PATOLOGIA SISTEMATICA II
Costanzo Moretti
Docente di Endocrinologia
Dipartimento di Medicina Interna
Università di TorVergata
CLINICA DEGLI ERRORI NELLA
DIFFERENZIAZIONE SESSUALE
Terminologia
Ermafrodita vero
Persona che possiede sia tessuto gonadico ovarico che tessuto
gonadico testicolare
P
Pseudoermafrodita
d
f dit maschile
hil
Persona le cui gonadi sono esclusivamente testicoli ma i cui
dotti genitali
genitali, o i genitali esterni,
esterni od entrambi presentano il
fenotipo di una femmina od un fenotipo maschile differenziato
in modo incompleto
Pseudoermafrodita femminile
Persona le cui gonadi sono esclusivamente ovaie ma i cui
genitali esterni presentano un fenotipo con caratteristiche
maschili
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
1. Disordini della differenziazione gonadale
•
Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)
•
Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)
•
Forme complete ed incomplete di disgenesia gonadale XX
ed XY
•
Ermafroditismo vero
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
2. Pseudoermafrotidismo femminile
•
Indotto dagli androgeni
Iperplasia surrenale congenita virilizzante
Deficit aromatasico (CYP19 P450arom)
Mutazioni del gene per il recettore dei glucocorticoidi
Eccesso di androgeni e progestinici in utero
•
Non-indotta dagli androgeni – implicati altri fattori
teratogeni che inducono anche malformazioni del tratto
intestinale e renale
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
3. Pseudoermafroditismo maschile (A)
•
Agenesia o ipoplasia delle cellule di Leydig dovuta a
mutazioni che inducono difetto del recettore LH/HCG
•
Errori congeniti della biosintesi del testosterone
Difetti enzimatici che influenzano la sintesi di corticosteroidi e
testosterone
a. Deficit di StAR (CAH lipoide)
b. Deficit eterozigote della CYP17 P450scc
c. Deficit 3βHSD tipoII
d. Deficit CYP17 P450c17
e. Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
(deficit di 7 diidrocolesteroloreduttasi)
Difetti enzimatici che influenzano p
primitivamente la sintesi
testicolare di testosterone
a. Deficit CYP17 P450c17 (17,20 liasi)
b Deficit 3βHSD tipoIII
b.
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
3 Pseudoermafroditismo maschile (B)
3.
•
Difetti nei tessuti target androgeno-indipendenti
Resistenza agli ormoni androgeni
a. Sindrome da resistenza completa (CAIS) e sue
varianti comportanti femminilizzazione testicolare
b. Sindrome da resistenza incompleta (PAIS) e sue
b
varianti (Reifenstein)
c. Resistenza agli androgeni con fenotipo normale
maschile (infertilitità)
Difetti nel metabolismo del testosterone dei tessuti periferici,
deficit di 5αreduttasi tipo 2 (SRD5A2 – ipospadia
pseudovaginale
p
g
p
perineoscrotale))
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
3. Pseudoermafroditismo maschile (C)
•
Pseudoermafroditismo maschile disgenetico
Disgenesia gonadale XY incompleta
Mosaicismo XO/XY
Anomalie strutturali di Y (mutazioni SRY)
Sindromi di Denys-Drash e Fraiser (mutazioni WT1)
Sindrome WRAG (delezione WT1)
Displasia campomelica (mutazioni SOX9)
Mutazioni SF1
Duplicazioni DAX1 e WNT4
Delezione DMRT1 9p10q10q
Sindrome ATRX (mutazioni XH2)
Sindrome da regressione testicolare
Classificazione delle
anomalie dello sviluppo sessuale
3. Pseudoermafroditismo maschile (D)
•
Difetti nella sintesi,
sintesi secrezione o risposta all
all’ormone
ormone
antimulleriano: sindrome da persistenza dei dotti mulleriani)
•
Abuso di ingestione materna di progestinici
•
Inquinamento ambientale (endocrine disruptors)
4 Forme non classificate di anormale sviluppo
4.
sessuale
Nei maschi :
•
Ipospadie
•
Genitali esterni ambigui in maschi XY con anomalie
congenite multiple
Nelle femmine :
•
Assenza o anomalo sviluppo di vagina, utero e tube
(Si d
(Sindrome
di R
Rokitansky-Kuster)
kit
k K t )
Disordini della differenziazione gonadale
•
Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)
•
Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)
•
Forme complete ed incomplete di disgenesia gonadale XX
ed XY
•
Ermafroditismo vero
Sindrome di Klinefelter
costituzione genetica
47,XXY origina da una non-disgiunzione dei
cromosomi sessuali durante la prima o la seconda
divisione meiotica di entrambe i genitori o, meno
frequentemente , da una non-disgiunzione
non disgiunzione mitotica
nello zigote al momento della fertilizzazione o subito
dopo. La fertilizzazione di un uovo 46,XX da parte di
uno spermatozoo Y oppure di un uovo X da parte di
uno spermatozoo 46,XY porta ad uno zigote 47,XXY.
La non-disgiunzione mitotica dei cromosomi sessuali
in uno zigote 46,XY porta a cellule 47,XXY e a cellule
figlie 45
45,Y
Y (non vitali)
Aspetti clinici della Sindrome di Klinefelter
Cariotipo
Ereditarietà
Fenotipo
p genitale
g
Gonadi
Habitus
Profilo ormonale
47,XXY
Sporadica (1:1000 ♂), associata
ad età materna
ate a avanzata,
a a ata, non
o
disgiunzione durante la prima o
seconda divisione meiotica in
entrambe i g
genitori (67%
(
materna, 33% paterna), non
disgiunzione mitotica
Maschile
Testicoli posizionati nello scroto,
sottili, disgenesia dei tubuli
seminiferi, azoospermia,
iperplasia delle cellule di Leydig
Bassa o normale virilizzazione
alla pubertà, ginecomastia, arti
inferiori sproporzionatamente
lunghi
Livelli di testosterone lievemente
diminuiti FSH ed LH elevati
Prepubertà
Ginecomastia
47,XXY
• Basso peso alla nascita
• Lieve maggiore incidenza
di anomalie
li congenite
it
• Sviluppo emozionale
Pubertà
• Basso peso alla nascita
• Altezza
• Risposta LH ed FSH al GnRH
• Ipoplasia testicolare
• Risposta del Tesosterone alla
HCG
• Ginecomastia
Varici arti
inferiori
Ipoplasia
testicolare
Altezza
Grado severo di
ialinizzazione dei tubuli
seminiferi e clumping
delle cellule di Leydig
47,XXY ANOMALIE ASSOCIATE
• Anomalie della funzione tiroidea
• Maggiore incidenza di diabete mellito
• Maggiore predisposizione al K della mammella
• Assenza di maggiore
gg
p
predisposizione
p
al tumore ma
presenza di più alta incidenza di tumori a
cellule germinali
• Osteoporosi (controbilanciata da terapia con T)
Varianti della Klinefelter
•
Mosaicismo 46,XY/47XXY
•
Crescita accelerata
•
48,XXYY
•
48,XXXY
,
e 48,XXYY
,
•
49,XXXXY
•
Maschi 46,XX
• Ritardo mentale
• Crescita accelerata
• Anormalità scheletriche
• Ipoplasia
p p
dei genitali
g
esterni spesso ambigui
per ipospadia, scroto
bifido, criptorchidismo
47,XXXY
Ialinizzazione dei tubuli
Cl
Clumping
i delle
d ll cellule
ll l di Leydig
L di
Assenza di cellule germinali
Disordini della differenziazione gonadale
g
•
Disgenesia dei tubuli seminiferi (Sindrome di Klinefelter)
•
Disgenesia gonadale e sue varianti (Sindrome di Turner)
•
Forme complete
F
l
ed
d iincomplete
l
di di
disgenesia
i gonadale
d l XX
ed XY
•
Ermafroditismo vero
Sindrome di Turner
costituzione genetica
45,X origina da una non-disgiunzione o perdita
cromosomica durante la gametogenesi in entrambe i
genitori che porta alla presenza di uno spermatozoo
o di un uovo che manca di un cromosoma sessuale.
sessuale
Questa condizione può verificarsi tra fertilizzazione e
prima divisione di clivaggio dalla anafase, oppure,
meno verosimilmente, a causa di una nondisgiunzione mitotica con perdita della linea cellulare
complementare 47,XXX o 47,XYY
45,X0
Caratteri clinici
1. Fenotipo femminile
1
2. Bassa statura
3. Infantilismo sessuale
con gonadi rudimentali
4. Anomalie somatiche
5. Mortalità embrionaria
45,X0
,
Facies
Torace
microgatia
pieghe epicantali
anomalie delle orecchie
e della bocca
ptosi e strabismo
arco palatino
Q
Quadrato,
, a forma di scudo
Aumento dello spazio inter
Areolare
Coartazione arco aortico ed
anomalie cardiovascolari
Altre anomalie
Quarto metacarpo breve
Anomalie renali
Cubitus valgus
Nevi e cheloidi
Anomalie delle unghie
Otite media ricorrente
Disordini dell’udito
Ritardo mentale
Anomalie scheletriche
Collo
Corto e largo
Linea di inserzione dei
capelli nel lato posteriore
bassa
Cute membranosa
Bassa statura
45,X0
,
45,X0
,
bassa statura
45,X0 linfedema delle estremità
B
Bonnevie-Ullrich
i Ull i h syndrome
d
45,X0
T tt genitale
Tratto
it l e genitali
it li esterni
t
i femminili
f
i ili immaturi,
i
t i
ovaie a forma di sottili strisce strutturalmente
consistenti in struma fibroso organizzate a spirale in
assenza di follicoli primordiali in associazione a
vestigia
g di elemti midollari e tubuli mesonefrici
rudimentali
Follow-up dell
dell’adulto
adulto con Sindrome di Turner
Base
Cariotipo
C
i ti
Ecografia pelvica e renale
Ecocardiografia
Biochimica ed autoimmunità tiroidea
Gonadotropine
Annuale
Esame fisico (BMI, composizione corporea, PA, parametri vitali)
Funzione tiroidea
Insulina e glicemia a digiuno e lipidi a digiuno
Funzione epatica e renale
Ogni 3-5 anni
Ecocardiografia
g
Densitometria ossea
Audiogramma
Disgenesia gonadica e sue varianti
Range della espressione fenotipica
f
e gonadale nelle varianti della disgenesia
gonadale e sua correlazione con la costituzione dei cromosomi sessuali. La
differenziazione del fenotipo e gonadale dipende dalla proporzione di cellule 45,X
verso cellule 46XX o 47XXX (somatiche e germinali). Similmente la presenza di un
cromosoma X strutturalmente abnorme può modificare alcuni aspetti della
sindrome classica. In caso di mosaicismo 45X/46XY o di un cromosoma Y
strutturalmente anomalo si possono avere vari gradi di differenziazione testicolare
46,XXpDELEZIONE DEL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA X (Xp-)
variabilità del fenotipo sessuale
Mestruazioni
Gonfiore mani
e piedi
Quarto metacarpo
corto
Bassa statura
Tutto il braccio
Deleto in prossimità
del centromero
Delezione più corta
del braccio corto
Caratteri sessuali
secondari
45,X/46,XY
variabilità del fenotipo sessuale
45,X/46,XY
(16% 68%)
(16%-68%)
45,X/46,XY
mosaicismo con gonadoblastoma femminilizzante
Bassa statura, nevi, cubitus valgus, anomalie delle unghie
Massa tumorale
Isole
l di SertoliS
li
Leydig.like e
cellule germinali
Disgenesia gonadica pura
Questo termine si applica ad un fenotipo femminile con cariotipo 46XX o 46XY
associato a presenza di gonadi streak rudimentali fenotipo sessuale che rimane
infantile, di statura normale o elevata in assenza di stigmati somatiche di
disgenesia gonadica.
• STATURA NORMALE
• INFANTILISMO SESSUALE
• GONADI STREAK BILATERALI
• GENITALI INTERNI ED ESTERNI FEMMINILI NORMALI
• AMENORREA
• ELEVATI LIVELLI DI GONADOTROPINE
• ASSENZA DELLE STIGMATI SOMATICHE DELLA DISGENESIA GONADICA
• CARIOTIPO 46 XY
Ermafroditismo vero
Presenza di tessuto ovarico (contenente follicoli) e testicolare
Laterale
Testicolo presente da un
lato ed ovaio dall
dall’altro
altro
Bilaterale
Testicoli ed ovaie presenti
in entrambe i lati
Tubuli
seminiferi
immaturi
Unilaterale
Tessuto testicolare ed
ovarico presente da un solo
lato
Genitali
Ambigui, frequente criptorchidismo, ovotestis
frequentemente localizzati nelle pieghe
labioscrotali
Oociti e
follicoli
Pseudoermafroditismo femminile
iperplasia surrenale congenita
Vie di biosintesi steroidea
Difetti biosintetici che comportano iperplasia surrenale congenita