Approcci integrati per il rilascio rapido
dei lotti
49° Simposio AFI
La sfida per uno stabilimento farmaceutico è la
sopravvivenza
in un ambiente
Altamente regolamentato
e
Estremamente competitivo
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
2
Qual è il Segreto?
saper bilanciare
LEGGI:
COSTI:
GMP
GLP
GCP
Farmacopee
EMEA
ICH
WHO
Tempi
Efficienza
Investimenti
Manodopera
Materiali
Processi
Energia
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
3
Tempi di attraversamento
Approvvigionamento
Controllo in accettazione
Produzione
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
4
Riduzione tempi di
attraversamento
Approvvigionamento
Controllo in accettazione
Produzione
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
5
ICH – Farmacopee Regolamento CE 1084/2003
Analisi delle normative utilizzabili e decisione della
strategia regolatoria
Individuazione delle risorse necessarie
Ritorno dell’investimento
Investimenti Regolatorio - Q.A. –
C.Q. - Galenica
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Ritorno
economico
6
Analisi microbiologica
STERILI (sterilizzabili nel contenitore finale)
RILASCIO PARAMETRICO
CPMP/QWP/3015/99 Note for guidance on parametric release / Ph. Eur.
“Methods of preparation of sterile products”
… “Approval for parametric release eliminates the requirement for a finished
product sterility test as a condition for batch release. The release of each batch
is dependent on the successful demonstration that pre-determined, validated
sterilising conditions have been achieved throughout the load. All relevant
sterilisation parameters e.g. temperature, pressure and time, must be
accurately controlled and measured.”…
Variazione tipo II: eliminazione controllo della sterilità per il rilascio del lotto
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
7
Analisi microbiologica
SOLIDI ORALI
SKIP TESTING
CPMP/ICH/367/96 ICH Q6A Specifications: Test procedures and
Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug
Products: Chemical substances
…”In general it is advisable to test the drug product unless its components are
tested before manufacture and the manufacturing process is known through
validation studies, not to carry a significant risk of microbial contamination or
proliferation. With acceptable scientific justification it is possible to propose
no microbial limit testing for solid oral dosage forms.”…
La riduzione della frequenza dell’esecuzione del controllo della qualità microbiologica (es. 1 ogni
10 lotti) può essere notificata nell’ambito di una variazione relativa alla Section 3.2.P.5 Control of
Drug Product. La specifica del prodotto finito rimane comunque invariata.
oppure
Variazione tipo II: eliminazione controllo microbiologico
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
8
Analisi microbiologica
LIQUIDI NON STERILI
BIOLUMINESCENZA
Ph. Eur. 5.1.6 Alternative methods for the control of microbiological quality
… “Adenosine triphosphate (ATP) is a well documented marker of cell viability. In this method, ATP
needs first to be released from micro-organisms using an appropriate extractant, followed by
quantitative assay using the luciferin/luciferase enzyme system, which emits light in proportion to the
ATP present.
The emitted light is measured with a bioluminometer and is expressed in relative light units (RLU) for
bioluminescence in liquid media.
The RLU obtained from the sample is compared with a threshold value determined at 2 or 3 times the
RLU of the medium used for cultivation.
The result is positive (presence of micro-organisms) if the RLU obtained with the analysed sample
exceeds the threshold value.”…
Type IB 38 c: Change in test procedure of the finished product (Addition)
Le specifiche microbiologiche cui deve attenersi il prodotto, rimangono le stesse già autorizzate
si modifica solo la modalità analitica
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
9
Analisi chimico-fisiche
QUALI-QUANTITATIVA PRINCIPIO ATTIVO
H.P.L.C. / D.A.D.
FAST / D.A.D
U.P.L.C. / D.A.D.
N.I.R.S.
CPMP/QWP/3309/01 Note for guidance on the use of near infrared
spectroscopy by the pharmaceutical industry and the data
requirements for new submissions and variations
Type IB 38 c: Change in test procedure of the finished product (Addition)
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
10
Analisi chimico-fisiche
UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS BY CONTENT UNIFORMITY
UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS BY MASS VARIATION
PHEUR: the test for mass variation is applicable for the following dosage forms:
-
Solutions in single dose containers or in soft capsules
-
Solids in single dose containers which do not contain active or inactive substances
-
Solids in single dose containers prepared from solutions and freeze dried in the final
container
-
Capsules, tablets containing more than 25 mg of active substance and more than
25% by mass of the dosage unit unless….the concentration RSD of the API
in the final dosage unit is nmt 2% (based on process validation or
development data)
Type IB 38 c: Change in test procedure of the finished product (Addition or
replacement)
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
11
Analisi chimico-fisiche
DEGRADATI NOTI E INCOGNITI
SKIP TESTING
CPMP/ICH/367/96 ICH Q6A Specifications: Test procedures and
Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug
Products: Chemical substances
…”When it is conclusively demonstrated via appropriate analytical
methodology , that the drug substance does not degrade in the specific
formulation, and under the specific storage conditions proposed in the new
drug application, degradation product testing may be reduced or eliminated
upon approval by the regulatory authorities.”…
La riduzione della frequenza dell’esecuzione del controllo dei prodotti di degradazione (es. 1 ogni
10 lotti) può essere notificata nell’ambito di una variazione relativa alla Section 3.2.P.5 Control
of Drug Product. La specifica del prodotto finito rimane comunque invariata.
oppure
Variazione tipo II: eliminazione controllo dei prodotti di degradazione
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
12
Analisi chimico-fisiche
DISSOLUZIONE
DISGREGAZIONE
CPMP/ICH/367/96 ICH Q6A Specifications: Test procedures and
Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug
Products: Chemical substances
…”For rapidly dissolving (dissolution > 80% in 15 minutes at pH 1.2, 4.0 and
6.8 ) products containing drug substances which are highly soluble throughout
the physiological range (dose/solubility volume < 250 ml from pH 1.2 to 6.8)
disintegration may be substituted for dissolution.”…
La riduzione della frequenza dell’esecuzione del test di dissoluzione (es. 1 ogni 10 lotti) può
essere notificata nell’ambito di una variazione relativa alla Section 3.2.P.5 Control of Drug
Product. La specifica del prodotto finito rimane comunque invariata.
oppure
Variazione tipo II: eliminazione controllo della dissoluzione
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
13
Analisi chimico-fisiche
VOLUME, PESO, DUREZZA, FRIABILITA’, UMIDITA’,
DA RILASCIO A I.P.C.
CPMP/ICH/367/96 ICH Q6A Specifications: Test procedures and
Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug
Products: Chemical substances
…”Hardness/ Friability: it is normally appropriate to perform hardness and/or
friability testing as an in-process control.”…
…”Uniformity of dosage units (weight, volume): if appropriate, these tests may
be performed in process.”…
L’esecuzione del test in-process può essere notificata nell’ambito di una variazione relativa alla
Section 3.2.P.5 Control of Drug Product.
La specifica del prodotto finito rimane comunque invariata.
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
14
DOCUMENTAZIONE
BATCH RECORD
ELECTRONIC BATCH RECORD
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15
Risultati conseguiti
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16
Analisi microbiologica
STERILI (sterilizzabili nel contenitore finale)
RILASCIO PARAMETRICO
7 + 1 giorni
14+1 giorni
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
17
Analisi microbiologica
SOLIDI ORALI
SKIP TESTING
0 giorni
7 + 1 giorni
Rilascio
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
18
Analisi microbiologica
LIQUIDI NON STERILI
BIOLUMINESCENZA
1 giorno
7 + 1 giorni
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
19
Analisi chimico-fisiche
QUALI-QUANTITATIVA PRINCIPIO ATTIVO
H.P.L.C. FAST
5 minuti per run
12 minuti per run
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
20
Analisi chimico-fisiche
QUALI-QUANTITATIVA PRINCIPIO ATTIVO
N.I.R.S.
20 minuti
1 giorno
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
21
Analisi chimico-fisiche
UNIFORMITA’ DI CONTENUTO DEL PRINCIPIO ATTIVO
UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS BY MASS VARIATION
11 runs per lotto
20 runs per lotto
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
22
Analisi chimico-fisiche
DEGRADATI NOTI E INCOGNITI
SKIP TESTING
0 giorni
1 giorno
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
23
Analisi chimico-fisiche
DISSOLUZIONE
DISGREGAZIONE
30 minuti
2 ore
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
24
Analisi chimico-fisiche
VOLUME, PESO, DUREZZA, FRIABILITA’, UMIDITA’,
DA RILASCIO A I.P.C.
15 minuti
2 ore
Rilascio
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
25
Documentazione
BATCH RECORD
ELECTRONIC BATCH RECORD
45 minuti
3 ore
Rilascio
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Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
Rilascio
26
Capitolato Analitico rilascio solidi orali
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
PRIMA
Aspetto
Uniformità Peso
Spessore
Durezza
Friabilità
Disaggregazione
Umidità
ID principio attivo
Titolo principio attivo
Degradati noti
Degradati incogniti
Dissoluzione
Qualità microbiologica
DOPO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Aspetto
Uniformità Peso (IPC)
Spessore (IPC)
Durezza (IPC)
Friabilità (IPC)
Disaggregazione (IPC)
Umidità (IPC)
ID principio attivo (NIR)
Titolo principio attivo (NIR)
Degradati noti (SKIP)
Degradati incogniti (SKIP)
Dissoluzione (sostituito da Disgregazione)
Qualità microbiologica (SKIP)
4 ore
49° Simposio AFI
7 + 1 giorni
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
27
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
28
Prossimi passi:
estensione ad altri prodotti
Prossima sfida:
P.A.T. per riunificazione sublotti in unico lotto di ripartizione
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
29
Antico proverbio africano adattato a noi italiani
Ogni mattina in India, come sorge il sole, un indiano si sveglia e
SA che dovrà correre più dell’italiano o morirà di fame.
Ogni mattina in Italia, come sorge il sole, un italiano si sveglia e NON
SA che dovrà correre più dell’indiano o perderà il posto di lavoro.
Ogni mattina in Stabilimento,
Stabilimento, come sorge il sole,
non importa che tu sia operaio o dirigente,
dirigente,
l'importante è che cominci a correre...
correre...
49° Simposio AFI
Innovazione ed efficenza per sviluppare competitività
30