 500, 750 e 1000 radiografie del torace. Sebbene non sia
possibile una valutazione diretta dell’incidenza di cancro nei singoli pazienti sottoposti a queste procedure, il rischio stimato, ad esempio di una coronaro-CT , per un uomo di 50 anni è di
circa 1 cancro su 750 pazienti. Questo
Viviamo in cardiologia in una vera età
dell’oro della diagnosi, un Rinascimento tecnologico dove molte tecniche di
immagine coesistono e virtuosamente
competono in un’incessante corsa alla
diagnosi perfetta – senza rischi e senza
errori. Le metodiche di immagine sono
basate su energia ionizzante (e quindi
con biorischi per il paziente e l’operatore, come radiologia e medicina nucleare) o non ionizzante (e quindi generalmente ritenute innocue per il paziente e l’operatore, come l’ecografia
e la risonanza magnetica). Potremmo
chiamarle “rosse” (ionizzanti) o “verdi” (non ionizzanti). Le quattro sorelle
dell’immagine – radiologia, medicina
nucleare, ecografia, risonanza magnetica – si spartiscono un mercato planetario che si stima oggi attorno ai 5 miliardi di esami/anno ed è in continua,
inarrestabile crescita per tutte le metodiche cardiologiche almeno per i prossimi 15 anni, con una aspettativa di
aumento di esami proiettata all’anno
2020 che oscilla, ad esempio nel Regno Unito, tra il +340% della scintigrafia cardiaca da stress fino al
+4.800% della coronaro-CT1.
I costi sociali dell’inappropriatezza
Lo spettacolare progresso delle tecnologie nel campo della diagnostica per
immagini ha messo a disposizione del
74 MARZO 2009
clinico un armamentario diagnostico
sempre più diversificato ma ciò non è
stato accompagnato da una crescita
di qualità e razionalità nel suo utilizzo.
L’utilizzazione impropria, senza adeguata percezione di limiti e controindicazioni di ciascuna metodica, ha
portato a incrementi di spesa senza
paralleli incrementi di qualità della cura. L’impiego permissivo comporta benefici sempre più marginali a fronte di
costi sempre più esorbitanti, e rappresenta un lusso che neanche le economie più floride sembrano potersi permettere2. Appare ormai molto ben
chiaro che se le nuove tecnologie vengono adoperate indiscriminatamente,
l’impatto può essere minimo per molti pazienti, deleterio per altri, e inaccettabilmente costoso per la società2.
Le recenti Direttive della Commissione
Europea sull’Imaging Medico del
20013 e le linee guida nazionali di riferimento dell’Agenzia per i Servizi
Sanitari Regionali e dell’Istituto Superiore di Sanità pubblicate nel 20044
hanno infatti come scopo primario la
riduzione degli esami di immagine
inappropriatamente richiesti ed eseguiti (oggi dal 30 al 50% di tutti gli
esami). Questi esami – scrive il Direttore dell’Agenzia per i Servizi Sanitari
Regionali, Laura Pellegrini, nella presentazione delle linee guida nazionali
– “comportano spreco di risorse, allungamento dei tempi di attesa e, se
eseguiti con radiazioni ionizzanti, una
indebita irradiazione del paziente, con
un aumento della dose collettiva della
popolazione” e quindi dei rischi a lungo termine4. Anche negli Stati Uniti è
stato recentemente divulgato5 il Libro
Bianco dell’American College of Radiology, che mette in guardia sui rischi
a lungo termine e sui costi dell’inappropriatezza radiologica, il cui uso di
oggi - pari ad irradiazione pro-capite
di oltre 160 radiografie del torace per
anno (Figura 1) - è alla base del 510% dei cancri di domani6, osservati
anche decenni dopo l’esame diagnostico7,8.
TRIBUNA MEDICA TICINESE
95
SEZIONE SCIENTIFICA
I costi economici della diagnostica
per immaginI
Il costo dei vari esami di immagine in
cardiologia è rappresentato in Figura
2 – parametrato al costo di riferimento
dell’esame più economico, l’ecocardiografia. Questi valori, medi per la
realtà europea9, già stabiliscono una
ovvia cornice economica all’uso delle
risorse comuni. Gli esami più costosi
andrebbero utilizzati solo quando l’informazione fornita da esami più economici è insoddisfacente. Così, invece,
non è, e la penetrazione delle nuove
tecnologie è dettata da forze di mercato oltre che dalla necessità del paziente. L’ imaging medico è la voce di
spesa in più ripida ascesa negli ultimi
dieci anni negli Stati Uniti, e contribuisce in maniera importante a quel decollo fuori controllo della spesa sanitaria (il 16% del prodotto Nazionale lordo degli Stati Uniti nel 2015) ormai
collocata su una traiettoria che lo stesso ex-Presidente della Federal Reserve
Alan Greenspan ha definito insostenibile10. La pandemia di inappropriatezza e obesità diagnostica colpisce tutti
gli esami, anche quelli a più alta specializzazione11 e gravati dai maggiore
carico radiologico, in Europa come negli Stati Uniti, e non sembra facile porre rimedio a questa piaga di ovvio interesse generale11 se non si pone mano ad un sistema che – anche nel pubblico – paga e premia i volumi, non l’
appropriatezza12.
I costi biologici nel singolo
paziente
Nella spesso convulsa pratica medica
quotidiana, i rischi a lungo termine
non vengono sempre pesati contro il
beneficio diagnostico immediato. Il rischio oncogeno è linearmente correlato alla dose, che per comuni esami è riportata in Tabella 1, ed espressa anche in multipli di radiografie del torace. I valori riportati in tabella sono derivati dalle linee guida europee3 e italiane4 sull’imaging, o dalla letteratura
più recente per gli esami di ultima ge-
96
TRIBUNA MEDICA TICINESE
nerazione13,14,15. Si vede che in molti
casi – come la scintigrafia, la TC o la radiologia interventistica – l’esposizione
per singolo esame è tutt’altro che trascurabile, e nell’ordine di centinaia o
migliaia di radiografie del torace. L’esposizione radiologica di un’angio-TC
coronarica è, ad esempio, di 750 radiografie del torace14. Quella di una
angioplastica con impianto di stent è
di circa 1000 radiografie del torace15,16. Non sorprende che nei nostri
pazienti la dose radiologica media cumulativa raggiunga i 60 mSv (3000 ra-
Fig. 1:
La dote radiologica del cittadino medio. Già 10 anni fa, l’esposizione media da soli test diagnostici del cittadino medico delle società opulente ammontava a circa 100 radiografie del
torace per anno, pari all’intera dose ricevuta da fonti naturali. Da ref. 2, aggiornata (per i dati 2006) nella ref. 32 sulla base dei dati di Mettler F, National Council of Radiation Protection
Fig. 2:
Il costo relativo delle varie tecniche di immagine in cardiologia. Il costo è espresso in multipli
dell’esame più economico (l’ecografia) posto uguale a 1. Modificata da ref 9, Pennell et al,
linee guida dell’imaging con risonanza magnetica cardiovascolare della Società Europea di
Cardiologia.
74 MARZO 2009
SEZIONE SCIENTIFICA
Procedura diagnostica
(mSv)
Dose efficace
a numero
Equivalente
di rx torace
Radiologia convenzionale
Torace (singola proiezione, posteroanteriore)
0.02
1
3.1-10.6
6.9-28.9
17-25
29.3
150-500
340-1445
850-1250
1450
TC
CT torace
CT-addome
64-slice cardioTC ***
64-slice cardioTC (no aorta e con modulazione ECG)***
64-slice cardioTC (sì aorta e senza modulazione ECG)***
8
10
14.5
9
29
400
500
740
450
1450
Medicina nucleare
Ventricolografia dinamica cardiaca (99mTc)
Tc-99m tetrafosmin rest-stress (10mCi+30mCi)* *
Tc-99m sestamibi 1-day rest-stress (10 mCi+30 mCi)* *
Tc-99m sestamibi 2-day stress-rest (30 mCi+30mCi)* *
Tl-201 cardiac stress and reinjection (3.0 mCi+1.0 mCi)* *
Doppio isotopo (3.0 mCi Tl-201+30 mCi Tc-99m) **
6.0
10.6
12
17.5
25
27
300
500
600
875
1500
1600
Radiologia interventistica
Angiografia cardiaca *
PTCA*
Ablazione a radiofrequenza*
Valvuloplastica*
From ref. 3, 4*, 13**,14 ***. La dose di riferimento per la radiografia del torace corrispondente
a 0.02 mSv è proposta dalle linee guida di riferimento della Commissione Europea e recepita dalle linee guida nazionali
Tab. 1:
Dosi radiologiche di riferimento di comuni esami in cardiologia
Fig. 3:
Dose cumulativa e fonti di esposizione nel paziente cardiologico adulto contemporaneo. La
radiologia interventistica, TC e medicina nucleare rappresentano circa il 20% di tutti gli esami ionizzanti ma quasi il 90% della dose globale. Modificato da ref. 17 .
74 MARZO 2009
diografie del torace), in gran parte derivanti dalle tre sorelle più “pesanti”
dal punto di vista radioprotezionistico:
CT, radiologia invasiva e medicina nucleare (Figura 3)17. Il risparmio di dose
è un atto concreto e importante, di
prevenzione oncologica. La Figura 4
esprime infatti la relazione lineare, senza soglia, tra dose (in multipli di radiografie del torace) e danno (in rischio di
cancro, fatale e non-fatale). La “retta
del rischio” è poi in realtà una semplificazione idealizzata su un paziente
medio: per ogni data dose, il rischio
varia molto in funzione dell’età (minore nell’anziano rispetto all’adulto) e del
sesso (maggiore nella donna rispetto
all’uomo, a tutte le età della vita). I
bambini sono a rischio molto più alto
rispetto agli adulti perché hanno cellule in divisione rapida e hanno una
maggiore aspettativa di vita al momento dell’esposizione. Per una stessa
esposizione radiologica, il bambino di
1 anno ha una probabilità 3-4 volte
maggiore rispetto all’adulto di 50 anni
di sviluppare un cancro18. Queste stime di rischio sono state di recente corroborate da studi di citogenetica umana, che hanno mostrato un raddoppio
del numero di micronuclei (un indice di
danno al DNA somatico, biomarcatore
intermedio di cancerogenesi e predittore di cancro a lungo termine) nei linfociti circolanti di pazienti e di medici
esposti19,20,21. Si vede bene nella Figura 4 che il rischio nel singolo esame
può essere tutt’altro che trascurabile,
specialmente alla luce della natura cumulativa del danno: esame si aggiunge ad esame, dose a dose, rischio a rischio. Con una dose cumulativa di
5000 radiografie del torace, si sviluppa
1 cancro su 100 esposti: di questi 100,
42 avranno comunque il cancro indipendentemente dall’esposizione12: Figura 5. La totale e spensierata dipendenza dall’immagine dei nostri percorsi diagnostici, anche incoraggiata da linee-guida specialistiche che non hanno finora incorporato i rischi a lungo
termine nella valutazione di rischio-be-
TRIBUNA MEDICA TICINESE
97
SEZIONE SCIENTIFICA
neficio comparativo di varie metodiche, può portare ad esempio a ripetere in maniera seriata l’esame (TC o
scintigrafia) in pazienti con una malattia benigna, come una coronaropatia
cronica stabile, con dosi cumulative
che arrivano fino a 5.000-15.000 radiografie del torace, per singolo paziente, per singola patologia, e a volte per singolo ricovero22.
98
Fig. 4:
Il rischio di cancro (fatale e non fatale) legato all’esposizione a radiazioni diagnostiche, stratificato in funzione dell’età e del sesso. L’esposizione di una angio-TAC coronarica (750 radiografie del torace) dà il rischio di un cancro su 750 esposti nell’adulto e 1 su 100 nella bambina <1 anno. Modificato dalla ref. 16, aggiornata dalla ref. 32 sulla base dei dati originali
della Commissione BEIR VII, 2006 (ref .18).
Fig. 5:
Rischio di cancro (fatale e non fatale) di 100 soggetti, tutti esposti a una dose di 100 mSv
(corrispondente a 5.000 radiografie del torace). Questa dose può essere ottenuta ad esempio cumulando 4 scintigrafie al Tallio, oppure 10 CT addome, oppure 8 procedure di stent
coronarico), e darà il rischio di un cancro aggiuntivo (fatale o non fatale) su 100 esposti (stella rossa in figura). Di questi 100 pazienti esposti, 42 svilupperanno comunque, nel corso della loro vita, un cancro (pallini gialli). I 42 cancri che si verificano spontaneamente e quello radioindotto sono indistinguibili. Modificato dalla ref. 18, rapporto BEIR (Biological Effects of
Ionizing Radiation) VII del 2006.
TRIBUNA MEDICA TICINESE
74 MARZO 2009
La consapevolezza dell’esposizione
alle radiazioni mediche
Ancora pochi medici conoscono l’esposizione radiologica dell’esame che
pure prescrivono – o addirittura eseguono – al loro paziente23-26. Non lo
sanno i medici di medicina generale
che nel 20% dei casi ritengono che la
Risonanza Magnetica adoperi radiazioni ionizzanti24; non lo sanno i cardiologi, che nel 70% dei casi sottostimano da 300 a 1000 volte la dose di
una scintigrafia cardiaca25; e non
sempre lo sanno i radiologi, che nella
stragrande maggioranza dei casi sottostimano di 50-500 volte dosi e rischi di una comune TC26. Una ragione di questa sorprendente e sistematica sottostima è che l’informazione
radiologica essenziale sulle dosi è
spesso difficile da trovare e – una volta trovata – non facile da capire, sommersa com’è in un infernale “velame
de li versi strani” dove tutto si legge di
misure largamente esoteriche (milliAmpere e MegaBecquerel, millicurie
e rad, dose-area product e centigray),
e niente si capisce in termini di dose e
rischio16. Diventa assai difficile per i
medici comprendere dosi e trasferire
correttamente l’informazione ai pazienti- che infatti tutto ignorano di
dosi e rischi27,28. Eppure basterebbe
dover esprimere, sempre, la dose radiologica dei test in termini di multipli
di radiografie del torace, come suggerito dalla Comunità Europea3 e dalle linee guida nazionali di riferimento4, per costringere ogni medico ad
essere più cauto in ciò che prescrive, il
paziente più consapevole di quello
SEZIONE SCIENTIFICA
che spesso egli stesso richiede e a volte pretende, ed entrambi più informati di quello che fanno in una visione anche culturalmente e anche legalmente più sostenibile del rapporto
medico-paziente28.
Prescrizione dei test di immagine:
tempo di cambiare
Per ridurre i rischi connessi alle esposizione in campo medico è necessario
valutare con attenzione la necessità di
effettuare l’esame diagnostico (principio di giustificazione, articolo 3 del
Decreto Legislativo 187 del 26 Maggio 2000) ed avviare l’indagine in modo da assicurare che le informazioni
prodotte siano ottenute con la dose
più bassa possibile compatibilmente
con le esigenze diagnostiche (principio di ottimizzazione, articolo 4). Applicare le esistenti linee guida europee3 e italiane4 sulla diagnostica per
immagini, e mettere in pratica le leggi vigenti29.30 vuol dire perseguire un
obiettivo in teoria semplice, ma in
pratica ambiziosissimo: “una riduzione del numero di esami inappropriatamente richiesti ed eseguiti”. Gli
esami sono ritenuti inappropriati “in
quanto non aggiungono valore al sospetto diagnostico del clinico, né lo
correggono; non sono utili a modificare la gestione clinica del paziente.
L’inappropriatezza di tali esami conduce pertanto ad un’assenza di beneficio rispetto al danno che l’esposizione a radiazioni potrebbe causare alla
persona”4. Il modo più efficace per
fare prevenzione oncologica primaria
nel laboratorio di diagnostica per immagini si concretizza in tre semplici
atti: evitare esami ionizzanti inutili;
sostituirli quando possibile con esami
non-ionizzanti ugualmente informativi; ottimizzare le dosi degli esami realmente necessari. Nei soli Stati Uniti,
gli oltre 60 milioni di CT l’anno (di cui
almeno 4 milioni nei bambini) producono almeno il 2% di tutti i cancri nei
decenni a venire31. Le vecchie abitudini di spensieratezza diagnostica erano
alimentate da un rassicurante presupposto: quello che si ignora è, per definizione, poco importante, e quello
che non si paga di tasca propria non
costa. La nostra generazione è forse l’
ultima che ha potuto permettersi il
lusso di prescrivere in assoluta libertà,
nell’ assenza totale di verifiche e controlli di appropriatezza, senza conoscere le dosi, negando i rischi, e trascurando i costi32. Questo è un lusso,
economico e intellettuale, che probabilmente oggi non ci possiamo più
concedere33.
Eugenio Picano
Istituto di Fisiologia Clinica del CNR,
Fondazione Gabriele Monasterio, Pisa
Indirizzo per la corrispondenza:
Dr. Eugenio Picano
Istituto di Fisiologia Clinica, CNR
Via Moruzzi, 1
56124 Pisa
Tel. 050-3152400
Fax: 050-3152374
Email: [email protected]
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SEZIONE SCIENTIFICA
SOSTENIBILITÀ
DELLA DIAGNOSTICA
PER IMMAGINI
DI CARDIOLOGIA.
COMMENTO
ALL’ARTICOLO
DEL DR. E. PICANO
F. Faletra
Non si può essere che d’accordo con
il dr. Picano quando afferma che fino
al 50% degli esami di imaging richiesti sono inappropriati, soprattutto se
questi comportano una indebita irradiazione del paziente con rischi a lungo termine di avere una neoplasia. Nè
si può dissentire da Lui quando afferma che il costo di questa “non appropriatezza” è difficilmente sostenibile
anche dall’economie più floride come
può essere l’economia Svizzera. Infine
siamo assolutamente d’accordo
quando sostiene la “non consapevolezza” (un termine secondo me più
appropriato potrebbe essere “ignoranza”) della maggior parte medici riguardo la dose di radiazioni di un singolo esame, o di più esami radianti e
degli eventuali rischi ai quali viene sottoposto il paziente. Una migliore informazione ai medici che prescrivono
gli esami ed ai pazienti che li “subiscono” è quindi essenziale (un consenso informato esplicativo). Infine,
sarebbe un buona regola che nella risposta ad un qualunque esame che
espone a radiazioni venisse indicata la
dose radiante utilizzata. Certamente il
linguaggio con il quale si calcola l’entità della esposizione alle radiazioni
mediche è complesso e non aiuta. La
raccomandazione di tradurla assolu-
tamente in “radiografia-equivalente”
mi trova d’accordo.
Qualche precisazione tecnica: la dose assorbita rappresenta la quantità
di energia rilasciata dalla radiazione
ad un tessuto organico. L’unità di
misura della dose assorbita è il gray
(Gy) dove 1 Gy rappresenta 1 joule
di energia radiante assorbita da 1
Kg di massa. Tale definizione si riferisce solamente alla quantità di
energia rilasciata dalla fonte radiante. La dose equivalente, a differenza
della dose assorbita, considera i diversi effetti che i vari tipi di radiazione (i raggi x o i raggi per esempio)
possono causare su un determinato
organo o tessuto. Questa grandezza
si ottiene moltiplicando la dose assorbita da un organo o da un particolare tessuto per un fattore numerico wr. Questo valore, chiamato fattore di ponderazione nel caso della
coro-TAC, che utilizza raggi x, è 1.
La dose equivalente si misura in sievert (Sv). Un sievert produce quindi
gli stessi effetti biologici indipendentemente dal tipo di radiazione considerata. Nella radiologia medica l’ordine di grandezza è il milli-Sievert
(mSv). Per tradurre la dose equivalente in termini di “radiografia-equivalente”, il lettore sappia che ogni
radiografia del torace corrisponde a
0,02 mSv, quindi 50 radiografie ad 1
mSv.
Il problema delle radiazioni
in coro-TAC
La coro-TC è diventata una metodica
di vasto impiego clinico solamente da
circa 5 anni da quanto cioè e stata possibile la commercializzazione delle
nuove TAC 64 detettori. Il problema
della esposizioni a radiazioni ha assunto da allora, e giustamente, una rilevanza importante, nell’ambiente cardiologico. Ma c’è da dire che questo
problema esisteva già prima della coroTC quando venivano prescritti esami di
medicina nucleare (magari più di uno
74 MARZO 2009
all’anno) con l’allora Tallio-201 cloruro
che esponeva il paziente ad una dose
di radiazioni ragguardevole di circa 2025 mSv (l’equivalente di 1000 radiografie) ed il paziente stesso diventava
“radiattivo” per diverse ore mentre la
permanenza nella sue vicinanze di
un’altra persona esponeva quest’ultima ad una dose di 0,001 mSv/ora
(1/20 di una radiografia per intenderci). Eppure allora, esclusa qualche voce nel deserto, (debbo dare atto che
quella voce era del dr. Picano che allora si fece non pochi nemici) nessuno aveva sollevato il problema radiazioni in maniera così evidente. Meglio
tardi che mai!
Oggigiorno la tecnologia consente di
eseguire una TC con un dosaggio di
radiazioni “contenuto”. La tecnica di
acquisizione prospettica ECG-guidata
assiale espone un paziente ad una
dose media di radiazioni di circa 3
mSv con un “range” che va da 1 a 5
mSv1-6, in altre parole nello scenario
più favorevole all’equivalente di 50 radiografie del torace nel caso più sfavorevole di 250. Ovviamente la dose sarà
maggiore se il paziente ha subito un
intervento di by-pass aorto-coronarico
(in questi casi la dose media si aggira
intorno ai 6 mSv. Non c’è dubbio che
il rischio di cancro di un paziente che si
sottopone alla CT con questi nuovi algoritmi di acquisizione è molto minore
oggi di quanto lo fosse solo 3 anni fa.
La nuova generazione di CT (per
esempio la “dual source” con 128 x 2
detettori, che esegue la scansione del
cuore in meno di un secondo) consentirà una ulteriore riduzione della dose
radiante fino ad una dose media < 1
mSv.
Come si calcola il rischio
La valutazione del rischio legato ad un
esame con tecnica radiante è difficile
da quantificare perché esiste un rischio
cancerogeno dovuto al “rumore di
fondo” dell’irradiazione naturale (circa
3 mSv/anno) che è complesso eliminare. Nell’esempio di Picano se con una
TRIBUNA MEDICA TICINESE
101
SEZIONE SCIENTIFICA
dose cumulativa di 5000 radiografie
del torace (ogni radiografia del torace
corrisponde a 0,02 mSv, quindi 50 radiografie ad 1 mSv, 5000 a 100 mSv) si
sviluppa un cancro su 100 esposti, è
anche vero che di questi 100, 42
avranno comunque un cancro indipendentemente dall’esposizione. Inoltre,
dal momento che il rischio è proporzionale alla dose, per valutare il rischio
di dosi relativamente basse (< 50 mSv)
è necessaria una popolazione molto
numerosa. Per esempio, se per quantificare l’effetto di una dose pari a 1000
mSv abbiamo bisogno di una popolazione di 500 persone, per quantificare
gli effetti di una dose di 100 msv il numero di individui esposti deve essere di
50.000 e di circa 5 milioni per una dose di 10 mSv7. In altre parole occorrono degli studi che includono un numero estremamente elevato di persone
esposte per quantificare con precisione
il rischio di basse dosi di radiazioni.
Quindi, almeno dal punto di vista statistico-epidemiologico, valutare il rischio
di cancro diciamo per una dose di 10
mSv è estremamente difficile (il che
non vuol dire che il rischio non esiste
ma che noi non siamo in grado di calcolarlo a meno di non includere un numero estremamente alto di persone
esposte a quelle dosi). Tuttavia se accettiamo la relazione lineare rischio/dose (vale a dire il rischio aumenta proporzionalmente alla dose) questo rischio può essere estrapolato con
sufficiente precisione.
Al momento si fa riferimento al documento della Academies’ Biological Effects of Ionizing Radiation (BEIR VII fase 2) pubblicato nel 20068. Questo documento si basa su di una revisione di
tutti i dati disponibili riguardo l’esposizione a basse dosi di radiazioni includendo non solo gli studi sui sopravvissuti dalla bomba atomica di Hiroshima
e Nagasaki, ma anche i molteplici studi sui lavoratori esposti a radiazioni
(per esempio i lavoratori delle centrali
nucleari).
Da una ricerca eseguita presso il Car-
102
TRIBUNA MEDICA TICINESE
diocentro Lugano con la collaborazione dell’Istituto di Fisica sanitaria dell’Università di Pavia in un grosso numero
di pazienti che in questi ultimi due anni hanno eseguito una coro-TAC ed
utilizzando le stime del BEIR VII fase 2,
si evince che nello scenario migliore in
una donna di 50 anni (l’età media della nostra popolazione) la possibilità di
sviluppare il cancro al seno nel corso
della sua vita a causa della esposizione
alla coro TAC era dello 0,007% (un caso ogni 14.000), mentre nello scenario
peggiore dello 0,018% (un caso ogni
5000). Quindi sebbene il rischio non
sia nullo è con i dosaggi attuali decisamente ridimensionato.
Appropriatezza dell’esame
La riduzione del rischio non vuole tuttavia dire un allargamento indiscriminato delle indicazioni alla coro-TAC. Al
momento la coro-TAC è appropriata
per quelle persone con rischio basso o
intermedio di avere una malattia coronarica, che hanno un test ergometrico
non dirimente9. La maggior parte di
questi pazienti dopo un lungo percorso diagnostico che comporta altri test
funzionali (fra i quali anche la scintigrafia miocardica) vengono sottoposti
comunque alla coronarografia. Non è
un caso che dal 10 al 20% delle coronarografia risultino normali. In questi
pazienti la coro-TAC dimostrando un
albero coronarico normale evita ogni
ulteriore procedura diagnostica invasiva e non invasiva con una riduzione
oggettiva dei costi10.
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Introduzione
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infezioni invasive. Gli stafilococchi coagulasi positivi sono particolarmente
importanti nella pratica clinica. Lo S.
aureus meticillino-resistente (MRSA)
rappresenta un problema importante
di salute pubblica, in particolare in
ambienti circoscritti quali gli istituti di
cura6,9. La sorveglianza degli MRSA in
ospedale è generalmente eseguita
secondo le linee guida di Swiss-NOSO3,14, mentre negli istituti di cura a
lunga degenza questa sorveglianza è
impostata tenendo conto del diverso
contesto. Studi svizzeri hanno riportato prevalenze di MRSA in ospedale fino a valori del 20%7, mentre rilevazioni simili svolte in case per anziani
hanno evidenziato valori più bassi: in
particolare nel Canton Ginevra, Vallese e Vaud sono state riscontrate prevalenze tra il 5 e il 10%5,10,13. Per il Ticino non esistono dati sulla distribuzione e sulla prevalenza di MRSA negli
istituti a lunga degenza, ad eccezione
di un lavoro effettuato nel 200111. La
proposta di aggiornare i dati di prevalenza negli istituti a lunga degenza ti-
cinesi è stata avanzata nel corso della
primavera 2007 da parte di operatori
sanitari di istituti a lunga degenza all’Ufficio del medico cantonale. Grazie
a una collaborazione tra l’Istituto cantonale di microbiologia, l’Ufficio del
medico cantonale, un pediatra operante in una struttura per disabili e un
esperto di prevenzione delle infezioni,
è stato allestito uno studio ad hoc con
lo scopo di conoscere la prevalenza
della colonizzazione da MRSA negli
ospiti di questi istituti in Ticino (case
per anziani e istituti per disabili), di caratterizzare geneticamente i ceppi isolati, di valutare l’efficacia delle misure
di prevenzione e di contenimento attualmente praticate, nonché di identificare particolari fattori di rischio correlati con le infezioni da MRSA3.
Materiale e metodi
In questo studio multicentrico e aperto
la randomizzazione è stata solo parziaCentro no.
Residenti
le, in quanto solo l’inclusione degli istituti di cura a lunga degenza è stata casuale. Al momento dello studio la popolazione residente in case per anziani
ammontava a 4'158 unità con una
media di 62 posti letto per istituto (dati Ufficio anziani). La scelta dei centri
reclutati nello studio è stata effettuata
sulla base di criteri di rappresentatività
geografica e di dimensione dell’istituto
e di tipologia dello stesso (case anziani
e istituti per invalidi). Abbiamo selezionato casualmente all’interno delle varie categorie (dimensione, regione e tipo) 7 istituti per disabili (152 partecipanti) e 12 case per anziani (748 partecipanti) per un totale di 900 individui, vale a dire il 20% della popolazione totale residente in istituti a lunga
degenza in Ticino (Tabella 1).
Lo studio è stato approvato dal Comitato etico cantonale il 17 novembre
2007. La partecipazione dei probandi
allo studio è stata vincolata alla sotto-
Regione
Tipo di struttura
1
49
Luganese
Casa per anziani
2
101
Mendrisiotto
Casa per anziani
3
84
Mendrisiotto
Casa per anziani
4
130
Luganese
Casa per anziani
5
63
Luganese
Casa per anziani
6
18
Luganese
Casa per anziani
7
26
Locarnese
Istituto per invalidi
8
54
Locarnese
Casa per anziani
9
64
Bellinzona e Valli
Casa per anziani
10
65
Bellinzona e Valli
Casa per anziani
11
55
Bellinzona e Valli
Casa per anziani
12
51
Bellinzona e Valli
Casa per anziani
13
69
Mendrisiotto
Istituto per invalidi
14
12
Luganese
Istituto per invalidi
15
13
Bellinzona e Valli
Istituto per invalidi
16
10
Locarnese
Istituto per invalidi
17
14
Bellinzona e Valli
Casa per anziani
18
12
Bellinzona e Valli
Istituto per invalidi
10
Locarnese
Istituto per invalidi
19
Totale
Tab. 1:
900
Numero di probandi inclusi nello studio.
74 MARZO 2009
TRIBUNA MEDICA TICINESE
103
SEZIONE SCIENTIFICA
scrizione del consenso informato. Per i
probandi con incapacità a discernere il
consenso informato è stato sottoscritto dal rappresentante legale o, in difetto, dai parenti. L’informazione ai
probandi ed ai loro eventuali rappresentanti legali è stata fornita dal personale curante degli istituti a seguito di
una formazione specifica fornita dai
promotori dello studio. Tutti i residenti
degli istituti selezionati sono stati considerati eleggibili.
I campioni (strisci nasali, inguinali ed
eventualmente piaghe o ferite) sono
stati raccolti dal personale infermieristico e di seguito inviati all’Istituto cantonale di microbiologia (ICM) e messi
in coltura su terreno selettivo contenente oxacillina entro 24 ore dal prelievo. Le analisi volte a identificare i
ceppi MRSA e a determinarne fenotipo e antibiogramma sono state eseguite seguendo le procedure operative standard in uso presso ICM. L’analisi genetica di tutti i ceppi MRSA è
stata effettuata mediante spa-typing8.
In parallelo sono stati raccolti i formulari con i dati anagrafici (sesso, età) e
le informazioni sullo stato di salute e i
fattori di rischio di ogni partecipante
(storia clinica precedente relativa a
MRSA, presenza di ferite, utilizzo di
catetere vescicale, contatto con animali e uso di antibiotici).
I dati raccolti sono stati analizzati con
metodi statistici non parametrici per
verificare l’omogeneità delle frequenze. Analisi univariate sono state effettuate utilizzando i test del chi quadrato e di Fisher. I quozienti di rischio sono stati assegnati utilizzando il Farrington-Manning score. Per le variabili continue incluse nei dati demografici sono stati calcolati la media, la mediana, e gli intervalli di confidenza al
95% (95% CI). Una regressione logistica ha permesso di determinare i fattori di rischio (rapporto crociato o
odds ratio) per un probando di essere
portatore di MRSA utilizzando il gene-
104
TRIBUNA MEDICA TICINESE
re (sesso), la storia clinica precedente
relativa a MRSA, la presenza di ferite,
l’utilizzo di catetere vescicale, il contatto con animali e l’uso di antibiotici
come covariate.
Risultati
L’analisi dei dati della popolazione
complessiva studiata mostra che il
72.4% (n=652) dei probandi è di sesso femminile; l’età media è di 80.9 anni (mediana 86; 95% CI: 79.7 – 82.1);
i residenti con età inferiore a 70 anni
rappresentano 15.9% (n=143) del
campione (Figura 1). Considerando i
due gruppi distinti, la media per gli
istituti per invalidi è di 48.5 anni (mediana 44; 95% CI: 44.2 – 52.8), mentre per le case per anziani è di 86.8 anni (mediana 87; 95% CI: 86.2 – 87.4).
Dall’analisi dei dati globali emerge che
il 41.4% (n=373) degli ospiti sono stati ammessi in istituto dal loro domicilio
privato, il 24.6% (n=221) in seguito
ad un ricovero ospedaliero, e il 32.6%
(n=293) sono stati trasferiti da un altro istituto (altra casa per anziani,
ospedale privato, ecc.). In generale, il
Fig. 1:
Età media dei residenti.
74 MARZO 2009
40.8% (n=367) della popolazione studiata ha soggiornato in un altro istituto di cura nei 2 anni precedenti all’indagine. Di questi, il 74.1% (n= 272) è
stato ricoverato in ospedale.
Tra i soggetti che si sono rivelati portatori di MRSA al momento dello studio, il 4.2% (n=38) era già conosciuto; dei soggetti precedentemente noti
agli istituti come portatori, solo un terzo (n=11) è stato riconfermato positivo nel corso di questo studio.
Dal punto di vista dello stato di salute,
il 5.8% (n= 52) dei residenti sono affetti da diabete; il 10.9% (n= 98) soffrono di altre patologie; il 10.2% (n=
92) presentano ferite (decubiti o altro); il 3.7% (n= 33) sono portatori di
catetere urinario e il 5.1% (n=46) di
un altro presidio (principalmente stoma). Il 3.4% (n=31) dei soggetti aveva in corso un trattamento antibiotico
e il 3.2% (n= 29) una terapia immunosoppressiva.
Il 21.4% (n=193) dei soggetti ha avuto contatti con animali.
Tra i 900 residenti 55 sono portatori di
MRSA, per una prevalenza totale del
6.1% (95% CI: 4.5 ; 7.7). Un’analisi
SEZIONE SCIENTIFICA
isolati appartiene ai profili t515
(23/55: 41.8%) e t1251 (10/55:
18.2%). Questi due tipi si ritrovano
pure frequentemente negli MRSA isolati negli ospedali ticinesi. Vista l’elevata prevalenza di questi due profili, la
possibilità che vi siano dei cluster all’interno degli istituti non può essere
esclusa, ma i dati raccolti non permettono di suffragare questa ipotesi.
Fig. 2:
Prevalenza media di MRSA.
differenziata dei portatori di MRSA nei
due tipi di istituti rivela che in media
8.6% degli istituti per disabili sono
portatori di MRSA, contro il 5.6% negli altri istituti. Questa differenza non
è statisticamente significativa ed è
causata principalmente dalla grossa
differenza nel numero medio di ospiti
dei due tipi di stabilimenti, nettamente più bassa negli istituti per disabili.
I dati di prevalenza per ogni istituto
sono rappresentati nella Figura 2.
Dall’analisi univariata risulta che i fattori di rischio associati allo stato di
portatore di MRSA includono il sesso
maschile (p=0.014), un’anamnesi positiva per MRSA (p<0.001), nessun
contatto con animali (p=0.009), presenza di ferite (p<0.001), presenza di
catetere urinario (p<0.001) trattamento antibiotico in corso (p=0.01). È stata quindi eseguita una regressione logistica binaria usando lo stato di portatore MRSA come variabile dipendente e sesso, anamnesi precedente
di MRSA, contatto con animali, presenza di ferite, catetere urinario e trattamento antibiotico come covariate.
Di queste solo due (presenza di ferite
e di catetere urinario) sono statisticamente significative. I risultati sono
rappresentati nella Figura 3.
Dal punto di vista microbiologico, il
98% dei ceppi erano resistenti alla ciprofloxacina, il 42% ad eritromicina e
clindamicina. Solo il 2% dei ceppi era
resistente alla tetraciclina e il 100%
degli isolati era sensibile alla gentamicina.
La tipizzazione molecolare dei ceppi
evidenzia che la maggior parte degli
Fig. 3:
Discussione
Questo studio, che ha coinvolto il
20% della popolazione residente negli istituti a lunga degenza in Ticino,
ha evidenziato risultati di prevalenza
simili a quelli rilevati nella Svizzera romanda5,10,13. La prevalenza media riscontrata (6.1%) è inferiore a quella
rilevata nei vari ospedali svizzeri (fino
al 20%)7.
L’analisi statistica conferma che la presenza di cateteri urinari e di ferite costituisce un fattore di rischio potenziale come descritto in letteratura2, 4, 12.
Nessuna associazione statisticamente
rilevante tra lo stato di portatore e l’uso di antibiotici è stata evidenziata nel
corso di questo studio. Questo potrebbe essere in parte spiegato dal fatto che al momento del rilevamento
solo il 3.4% degli ospiti risultavano
sotto trattamento antibiotico.
Riveste particolare interesse l’osservazione relativa al contatto con gli animali. Dai dati rilevati sembrerebbe che
Odds ratios (± 95% CI) per i fattori di rischio esaminati.
74 MARZO 2009
TRIBUNA MEDICA TICINESE
105
SEZIONE SCIENTIFICA
il contatto con animali abbia addirittura un effetto protettivo sulla colonizzazione MRSA. Le ragioni razionali
che stanno alla base di questa osservazione non sono ancora chiare e meritano senza dubbio un approfondimento; vari fattori, come lo stato di
salute passato e attuale degli ospiti,
potrebbero confondere i risultati e
spiegare in parte l’osservazione. Delle
indagini supplementari, volte a chiarire il ruolo degli effetti confondenti sarebbero utili per confermare o rifiutare l’ipotesi di lavoro.
La caratterizzazione molecolare ha rivelato un numero ridotto di genotipi
rilevanti conosciuti per essere particolarmente diffusi sul territorio ticinese
anche a livello ospedaliero [V. Gaia,
dati non pubblicati]. Questo sembra
confermare l’ipotesi della letteratura
specialistica secondo la quale gli ospiti di istituti a lunga degenza sarebbero
colonizzati in seguito ad un soggiorno
in ambiente ospedaliero1. I nostri dati
non confermano però questa ipotesi
dal momento che solo il 20% dei portatori di MRSA era stato precedentemente ricoverato e il soggiorno in
ospedale non costituirebbe secondo i
nostri dati un fattore di rischio per lo
stato di portatore MRSA.
Il presente studio presenta alcune limitazioni che devono essere considerate
nell’interpretazione dei risultati. La
scelta del campione non è stata effettuata con criteri strettamente statistici,
ma considerando solo la posizione
geografica e il numero di residenti per
ogni istituto/centro. I risultati potrebbero quindi non riflettere fedelmente
la situazione su tutto il territorio cantonale. È tuttavia ragionevole pensare
che l’influsso della scelta metodologica del campione non abbia influenzato i risultati in modo rilevante.
Da oltre un decennio la prassi di presa
a carico di ospiti colonizzati da MRSA
è codificata in specifiche raccomandazioni emanate dall’Ufficio del medico
cantonale. Queste nel loro insieme
non vincolano in modo importante la
106
TRIBUNA MEDICA TICINESE
libertà di movimento e la qualità di vita dei residenti, ma raccomandano le
opportune misure preventive da parte
del personale curante.
Questo studio, pur nelle sue limitazioni, ha il pregio di fornire il dato di prevalenza degli MRSA negli istituti a lunga degenza in Ticino, dove non esiste
una sorveglianza sistematica delle resistenze, bensì una sorveglianza dell’applicazione delle raccomandazioni.
Valeria Gaia1, Anna De Benedetti2,
Claudio Valsangiacomo1, Cristina Poloni1
1 Istituto cantonale di microbiologia
via Mirasole 22A, 6500 Bellinzona
2 Ufficio del medico cantonale
via Dogana 16, 6500 Bellinzona
Ringraziamenti
Ringraziamo le direzioni, il personale e i residenti degli istituti che hanno aderito allo studio
per la loro disponibilità e collaborazione.
Ringraziamo il Dr. med. Vincenzo D’Apuzzo, il
Dr. med Carlo Balmelli e il Dr. Orlando Petrini
per l’apporto fornito nel disegno dello studio.
Un ringraziamento va anche a tutto il personale dell’Istituto cantonale di microbiologia che ci
ha aiutato nella fase di preparazione e durante
i prelievi. Un grazie particolare a Simona Casati
per il suo prezioso apporto durante l’analisi dei
campioni e per la revisione del manoscritto.
5 Girard, M., S. Hugonnet, and N. Liassine.
2005. Prevalenza e fattori di rischio di colonizzazione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) nelle case per
anziani a Ginevra. Swiss-NOSO 12.
6 Grundmann, H., M. Aires-de-Sousa, J. Boyce,
and E. Tiemersma. 2006. Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet
368:874-85.
7 Harbarth, S., J. Romand, R. Frei, R. Auckenthaler, and D. Pittet. 1997. Transmission inter- et intrahospitalière de Staphylocoques
dorés résistants à la méticilline. Schw Med
Wochen 127:471-8.
8 Harmsen, D., H. Claus, W. Witte, J. Rothganger, H. Claus, D. Turnwald, and U. Vogel.
2003. Typing of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a university hospital setting by using novel software for spa repeat
determination and database management. J
Clin Microbiol 41:5442-8.
9 Mulligan, M. E., K. A. Murray-Leisure, B. S.
Ribner, H. C. Standiford, J. F. John, J. A. Korvick, C. A. Kauffman, and V. L. Yu. 1993.
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus:
a consensus review of the microbiology, pathogenesis, and epidemiology with implications for prevention and management. Am J
Med 94:313-28.
10 Petignat, C., and M. Attinger. 2004. Enquête de prevalence des residents porteurs de
MRSA dans le Canton de Vaud. Forum
Hygiène Septembre 2004.
Bibliografia
1 Bradley, S. F. 1997. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus in nursing homes.
Epidemiology, prevention and management.
Drugs Aging 10:185-98.
2 Coello, R., J. R. Glynn, C. Gaspar, J. J. Picazo, and J. Fereres. 1997. Risk factors for developing clinical infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
amongst hospital patients initially only colonized with MRSA. J Hosp Infect 37:39-46.
3 Droz, M., H. Sax, and D. Pittet. 1999. Controllo e prevenzione delle infezioni negli stabilimenti di lunga degenza. Swiss-NOSO 6.
4 Edgeworth, J. D., G. Yadegarfar, S. Pathak,
R. Batra, J. D. Cockfield, D. Wyncoll, R. Beale, and J. A. Lindsay. 2007. An outbreak in
an intensive care unit of a strain of methicillin-resistant Staphylococcus aureus sequence type 239 associated with an increased rate of vascular access device-related bacteremia. Clin Infect Dis 44:493-501.
74 MARZO 2009
11 Poloni, C. 2001. Studio non pubblicato. Inhouse report, Istituto cantonale di microbiologia, Bellinzona, Svizzera.
12 Thiruchelvam, N., S. L. Yeoh, and S. R. Keoghane. 2006. MRSA in urology: a UK hospital experience. Eur Urol 49:896-9.
13 Troillet, N., M.-C. Eisenring, and G. Praz.
2005. Prevalenza dei portatori di MRSA nelle case anziani vallesane nel 1996-1997.
Swiss-NOSO 12.
14 Ufficio del medico cantonale. 2006. Raccomandazioni per la prevenzione e il trattamento di infezioni da MRSA negli istituti per
anziani. Info Istituti di cura No 2005/06.
SEZIONE SCIENTIFICA - JOURNAL CLUB
Il Journal Club di questo mese è stato curato dall’Istituto Cantonale di
Microbiologia, Bellinzona
IL GIARDINAGGIO PUÒ
NUOCERE ALLA SALUTE
LA MALATTIA
DEL LEGIONARIO
E IL GIARDINAGGIO
den Boer JW, Yzerman EPY, Jansen R, Bruin JP,
Verhoef LPB, Neve G, Van der Zwaluw K. Legionnaires’ disease and gardening. CMI 2007;
13(1): 86-108.
Riassunto/Adattamento:
Dr. Valeria Gaia
Centro nazionale di referenza Legionella
Istituto cantonale di microbiologia
Bellinzona
Introduzione
La malattia del legionario (LD) è una
forma di polmonite provocata da diverse specie di Legionella. Più del 90%
dei casi sono causati da Legionella
pneumophila, la seconda specie più
frequentemente isolata è Legionella
longbeachae che in Australia, è responsabile del 30% dei casi di LD notificati. In Australia e negli USA, la trasmissione di questo patogeno è stata
più volte associata alla manipolazione
di terricci per il giardinaggio, ma finora nessun caso era stato dichiarato in
Europa.
Risultati
Legionella longbeachae è stata isolata
dall’espettorato di un paziente affetto
da malattia del legionario. L’identificazione della fonte infettiva, che ha
incluso l’analisi di campioni di terric-
cio provenienti dal giardino del paziente, ha permesso di isolare un ceppo di L. longbeachae geneticamente
non distinguibile da quello del paziente. In dicembre 2004, il programma nazionale olandese per l’identificazione di epidemie da Legionella
(Dutch National Legionella Outbreak
Detection Programme: NLODP) è stato informato di un paziente fumatore
di 67 anni, dal cui espettorato era stata isolata L. longbeachae e deceduto
2 settimane dopo l’ospedalizzazione.
Nel periodo precedente la malattia
aveva lavorato con dei terricci. Tutti i
campioni di acqua e biofilm prelevati
dalla casa del paziente erano negativi
ma Legionella era presente nel terriccio da lui usato.
Uno studio retrospettivo ha permesso
di ritrovare 5 casi di L. longbeachae,
tra i quali un paziente del 2000 che
durante il periodo di incubazione della malattia aveva visitato un centro di
giardinaggio nello stesso comune dove il paziente indice aveva acquistato
il terriccio. Questo paziente, un non
fumatore di 81 anni, con diabete mellito di tipo 2, non aveva però lavorato
in giardino o con il terriccio. Anche il
profilo molecolare del ceppo di L.
longbeachae isolato dall’espettorato
di questo secondo paziente era indistinguibile dai ceppi isolati dal paziente indice e dal terriccio.
Un altro ceppo di L. longbeachae, pure indistinguibile dagli altri, è stato
isolato dall’espettorato di un paziente
colpito da legionellosi nell’agosto
2000, che aveva lavorato con del terriccio nel suo giardino durante il periodo d’incubazione della malattia.
Questo paziente, un non fumatore di
69 anni, che soffriva da 5 anni di leucemia linfocitica cronica viveva però a
65 km dal paziente indice, quindi la
probabilità che abbia usato del terriccio proveniente dallo stesso centro è
bassa. Il quarto e il quinto ceppo di L.
longbeachae avevano dei profili molecolari diversi.
L’aspirazione di piccole particelle di
74 MARZO 2009
terriccio potrebbe spiegare la trasmissione di L. longbeachae, ma la diffusione di aerosol e l’evaporazione dell’acqua nel terreno sembrano spiegazioni più probabili e più simili alla diffusione idrica.
Nel corso degli ultimi 3 anni, sei dei 37
cluster di LD identificati dal NLODP in
Olanda sono stati associati a dei centri
di giardinaggio. Anche se in Australia
tutti i composti analizzati e provenienti dai grandi produttori contenevano L.
pneumophila, ulteriori dati sono necessari per valutare la rilevanza di questa fonte di trasmissione in Europa.
Due campagne di sorveglianza effettuate in Europa per L. longbeachae e L.
pneumophila hanno dato risultati negativi, ma questo studio contraddice
l’ipotesi che i terricci in Europa sono
esenti da Legionella spp.
Commento personale
In Svizzera non sono finora stati descritti casi di legionellosi correlati a
esposizioni a terricci o ad attività di
giardinaggio. Uno studio effettuato
dal Centro Nazionale di Referenza
(CNR) per Legionella ha evidenziato
per la prima volta in Svizzera la presenza di Legionella nel 46% (21/46) dei
terricci analizzati a delle concentrazioni comprese tra 103 e 105 unità formanti colonia per grammo di terriccio.
La specie isolata più frequentemente
(26%) era L. bozemanii, mentre L.
pneumophila era presente nel 19.5%
e L. pneumophila sierogruppo 1 nel
6.5% dei campioni analizzati. Questi
dati hanno convinto l’UFSP a inserire la
manipolazione di terricci da giardino
tra i fattori di rischio nella dichiarazione complementare della legionellosi in
Svizzera. Il CNR sta attualmente conducendo uno studio sulle stazioni di
compostaggio, e la presenza di L.
pneumophila sierogruppo 1 è già stata
confermata anche nel prodotto finito.
Sebbene l’incidenza di LD in Ticino sia
la più elevata in Svizzera, i casi non
sembrano avere, almeno apparentemente, un carattere epidemico. Identi-
TRIBUNA MEDICA TICINESE
107
SEZIONE SCIENTIFICA - JOURNAL CLUB
ficare la fonte di casi sporadici di legionellosi è sempre molto difficile. Le informazioni raccolte mediante il formulario di dichiarazione complementare
sono dunque di cruciale importanza
per comprendere la trasmissione di
questa malattia.
Secondo una ventina di inchieste epidemiologiche effettuate dal CNR Legionella su casi di legionellosi diagnosticati tra il 2005 e il 2008 solo un terzo dei prelievi effettuati dai circuiti idrici delle abitazioni di questi pazienti
erano positive e solo il 15% lo erano in
modo significativo. Questi dati ci suggeriscono che l’origine della malattia
del legionario in Ticino non può sempre essere spiegato attraverso una fonte domestica. La presenza di cosiddette fonti comunitarie (quali torri di raffreddamento di industrie e palazzi)
non è da trascurare.
Alla luce dei dati raccolti dal CNR nel
corso della campagna terricci e da diversi articoli in letteratura, anche l’uso
di terricci da giardino e compostaggi
dovrebbe essere presa in considerazione come fattore di rischio d’esposizione. L’investigazione di un caso di legionellosi comunitaria dovrebbe quindi
sempre considerare non solo sistemi
idrici e fonti classiche di aerosol (idromassaggi, apparecchi respiratori, lavaggi auto, fontane ornamentali, nebulizzazione di acqua per raffrescamento di ambienti esterni per esempio
di ristoranti, irrigazione di giardini e
aiuole, ecc) ma anche fonti alternative.
In modo particolare una frequente attività di giardinaggio, delle soste prolungate in centri commerciali o in zone
industriali oppure in campi e giardini
pubblici irrigati con apporto di terreno
fresco potrebbe costituire un fattore di
rischio.
108
TRIBUNA MEDICA TICINESE
74 MARZO 2009
SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di medicina d’urgenza
ANAFILASSI:
PRESA A CARICO INIZIALE
R. Sieber, GL. Vanini
più lungo (2 ore, raramente >). In generale, più la reazione è tardiva, meno
è severa. Una reazione bifasica, definita come una recidiva della sintomatologia dopo un’evoluzione favorevole,
può presentarsi nel 5-20% dei casi,
generalmente nelle prime 24h dopo
l’inizio della reazione.1 I fattori predittivi di una reazione severa sono riassunti nella Tabella 2 e devono essere
ricercati al momento dell’anamnesi.
Eziologia
Le cause dell’anafilassi sono esposte
in maniera non esaustiva nella Tabella 3. Un’eziologia è messa in evidenza solo in circa il 60% dei casi. La reazione anafilattica può essere scatena-
Introduzione
L’anafilassi è una reazione sistemica
immediata provocata da uno stimolo
esogeno. Si tratta di una reazione IgEmediata. La presa a carico iniziale dipende dalla gravità della reazione e la
valutazione dell’“A B C D E”. In caso
di reazione benigna o moderata (stadio I-II, vedi oltre), un trattamento con
antistaminici e corticosteroidi è sufficiente a controllare i sintomi, e la presa a carico ulteriore potrà essere effettuata ambulatoriamente. In caso di
reazione severa (stadio III-IV), il pronostico vitale è in gioco e la somministrazione di adrenalina i.m. è imperativa! Una sorveglianza in ambito ospedaliero si impone così come la prescrizione di adrenalina autoiniettabile. Un
consulto allergologico sarà raccomandato per confermare l’eziologia dell’anafilassi e porre l’indicazione a delle
misure preventive generali e specifiche.
Manifestazioni cliniche
La Tabella 1 riassume le differenti manifestazioni cliniche dell’anafilassi e la
loro frequenza. I sintomi debuttano
generalmente nei secondi o minuti
(massimo 1h) che seguono l’esposizione allo stimolo esogeno. Nel contesto
delle allergie alimentari o medicamentose questo lasso di tempo può essere
ta per via orale, parenterale, per contatto o inalazione. L’anamnesi è determinante per definirne l’eziologia.
Una reazione IgE-mediata potrà essere confermata con dei test cutanei
e/o in vitro tramite il dosaggio delle
IgE specifiche. Un test di provocazione permetterà in circostanze particolari di orientare la diagnosi eziologica.
Diagnosi
La diagnosi di anafilassi è clinica e la
presenza di segni e sintomi tipici di un
fattore scatenante precedente la reazione, permette in generale di porre la
diagnosi. Il dosaggio della triptasi sierica (marcatore della degranulazione
mastocitaria) è utile in due situazioni:
Segni e sintomi
Frequenza
Prodromi
• Prurito predominante a livello delle mani, dei piedi e del perineo
• Ansia / sensazione di morte imminente
ND°
9% / 0.6%
Cutanei
• Urticaria e angioedemi
• Flush (arrossamento)
• Prurito senza rash cutaneo
• Sudorazione
90%
85-90%
45-55%
2-5%
ND°
Respiratori
• Dispnea, sibili
• Angioedema delle vie aeree superiori (raucedine, stridore,
sensazione di soffocamento, disfagia, edema della laringe
• Rinite (starnuti, rinorree, congestione nasale, gusto metallico)
• Cianosi
40-60%
45-50%
50-60%
Cardiovascolari
• Ipotensione, vertigini, sincope
• Tachicardia, bradicardia, aritmie, arresto cardiaco
ND°
30-35%
ND°
Digestivi
• Nausea, vomito
• Dolori addominali, meteorismo, diarrea
25-30%
Altri
• Cefalea
• Dolori retrosternali
• Convulsioni
• Contrazione uterina
• Incontinenza
15-20%
ND°
5.8%
4-6%
1-2%
ND°
0,4%
(°ND = dati non disponibili in letteratura)
Tab. 1:
Manifestazioni cliniche dell’anafilassi con la loro frequenza
74 MARZO 2009
TRIBUNA MEDICA TICINESE
109
SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di medicina d’urgenza
•
•
•
•
•
•
•
•
Trattamento betabloccante
Presenza di un’asma
Antecedenti di anafilassi severa
Sintomi di apparizione rapida o di gravità crescente
Somministrazione di un allergene intravenoso
Trattamento di inibitori dell’enzima di conversione
Pneumopatia o cardiopatia severa
Età avanzata
Tab. 2:
Fattori predittivi di una reazione anafilattica severa
Cause frequenti di anafilassi
• Alimenti
(i più frequenti sono le arachidi, nocciole, mandorle, noci del Brasile, pesci, frutti di mare,
uova, latte)
• Punture d’api e di vespe
• Medicamenti:
(i più frequenti sono gli antibiotici, anestetici generali, Aspirina, AINS/FANS, mezzi di contrasto
iodati, oppiacei)
• Latex
Cause rare di anafilassi
• Esercizio fisico
• Vaccini
• Sperma
• Estratti degli allergeni (desensibilizzazione)
Tab. 3:
Fig. 1:
110
Cause dell’anafilassi
Reazione anafilattica secondo la classificazione di H.U. Mueller
TRIBUNA MEDICA TICINESE
74 MARZO 2009
in caso di dubbio diagnostico e in caso di reazione anafilattica severa. Il
tasso sierico raggiunge il suo picco dopo circa 6 ore dall’inizio dei sintomi. In
caso di dubbio diagnostico, un valore
elevato in questo intervallo permette
di confermare la diagnosi. Tuttavia un
valore normale di triptasi non esclude
una possibile reazione anafilattica. In
effetti la sensibilità di questo esame è
del 50-90%.
Inoltre, tutte le reazioni anafilattiche
severe necessitano di un dosaggio
supplementare della triptasi basale (a
distanza almeno di una settimana dal
contesto della reazione anafilattica
stessa) allo scopo di depistare una
possibile mastocitosi sistemica.
Presa a carico iniziale
Attualmente, non esiste un consenso
per la presa a carico dell’anafilassi.
L’attitudine nel nostro Istituto si basa
sull’esperienza degli ospedali universitari di Ginevra (HUG) e delle raccomandazioni del “Resuscitation Council (UK)”2-9. Seguendo la classificazione di Müller (Figura 1) si determina
rapidamente la severità dell’anafilassi.10 Il trattamento dipenderà dallo
stadio della reazione. Vi proponiamo
un algoritmo terapeutico da seguire di
fronte a ogni sospetto d’anafilassi (Figura 2). La presa a carico dell’arresto
cardio-respiratorio nell’ambito di una
reazione di stadio IV segue i protocolli di rianimazione abituale.
Durata dell’osservazione e
orientamento del paziente
Generalmente, una sorveglianza di 34 ore è richiesta per le reazioni di stadio I-II. In caso di reazione severa,
un’osservazione minima di 24 ore in
ambiente ospedaliero è indicata, vista
la prevalenza elevata di reazioni bifasiche durante questo periodo. Alla dimissione il paziente deve essere sensibilizzato sui fattori scatenanti e munito quindi di un passaporto d’allergie e
di un set di urgenza comprendente un
antistaminico ad azione rapida (per es.
SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di medicina d’urgenza
➞
REAZIONE ALLERGICA
Valutazione dell’A B C D E *
FR, Sat., stridor, dispnea
PA, FC, segni di centralizzazione
GCS / stato di coscienza
cute / pelle / bocca / addome
REAZIONE DA MODERATA A SEVERA
(STADIO III - IV)
1. Antistaminico H1 per os o i.v **
1. Ossigeno a alto flusso (10-12 L/min)
(valutare l’indicazione all’intubazione)
2. via venosa: NaCL 0.9% (solo se stadio II)
2. Adrenalina 0.5 mg im.
(da ripetere al bisogno 1x/5 min)
evoluzione
favorevole
➞
Osservazione di 3-4 h
1. Antistaminico H1 per os (stadio I - IV), 3-5 gg
2. Corticosteroidi per os (stadio II - IV), 3-5 gg
3. Set d’urgenza (cf testo)
4. Informazioni per evitare l’allergene
5. Visita da un allergologo
5. Antistaminici H1 i.v
7. Vasopressori al bisogno (Noradrenalina)
8. Glucagone se trattamento con ß-bloccante
➞
Alle dimensioni:
4. ß-2 agonisti in inalazione
6. Corticosteroidi i.v
➞
si
no
3. Posizionamento di 2 grosse vie venose (21G)
Riempimento veloce: NaCl 0.9% (20ml/kg/h)
e posizione di Trendelenburg
➞
Sorveglianza
24 h in reparto
si
➞
evoluzione
favorevole
➞
➞
3. Corticosteroidi (se stadio II) per os o i.v **
➞
➞
REAZIONE DA BENIGNA A MODERATA
(STADIO I - II)
➞
Allontanare il fattore scatenante
perfusioni, iniezione, pungiglione
no
Rianimazione cardio-vascolare
Fig. 2: Schema decisionale in caso di sospetta anafilassi
Esempi di molecole e dosaggi
- Antistaminico H1 i.v: Clemastine (Tavegyl®), 2mg i.v, ogni 6 ore se necessario. (bambini 0.05mg/kg)
- Antistaminico H1 per os: Levocetirizina (Xyzal®), 1 cp/die (stadio I e II), 2 cp/die (stadio III e IV).
(bambini <6 anni= Zyrtec® 5mg, 6-12 anni= Zyrtec® 10mg)
- Corticosteroidi i.v: Methylprednisolone (Solu-Medrol®), 1-2mg/kg i.v ogni 6 ore. (bambini 1mg/kg)
- Corticosteroidi per os: Prednisone Streuli®) 1/2-1mg/kg/die.
- Adrenalina 0.5mg i.m. (bambini 0,01mg/kg max. 0,3mg) (> 12 anni 0,5mg)
- Glucagone (GlucaGen Novo Nordisk®): da 1 a 5mg i.v, poi i.v in continuo da 5 a 15 µg/min.
- ß-2 Agonisti: Salbutamolo (Ventolin® 0,5mg%), 10 gtt in 2-3 ml di NaCl 0.9%.
* A: airway B: breathing/ventilation C: circulation D: defibrillation/disability/GCS E: exposure/skin
**La scelta della via di somministrazione (os o iv) negli stadi I e II dipende dalla gravità e dall’evoluzione dei sintomi.
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
111
SEZIONE SCIENTIFICA - Flash di medicina d’urgenza
le reazioni da moderate a severe (stadio II-IV) per prevenire tutte le reazioni
bifasiche.
Una consultazione allergologica è raccomandata per tutti i pazienti che
hanno presentato una reazione anafilattica. Alcuni allergeni “nascosti”
non possono che essere identificati
dall’esperienza dell’allergologo. Inoltre a seconda dell’eziologia, si potrà
proporre un’attitudine specifica: immunoterapia (per es. al veleno di imenotteri), induzione di tolleranza (per
es. allergia alle penicilline o intolleranza all’Aspirina).
Bibliografia
1
Ellis AK, Day JH. Incidence and characteristics of biphasic anaphylaxis: a prospective
evaluation of 103 patients. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2007 Jan;98(1):64-9
2
Morel V., Sarasin F.P., Hauser C. Anaphylaxie: prise en charge initiale. Rev med Suisse
2005;1:1896-901
3
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anaphylactic reactions. Soar J, Pumphrey R,
Cant A et al. January 2008.
www.resus.org.uk/pages/AtoZindx.htm
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Roger JF,. Stokes Peebles R. Jr.
www.emedicine.com
5
Simons FE, Camargo Ca Jr.
www.uptodateonline.com
6
Andrew PCl. Adrenalin in the treatment of
anaphylaxis. BMJ 2003;327:1332-5
7
Johnston LJ, Unsworth J, Gompels MM.
Adrenalin given outside the context of life
threatening allergic reaction. BMJ 2003;
326:589-90
8
Tang AW. A practical guide to anaphylaxis.
Am Fam Physician 2003. 68:1325-32
9
Elllis AK Day JH. Diagnosis and management of anaphylaxis. CMAJ 2003; 169:
307-11
R. Sieber 1, GL. Vanini 2
1
Fig. 3: Utilizzo di adrenalina auto-iniettabile
A. Togliere il tappo di sicurezza grigio
B. Posizionale l’estremità near dell’autoiniettore contro la parte esterna
della coscia (perpendicolarmente ad
essa).
C. Premere con forza fino allo scatto
del meccanismo d’iniezione (si sente lo scatto). Mantenere per 10 secondi in questa posizione
D. Ritirare l’autoiniettore
Pronto Soccorso
Ospedale Regionale di Lugano
Via Tessererte 46, 6903 Lugano
091 811 60 13 [email protected]
2. Dipartimento Medicina
Servizio di Immunologia clinica e
Allergologia,
Ospedale Regionale di Lugano,
Via Tessererte 46, 6903 Lugano
091 811 63 88 [email protected]
Nessun conflitto d’interesse
10 Reimers A, U. Müller. Biene- und Wespengiftallergie. Schweiz Med Forum 2004; 4
661-5
Levocitirizina 2 cps da 5 mg) e steroidi
(per es. Prednisone 2 cps da 50 mg).
L’adrenalina autoiniettabile (per es.
EpiPen®) è indicata in caso di reazioni
severe (stadio III-IV). Il paziente e i suoi
familiari saranno istruiti in maniera
corretta al modo d’uso (Figura 3). Anche se la letteratura non è chiara a
questo proposito, la nostra abitudine
è di prescrivere un trattamento per 35 giorni con antistaminici orali per le
reazioni benigne (stadio I) e antistaminici associati a corticosteroidi orali per
112
TRIBUNA MEDICA TICINESE
74 MARZO 2009
SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 36
L. Mazzucchelli
Storia clinica
Un uomo di 39 anni consulta il medico
dopo aver ripetutamente notato delle
tracce di sangue nella saliva. Non
lamenta dolori ma riferisce una sensazione di disagio alla deglutizione presente da alcune settimane. L’anamnesi
remota e famigliare è blanda. Il paziente pratica sport regolarmente, non
fuma e non abusa di alcol.
All’ispezione del cavo orale si nota una
lesione grigiastra in parte ulcerata della
tonsilla palatina destra. La faringe non
è arrossata né ricoperta da membrane.
La temperatura corporea è di 36.5°C. I
linfonodi cervicali non sono ingranditi.
Si procede a biopsia il cui risultato è
illustrato nelle figure seguenti. In particolare la Figura 1A mostra il bordo
della lesione mentre la Figura 1B ne
illustra a più forte ingrandimento gli
aspetti profondi.
1A
1B
Indica la diagnosi corretta:
a Carcinoma squamocellulare della
tonsilla palatina
b Tonsillo-faringite batterica
c Papilloma squamoso invertito della
tonsilla palatina
d Carcinoma indifferenziato della
tonsilla palatina
e Iperplasia pseudoepiteliomatosa su
ulcera cronica
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
113
SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
Diagnosi
Carcinoma squamocellulare della
tonsilla palatina
Commento
Più del 90% delle neoplasie maligne
del cavo orale e della faringe è costituito da carcinomi squamocellulari.
Oltre che nella tonsilla palatina tumori di questo tipo insorgono nella
mucosa buccale, nel pavimento orale,
sui bordi linguali, nella gengiva, nel
palato e nella parete faringea.
Durante gli ultimi decenni l’incidenza
mondiale del carcinoma squamocellulare orofaringeo è aumentata sensibilmente riflettendo una maggiore diffusione di alcuni fattori di rischio ben
conosciuti quali l’abuso di alcol e
nicotina oppure, soprattutto in paesi
asiatici, l’abitudine di masticare tabacco. Da alcuni anni è anche provato
che l’infezione del cavo orale con
virus papilloma umano (HPV) ha un
ruolo nella patogenesi di questo carcinoma, in particolare se insorge nelle
tonsille palatine o linguali.
I virus HPV, di cui ne sono stati isolati
circa 120 tipi diversi, sono caratterizzati da un tropismo selettivo per epiteli squamosi, soprattutto nella zona
di transizione con epiteli ghiandolari o
di tipo respiratorio come ad esempio
nella cervice uterina, in sede anale,
nelle logge tonsillari o i prossimità
delle corde vocali. HPV a basso rischio
quali HPV-6 e -11 inducono verruche
benigne oppure papillomi squamosi.
Per contro HPV del tipo 16, 18, 31, 33
e 35 vengono definiti ad alto rischio
per il loro potere oncogenico, dimostrato in maniera esaustiva in studi
epidemiologici concernenti il carcinoma del collo uterino. La capacità del
HPV ad alto rischio di trasformare epiteli squamosi in carcinoma risulta
dalle proprietà di due proteine virali
fortemente oncogene, E6 e E7, che
hanno la capacità di inattivare il prodotto proteico di due importanti geni
umani oncosoppressori quali p53 e
114
TRIBUNA MEDICA TICINESE
Rb (retinoblastoma). L’espressione di
E6 e E7 induce quindi proliferazione
cellulare, alterazioni del ciclo cellulare,
aumento della frequenza di mutazioni spontanee oppure indotte nonché
instabilità cromosomica.
La presenza di HPV in carcinomi
squamocellulari orofaringei è documentata in numerosi studi; può variare a seconda dell’area geografica in
esame e, utilizzando test ad alta sensibilità, si attesta globalmente intorno al 26% dei casi e addirittura a
circa il 50% dei pazienti se si considerano solo carcinomi insorti nelle
tonsille palatine oppure linguali. In
tutti gli studi, HPV16 è stato evidenziato nel 90-95% dei pazienti mentre
HPV-31, -33 e -35 sono coinvolti nei
rimanenti casi. Un’associazione con
HPV-18 è per contro praticamente
assente.
Nei carcinomi orofaringei, il DNA virale è evidenziabile nei nuclei delle cellule neoplastiche di carcinomi squamocellulari in situ ed invasivi nonché
in metastasi linfonodali mentre è
assente in mucosa normale adiacente
al tessuto neoplastico. Esistono
numerosi metodi per evidenziare il
DNA virale in tessuto neoplastico tra i
quali l’ibridazione in situ oppure tecniche di biologia molecolare basate su
PCR. Inoltre, la presenza di un’infezione da HPV ad alto rischio induce nelle
cellule neoplastiche sovraespressione
di p16, una proteina coinvolta nella
regolazione del ciclo cellulare facilmente evidenziabile con tecniche di
immunoistochimica e che può quindi
servire come marcatore indiretto di
infezione virale.
Vi sono in letteratura un numero
sempre maggiore di studi quali indicano che carcinomi squamocellulari
orofaringei HPV-positivi si differenziano da carcinomi HPV-negativi sia per
alterazioni molecolari che per caratteristiche morfologiche, epidemiologiche e cliniche. Ad esempio a livello
74 MARZO 2009
molecolare, nei carcinomi HPV-positivi l’inattivazione degli oncosoppressori p53 e Rb è mediata dalle oncoproteine virali E6 ed E7 mentre nei
carcinomi HPV-negativi p53 e Rb non
sono funzionanti a seguito di altri
meccanismi che comprendono tra
l’altro mutazioni geniche.
Clinicamente i carcinomi orofaringei
HPV-positivi vengono spesso osservati in pazienti non fumatori, senza
abuso etilico e più giovani rispetto ai
carcinomi HPV-negativi. Per contro i
carcinomi HPV-positivi possono essere associati a particolari fattori di
rischio quali una storia di verruche
anali e genitali, inizio dell’attività sessuale in giovane età, numerosi partner e pratiche sessuali con rapporti
orali o contatti oro-anali. In questo
contesto va citato che la presenza di
infezione da HPV nel cavo orale rappresenta un importante fattore di
rischio per carcinoma squamocellulare, secondo uno studio norvegese 14
volte maggiore rispetto alla popolazione HPV-negativa.
Numerosi studi hanno dimostrato
che la prognosi di carcinomi orofaringei HPV positivi è migliore della prognosi dei carcinomi HPV-negativi,
senza tuttavia individuarne i motivi.
Tra le varie ipotesi si ritiene che la
degradazione di p53 mediata dall’
oncoproteina virale E6 non corrisponda a livello funzionale a inattivazione
genica dovuta a mutazione di p53
oppure che l’esposizione ad antigeni
virali stimoli la risposta immunitaria
antitumorale. Inoltre carcinomi HPV
positivi sono caratterizzati da maggiore radiosensibilità rispetto ai carcinomi HPV-negativi (Figura 2) e da
minore tendenza a sviluppare secondi tumori nel tratto aereodigestivo
superiore. Quest’ultima particolarità
è verosimilmente dovuta all’assenza
di un effetto di campo cancerogeno
nella mucosa orale infettata da HPV
contrariamente a quanto si osserva
nella stessa mucosa a seguito di
abuso nicotinico oppure etilico.
SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
Bibliografia
Licitra L, Perrone F et al. High risk human papillomavirus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2006, 24:5630-5636
Fakhry C, Gillison ML. Clinical implications of
human papillomavirus in head and neck cancers.
J Clin Oncol 2006, 24:2606-2611
Mork J, Lie AK et al. Human papilloma virus as a
risk factor for squamous-cell carcinoma of the
head and neck. N Engl J Med 2001, 344:11251131
D’Souza G, Kreimer AR et al. Case-control study
of human papillomavirus and oropharyngeal
cancer. N Engl J Med 2007, 356:1944-56
Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. HPV
prophylactic vaccines and the prevention of noncervical cancers in both men and women.
Cancer 2008, 113(10 Suppl):3036-46
Fig. 2:
Sopravvivenza globale di pazienti con carcinoma orofaringeo HPV-positivo e HPV-negativo
con o senza trattamento radioterapico (Da Licitra et al. J Clin Oncol 2006)
Implicazioni cliniche e conclusioni
La diagnosi di carcinoma HPV-positivo
deve essere considerata in tutti i carcinomi squamocellulari orofaringei
ed in particolare in carcinomi delle
tonsille palatine e linguali. Il sospetto
dovrebbe essere particolarmente
forte in pazienti giovani, non fumatori e non bevitori. Esistono numerosi
test per confermare la diagnosi tra i
quali l’ibridazione in situ per DNA
virale oppure esami immunoistochimici per p16. La presenza di HPV in
tessuto neoplastico ha un chiaro
significato prognostico. In questo
senso sono attualmente in corso
studi prospettici per determinare se
carcinomi orofaringei HPV-positivi
possano essere trattati chirurgicamente in maniera più conservativa
rispetto carcinomi HPV-negativi. Non
è per contro chiaro se la diagnosi di
infezione da HPV nel cavo orale
possa rappresentare un valido sistema di screening per carcinoma squamocellulare orofaringeo in popolazioni a rischio.
Segnaliamo infine che l’introduzione
del vaccino anti-HPV, che protegge
tra l’altro da infezione con HPV-16,
porterà verosimilmente ad una diminuzione dei carcinomi orofaringei
HPV-positivi ed è pertanto destinata a
modificare sensibilmente l’epidemiologia di questo tipo di carcinoma nei
paesi industrializzati che hanno adottato o adotteranno questo tipo di
profilassi.
L. Mazzucchelli
Istituto cantonale di patologia, Locarno
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
115
TARMED INFO
Infotarmed 1/09
15.0285
15.0286
Misurazione del monossido di azoto presente nell’espirato +
Supplemento per bambini ed adolescenti fino a 16
anni
a cura di Vincenzo Liguori
TARMED Versione 1.06
dal 1. marzo 2009 è entrata in vigore la nuova versione Tarmed 1.06.
Riassumiamo brevemente le principali modifiche intervenute.
Il sito internet www.tarmedsuisse.ch riporta in dettaglio
tutti i cambiamenti rispetto al tariffario precedente 1.05
(documento pdf “verbale dei cambiamenti”).
Dal sito è anche possibile scaricare il browser Tarmed 1.06
originale.
39.0410
Artrografia delle articolazioni come prestazione supplementare per gli esami RMN o TAC delle articolazioni
39.1306
Mammografia / screening bilaterale, terza valutazione, come singolo procedimento di formazione di
immagine
MODIFICHE DEL VALORE DEL PUNTO
Nuove Posizioni
00.0065
Forfait per incomodo visite domiciliari
dal lunedì al venerdì ore 07-19, sabato ore 07-12
Si tratta di una nuova posizione applicabile per le visite a
domicilio, con esclusione delle visite pianificate, come ad
esempio quelle in casa anziani ed in istituti dove vengono visti
più pazienti, oppure i controlli di routine senza impiego di
tempo speciale come accertamenti diagnostici o trattamenti.
Applicabile al massimo 1 volta per seduta.
00.0460
Controllo successivo del donatore vivente d’organo,
quale prestazione singola
00.0525
Terapia psicosomatica individuale, ogni 5 minuti
03.0135
Esame dello sviluppo del bambino, dell’adolescente
e dell’adulto fino a 18 anni da parte dello specialista
in pediatria, ogni 5 minuti
24.3245
24.3246
24.3265
24.3266
24.3267
Si tratta di posizioni che riguardano interventi di aponevrectomia in caso di sindrome di Dupuytren con relativi
supplementi.
122
TRIBUNA MEDICA TICINESE
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Sono stati aumentati i supplementi per Forfait B e C,
riportandoli a valori vicini a quelli in vigore prima della
riduzione avvenuta nell’ultima versione.
00.2520
Forfait B per l’incomodo-urgenza, dal lunedì alla
domenica (tutti i giorni) ore 19-22, sabato ore 12-19,
domenica ore 07-19
Aumento PM a 110 Pt
00.2540
Forfait C per l’incomodo-urgenza, dal lunedì alla
domenica (tutti i giorni) ore 22-07
Aumento PM a 180 Pt
Sono stati aumentati i Punti per due esami ecografici
39.3430
Esame ecografico della mammella, completo, bilaterale
Aumento PM a 70 Pt
39.3445
Ecografia dell’ascella, per lato
Aumento PM a 22.50 Pt
Adattato da Vincenzo Liguori