EMATOLOGIA PEDIATRICA:
“LEUCOPENIE A CONFRONTO”
Sindromi e...
Aplasie Midollari
Congenite
Dr.ssa Paola Corti
Dr.ssa Marta Verna
Monza, Sabato 24 maggio 2014
Sindromi e...
Aplasie Midollari Congenite
Monza, 24 maggio 2014
CASO CLINICO 1
Ragazza, 12 aa, inviata per leucopenia (riscontro occasionale):
GB 3,7*109/L; N 1,9 *109/L; PTL 118*109/L; Hb 12.9 g/dL; MCV 93 fL
E.O.: cute e mucose rosee, idratate. Non dismorfismi evidenti.
Obiettività cardio-respiratoria e addominale nei limiti di norma.
Non organomegalia.
Peso: 32 Kg (10°pct); altezza 139 cm (3°-10°pct) –secondo curva di crescitaAccertamenti eseguiti:
• emocromo: GB 3,2*109/L; N 2,0*109/L; PTL 95*109/L; Hb 12,2 g/dL; MCV 94 fL
• autoimmunità (ANA, EMA; TTG, anticardiolipina, antifosfolipidi, LAC), dosaggio Ig A,G,M:
nella norma; C3, C4: nella norma
• B12 e folati: nella norma
• Hb F: 4,2%
• BM: midollo piuttosto povero in cellule, serie eritroide discretamente rappresentata, serie
mieloide scarsamente rappresentata con note di displasia, megacariociti poco presenti con
aspetti displastici. Presenza del 2% di blasti mieloidi scarsamente differenziati.
• campione inadeguato all’analisi citogenetica, FISH del 7 e del 8 negative.
Monza, 24 maggio 2014
MDS
CASO CLINICO 1: DIAGNOSI DIFFERENZIALE
DEB test: analisi citogenetica delle frequenza di rottura cromosomica indotta da
diepossibutano, agente mitogeno per i linfociti T che induce rotture del DNA
(linfociti posti in coltura con l’agente mitogeno).
Anemia di Fanconi
Trasmissione: autosomica recessiva
(X-LINKED)
APLASIE MIDOLLARI CONGENITE:
Difetto ereditario della riparazione del DNA:
•
anemia di Fanconi
•
anemia di Blackfan Diamond (DBA)
1. pancitopenia progressiva aplasia
•
sindrome di Shwachman Diamond (SDS)
•
sindrome di Pearson
midollare (nella prima e seconda infanzia;
nel 90% <40 aa),
•
discheratosi congenita
•
trombocitopenia amegacariocitica
congenita
2. malformazioni congenite variabili,
3. predisposizione allo sviluppo di tumori.
Monza, 24 maggio 2014
ANEMIA DI FANCONI: Caratteristiche cliniche
Anomalie scheletriche:
(71%)
Cute:
(64%)
Crescita:
(63%)
Endocrinopatie:
(81%)
App. urinario:
(34%)
Anomalie oculari:
(38%)
SNC:
(24%)
App. genitale:
(20%)
- difetti mano ed avanbraccio (ipoplasia pollice, ipoplasia radio)
- displasia congenita dell'anca
- scoliosi, anomalie vertebrali
- iperpigmentazione generalizzata
- macchie caffelatte
- ritardo pre e postnatale
- basso peso alla nascita
- bassa statura
- ridotta risposta al GH
- ipotiroidismo
- intolleranza glucosio
- aplasia renale monolaterale
- ectopia renale
- rene “a ferro di cavallo”Clinicamente
- strabismo
eterogenea, 30 % pz
- microftalmia
fenotipicamente
- microcefalia
normali
- (ritardo mentale)
- ipogonadismo ipogonadotropo
-criptorchidismo, ipospadia
-- infertilità
Anomalie dell'orecchio:
- ipoacusia conduttiva
(11%)
- anomalie orecchio esterno
Anomalie cardiache:
- DIV, DIA
(13%)
- stenosi aortica o polmonare
- coartazione aortica
Anomalie gastrointestinali: - atresia esofagea o duodenale o digiunale
(14%)
- ano imperforato
- fistole tracheoesofagee
ANEMIA DI FANCONI
Le mutazioni colpiscono geni (chiamati FANC),
che codificano per proteine coinvolte nei
meccanismi di riparazione del DNA.
Instabilità cromosomica
0
Aumentata suscettibilità all'insorgenza di
neoplasie (probabilità a 45 anni pari a 76%!):
• ematologiche (MDS, LMA, LLA);
• Ca della testa e collo, (+ cavo orale)
• Ca dello stomaco (Ca. squamocellulare),
• Ca del fegato (Ca. epatocellulare).
TERAPIA l'unico trattamento curativo per le manifestazioni ematologiche è
trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), ma...
NON RIDUCE IL RISCHIO DI SVILUPPO DI NEOPLASIE!
Diagnosi precoce permette: - interventi chirurgici correttivi prima della pancitopenia,
- consulenza genetica per i genitori (25% rischio di ricorrenza),
- ev. identificazione di fratelli affetti
PREVENZIONE !!!
CASO CLINICO 2
• Nata a temine (40°sett EG) da parto eutocico, gravidanza patologica negli ultimi mesi per
IUGR. Peso alla nascita 2.530 Kg (SGA)
• Allattamento al seno, crescita staturo-ponderale regolare
• 4°mese OMA (febbre antibioticoterapia)
• Dal 7°mese di vita:
alvo diarroico ricorrente
deflessione della curva di crescita (50°10°pct).
Agli esami ematochimici:
• emocromo: Hb 10.9 g/dL; MCV 88 fL; GB 5,1*109/L; N
1,6 *109/L; PTL 163*109/L
• ipertransaminasemia (ALT: 121 UI; AST: 126 UI/l)
• non colestasi
Visita gastroenterologica pediatrica
.
..
.
..
.
.
12 mesi, peso: 8580g (10-25°pc)
E.O.: cute rosea, ipoelastica. Mucose rosee, idratate. Pannicolo adiposo scarsamente
rappresentato. Obiettività cardio-respiratoria e addominale nei limiti di norma. Non segni di
risentimento neurologico né meningeo in atto.
Monza, 24 maggio 2014
CASO CLINICO 2: Ipotesi diagnostiche I°livello
- screening celiachia ripetutamente negativo
• CELIACHIA
• INFEZIONE INTESTINALE
•INTOLLERANZA ALIMENTARE
• IPERTIROIDISMO
• EPATITE/SINDROME
MONONUCLEOSICA
Ecografia dell’addome:
(HLA non indicativo);
- parassitologico/colturale feci ripetutamente
negativi;
- sospetta IPLV: idrolisato proteico pur con
RAST latte neg; challenge latte (nella norma),
reintrodotto latte vaccino
- fz tiroidea: nella norma;
- sierologie virus epatotropi negative (HAV,
HBV, HCV, CMV, EBV, Toxoplasma);
300
250
200
-
AST (U/L)
U/L
fegato di dimensioni ai
limiti superiori di norma,
ad ecostruttura
omogenea. Non
dilatiazione delle vie
biliari, colecisti
alitiasica.
150
ALT (U/L)
100
50
05/11/2
008
05/01/2
009
05/09/2
008
05/07/2
008
05/01/2
008
05/03/2
008
05/05/2
008
Monza, 24 maggio 2014
05/09/2
007
05/11/2
007
0
CASO CLINICO 2: Ipotesi diagnostiche II°livello
• EPATITI AUTOIMMUNI
• FIBROSI CISTICA
• patologia del METABOLISMO
(ACIDOSI ORGANICHE E DIFETTO
DEL CICLO DELL’UREA)
• deficit α1 antiTRIPSINA
• morbo di WILSON
-pannello anticorpale (ANA, ENA, ASMA, AMA,
LKM, APCA, Ab anti-DNA nativo, anticardiolipina): nella norma;
- test del sudore: negativo
- dosaggio aa plasmatici ed urinari, ammonio,
lattato nei limiti di norma, emogas venoso nella
norma.
- dosaggio alfa1 antitripsina,
- cupremia e ceruloplasmina nella norma;
• Dai 15 mesi di vita neutropenia (N 0,8-1,5 *109/L)
• Dai 16 mesi anemia normocitica (Hb 8.2 g/dL; MCV 84 fL),
• PTL border-line (110-140*109/L)
• Hb F: 7.3%
Monza, 24 maggio 2014
CASO CLINICO 2
BM: Ipoplasia di tutte le serie emopoietiche (C2 M1) ed aumento della quota istiocitomacrofagica con presenza di immagini di emofagocitosi in assenza di elementi atipici.
Citogenetica: non valutabile; FISH 7 e 8: negativo
Saggi clonogenici in vitro: assenza di crescita della serie mieloide ed eritroide.
BOM: Midollo povero in cellule
(cellularità inferiore al 10%), rari
elementi immaturi della serie
mieloide ed eritroide e discreto
incremento della popolazione
monocito-macrofagica con aspetti di
fagocitosi; rari megacariociti; scarso
infiltrato interstiziale
linfoplasmacellulare, immagini
multiple di degenerazione fibrosa del
tessuto adiposo.
Aplasia Midollare
... congenita ?
Monza, 24 maggio 2014
APLASIE MIDOLLARI CONGENITE:
DIAGNOSI DIFFERENZIALI
•
anemia di Fanconi
•
anemia di Blackfan Diamond
•
sindrome di Shwachman Diamond
•
sindrome di Pearson
•
discheratosi congenita
•
trombocitopenia amegacariocitica congenita
sindrome di SHWACHMAN DIAMOND
Monza, 24 maggio 2014
Sindrome di SHWACHMAN DIAMOND
Il gene SBDS localizzato sul cromosoma 7q 11.2 (Boocock et al 2003)
La proteina anomala sembra indurre apoptosi cellulare x deficit di
maturazione della subunità ribosomiale 60S (Moore et al 2009)
Monza, 24 maggio 2014
Sindrome di SHWACHMAN DIAMOND:
caratteristiche cliniche
1. Insufficienza del pancreas esocrino
88-100%
2. Ritardo di crescita staturo-ponderale
55-75%
3. Anomalie ematologiche
88-100%
4. Infezioni ricorrenti (+ OMA)
40-48%
5. Anomalie scheletriche:
- coste corte
- torace carenato
- crolli vertebrali
- deficit di lunghezza tibiale
- disostosi metafisarie
32-52%
6. Anomalie epatiche: ↑↑ transaminasi (+ nei primi anni di vita) 56-79%
7. Alterazioni dentarie: multiple carie (++ dentizione decidua)
8. Ritardo psicomotorio (iperattività, modesto difetto apprendimento...)
Monza, 24 maggio 2014
Sindrome di SHWACHMAN DIAMOND:
Anomalie ematologiche
• Leucopenia:
pressochè sempre presente, di entità variabile;
• NEUTROPENIA: di più frequente riscontro (circa nel 50% dei casi):
- intermittente (60-65%);
- persistente (35-40%);
se severa condiziona complicanze infettive gravi e potenzialmente fatali;
• Anemia:
presente 40-65% dei casi, spesso macrocitica,
• Hb F:
incrementata;
• Piastrinopenia: - isolata (25-40%);
- intermittente;
- costante
raramente necessita di supporto trasfusionale di PTL.
• Pancitopenia:
Monza, 24 maggio 2014
se presente aumenta la mortalità globale (dal 18% al 25%).
La severità della citopenia NON è predittiva della trasformazione
neoplastica (ma il rischio correla con livelli Hb F)
Sindrome di SHWACHMAN DIAMOND: TERAPIA
Terapia: - enzimi pancreatici (amilasi, lipasi proteasi) per via orale, prevalentemente nei primi
anni di vita;
- vitamine liposolubili A, D, E, K;
- di supporto (PTL, GRC trasfusioni)
- HCT in caso di:
- citopenia persistente e refrattaria
- evoluzione in AAS (circa 20% casi);
- MDS (circa 20-30% casi con possibile LMA 10-20% casi)
Registro francese delle neutropenie croniche severe:
231 pazienti con neutropenia congenita
MDS/LMA 36% a 30 aa
Monitoraggio Ematologico:
• emocromo con formula, MCV,
dosaggio HbF: ogni 6 mesi;
• aspirato midollare o biopsia
osteo-midollare:
- diagnosi;
- BM 1-2aa,
• cariotipo con citogenetica/fish
per anomalie del cromosoma 7,
8, 11, 21 (28% dei cas));
Donadieu et al, Haematologica 2005
APLASIE MIDOLLARI CONGENITE:
DIAGNOSI DIFFERENZIALI
•
anemia di Fanconi
•
anemia di Blackfan Diamond
•
sindrome di Shwachman Diamond
•
sindrome di Pearson
•
discheratosi congenita
•
trombocitopenia amegacariocitica congenita
sindrome di BLACKFAN DIAMOND
Monza, 24 maggio 2014
Anemia di BLACKFAN DIAMOND (DBA)
RIBOSOMOPATIA: alterazione nei geni delle proteine ribosomiali (RP) descritte nel
65% dei pazienti
aploinsufficienza delle proteine ribosomiali
stress ribosomiale e attivazione p53
aumentata predisposizione ad apoptosi
RPS19 (28%)
RPS24 (2%)
RPS17
RPS7
RPS10
RPL35a
RPL5 (10%)
GENETICA:
• sporadica, mutazione ex-novo (60%);
RPL11 (10%)
• familiarità (40-45%):
- 2/3 dominante,
- 1/3 recessiva (penetranza incompleta?)
• penetranza incompleta, espressività variabile;
• citogenetica: cariotipo normale.
Monza, 24 maggio 2014
Anemia di BLACKFAN DIAMOND (DBA)
Aplasia pura della serie eritroide (descritta nel 1938)
• forma più comune tra ipoplasie midollari congenite (insieme Fanconi);
• rara: incidenza ≈ 1:100.000-250.000/aa nati vivi
• tutte le razze ugualmente colpite, rapporto maschi/femmine 1.1/1.
• caratterizzate da:
1) Anemia iporigenerativa
2) Malformazioni congenite
3) Predisposizione allo sviluppo di neoplasie
1) ANEMIA iporigenerativa normocitica/macrocitica, moderata/severa, trasfusione
dipendente, presente
dalla nascita (25%)
entro 1° aa di vita (>90%);
Altre linee emopoietiche normali o con lieve leucopenia e/o
piastrinopenia e/o piastrinosi;
EPO elevata
Cellularità BM normale con ipoplasia/assenza precursori eritroidi;
Saggi clonogenici: ridotta/assente crescita in vitro BFU-E, CFU-E.
Monza, 24 maggio 2014
Anemia di BLACKFAN DIAMOND: CLINICA
2) MALFORMAZIONI:
>35% pazienti(50-70%), multiple nel 25%;
distretti corporei tipici della Fanconi;
spettro di severità ↑, variabilità ↑.
•cranio-facciali
(+comuni): micrognazia, microcefalia,
labiopalatoschisi, palato ogivale, ipertelorismo, epicanto
• oftalmologiche:
strabismo, glaucoma congenito, ptosi,
anoftalmo, cataratta congenita…;
• arto
superiore (10-20%): ipoplasia eminenza tenar,
assenti polsi radiali, pollice trifalangeo, assente, accessorio,
ipoplasico;
• difetto di crescita
• urogenitali
< 25°pct : 45%,
< 3°pct : 30%;
(7-40%): monorene, rene a ferro di cavallo,
ipospadia;
• cardiovascolari
(7-30%): DIV, DIA, coartazione aorta,
anomalie complesse;
• ritardo mentale, difficoltà apprendimento (< 2%);
Monza, 24 maggio 2014
Anemia di BLACKFAN DIAMOND: CLINICA
3) PREDISPOSIZIONE NEOPLASTICA:
in letteratura 29/700 – 3.9-4.1% (atteso <1%);
età insorgenza 15 aa, 1-43, (68 aa popol.gen.);
MDS, AML, osteosarcoma
Accertamenti diagnostici solo se sintomatologia specifica (non necessità controllo BM)
Monza, 24 maggio 2014
Anemia di BLACKFAN DIAMOND: TERAPIA
1. Terapia steroidea
Prednisone 2 mg/Kg die p.o. x 4 sett
Risposta (generalmente 2-4 sett., no criteri prognostici predittivi):
•
comparsa di reticolociti;
•
allungamento intervallo trasfusionale;
•
↑ Hb.
steroido-responsivi (60%):
40% trasfusione-indipendente,
40% tp trasfusionale integrativa x
risposta “parziale”.
20% remissione spontanea di malattia
(indipendenza da tp steroidea > 6 ms con
Hb accettabile).
2.Regime trasfusionale cronico •
•
•
Monza, 24 maggio 2014
steroido-resistenti (40%):
scalo tp dopo 4 sett, stop dopo 1-2 sett (tot
5-6 sett) regime trasfusionale cronico;
2°ciclo dopo 18 ms (es. prima inizio tp
chelante).
solo 1-2% (casi sporadici) remissione
spontanea.
GRC 10-15 mL/Kg ogni 3-6 sett.
Mantenere livelli Hb: ben tollerati;
buon accrescimento e sviluppo;
adeguata qualità di vita;
Sovraccarico marziale: Deferoxamina (Desferal)
Deferasirox (Exjade)
Anemia di BLACKFAN DIAMOND: TERAPIA
3. Trapianto di cellule emopoietiche
Non
differenze
significative
tra MUD e
MSD
Fagioli et al. 2014
Monza, 24 maggio 2014
APLASIE MIDOLLARI CONGENITE:
DIAGNOSI DIFFERENZIALI
•
anemia di Fanconi
•
anemia di Blackfan Diamond
•
sindrome di Shwachman Diamond
•
sindrome di Pearson
•
discheratosi congenita
•
trombocitopenia amegacariocitica congenita
sindrome di PEARSON
Monza, 24 maggio 2014
Sindrome di PEARSON
Mitocondriopatia, rara, sindrome midollo-pancreatica, insorgenza sporadica, caratterizzata
da:
1) anemia sideroblastica refrattaria,
2) disfunzione del pancreas esocrino,
3) acidosi lattica con possibile insufficienza epatica/renale.
Eterogeneo disordine energetico, con coinvolgimento:
“… any symptom in any organ at any age”
• neurologico
• metabolico
• ematologico
• oculare
• cardiovascolare
• gastroenterologico
encefalopatia, atassia, epilessia, neurodegenerazione
acidosi iperlattacidemica
anemia sideroblastica macrocitica, piastrinopenia, leucopenia
oftalmoplegia, degenerazione retinica, ptosi etc.
cardiomiopatia ipertrofica, aritimie etc.
insuff. epatica, insuff. pancreas esocrino etc.
Terapia: - di supporto;
- HCT corregge l’anemia sideroblastica iporigenerativa, ma NON l’evoluzione
neurologica progressiva (NON INDICATO)
Morte nella prima o seconda infanzia
Monza, 24 maggio 2014
WIN !
GRAZIE !
ANEMIA DI BLACKFAN-DIAMOND
Anemia congenita per deficit selettivo eritroide
•
– anemia macrocitica presente nel primo anno di vita
–
Reticolocitopenia
–
Midollo normocellulare con deficit selettivo eritroide
–
Normali o poco ridotti i neutrofili e le piastrine
Malformazioni :
arto superiore
cuore
craniofacciali
occhio
urogenitali
ritardo mentale
bassa statura
ernia congenita
displasia congenita anca
DISCHERATOSI CONGENITA
Prevalenza stimata in 1/1.000.000.
Rara malattia multisistemica, caratterizzata da una triade di sintomi muco-cutanei:
-anomalie della pigmentazione cutanea,
-distrofia ungueale;
-leucoplachia delle mucose.
Si associa a:
• insufficienza del midollo osseo (causa principale di morte precoce);
• predisposizione alle lesioni tumorali
• complicazioni polmonari (spesso fatali).
I geni DKC1 e TERC, che sono mutati in due sottotipi di DC, codificano per componenti
del complesso delle telomerasi.
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rappresenta l'unica opzione per il trattamento
dei pazienti con DC che sviluppano insufficienza del midollo osseo.
APLASIE MIDOLLARI: DIAGNOSI DIFFERENZIALI
•anemia di Fanconi
•anemia di Blackfan Diamond,
•sindrome di Schwachman Diamond
•sindrome di Pearson,
-discheratosi congenita, anomalie della pigmentazione cutanea,
-distrofia ungueale;
-leucoplachia delle mucose.
Possono essere presenti anche altre anomalie. L'insufficienza del midollo
osseo è la causa principale di morte precoce, unitamente alla predisposizione alle
lesioni tumorali e alle complicazioni polmonari ad esito fatale. La DC presenta una
notevole eterogeneità clinica e genetica. Sono note forme recessive, legate all'X,
forme autosomiche dominanti e forme autosomiche recessive.
•trombocitopenia amegacariocitica congenita,
Leucopenia/Neutropenia
G.B. totali < al limite inferiore per l’età
Molto spesso presente, grado variabile
97-100% (92%)
Non è un problema se isolata
Esprime danno midollare per ↓ cellule staminali CD34+
Più spesso: neutropenia
PMN < 1500/mmc
• intermittente
60-65%
• persistente
36-40%
• complicanze infettive anche gravi se:
- neutropenia severa (PMN < 500/mmc)
- vie respiratorie (nei piccoli)
- talora fatali, se associato deficit di chemiotassi (test utile)
x anomalie del recettore concanavallina A o del citoscheletro
(Soll D et al 2003)
Anemia
Hb <10 gr/dl
• presente (spesso lieve)
• isolata è rara
• associata a reticolocitopenia
42-65% (55%)
42%
• spesso macrocitica
• raramente necessarie GRC trasfusioni
• spesso (77%) associata a ↑ di HbF (eritropoiesi inefficace)
attenzione ad ↑ di HbF x’ predice insorgenza di anomalie clonali
e successiva evoluzione (Freedman et al)
Trombocitopenia
Piastrine < 150.000/mmc
• isolata
24-40% (36%)
• costante o intermittente
• raramente diatesi muco-cutanea
• trasfusione di concentrati piastrinici irradiati solo se
diatesi emorragica rilevante
Pancitopenia
In USA-Canada nel 19%, + frequente in Italia
Pancitopenia
Mortalità globale
Sopravvivenza mediana
Sì
24%
25 aa
Anticipare aspirato midollare alla comparsa
No
18%
37aa (Alter et al)
Aspirato midollare
Cellularità: - spesso ↓, ma = o ↑
- frequente ↓ cell CD34+ x
↑ dell’apoptosi Fas-mediata
- se ↓ ↓, diagnosi di AAA
Morfologia: - normale: > parte dei casi
- spostam. a sinistra/arresto maturazione: 23% dei casi
- evoluzione a MDS e/o LMA
- evoluzione a AAA
Citogenetica convenzionale:
- normale
- 66% anomalie cromosoma 7: monosomia e/o i(7q)
- 16% anomalie del cromosoma 20: del (20)(q12)
- cariotipi complessi
Aspirato midollare
-
Citogenetica in FISH con sonde subtelomeriche:
ricerca di monosomia del cromosoma 7
ricerca di trisomia del cromosoma 8
-
Saggi clonogenici in vitro x valutaz. funzionale della capacità proliferativa
di precursori mieloidi ed eritroidi:
↓ CFU-GM e BFU-E x tendenza all’apoptosi delle CD34+, doppia
rispetto al normale (Freedman et al)
-
Utile criopreservare MNC, DNA ed RNA, per eventuali studi futuri di
approfondimento dell’etiopatogenesi
Biopsia ossea
In casi molto selezionati
Su indicazione dello specialista ematologo
► In caso di midollo ipoplasico oppure in caso di sospetta evoluzione
ematologica per approfondimento diagnostico
Rischio cumulativo globale di
sviluppare MDS/LMA
Registro francese delle neutropenie croniche severe:
231 pazienti con neutropenia congenita
MDS/LMA 36% a 30 aa
Donadieu et al, Haematologica 2005
Conclusioni
-
10 % evoluzione ematologica
-
Anomalie clonali non sono sinonimo di evoluzione rapida
-
Necessità di criteri diagnostici dinamici per le MDS
-
Tutti i pazienti evoluti avevano riarrangiamento SBDS
-
Confermata l’importanza della sorveglianza ematologica
-
Confermata l’importanza dei saggi clonogenici
-
Analisi di SBDS a tutti i pazienti con citopenia primitiva?
Az. Ospedaliera di Padova
Evoluzione ematologica
Sfavorevole nel 10-33%
Età mediana 14 aa (1.5-43 aa)
M:F circa 9:1
anomalie citogenetiche clonali
Aplasia midollare acquisita
MDS (età mediana
8aa: 2-24) (20%)
Leucemia mieloide acuta (M6)
(12-24%) (Smith et al 1996)
1°TMO in SDS nel 1988 per AAA
(Tsai et al 1990)
TMO
allogenico
La discheratosi congenita classica (DC) è una rara malattia multisistemica, con una
prevalenza stimata in 1/1.000.000. La DC è caratterizzata da una triade di sintomi mucocutanei, che comprende:
- anomalie della pigmentazione cutanea,
- distrofia ungueale;
- leucoplachia delle mucose.
Possono essere presenti anche altre anomalie. L'insufficienza del midollo osseo è la
causa principale di morte precoce, unitamente alla predisposizione alle lesioni tumorali e
alle complicazioni polmonari ad esito fatale. La DC presenta una notevole eterogeneità
clinica e genetica. Sono note forme recessive, legate all'X, forme autosomiche dominanti
e forme autosomiche recessive.
I geni DKC1 e TERC, che sono mutati in due sottotipi di DC, codificano per componenti
del complesso delle telomerasi; per questo, si ritiene che la DC sia soprattutto causata da
un difetto delle telomerasi. L'identificazione di mutazioni di DKC1 in pazienti con sindrome
di Hoyeraal-Hreidarsson (HH) e di mutazioni di TERC, in alcuni pazienti con anemia
aplastica (AA) e mielodisplasia (MDS), hanno ampliato il numero dei pazienti che possono
essere inquadrati nella DC. Dal punto di vista clinico, l'associazione tra DC e AA e il deficit
di telomerasi suggerisce che i trattamenti rivolti alla correzione dell'attività della telomerasi
possono portare beneficio ai pazienti con DC/AA, che non rispondono alla terapia
convenzionale. Attualmente il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che utilizza
protocolli a bassa intensità, rappresenta l'unica opzione per il trattamento dei pazienti con
DC che sviluppano insufficienza del midollo osseo.
Anemia di BLACKFAN DIAMOND: DIAGNOSI
Criteri diagnostici:
• anemia macrocitica/normocitica;
• età di esordio < 1 aa (90%);
• reticolocitopenia;
• cellularità midollare normale con ipoplasia precursori eritroidi;
Criteri di supporto:
maggiori
- mutazioni di geni noti correlati a DBA;
- familiarità;
minori
- anomalie congenite associate;
- ↑ eADA: 80% (v.n. 0.2-0.98 U/gHb);
- ↑ Hb F;
- non altre patologie midollari associate.
DBA Classica
4 criteri diagnostici
DBA Atipica
3 diagnostici + storia familiare positiva;
2 diagnostici + 3 supporto minore;
3 criteri di supporto+ storia familiare positiva
DBA atipica da considerare in familiari di affetti, anche in assenza di anemia (attenzione in
caso di donatori familiari per HCT o per rischio ricorrenza in secondo figlio)